PL184063B1 - Sposób wytwarzania kwasów chinolonokarboksylowych lub kwasów naftyrydynokarboksylowych w postaci wolnej zasady - Google Patents
Sposób wytwarzania kwasów chinolonokarboksylowych lub kwasów naftyrydynokarboksylowych w postaci wolnej zasadyInfo
- Publication number
- PL184063B1 PL184063B1 PL96323527A PL32352796A PL184063B1 PL 184063 B1 PL184063 B1 PL 184063B1 PL 96323527 A PL96323527 A PL 96323527A PL 32352796 A PL32352796 A PL 32352796A PL 184063 B1 PL184063 B1 PL 184063B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- carboxylic acid
- salt
- naphthyridine
- cyclopropyl
- dihydro
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 52
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims abstract description 26
- 239000012458 free base Substances 0.000 title claims abstract description 16
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 title abstract 3
- SNLMOXFUCILIPL-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthyridine-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=NC2=NC(C(=O)O)=CC=C21 SNLMOXFUCILIPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 46
- XOQQVKDBGLYPGH-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-1h-quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C(C(=O)O)=CC2=C1 XOQQVKDBGLYPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 45
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 claims abstract description 37
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 34
- 239000002585 base Substances 0.000 claims abstract description 23
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 239000013049 sediment Substances 0.000 claims abstract description 9
- -1 quinolone carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 40
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical group [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 23
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 18
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 10
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical group [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 claims description 5
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 5
- QGPKADBNRMWEQR-UHFFFAOYSA-N clinafloxacin Chemical compound C1C(N)CCN1C1=C(F)C=C2C(=O)C(C(O)=O)=CN(C3CC3)C2=C1Cl QGPKADBNRMWEQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 5
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- KLSJWNVTNUYHDU-UHFFFAOYSA-N Amitrole Chemical compound NC1=NC=NN1 KLSJWNVTNUYHDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 33
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 23
- 239000000463 material Substances 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 11
- 238000010191 image analysis Methods 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 230000009969 flowable effect Effects 0.000 description 3
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthyridine Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CN=C21 FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- CGXLVFZJJOXEDF-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid Chemical compound N1=CC=CC2=CC(C(=O)O)=CN=C21 CGXLVFZJJOXEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFVQMOCETIVORP-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-1h-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CN=C2NC(=O)C(C(=O)O)=CC2=C1 BFVQMOCETIVORP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IINYWXXSPMTTTN-UHFFFAOYSA-N 7-(3-aminopyrrolidin-1-yl)-8-chloro-1-cyclopropyl-6-fluoroquinolin-4-one Chemical compound C1C(N)CCN1C1=C(F)C=C2C(=O)C=CN(C3CC3)C2=C1Cl IINYWXXSPMTTTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical class [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002924 anti-infective effect Effects 0.000 description 1
- 239000012512 bulk drug substance Substances 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Chemical compound [O-2].[Ca+2] BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000292 calcium oxide Substances 0.000 description 1
- ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Inorganic materials [Ca]=O ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001734 carboxylic acid salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000005304 joining Methods 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Chemical compound CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 238000003921 particle size analysis Methods 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001223 reverse osmosis Methods 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
- C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
Abstract
1 . Sposób wytwarzania kwasów chinolonokarboksylowych lub kwasów naftyrydynokarboksy- lowych w postaci wolnej zasady, znamienny tym, ze obejmuje on: a. rozpuszczenie soli kwasu chinolonokarboksylowego lub soli kwasu naftyrydynokarboksylo wego w ukladzie rozpuszczalników i otrzymanie roztworu; b. polaczenie roztworu - zawierajacego sól kwasu chinolonokarboksylowego lub kwasu nafty rydynokarboksylowego z sola wapniowa w ilosci z przedzialu od okolo 0,01 % do okolo 5,0% wagowo w stosunku do soli kwasu chinolonokarboksylowego lub soli kwasu naftyrydynokarboksylowego i zasada - polaczenie to powoduje powstanie osadu; i c. zebranie osadu. PL PL PL
Description
Niniejszy wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania kwasów chinolonokarboksylowych lub kwasów naftyrydynokarboksylowych w postaci wolnej zasady. Niniejszy wynalazek dotyczy masy stałej kompozycji farmaceutycznej zawierającej kwas chinolono-karboksylowy lub kwas naftyrydynokarboksylowy odpowiedniej do sporządzania formy farmaceutycznej do podawania pozajelitowego stosowanej w leczeniu ogólnoustrojowych zakażeń bakteryjnych.
Kwasy chinolonokarboksylowe lub kwasy naftyrydynokarboksylowe stosuje się w leczeniu pacjentów z rozmaitymi schorzeniami. Najczęściej kwasy chinolonokarboksylowe lub kwasy naftyrydynokarboksylowe stosuje się jako czynniki przeciw infekcjom. Termin „pacjent” oznacza ludzi lub inne zwierzęta.
184 063
Jednym ze sposobów dostarczania pacjentowi kwasów chinolonokarboksylowych lub kwasów naftyrydynokarboksylowych jest podawanie pozajelitowe. Przykładowo, odpowiedni roztwór lub odpowiednią formę farmaceutyczną zawierającą kwas chinolonokarboksylowy lub kwas naftyrydynokarboksylowy podaje się w iniekcji do tkanki mięśniowej lub do krwiobiegu.
Przygotowując formy farmaceutyczne o określonej dawce do podawania pozajelitowego zawierające kwasy chinolonokarboksylowe lub kwasy naftyrydynokarboksylowe wychodzi się zazwyczaj z odpowiedniej masy substancji będącej lekiem sporządzonej w postaci wolnej zasady. W syntezie chemicznej kwasów chinolonokarboksylowych lub kwasów naftyrydynokarboksylowych w postaci wolnej zasady wykorzystuje się zwyklejon wodorotlenowy do przeprowadzenia zobojętnienia kwasu w sól będącą pochodną kwasu chinolonokarboksylowego lub kwasu naftyrydynokarboksylo wego.
Wolna szybkość sączenia podczas postępowania z masą substancji będącej lekiem może stwarzać poważne problemy co do jakości produktu w tym zwiększanie trudności w odmyciu niewielkiej ilości zanieczyszczeń z produktu. Ponadto wolne sączeniejest nieefektywne i zwykle zachodzi konieczność powtórzenia procedur, aby zapewnić dokładne przemycie produktu.
Należy unikać długich czasów sączenia lub powtarzania procedur, gdyż zwiększają one czas oddziaływania produktu z otaczającym środowiskiem i jego biologiczne zanieczyszczenie. Co więcej, wolne procedury sączenia zazwyczaj podnosząkoszty, gdyż dodatkowy czas wymaga dodatkowej pracy. Ponadto, problemy te rosną wraz z powiększaniem skali do ilości handlowych.
Niniejszy wynalazek dostarcza sposobu wytwarzania kwasów chinolonokarboksylowych lub kwasów naftyrydynokarboksylowych w postaci wolnej zasady poprawiającego istotnie szybkości sączenia. W niniejszym wynalazku wykorzystuje się obecność śladowych ilości soli wapnia (II), które powodują poprawienie szybkości sączenia produktów.
Niniejszy wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania kwasów chinolonokarboksylowych lub kwasów naftyrydynokarboksylowych w postaci wolnej zasady, który obejmuje rozpuszczenie soli kwasu chinolonokarboksylowego lub soli kwasu naftyrydynokarboksylowego w układzie rozpuszczalników i otrzymanie roztworu; połączenie roztworu zawierającego sól kwasu chinolonokarboksylowego lub kwasu naftyrydynokarboksylowego z solą wapniową w ilości w zakresie od około 0,01% do około 5,0% wagowo w stosunku do soli kwasu chinolonokarboksylowego lub soli kwasu naftyrydynokarboksylowego i zasady - połączenie to powoduje powstanie osadu; i zebranie osadu.
W preferowanym rozwiązaniu niniejszy wynalazek dostarcza sposobu wytwarzania kwasu 7-(3-amino-1-pirolidynylo)-8-chloro-1-cyklopropylo-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oksochinolino-3-karboksylowego lub kwasu 7-[3-S-(2-S-aminopropionylo~amino)pirolidyn-1-ylo]-1-cyklopropylo-6-fluoro-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyrydyno-3-karboksylowego w postaci wolnej zasady, który obejmuje rozpuszczenie soli - chlorowodorku kwasu 7-(3-amino-1-pirolidynrlo)-8-chloro-1-cykloproprlo-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oksochinolino-3-karboksylowego lub kwasu 7-[3-S-(2-S-aminopropionyloammo)pirolidrn-1-ylo]-1-cykloproprlo-6-fluoro-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftrrrdrno-3-karboksrlowego w układzie rozpuszczalników i utworzenie pierwszego roztworu; dodanie soli wapniowej do układu rozpuszczalników w ilości w zakresie od około 0,01% do około 5,0% wagowo w stosunku do chlorowodorku chinolonu lub naftrrrdrnr i wytworzenie drugiego układu rozpuszczalników; połączenie pierwszego układu rozpuszczalników z drugim układem rozpuszczalników z jednoczesnym dodawaniem zasady tak, aby pH powstającej mieszaniny utrzymywało się w zakresie pomiędzy od około 6,5 do około 8,0, a temperatura w przedziale pomiędzy od około 50°C do około 70°C w wyniku czego tworzy się osad; i zebranie osadu.
Wynalazek dostarcza również masę stałej farmaceutyczno-chemicznej kompozycji zawierającej kwas 7-(3-amino-1 -pirolidynylo)-8-chloro-1 -cyklopropylo-6-lluorO-1,4-dihyd!O4t-oksochinolino-3-karboksylowy lub kwas 7- [3-S- (2-S-aminopropionyloamino) pirolidyn-1-rlo]-1-crklopIΌpylo-6-fiuoro-1,4-dihr'dro-4-okso-1,8-naftyrrdr'no-3-karboksrlowy, i wapń w ilości w za184 063 kresie od około 0,001% do około 1,0% wagowo w stosunku do kwasu 7-(3-amino-1-pirołidynyło)-8-ch lo ro-1 Hcyklopropylo-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oksochinolino-3-karboksyłowy lub kwasu 7-[3-S-(2-S-anmno prop io ny loamnojpiro lidy n-1 -ylo]-1 -cykłopropyło-6-fluoro-1,4-dihydro-4-okso- US-naftyrydyno^-karboksylowego.
Niniejszy wynalazek dostarcza sposobu wytwarzania kwasów chinolonokarboksylowych lub kwasów naftyrydynokarboksylowych w postaci wolnej zasady, który obejmuje rozpuszczenie soli kwasu chinolonokarboksylowego lub soli kwasu naftyrydynokarboksylowego w układzie rozpuszczalników i otrzymanie roztworu; połączenie roztworu zawierającego sól kwasu chinolonokarboksylowego lub kwasu naftyrydynokarboksylowego z (1) soląwapniowąw ilości w zakresie od około 0,01% do około 5,0% wagowo w stosunku do soli kwasu chinolonokarboksylowego lub soli kwasu naftyrydynokarboksylowego, i (2) z w przybliżeniujednym równoważnikiem zasady - połączenie to powoduje powstanie osadu; i zebranie osadu.
Układ rozpuszczalników zastosowany do rozpuszczenia soli kwasu chinolonokarboksylowego lub soli kwasu naftyrydynokarboksylowego może składać się zjednego lub większej ilości rozpuszczalników. W preferowanym rozwiązaniu układ ten zawiera wodę i metanol w stosunku objętościowym wot^ai: metanol około 1:5. Ogólnie można zastosować każdy układ rozpuszczalników, w którym sól kwasu chinolonokarboksylowego lub sól kwasu naftyrydynokarboksylowego ulegnie rozpuszczeniu. Niemniej jednak rozpuszczalniki tworzące układ rozpuszczalników powinny być kompatybilne z solą kwasu chinolonokarboksylowego lub solą kwasu naftyrydynokarboksylowego. Ponadto może okazać się konieczne ogrzanie układu rozpuszczalników, aby rozpuścić sól kwasu chinolonokarboksylowego lub sól kwasu naftyrydynokarboksylowego. Jeśli stosuje się wodę jako rozpuszczalnik korzystnejest aby była to woda do iniekcji (WFI - water for injection) lub woda odmineralizowana oczyszczona następnie na drodze odwrotnej osmozy lub ultrafiltracji.
Sól wapniową łączy się z roztworem po rozpuszczeniu soli kwasu chinolonokarboksylowego lub soli kwasu naftyrydynokarboksylowego w układzie rozpuszczalników. Sól wapniową można dodać bezpośrednio w postaci stałej. Alternatywnie, sól wapniowa może być dodanajako część roztworu. Przykładowo, sól wapniową dodaje się do układu rozpuszczalników i układ rozpuszczalników zawierający sól wapniową łączy się z układem rozpuszczalników zawierającym rozpuszczoną sól kwasu chinolonokarboksylowego lub sól kwasu naftyrydynokarboksylowego.
Generalnie, układ rozpuszczalników, do którego dodaje się sól wapniową, posiada takie same właściwości jak rozpuszczalniki stosowane do rozpuszczenia soli kwasu chinolonokarboksylowego lub soli kwasu naftyrydynokarboksylowego. W preferowanym rozwiązaniu sól wapniową dodaje się do wody.
Wymagana ilość soli wapniowej niezbędna, aby zwiększyć szybkości sączenia zawiera się w zakresie od około 0,01% do około 5,0% wagowo w stosunku do soli kwasu chinolonokarboksylowego lub soli kwasu naftyrydynokarboksylowego. W preferowanym rozwiązaniu ilość soli wapniowej jest z zakresu od około 0,02% do około 2,0%. W bardziej korzystnym rozwiązaniu ilość soli wapniowej jest w zakresie od około 0,1% do około 1,0%.
Zastosowaną soką wapniową może być każda sól wapniowa, która nie jest szkodliwa dla pacjenta, któremu podaje się kwas chinolonokarboksylowy lub kwas naftyrydynokarboksylowy. Reprezentacyjnymi przykładami soli wapniowych, które można stosować według niniejszego wynalazku są wodorotlenek wapnia, chlorek wapnia, tlenek wapnia, siarczan wapnia lub fosforan wapnia. Preferowaną solą wapniowąjest wodorotlenek wapnia.
Roztwór zawierający sól kwasu chinolonokarboksylowego lub kwasu naftyrydynokarboksylowego zobojętnia się dodając w przybliżeniu jeden równoważnik zasady w stosunku do soli kwasu karboksylowego, w wyniku czego z roztworu wytrąca się kwas chinolonokarboksylowy lub kwas naftyrydynokarboksylowy w postaci wolnej zasady.
Według niniejszego wynalazku można zastosować różne sposoby łączenia soli kwasu chinolonokarboksylowego lub soli kwasu naftyrydynokarboksylowego z zasadą i solą wapniową. W preferowanym sposobie łączenia roztwór soli kwasu chinolonokarboksylowego lub
184 063 soli kwasu naftyrydynokarboksylowego i oddzielny roztwór zasady dodaje się jednocześnie do roztworu zawierającego sól wapniową.
Według innego sposobu łączenia zobojętnienie przeprowadza się dodając zasadę do roztworu zawierającego sól kwasu chinolonokarboksylowego lub sól kwasu naftyrydynokarboksylowego i sól wapniową. Alternatywnie, sól wapniową dodaje się do zasady, a następnie roztwór zawierający zasadę i sól wapniową dodaje się do roztworu zawierającego sól kwasu chinolonokarboksylowego lub sól kwasu naftyrydynokarboksylowego.
W innym rozwiązaniu według niniejszego wynalazku roztwór zawierający sól wapniową dodaje się do roztworu zawierającego sól kwasu chinolonokarboksylowego lub sól kwasu naftyrydynokarboksylowego w tym samym czasie gdy roztwór zobojętnia się. Innymi słowy, zasadę dodaje się jednocześnie z soląwapniową. Sól wapniową można dodawać do roztworu zawierającego sól kwasu chinolonokarboksylowego lub sól kwasu naftyrydynokarboksylowego jako związek stały, jako składnik oddzielnego roztworu lub w tym samym roztworze co zasadę. Inne sposoby łączenia są widoczne i jasne dla specjalistów w tej dziedzinie wiedzy i wszystkie one wchodzą w zakres niniejszego wynalazku.
Do zobojętnienia roztworu zawierającego sól kwasu chinolonokarboksylowego lub sól kwasu naftyrydynokarboksylowego można zastosować każdą, znaną specjalistom w dziedzinie, zasadę. Korzystnązasadąjest wodorotlenek sodu. Korzystniej jestjeśli jako zasadę zastosuje się 5% wodny roztwór wodorotlenku sodu.
W korzystnym rozwiązaniu, pH roztworu zawierającego sól kwasu chinolonokarboksylowego lub sól kwasu naftyrydynokarboksylowego utrzymuje się podczas etapu zobojętniania w zakresie od około 6,5 do około 8,0 i w temperaturze w zakresie od około 50°C do około 70°C. Korzystnie,jeśli pH utrzymywanejest w zakresie od około 6,7 do około 7,7 w tym zakresie temperatur.
Po zobojętnieniu oddziela się powstały osad. Typowo ciekły roztwór sączy się oddzielając osad. Przykładowo, osad oddziela się sącząc go przez lejek Buchnera, lub, w większej skali, osad odwirowuje się. Oddzielony osad suszy się następnie otrzymując żądany kwas chinolonokarboksylowy lub kwas naftyrydynokarboksylowy w postaci wolnej zasady.
Solą kwasu chinolonokarboksylowego lub kwasu naftyrydynokarboksylowego mogą być ich dowolne, znane specjalistom w dziedzinie, sole. Przykładami odpowiednich soli są fosforany, siarczany i karboksylany takie jak octan. Niemniej jednak preferowaną soląjest chlorowodorek.
Kwasy chinolonokarboksylowe lub kwasy naftyrydynokarboksylowe według niniejszego wynalazku zawierają grupę aminową, którą, według prezentowanej metody można przeprowadzić w postać wolnej zasady.
Sposób według niniejszego wynalazku można zastosować do otrzymania dowolnego kwasu chinolonokarboksylowego lub kwasu naftyrydynokarboksylowego znanego specjalistom w dziedzinie w postaci wolnej zasady. Przykładami kwasów chinolonokarboksylowych lub kwasów naftyrydynokarboksylowych, które można zastosować według niniejszego wynalazku, lecz nie stanowi to jego ograniczenia, są kwasy chinolonokarboksylowe lub kwasy naftyrydynokarboksylowe ujawnione w patentach Stanów Zjednoczonych U.S. Patent Nr 4,851,418 (San-chez); 4,563,459 (Grohe i in.); 4,146,719 (Irikura); i 4,771,054 (Domagała i in.), których ujawnienia załączono tutaj jako odnośniki. Preferowanym kwasem chinolonokarboksylowym jest kwas 7-(3-amino-1-pirolidynylo)-8-chloro-1-cyklopropylo-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oksochinolino-3-karboksylowy. Preferowanym kwasem naftyrydynokarboksylowym jest kwas 7-[3-S©2-S-Luninooropionyloammo)pirolidyn-1-ylo]-1-cyklo-propyIo-6-fIuoiO-1,4-Uihydro-4-okso-1,8-naftyry-ynno-3-karooksylowy.
Rozważany jest również sposób wytwarzania postaci wolnej zasady dla kwasu 7-(3-amino-1 -pirnlidynylo)-8-chloro-1 -cyklopropylo-6-lluoro-1,4-dlhydro-4-nksochinolino---karboksylowego lub dla kwasu /-[S-S-d-S-aminopropionyloamino) pirolidyn-1-ylo]-1-cyklopmpylo-6-flunro-1,4-dihydro-4-okso-1,8-na-tyrydyno-3-karboksylowego, sposób obejmujący rozpuszczenie chlorowodorku kwasu 7-(3-amino-1-pirolidynylo)-8-chloro-1-cyklnpropylo-6-fluoro-1,4-dihydrn-4-oksnchinnftnn-3-karboksylnwegn lub kwasu 7-[3-S-(2-S-ammopropionyloam.i184 063 no)pirolidyn-1 -ylo]-1 -cyklopropylo-ó-fluoro-l ,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyrydyno-3-karboksylowego w układzie rozpuszczalników w celu utworzenia pierwszego roztworu; dodanie soli wapniowej do układu rozpuszczalników w ilości w zakresie od około 0,01% do około 5% wagowo na chlorowodorek kwasu 7-(3-amino-1-pirolidynylo)-8-chloro-1-cyklopropylo-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oksochinolino-3-karboksylowego lub kwasu 7-[3-S-(2-S-aminopropionyloamino)pirolidyn-1 -ylo]-1 <yklopropylo-fuoro-1,4kiŁydro4-oks(>· 1,8-nafyryd)mo-3-kabx)łsyllowego w celu otrzymania drugiego układu rozpuszczalników; połączenie pierwszego układu rozpuszczalników z drugim układem rozpuszczalników z jednoczesnym dodawaniem zasady w taki sposób aby pH powstającej mieszaniny utrzymywane było w zakresie od około 6,5 do około 8,0 w temperaturze w zakresie od około 50°C do około 70°C co powoduje powstawanie osadu; i zebranie osadu.
Niniejszy wynalazek dostarcza również masy kompozycji farmaceutyczno-chemicznej, kompozycji zawierającej kwas 7-(3-amino-1-pirolidynylo)-8-chloro-1-cyklopropylo-6-fluoro-l,4-dihydro4l-oksochmolino-3-karboksylowy lub kwas 7-[3-S-(2-S-aminopropionyloamino) pirolidyn-1 -ylo]-1 -cy k(opropy(o-6-fluoro-1,4-dihydro4~okso-1,8-naftyiy dyno-S-kartDkydowy ; wapń w ilości w zakresie 0,001% do około 1,0% wagowo w stosunku do kwasu 7-(3-aminr-1-pirolidynvlo)-8-chloro-1 -cyklopropylo-ó-fluoro-1 ,^4^1ihydi^o-4^ksochinolino-3 -karboksylowego lub kwas 7-[3-S-(2-S-am^opropionyloamino) pirolidyn-1-ylo]-1-cyklopropylo-6afΊuoro-l44diihydro-4-rkso-1,8-naftyΓydyno43-karbrksylowego.
Korzystnym jest jeśli zawartość soli wapniowej wynosi od około 0,005% do około 0,5% wagowo na kwas 7-(3-amino-1-pirolidynylo)-8-chloro-1-cyklopropylo-6-aluoro-1,44dihydro-4-oksochinrlmo-3-karroksylowy lub kwas 7-[3-S-(2-S-ammo-prrpionyloaminr)pirolidyn-1-ylo]-1-cyklrpropylo-6-fluoro-1, 4-dihydro-4-oksr-1,8-naftyrydyno-3-karboksylrwy. Bardziej korzystne jest gdy zawartość soli wapniowej wynosi od około 0,01% do około 0,1% wagowo na kwas 7 -(3-amino-1 -pirolidynylo^-chloro-1 -cy klrpropy(o-64fluoΓO-1,4-dłhiydro-4--okso<:hirio-linr-3-karroksylrwy lub kwas 7-[3-S-(2-S-aminopropionyloamino)pirolidyn-1-ylr]-1-cykloprrpylo-6-fluoro-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyrydyno-34karroksylrwy.
Masę stałej farmaceutyczno-chemicznej kompozycji przygotowuje się z myślą o zastosowaniujej jako składnika aktywnego przy sporządzaniu dozowanych form farmaceutycznych przeznaczonych do podawania pozajelitowego w leczeniu ogólnoustrojowych zakażeń bakteryjnych.
Przykłady
Analiza rozmiaru cząstek
Rozmiar cząstek wyznaczano metodą analizy obrazu stosując analizator Quantimet 520 Image Analyzer wykonany w firmie Leica Inc., Deerfield, I11.
Próbką (około 20 mg) masy farmaceutyczno-chemicznej kompozycji chinolonowej lub naftyrydenowej zdyspergowano w około 3 mL oleju o współczynniku załamania 1.300, serii AAA (r.P. Cargille, Cedar Cove, New Jersey). Jednąlub dwie krople takiej dyspersji przeniesiono na szkiełko mikroskopowe stosując szerokootworową transferowąpipetę i próbkę przykryto szkiełkiem nakrywkowym. Próbkę mierzono w wykalibrowanym mikroskopie stopień mikrometru wykorzystując program napisany w języku QBASIC dostarczony wraz z analizatorem Quantimet 520 Image Analyzer z firmy Leica Inc. w oparciu o wybrany obiektyw i wybraną do detekcji skalę szarości. Powiększenie zostało tak wybrane, aby największa obserwowana cząstka była nieco mniejsza niż mierzona ramka. Liczba cząstek zmienia się wraz z rozmiarem cząstek, lecz normalnie mierzy się > 600 i <2500 cząstek.
Nie obserwowano więcej niż 250 cząstek w polu pomiarowym. Zbierane dane przechowuje się na dysku optycznym i z pomocą programu Quattro Pro macro opracowuje się wyniki o rozmiarze cząstek.
n
Ęl,
Średnia liczbowa wielkość cząstek =
184 063
90% >, 90% <, Średnia objętościowa wielkości
Συν, i= I
Σν, i = 1
Stosunek ilościowy wymiarów (aspect ratio) = gdzie:
Li = maksymalna średnica dla każdej cząstki (mierzona dla każdej cząstki); n = liczba mierzonych cząstek;
A, = powierzchnia każdej cząstki (zmierzona za pomocą programu komputerowego dla każdej obserwowanej cząstki)
Vi = objętość każdej cząstki wyznaczona z Ai2/Li.
Oznaczanie wapnia
Zawartość procentową wapnia w próbce oznaczano metodą absorpcji atomowej stosując spektrofotometr Model Video 11 AA/AE firmy Instruments Labs., Inc., Andover, Maine.
Przykład 1
Kwas 7-(3-amino-1-pirolidynylo)-8-chloro-1-cyklopropylo-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oksi}chinolino-3-karboksylowy
HCI
CO?H + NaOH
W kolbie o pojemności 1 litra umieszczono 100 g (0,27 mola) monochlorowodorku kwasu 7-(3-amino-1-pirolidynylo) -8-chloro-1-cyklopropylo-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oksochinolino-3-karboksylowego, a następnie 200 mL metanolu i 200 mL demineralizowanej wody. Mieszaninę mieszano i ogrzewano w temperaturze 60°C, którąutrzymywano aż nastąpiło całkowite rozpuszczenie. W oddzielnej kolbie o pojemności 1 litra zmieszano 0,5 g Ca/OH) i 200 mL odmineralizowanej wody i mieszaninę mieszano i ogrzano do temperatury 60°C. Do mieszaniny tej dodawano jednocześnie roztwór zawierający monochlorowodorek kwasu 7-(3-amino-1 -pirolidynylo)-8-chloro-1 -cyklopropylo-6-fluoro-1,4-dł^j^cdro-4<^kss^(^łhi^c^lli^co3-Ł^arr^ol^s^ll^'wego w wodnym metanolu i w tym samym czasie dodawano 5% wag./wag. roztwór NaOH z takąszybokścią, aby utrzymywać pH pomiędzy 7,5 a 8,0. Po zakończeniu dodawania mieszanie kontynuowano i mieszaninę schłodzono w ciągu 1 godziny do temperatury 25°C i przesączno przez lejek Buchnera o średnicy ok. 10 cm (szybkość sączenia: 38 sekund) i osad na sączku przemyto 200 mL odmineralizowanej wody uzyskując postać wilgotnego ciasta. Materiał ten wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując kwas 73(3-amino-1-pirolidynylo)-8-chloro-l3cyklopropylo-6-fluoro- 1,4-dihy dro-4-oksochinolmo-3-karboksvlowy w postaci białego osadu (90 g).
184 063
Analiza obrazu rozmiaru cząstek przeprowadzona na materiale o postaci wilgotnego ciasta: Średnia liczbowa wielkość cząstek (powiększenie 5x) : 48 pm; z rozrzutem 90% <77 pm; i 90%> 19 pm. Zawartość wody w wysuszonym materiale: 5,1%. Analiza obrazu dla materiału wysuszonego (Quantimet 520, wszystkie próbki zdyspergowane w oleju 1.300 RI -R.G. Cargille Co.):
Średnia liczbowa wielkość cząstek (powiększenie 5x) : 37 pm; z rozrzutem 90% <61 pm; i 90% > 11 pm. Zawartość wapnia: 0,06%. Wilgotne ciasto było gruboziarniste i kruche. Wysuszony produkt był proszkiem łatwo przesypującym się.
Powyższy eksperyment powtórzono omijając etap dodawania Ca(OH)-; otrzymano kwas 7((3(amino-1 (pirolidynylo)-8-chloro-1 -cyklopropylo-6-fluoro-1,4-dihydro-4-olkscocłlinollno-3 -karboksylowy w postaci białego osadu (88 g). Czas sączenia wynosił 14 minut 30 sekund. Analiza obrazu rozmiaru cząstek przeprowadzona na materiale o postaci wilgotnego ciasta: Średnia liczbowa wielkość cząstek (powiększenie 10x): 11 pm; z rozrzutem 90% <20 pm i 90%> 5 pm. Zawartość wody w wysuszonym materiale: 2,9%. Analiza obrazu dla materiału wysuszonego: Średnia liczbowa wielkość cząstek (powiększenie 5x): 22 pm; z rozrzutem 90% <40 pm; i 90% > 11 pm Tworząca się w trakcie reakcji zawiesina była bardzo gęsta i stwarzałaproblemy przy mieszaniu. Niektóre cząstki przechodziły przez sączek. Wysuszony materiał był twardy, gumowaty i trudny do sproszkowania.
Przykład 2
Kwas 7-[3(S-(2(S-ammopropionyloamino)pirolidyn(1(ylo](1(Cyklopropylo-6-fluoro-1,4-dihydro-4-okso-1,8(nafty^dynO(3(karboksylowy
W kolbie o pojemności 1 litra umieszczono 100 g (0,27 mola) chlorowodorku kwasu 7 - [3(S-(2-S-aminoprorionyloamino)pirolidyn-1 ^yrlo]^ 1 -cyklopropylo-6f fluoro-14(-^dił^}d<rrί--4(-okso-1,8(naftyrydyno-3akarboksylowego, a następnie 200 mL metanolu i 200 mL demineralizowanej wody. Mieszaninę mieszano i ogrzewano w temperaturze 60°C, którąutrzymywano aż nastąpiło całkowite rozpuszczenie. W oddzielnej kolbie o pojemności 1 litra zmieszano 0,5 g Ca(OH)2 i 200 mL odmineralizowanej wody i mieszaninę mieszano i ogrzano do temperatury 60°C. Do mieszaniny tej dodawano jednocześnie roztwór zawierający chlorowodorek kwasu 7([3-S((2(S-aminopropionyloamino)rirolidyn(1-ylo]-1aCykloproryło-6-fluoro-1,4(dihydrO(4( -okso-1,8(naftyrydyno(3(karboksylowego w wodnym metanolu i w tym samym czasie dodawano 5% wag./wag. roztwór NaOH z taką szybokścią, aby utrzymywać pH pomiędzy 7,5 a 8,0. Po zakończeniu dodawania mieszanie kontynuowano i mieszaninę schłodzono w ciągu 1 godziny do temperatury 25°C i przesączno przez lejek Buchnera o średnicy ok. 10 cm (szybkość sączenia: 39 sekund) i osad na sączku przemyto 200 mL odmineralizowanej wody uzyskując produkt w postaci wilgotnego ciasta. Materiał ten wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując kwas 7([3-S-(2-S-ammorrorionyloamino) pπΌlidyn-1-ylo]-1-cyklorropylo-6-fluoro-1,4(dihydrO(4(Okso-1,8-naftyrydyno-3-karboksylowy w postaci białego osadu (87,8 g).
Analiza obrazu dla materiału wysuszonego (Quantimet 520),: Średnia liczbowa wielkość cząstek (powiększenie 5x): 53 pm; z rozrzutem 90% <77 pm; i 90% pm > 29 pm. Zawartość wap10
184 063 nia: 0,06%. Zawiesina reakcyjna przed sączeniem była rzadka (płynna). Wilgotne ciasto było gruboziarniste i kruche. Wysuszony produkt był proszkiem łatwo przesypującym się.
Powyższy eksperyment powtórzono omijając etap dodawania Ca(OH)2; otrzymano kwas 7-[3-S-(2-S-aminopropionylpamino)pirolidyn-1-ylp]-1 -cyklopropylo-6-fluoro-1,4-dihydro-4-okso-1,8-oaftyrydyoo-3-karboksylowy w postaci białego osadu (88,1 g). Czas sączenia wynosił 5 minut 30 sekund. Zawartość wody w wysuszonym materiale: 2,7%. Analiza obrazu dla materiału wysuszonego: Średnia liczbowa wielkość cząstek (powiększenie 5x): 21 pm; z rozrzutem 90% <37 pm i 90% pm> 11 pm. Tworząca się w trakcie reakcji zawiesina była bardzo gęsta, lecz z czasem stawała się nieco rzadsza. Wilgotne ciasto było bardzo drobne i lepkie. Wysuszony materiał był twardy, gumowaty i trudny do sproszkowania.
Przykład 3
Kwas 7-(3-amino-1 -pirplidynylp)-8-chloro-1 -cykloprppylo-6-flupro-1,4-dihydrO-4-oksochmolino-3 -karboksylowy
W reaktorze o pojemności około 379 litrów umieszczono 38,0 kg (94,0 mola, po uwzględnieniu zawartości 0,38% metanolu i 0,10% wody) monochlorowodorku kwasu 7-(3-amino-1pirolidynylo)-8-chloro-1 -:yklopropylo-6-fluoro-1,4-dihydro-4-okso-chinollno-3 -k arboksylowego, a następnie 3,0 kg wypełniacza węglowego (carbon pitt PWA), 72 L metanolu i 48 L demineralizowanej wody (przefiltrowanej przez 0,2 mikronowy filtr Posidyne) w atmosferze azotu. Mieszaninę mieszano i ogrzewano w temperaturze pomiędzy 55°C a 65°C, w której mieszaninę utrzymywano przez 20 do 60 minut, po czym filtrowano jąkolejno przez filtr Niagara, a następnie 0,2 mikronowy filtr Ultipor Pall do drugiego o pojemności około 379 litrów reaktora zawierającego 76 g wodorotlenku wapnia i 96 L przefiltrowanej i odmineralizowanej wody zje-dnoczesnym dodawaniem 75 kg przefiltrowanego 5% wodnego roztworu wodorotlenku sodu (sporządzonego przez zmieszanie 11,0 kg 50% wodnego roztworu wodorotlenku sodu ze 100 L przefiltrowanej i odmineralizowanej wody). Oba roztwory kwasu i zasady dozowano do drugiego reaktora z taką szybkością aby utrzymać pH pomiędzy 6,7 i 7,7, i aby temperaturę całej mieszaniny utrzymywać pomiędzy 55°C a 65°C. Pierwszy reaktor o pojemności około 379 litrów i filtry przepłukano mieszaniną 20 L przefiltrowanej i odmineralizowanej wody i 20 L metanolu i przemyty dodano do przesączu w drugim reaktorze o pojemności 379 litrów. Mieszaninę schłodzono do temperatury 20-30°C. (w pewnych przypadkach po oziębieniu do temperatury pokojowej konieczne było dalsze doprowadzanie pH do wartości 7,3-8,3 co przeprowadzano dodając małe ilości 37% kwasu solnego lub małe ilości 5% roztworu wodorotlenku sodu). Mieszaninę odwirowano oddzielając produkt. Produkt przemyto z zastosowaniem wirówki 200 L przefiltrowanej i odmineralizowanej wody i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 20-50°C do uzyskania produktu zawierającego 11,9% wody. Wysuszony produkt zmielono stosując młyn Fitza wyposażony w 2A sito (0,236 cm) otrzymując 35,9 kg kwasu 7-(3-ammo-1-plIΌlidynylo)-8-chlprp-1-cyklo-propylo-6-ffuoro-1,4-dlhydro-4-okso-chlnolinp-3-karboksylowego w postaci jasno brązowawego osadu (86,5 mola po uwzględnieniu zawartości 11,9% wody; wydajność 92%). Zawartość wapnia: 0,02%.
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz.
Claims (21)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania kwasów chinolonokarboksylowych lub kwasów naftyrydynokarboksylowych w postaci wolnej zasady, znamienny tym, że obejmuje on:a. rozpuszczenie soli kwasu chinolonokarboksylowego lub soli kwasu naftyrydynokarboksylowego w układzie rozpuszczalników i otrzymanie roztworu;b. połączenie roztworu - zawierającego sól kwasu chinolonokarboksylowego lub kwasu naftyrydynokarboksylowego z solą wapniową w ilości z przedziału od około 0,01% do około 5,0% wagowo w stosunku do soli kwasu chinolonokarboksylowego lub soli kwasu naftyrydynokarboksylowego i zasadą - połączenie to powoduje powstanie osadu; ic. zebranie osadu.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że sól wapniową łączy się w ilości w zakresie od około 0,02% do około 2,0% wagowo w stosunku do soli kwasu chinolonokarboksylowego lub soli kwasu naftyrydynokarboksylowego.
- 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że sól wapniowąłączy się w ilości w zakresie od około 0,1% do około 1,0% wagowo w stosunku do soli kwasu chinolonokarboksylowego lub soli kwasu naftyrydynokarboksylowego.
- 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że układ rozpuszczalników składa się z wody i metanolu.
- 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że sól kwasu chinolonokarboksylowego lub sól kwasu naftyrydynokarboksylowego występuje w postaci chlorowodorku.
- 6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że soląwapniowąjest wodorotlenek wapnia.
- 7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że zasadąjest wodorotlenek sodu.
- 8. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że kwasem chinolonokarboksylowym jest kwas 7-(3-amino-1-pirolidynylo)-8-chloro-1-cyklopropylo-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oksochinolino-3 -karboksylowy.
- 9. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że kwasem naftyrydynokarboksylowymjest kwas 7-[3-S2^-aamiopropionyloamno)pirolidyn-1 -ylo]-1 -cyklopropylo-6-fluoro-1,4-dihydro-4-okso-1,8-oaftyrydyoo-3-karboksylowy.
- 10. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że pH utrzymywane jest w przedziale od około 6,5 do około 8,0, a temperatura w przedziale od około 50°C do około 70°C podczas łączenia zasady z roztworem zawierającym sól kwasu chioolpopkarbpksylpwego lub sól kwasu naftyrydynokarboksylowego.
- 11. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że roztwór zawierający sól kwasu chinolonokarboksylowego lub sól kwasu naftyrydynokarboksylowego, sól wapniową i zasadę łączy się jednocześnie.
- 12. Sposób wytwarzania kwasu 7-(3-amino-1'-pirolldynylo)-8-ch]oro-1-cyklppropylo-6-fluprp-1,4-dihydro-4-oksPchioolino-3-karboksylpwegp lub kwasu 7-[3-S-(2-S-aminopropiooyloamino)pirolidyn-1 -ylo]-1 -cyklopropylo-ć-fluoro-1,4-dihydro-4-okso-1,8-nfyrydLyoo-3-kartpksylowego w postaci wolnej zasady obejmujący:a. rozpuszczenie soli: chlorowodorku kwasu 7-(3-amioo-1-pirolidynylo)-8-chlpro-1-cyklopropylo-6-flupro-1,4-dihydro-4-pksochmolino-3-karbpksylowego lub kwasu 7-[3-S-(2-S-amiopρrppionyloamino)pirolldyn-1 -ylo]-1 -cyklopropylo-ć-fluoro-1^-diliych-o-H-okso-t,8-nafty rydyop-3-karbpksylpwegp w układzie rozpuszczalników i utworzenie pierwszego roztworu;184 063b. dodanie soli wapniowej do układu rozpuszczalników w ilości w zakresie od około 0,01% do około 5,0% wagowo w stosunku do chlorowodorku kwasu 7-(3-amino-1-pirolidynylo)-8-chloro-1-cyklopropylo-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oksochinolino-3-karboksylowego lub kwasu 7-[3-S-(2-S-amino-propionyloamino)pirolidyn-1 -ylo]-1 -cyklopropylo-6-fluoro-1,4-dihydro4-okso-1,8-naftyrydyno-3-karboksylowego i wytworzenie drugiego układu rozpuszczalników;c. połączenie pierwszego układu rozpuszczalników z drugim układem rozpuszczalników z jednoczesnym dodawaniem zasady tak aby pH powstającej mieszaniny utrzymywało się w zakresie pomiędzy od około 6,5 do około 8,0, a temperatura w zakresie od około 50°C do około 70°C w wyniku czego tworzy się osad; id. zebranie osadu.
- 13. Sposób według zastrz. 12, znamienny tym, że sól wapniową dodaje się w ilości w zakresie od około 0,02% do około 2,0% wagowo w stosunku do soli kwasu chinolonokarboksylowego lub soli kwasu naftyrydynokarboksylowego.
- 14. Sposób według zastrz. 12, znamienny tym, że sól wapniowa łączy się w ilości w zakresie od około 0,1% do około 1,0% wagowo w stosunku do soli kwasu chinolonokarboksylowego lub soli kwasu naftyrydynokarboksylowego.
- 15. Sposób według zastrz. 12, znamienny tym, że soląwapniowąjest wodorotlenek wapnia.
- 16. Sposób według zastrz. 12, znamienny tym, że zasadąjest wodorotlenek sodu.
- 17. Sposób według zastrz. 12, znamienny tym, że pierwszy roztwór zawiera metanol i wodę.
- 18. Sposób według zastrz. 12, znamienny tym, że drugi układ rozpuszczalników zawiera wodę.
- 19. Masa stałej kompozycji farmaceutyczno-chemicznej zawierająca:a. kwas 7-(3-amino-1 -pirolidynylo)-8-chloro-1 -cyklo-propylo-6-fluoro-1,4-dihydrc-4-oksochinolino-3-karboksylowy lub kwas 7-[3-S-(2-S-aminopropionyloamino)-pirolidyn-1-ylo]-1-cyklopropylo-6-fluoro-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyrydyno-3-karboksylowy; ib. wapń w ilości w zakresie od 0,001% do około 1,0% wagowo w stosunku do kwasu 7-(3 -amino-1 -pirolidynylo)-8-chloro-1-cyklopropylo-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oksochinolino-3-karboksylowego lub kwasu 7-[3-S-(2-S-aminopropionyloamino)-pirolidyn-1-ylo]-1-cyklopropylo-6-fluoro- 1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyrydyno-3-karboksylowego.
- 20. Kompozycja według zastrz. 19, znamienna tym, że wapń zawarty jest w niej w ilości w zakresie od 0,005% do około 0,5% wagowo w stosunku do kwasu 7- (3-amino-1-pirolidynylo)-8-chloro-1 -cyklopropylo-6-fluoro-1,4-dihydro-4-okso-chinolino-3-karboksylowego lub kwasu 7-[3-S-(2-S-ami no-propiony loam.ino)pirołidy n-1 -ylo]-1 -cyklopropylo-6-fiuoro-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyrydyno-3-karboksylowego.
- 21. Kompozycja według zastrz. 19, znamienna tym, że wapń zawarty jest w niej w ilości w zakresie od 0,01% do około 0,1% wagowo w stosunku do kwasu 7-(3-amino-1-pirolidynylo)-8-chloro-1 -cyklopropylo-6-fluoro-1,4-dihydro-4-okso-chinolino-3-karboksylowego lub kwasu 7-[3-S-(2-S-amino-propionyloamino)pirolidyn-1-ylo]-1-cyklopropylo-6-fluoro-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyrydyno-3-karboksylow'ego.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/452,208 US5602254A (en) | 1995-05-26 | 1995-05-26 | Method for making quinoline carboxylic acids or naphthyridine carboxylic acids in free base form |
| PCT/US1996/005899 WO1996037475A1 (en) | 1995-05-26 | 1996-04-26 | Method for making quinolone carboxylic acids or naphthyridine carboxylic acids in free base form |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL323527A1 PL323527A1 (en) | 1998-03-30 |
| PL184063B1 true PL184063B1 (pl) | 2002-08-30 |
Family
ID=23795530
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL96323527A PL184063B1 (pl) | 1995-05-26 | 1996-04-26 | Sposób wytwarzania kwasów chinolonokarboksylowych lub kwasów naftyrydynokarboksylowych w postaci wolnej zasady |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5602254A (pl) |
| EP (1) | EP0828714B1 (pl) |
| JP (1) | JPH11505835A (pl) |
| AT (1) | ATE199146T1 (pl) |
| CA (1) | CA2220080C (pl) |
| CZ (1) | CZ289107B6 (pl) |
| DE (1) | DE69611782T2 (pl) |
| DK (1) | DK0828714T3 (pl) |
| EE (1) | EE03522B1 (pl) |
| ES (1) | ES2156277T3 (pl) |
| GR (1) | GR3035818T3 (pl) |
| HU (1) | HUP9901338A3 (pl) |
| MX (1) | MX9708562A (pl) |
| NZ (1) | NZ307053A (pl) |
| PL (1) | PL184063B1 (pl) |
| PT (1) | PT828714E (pl) |
| SK (1) | SK282666B6 (pl) |
| WO (1) | WO1996037475A1 (pl) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19716684B4 (de) * | 1997-04-21 | 2009-11-26 | Deep Blue Technology Ag | Anker-/Ankerketten-Überwachungsvorrichtung |
| CN1343128B (zh) | 1999-03-17 | 2010-04-21 | 第一制药株式会社 | 药物组合物 |
| ZA200700844B (en) * | 2004-07-02 | 2009-07-29 | Daiichi Seiyaku Co | Quinolone-containing medicinal composition |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS53141286A (en) * | 1977-05-16 | 1978-12-08 | Kyorin Seiyaku Kk | Novel substituted quinolinecarboxylic acid |
| DE3248507A1 (de) * | 1982-12-29 | 1984-07-05 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Mikrobizide mittel auf chinoloncarbonsaeure basis |
| US4822801A (en) * | 1984-07-20 | 1989-04-18 | Warner-Lambert Company | 4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid derivative as antibacterial agents |
| US4771054A (en) * | 1985-01-23 | 1988-09-13 | Warner-Lambert Company | Antibacterial agents |
| DE3713672A1 (de) * | 1987-04-24 | 1988-11-17 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von parenteral verabreichbaren chinoloncarbonsaeuren |
| US4851418A (en) * | 1987-08-21 | 1989-07-25 | Warner-Lambert Company | Naphthyridine antibacterial agents containing an α-amino acid in the side chain of the 7-substituent |
| RO101477A2 (ro) * | 1988-06-01 | 1991-11-18 | Intreprinderea Textila, Timisoara, Judetul Timis, Ro | Procedeu de obtinere a 3,3'-imino-bis-propionamidei |
| US4867901A (en) * | 1988-08-24 | 1989-09-19 | Bosch Richard J | Improved process for reacting salts of D,L-tartaric and maleic acid in the production of ether carboxylate mixtures |
| US4950787A (en) * | 1988-08-24 | 1990-08-21 | Monsanto Company | Chemical process |
| US5290794A (en) * | 1992-10-27 | 1994-03-01 | Warner Lambert Co. | Soluble calcium lactate antibacterial complexes as non-irritating parenteral forms |
-
1995
- 1995-05-26 US US08/452,208 patent/US5602254A/en not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-04-26 DE DE69611782T patent/DE69611782T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-04-26 EE EE9700290A patent/EE03522B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-04-26 NZ NZ307053A patent/NZ307053A/xx unknown
- 1996-04-26 WO PCT/US1996/005899 patent/WO1996037475A1/en active IP Right Grant
- 1996-04-26 PT PT96913229T patent/PT828714E/pt unknown
- 1996-04-26 ES ES96913229T patent/ES2156277T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-26 CZ CZ19973667A patent/CZ289107B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-04-26 SK SK1564-97A patent/SK282666B6/sk unknown
- 1996-04-26 JP JP8535671A patent/JPH11505835A/ja not_active Ceased
- 1996-04-26 CA CA002220080A patent/CA2220080C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-04-26 DK DK96913229T patent/DK0828714T3/da active
- 1996-04-26 EP EP96913229A patent/EP0828714B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-26 AT AT96913229T patent/ATE199146T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-04-26 MX MX9708562A patent/MX9708562A/es unknown
- 1996-04-26 HU HU9901338A patent/HUP9901338A3/hu unknown
- 1996-04-26 PL PL96323527A patent/PL184063B1/pl unknown
- 1996-09-30 US US08/723,797 patent/US5783585A/en not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-04-30 GR GR20010400666T patent/GR3035818T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE199146T1 (de) | 2001-02-15 |
| SK282666B6 (sk) | 2002-11-06 |
| EE9700290A (et) | 1998-06-15 |
| US5783585A (en) | 1998-07-21 |
| CZ289107B6 (cs) | 2001-11-14 |
| MX9708562A (es) | 1997-12-31 |
| HUP9901338A2 (hu) | 2000-04-28 |
| ES2156277T3 (es) | 2001-06-16 |
| JPH11505835A (ja) | 1999-05-25 |
| AU5630996A (en) | 1996-12-11 |
| PT828714E (pt) | 2001-05-31 |
| DK0828714T3 (da) | 2001-03-26 |
| CA2220080C (en) | 2006-11-21 |
| AU698104B2 (en) | 1998-10-22 |
| GR3035818T3 (en) | 2001-07-31 |
| PL323527A1 (en) | 1998-03-30 |
| DE69611782T2 (de) | 2001-06-21 |
| EE03522B1 (et) | 2001-10-15 |
| NZ307053A (en) | 1998-12-23 |
| HUP9901338A3 (en) | 2002-10-28 |
| EP0828714B1 (en) | 2001-02-14 |
| CA2220080A1 (en) | 1996-11-28 |
| WO1996037475A1 (en) | 1996-11-28 |
| US5602254A (en) | 1997-02-11 |
| EP0828714A1 (en) | 1998-03-18 |
| SK156497A3 (en) | 1998-03-04 |
| DE69611782D1 (de) | 2001-03-22 |
| CZ366797A3 (cs) | 1998-05-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100338915B1 (ko) | 지프라시돈 배합물 | |
| CN107176923A (zh) | 拉奎尼莫钠晶体及其制备方法 | |
| JP2021528415A (ja) | オデビキシバットの医薬製剤 | |
| EP1051978B1 (en) | Crystallographically stable amorphous cephalosporin compositions and process for producing the same | |
| EP2244712A1 (en) | In vivo studies of crystalline forms of meloxicam | |
| EP2870163A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising rifaximin and amino acids, preparation method and use thereof | |
| PL184063B1 (pl) | Sposób wytwarzania kwasów chinolonokarboksylowych lub kwasów naftyrydynokarboksylowych w postaci wolnej zasady | |
| US6589955B2 (en) | Pediatric formulation of gatifloxacin | |
| AU2002345534A1 (en) | Pediatric formulation of gatifloxacin | |
| CN110903239A (zh) | 乐伐替尼甲磺酸盐的新晶型及其制备方法 | |
| AU698104C (en) | Method for making quinolone carboxylic acids or naphthyridine carboxylic acids in free base form | |
| RU2196584C2 (ru) | Фармацевтическая суспензия, содержащая невирапин-полугидрат | |
| JPH0132207B2 (pl) | ||
| RU2248357C2 (ru) | 8-циан-1-циклопропил-7-(1s,6s-2,8-диазабицикло[4,3,0]нонан-8-ил)-6-фтор-1, 4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота кристаллической модификации d и лекарственное средство, обладающее действием против патогенных бактерий | |
| CN102369189B (zh) | 氟喹诺酮羧酸分子晶体 | |
| MXPA01008650A (en) | Crystal modification d of 8-cyano-1-cyclopropyl-7- (1s, 6s- 2,8- diazabicyclo- [4.3.0]nonan-8-yl) -6-fluoro -1,4-dihydro -4-oxo -3-quinoline carboxylic acid | |
| MXPA00001392A (en) | Pharmaceutical suspension comprising nevirapine hemihydrate |