PT821689E - Promedicamentos de analogos de fosforamida de mostarda activados pelas proteases de tumores - Google Patents
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Description
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DESCRIÇÃO "PROMEDICAMENTOS DE ANÁLOGOS DE FOSFORAMIDA DE MOSTARDA ACTIVADOS PELAS PROTEASES DE TUMORES"
Campo Técnico:
Esta patente encontra-se no campo da química, medicina e farmacologia. V Antecedentes:
Apesar dos importantes desenvolvimentos na terapia clínica do cancro devido aos agentes alquilantes, os medicamentos desta classe apresentam severas limitações. O principal problema é o da toxicidade não específica. Têm existido várias tentativas de desenvolver agentes alquilantes os quais possam ser selectivamente dirigidos às células de tumor. Com poucas excepções, os resultados têm sido uniformemente desencorajadores. Têm sido explorados, por exemplo, os agentes alquilantes que são activados por enzimas presentes nos tecidos do tumor tais como a fosfatase alcalina, a azo-reductase, a glucuronidase, a plasmina e a colagenase.
Ross, W.C.; Warwick, G.P.; Roberts, J.J.; J. Chem. Soe. 3100 (1955). Connors, T.A.; φ Foster, A.B., Tisdale, M.J.; (1972) Biochem. Pharmacol. 21.:1309. Connors, T.A.;
Whisson, M.E.; (1966) Nature 210:866; Bali, C.R.; Double, J.A. (1974) Biochem. Pharmacol. 23:3173. Workman, P.; Double, J.A.(1977) Biochem. Pharmacol. 27:199. Marquissee, M.J.; Kauer, J.C. (1978); J. Med. Chem. 21:1188; Chakravarty, P.; Cari, P.; Weber, M.; Katzenenellenbogen, J.; (1983); J. Med. Chem. 26:633; e 26:638. O problema principal continua a ser o da especificidade para com os tumores. Embora o tumor possa apresentar uma concentração muitas vezes maior da enzima alvo relativamente aos tecidos vulgares, estes, invariavelmente, apresentam também algum da enzima alvo que acaba por activar o agente alquilante e que dá origem a toxicidade. Este facto limita severamente a selectividade para com os tumores. t 2
De modo a contornar estes problemas foi desenvolvida uma nova classe de agentes antineoplásticos selectivos para com os tumores. Antineoplastic Drugs with Bipolar Toxification /Detoxification Functionalities, A. Glazier, (1993) Patente E.U.A. #5 274 162. Estes novos agentes neoplásticos apresentam dois grupos funcionais chave: um que actua como gatilho e que toxifica o medicamento e um desactivador o qual destoxifica o medicamento. A fracção que actua como gatilho é escolhida de modo a ser activada por uma enzima que esteja presente em grandes concentrações nos tumores. A fracção que actua como desactivadora é escolhida de modo a ser sensível a uma enzima ubíquo a todos os tecidos. Deste modo o destino do medicamento numa dada célula é determinado pela razão entre a actividade enzimática que desencadeia a toxificação e a actividade enzimática que destoxifica o medicamento. A partição do medicamento entre metabolito tóxico e metabolito não-tóxico, define a especificidade resultante do efeito citotóxico. A patente E.U.A. #5 274 162 de A. Glazier descreve uma nova classe de medicamentos antineoplásticos programados para serem selectivamente tóxicos às células de tumor que apresentem a enzima guanidinobenzoatase.
Uma característica fundamental das células malignas é a invasão de outros tecidos. Para que as células malignas se possam multiplicar e espalhar, estas células necessitam de primeiro degradar a matriz extra-celular. Existe um extenso corpo de dados que especifica com detalhe o papel crucial das proteases associadas a tumores no processo maligno referido. As enzimas associados a tumores e implicados na degradação da matriz extracelular do tumor incluem: urocinase; o activador plasminogénio de tecido, Catepsina B; Catepsina C; Catepsina D; plasmina; colagenase; colagenase do tipo IV; e estromelisina.
Liotta L; Câncer Metastasis Rev (1990) 9(4): 285-7
Kwagentes neoplásticos HC; Câncer Metastasis Rev (1992) 11(3-4): 291-311
Testa JE Quigley JP; Câncer Metastasis Rev (1990) 9(4): 353-67
Sloane BF Moin K Krepela E Rozhin J; Câncer Metastasis Rev (1990) 9(4): 333.
Rochefort H Capony F Garcia M; Câncer Metastasis Rev (1990) 9(4): 321. McDonnell S Matrisian LM; Câncer Metastasis Rev (1990) 9(4):305. Stetler-Stevenson WG; Câncer Metastasis Rev (1990) 9(4):289. Matrisian LM McDonnell S Miller DB Navre M Seftor EA Hendrix MJ; Am J.Med Sei (1991), 302(3): 157-62; Sukoh N Abe S Ogura S Isobe H Takekawa H Inoue K Kawakami Y; Câncer (1994) 74(1):46-51; Kobayashi H Ohi H Sigimura M Shinohara H Fujii T Terão T; Câncer Res (1992) 52(13) :3610-4. Mulcahy HE Duffy MJ Gibbons D McCarthy P Parírey NA 0’Donoghue DP Sheahan; K; Lancet (1994) 334 (8922):583.
Tem sido dirigido um esforço considerável no que respeita ao desenvolvimento de inibidores destas proteases associadas aos tumores como potenciais medicamentos anti-cancro para atrasar a invasão e crescimento de tumores. DeClerck YA; Imren S; Eur. J. Câncer (1994) 30A (14): 2170-80. No entanto, os inibidores de proteases associadas aos tumores não são letais para as células do tumor e, no seu melhor, apenas é expectável que atrasem o crescimento do tumor.
RESUMO DA PATENTE
Esta patente diz respeito a uma nova classe de agentes neoplásticos selectivos para tumores os quais libertam um análogo da fosforamida de mostarda citotóxico após terem sido activados pelas proteases e estereases associadas aos tumores. A estrutura genérica destes medicamentos antineoplásticos selectivos à protease associada a tumores é a Fórmula 1:
O
II A—P-R-j R2
Em que RI é um grupo beta-X-etil-amina que pode, opcionalmente, apresentar substituintes nos átomos de azoto ou de carbono e em que X é um bom grupo abandonante como, por exemplo, um halogénio; R2 é um grupo beta-X-etil-amina que pode, opcionalmente, apresentar substituintes nos átomos de azoto ou de carbono, ou um grupo amina (NH2) 0 qual pode, opcionalmente, ser substituído. Em que A é um derivado benzilóxido com um ou mais grupos acilamina ou acilóxido nas posições orto e para com relação ao fosfo-éster e onde os grupos acilamina ou acilóxido não são (substituídos ou não) grupos p-guanidino-benzoilóxido ou grupos p-guanidino-benzoilamina.
Breve descrição das Figuras Λ Figura 1 é um gráfico da toxicidade do V-Isophos para com as células C.F.M in vitrn. A Figura 2 é um gráfico da toxicidade do V-Isophos para com as células leucémicas IPC-81 e para com as células de medula de rato vulgares in vitro. A Figura 3 é uma tabela a qual especifica a toxicidade do V-Isophos para com as células de fibrosarcoma FSAII e para com as células de medula óssea vulgares após a administração do medicamento aos ratos que apresentavam tumores. Também são apresentados dados para o citoxano, 4-hidroperoxiciclofosfamida e ifosfamida.
Descrição Detalhada da Patente
ESTRUTURA GERAL A presente classe de medicamentos neoplásticos foi sintetizada de um modo tal que a actividade enzimática da protease associada a tumores vai desencadear a produção de um potente agente alquilante bifuncional. Este agente alquilante vai então matar as células do tumor através da reticulação do DNA ou através da inactivação de enzimas vitais. A protease associada a tumores desencadeia a activação e a libertação de um derivado da mostarda do tipo da fosforamida através da clivagem de uma amida apropriadamente localizada no grupo funcional éster. Os derivados fosforamida da mostarda activados são as espécies tóxicas responsáveis pelos efeitos anti-cancerígenos da ciclofosfamida e da ifosfamida. Freidman, O.; Myles, M.; Colvin, M. (1979) Advances in Câncer Chemotherapy; J_:143. Boyd, V.; Robbins, J.; Egan, W.; Ludeman, S.; (1986); J.Med.Chem.; 29:1206. Os compostos tais como a ciclofosfamida, a ifosfamida e os ésteres benzílicos da fosforamida de mostarda não são agente alquilante activos. Na ausência da biotransformação estes compostos são relativamente não-tóxicos. A influência da natureza atractora de electrões do átomo de fósforo vai diminuir drasticamente a capacidade do átomo de azoto adjacente de atacar o grupo cloro-etilo produzindo um catião aziridinio. No entanto, a conversão do grupo fosfo-éster de compostos tais como a ciclofosfamida, ifosfamida e ésteres da fosforamida de mostarda numa espécie negativamente carregada aumenta muitíssimo a nucleofilicidade
/ do azoto adjacente. Isto desencadeia a formação do catião azixidinio altamente tóxico. Broclc, N. (1976); Câncer Treatment Rep.; 60:301. Kwoc, C.; Moon, K; Raturay, N.; Shirota, F.; (1991); J.Med.Chem.; 34: 588.
As proteases e esterases associadas a tumores e as quais podem activar a presente classe de medicamentos anti-cancerígenos incluem, mas não estão limitados, a: urocinase; 0 activador plasminogénio de tecido, Catepsinas, Catepsina B; Catepsina L; Catepsina C; Catepsina D; plasmina; colagenase; colagenase do tipo IV; estromelisina e a dipeptidil-peptidase.
Um subconjunto presente classe de medicamentos neoplásticos consiste em dois grupos funcionais chave: um que actua como gatilho e que toxifica o medicamento e um desactivador o qual destoxifica o medicamento. A fracção que actua como gatilho é escolhida de modo a ser activada por uma enzima que esteja presente em grandes concentrações nos tumores. A fracção que actua como desactivadora é escolhida de modo a ser sensível a uma enzima ubíqua a todos os tecidos. Deste modo o destino do medicamento numa dada célula é determinado pela razão entre a actividade enzdmática que desencadeia a toxificação e a actividade enzimática que destoxifica o medicamento. A partição do medicamento entre metabolito tóxico e metabolito não-tóxico, define a especificidade resultante do efeito citotóxico. Em tecidos vulgares com baixas concentrações da enzima gatilho, que desencadeia a reacção, o medicamento encontra-se praticamente todo destoxificado. Nas células de tumor com altas concentrações da enzima gatilho, uma grande percentagem do medicamento é activado dando origem a uma citotoxina. A oncoespecificidade é ainda melhorada através da selecção de uma espécie tóxica a qual apresenta ela própria uma toxicidade preferencial para com as células malignas. O grupo funcional desactivador também pode ser construído de modo a que seja actuado independentemente das enzimas de um modo espontâneo. Neste caso o desactivador serve como um relógio interno. A oncoespecificidade resulta directamente de diferenças quantitativas nas concentrações da enzima gatilho nos tumores em relação à mesma concentração nos tecidos normais.
Para realizarem a destoxificação destes medicamentos antineoplásticos selèctivos podem ser selecciunadus uin determinado número de enzimas. O requisito chave é que a enzima seleccionado deve estar presente nos tecidos normais e ser capaz de destoxificar a fosforamida de mostarda. Na configuração preferida do mecanismo da destoxificação, um nucleófilo é exposto pela enzima destoxificante e reage intramolecularmente com o caliãu aziridiniu. Isto irá evitar a alquilação do DNA e das enzimas celulares vitais. Nas configurações preferidas do mecanismo da destoxificação, um nucleófilo é exposto pela enzima destoxificante e este nucleófilo está colocado de um modo tal que vai reagir intramolecularmente para formar um anel com 4, 5 ou 6 membros e, ao mesmo tempo, vai desactivar a capacidade do composto de ser um agente alquilante bi-fundonal. O nucleófilo protegido (Nu) pode ser qualquer grupo tal como uma fraeção hidróxido, tiol, amina ou carboxilato. Um dos requisitos chave é que o nucleófilo deve ser desprotegido por uma enzima a qual seja ubíqua nos tecidos normais mas não por uma enzima tóxico selectivo do tumor. Por exemplo, os grupos hidróxido e os grupos carboxilato podem ser protegido na forma de um éster o qual pode ser destruído através da esterase não-específica ubíquo. Os grupos amina podem ser protegidos na forma de amidas ou ffaeções azo as quais podem ser destruídas, respectivamente, por proteases ou azoreductases. Os tióis pode ser protegidos sob a forma de tio-ésteres ou disulfitos. Os ésteres de tiol podem ser destruídos por tiol-esterases. Os dissulfitos podem ser reduzidos a tios através de uma grande variedade de processos enzimáticos. O grupo funcional desactivador também pode ser seleccionado de modo a que seja activado independentemente das enzimas. O nucleófilo pode ser protegido na forma de um grupo funcional o qual sofra uma transformação não-enzimática espontânea dando origem ao nucleófilo exposto. Neste caso o mecanismo destoxificante funciona como um relógio interno. A oncoespecificidade irá resultar directamente das diferenças quantitativas nas concentrações da enzima gatilho nos tumores em relação à mesma concentração nos tecidos normais. Um grupo hidróxido, por exemplo, pode ser protegido na forma de um enol-éter. Um grupo amina pode ser protegido na forma de uma enamina. A estrutura genérica para a classe de medicamentos antineoplásticos selectivos para com a protease associada a tumores é a estrutura da Fórmula 1: 7 7
0 f ιι A-P-R-j R2
Formula 1
Em que RI é um grupo beta-X-etil-amina que pode, opcionalmente, apresentar substituintes nos átomos de azoto ou de carbono e em que X é um bom grupo abandnnante mmn, por exemplo, um halogénio. R2 é um grupo beta-X-etil-amina que pode, opcionalmente, apresentar substituintes nos átomos dc azoto ou de carbono, ou um grupo amina (NH2) o qual pode, opcionalmente, ser substituído.
Em que A é um derivado benzilóxido com um ou mais grupos acilamina ou acilóxido nas posições orto e para com relação ao fosfo-éster e onde os grupos acilamina ou acilóxido não são (substituídos ou não-substituídos) grupos p-guanidino-benzoilóxido ou grupos p-guanidino-benzoilamina.
Algumas das configurações preferidos são em seguida apresentadas na Fórmula 2:
r3 0
J II —O-P-R, R4 R2
Em que R3 e R4 são um H, um grupo alquilo, um grupo metilo ou um grupo etilo; -CH2-CO2-Y; ou um grupo metileno-carbonil-amina substituído no N; em que Y é um um grupo alquilo, um grupo metilo ou um grupo etilo; e R5 é um grupo acilóxido ou um grupo acilamina e em que o anel de benzilo pode opcionalmente ser substituído com grupos inertes, grupos alquilo, grupos alquilóxidos, metóxido ou halogénio.
As estruturas dos medicamentos anti-cancerígenos activados pela protease de tumores os quais libertam a isofosforamida de mostarda e fosforamida de mostarda são abaixo apresentadas como Fórmula 3a-b:
0
O-P-NH-CH2-CH2-CI
I
NH-CH2"CH2“CI
Foimula 3 a / —v R3 Ο Rs—ί y~f-0-P-N-(CH2-CH2-CI)2 N—' H 1 ¥ % nh2
Formula 3b
Numa configuração preferida os medicamentos apresentam a estrutura abaixo apresentada como Fórmula 4a-b: /=\ í? r5—^^-Ç-0-P-NH-CH2-CH2-C! H nh-ch2-ch2-ci
Formula 4a
/=\ II R5—d Ò-0-P-N-(CH2-CH2-CI) 2
N-f η I H v nh2
Formula 4b A estrutura preferida para o R5 é a de um grupo descrito pelas seguintes Fórmulas 5a-5b:
o II
O r6-c-n- ou r6—C-0
Formula 5a
Formula 5b
Em que R6 é um grupo alquilo substituído ou não-substituído; ou em que R6 é seleccionado de um modo que R6-COOH é um aminaácido substituído ou não-substituído ou um oligopeptídeo compreendendo de 2 a 20 aminoácidos substituídos ou não-substituídos. A estrutura genérica para a classe de medicamentos antineoplásticos activados pela protease associada a tumores, os quais apresentam um grupo funcional destoxificante é dada pela Fórmula 6:
O A-P-Ri R2
Em que A é um derivado benzilóxido com um ou mais grupos acilamina ou acilóxido nas posições orto e para com relação ao fosfo-éster e onde os grupos acilamina ou 9
< acilóxido não são (substituídos ou não- substituídos) grupos p-guanidino-benzóilóxido ou grupos p-guanidino-benzoilamina. RI é um grupo beta-X-etil-amina o qual apresenta um nucleófilo protegido como substituinte nos átomos de azoto ou de carbono de uma maneira em que o substituinte fique localizado a 3, 4 ou 5 átomos do grupo X. E em que X é um bom grupo abandonante tal como, por exemplo, um halogénio. O halogénio preferido é o cloro. R2 é um grupo beta-X-etil-amina o qual apresenta um nucleófilo protegido como substituinte nos átomos de azoto ou de carbono de uma maneira em que o substituinte fique localizado a 3, 4 ou 5 átomos do grupo X, ou um grupo amina (NH2) o qual pode ser, opcionalmente, substituído.
Os nucleófilos protegidos preferidos incluem: um grupo hidróxido, um grupo amina; um grupo carboxilato ou um tiol. Os grupos preferidos para proteger os nucleófilos incluem: um grupo acilóxido (RC02-); uni grupo acil-sulfanilo (R(CO)-S-); um grupo acilamina (R(CO)-NH-). Se o nucleófilo for o carboxilato este é de preferência protegido formando um éster ou uma amida. A estrutura preferida para a classe de medicamentos antineoplásticos activados pela protease associada a tumores, os quais apresentam um grupo funcional destoxificante é
Em que R3 e R4 são um H, um grupo alquilo tal como 0 CH3, um grupo etilo; -CH2-CO2-Y; em que Y é um um grupo alquilo, tal como um grupo metilo ou um grupo etilo; ou um grupo metileno-carbonil-amina substituído no N; O anel de benzilo pode opcionalmente ser substituído com grupos inertes, tais como alquilo, metóxido ou halogénios. R5 é um grupo acilóxido ou um grupo acilamina. A estrutura preferida para o R5 é abaixo apresentada como Fórmula 8a-b
O
II
r6-c-nH 0
II r6—c-o—
Formula ua
Formula 8b
Em que R6 é um grupo alquilo ou fenilo substituído ou não-substituído; ou em que R6 é seleccionado de um modo tal que R6-COOH é um aminaácido substituído ou não-substituído ou um oligopeptídeo compreendendo de 2 a 20 aminoácidos substituídos ou não-substituídos.
Η O
A estruturas genéricas preferidas para a classe de medicamentos antineoplásticos activados pela protease associada a tumores, os quais apresentam um grupo funcional destoxificante é dada pela Fórmula 9a-e: ÇH2
I c=o
Re
Formula 9a «-O- C-0-P-NH-CH2-CH2-CI 1
c=o
Formula 9b
I 11
W / Ηç-° -p-nh-ch2-ch2-ci H In-ch2-ch-ci ο ιι í ch2) d 2 n= 2,3,
Formula 9c
c=o
Ra
H O c-o-p-n-ch2-ch2-ci
H II nh2 ch2-ch2-ci
Formula 9d
Rs_A ^ { ch21 2'n=1,2, *7c=o Re
Ç-0-P-N-CH2-CH2-CI H nh2 ch2-ch-ci 1çh2| •?7c=o n= 2, 3, 4
Formula 9e substituído ou onde R8-CO2H é um aminoácido substituído ou não-substituído.
Em que R7 é um O, NH ou S e R8 é um grupo alquilo, um grupo fenilo substituído ou não
MECANISMO DE ACÇÃO
Os compostos expressos pela Fórmula 1 irão ser convertidos numa potente citotoxina através da acção da protease associada aos tumores a qual está presente na superfície das células de tumor ou no micro-ambiente do tumor. A protease irá selectivamente destruir os grupos acilóxido ou acilamina nas posições orto ou para do anél benzílico e vão libertar na superfície da célula do tumor um intermediário instável com um grupo hidróxido ou amina na posição para ou orto. Este intermediário irá rapidamente difundir-se para e através da membrana da célula do tumor. Os grupos hidróxido ou amina que são fortes dadores de electrões e os quais se encontram desprotegidos irão 12 12
J por sua vez desencadear a clivagem heterolítica do fosfo-éster benzíliçp. O efeito propagante irá ser feito de modo a formar, tanto intra- como extracelularmente as espécies com os elementos estruturais chave tal como é abaixo apresentdo na Fórmula
10: O HO-P-N-C R2 C“x X= bom grupo abandonante tal como: Cl, I, Br, F, -OSO2CH3
Os quais vão sofrer um rápida ciclização de modo a formar um catião do tipo aziridinio altamente tóxico:
O II
-O-PNH /1 + r2
N
Este intermediário irá então reagir com o DNA e com outros componentes celulares vitais e matar as células do tumor. A potente actividade neoplástica dos compostos que libertam os intermediários com esta estrutura está bem estudada tal como é exemplificado pela ciclofosfamida, ifosfamida e isofosforamida de mostarda.
Para uma discussão mais detalhada dos mecanismos envolvidos na clivagem heterolítica da ligação C-0 que resulta na libertação do composto apresentado na Fórmula 10, ver a patente Australiana 651835, (1994) Phosphorous Prodrugs por A. Glazier. Os presentes medicamentos são baseados em e representativos de uma classe de promedicamentos para compostos de fósforo nos quais a desprotecção de um substituinte fortemente dador de electrões numa posição orto ou para (tal como um grupo amina) desencadeia a libertação do composto de fósforo carregado negativamente. A velocidade à qual a ligação C-0 de um composto com a Fórmula 1 sofre a clivagem heterolítica é uma função dos constituintes de Hammett sigma+ no anel de benzeno. Os substituintes dadores de electrões aumentam dramaticamente a velocidade da solvólise. A clivagem do grupo funcional éster ou amida através da protease vai desproteger respectivamente um grupo para-hidróxido ou p-amina. Estes grupos são fortes dadores de electrões e aceleram imenso a velocidade da solvólise espontânea. O modo de desencadear a libertação de um potente agente alquilante bifuncional pelos compostos com a Fórmula 6 é através da activação feita por proteases associadas a 13 &
A· <r tumores de um modo semelhante ao feito nos compostos com a Fórmula 1. No entanto, estes compostos possuem um grupo funcional destoxificante o qual é activado por enzimas ubíquos às células normais. Este grupo funcional destoxificante é composto por um nucleófilo protegido o qual pode ser desprotegido espontaneamente ou através de enzimas celulares normais. As enzimas celulares normais irão destoxificar o medicamento através da clivagem dos grupos funcionais éster ou amida presentes. Esta acção irá expor um nucleófilo intramolecular o qual está favoravelmente posicionado de modo a capturar e destoxificar um ião aziridinio que se possa formar. O nucleófilo vai então reagir através de uma reacção nucleófila intramolecular de modo a formar um anel com 4, 5 ou 6 membros com a deslocação do grupo abandonante X. O consumo intramolecular do agente alquilante evita a alquilação do DNA e das proteínas celulares e serve para destoxificar o medicamento. Embora mais de um nucleófilo protegido possa fazer parte da estrutura do medicamento, um é suficiente. A conversão do agente alquilante bifuncional num agente alquilante monofuncional resulta numa dramática redução da toxidade. O efeito propagante é tal que nos tecidos que apresentem uma actividade da protease associada a tumores baixa o medicamento irá ser destoxificado. O metabolismo dos medicamentos antineoplásticos com a Fórmula 6 irá seguir diferentes caminhos em tumores e em tecidos normais. O espectro da toxicidade destes compostos irá ser determinado pela razão da activação para a actividade destoxificante numa determinada célula ou tecido.
Os tumores ricos em protease associada a tumores irão activar rapidamente o medicamento e libertar um intermediário de fosforamida de mostarda altamente tóxico. Um pequena quantidade do medicamento irá ser destoxificado. Mas o caminho principal será o da toxificação levando à morte das células de tumor.
Nos tecidos normais o caminho metabólico principal será o da destoxificação. Apenas uma pequena quantidade de medicamento será activada formando uma toxina. As células normais serão em larga escala poupadas da referida toxicidade enquanto que as f células de tumor serão selectivamente mortas. A selectividade para com o tumor é conseguida pela capacidade das proteases associadas a tumores de clivar o grupo (para ou ortó) acilamina ou acilóxido presente na Fórmula 1 e desencadear a libertação do análogo tóxico de fosfaramida de mostarda. As proteases associadas a tumores são capazes de clivar uma grande variedade de ésteres, amidas e oligopeptídeos. Concordanteiiieiile, podem scr utilizados uma ampla variedade de substituirdes. Os requisitos quanto ao substrato para as proteases associadas a tumores são conhecidos ou podem ser obtidos por metodologias de routina. H. Singh, G. Kalnitsky, (1979) J.Biol.Chem. 253: 4319. Barret, A.J., Kirshke, H.; (1981) Methods in Enzymology; 80: 535. Morita, T.; (1977) J.Biochem.; 82: 1495; Lottenberg, R.; (1981); Methods in Enzymology; 80: 341. Os seguintes substratos, por exemplo, são rotineiramente utilizados para ensaiar a protease indicada:
Catepsina B: 4-metoxy-p-naftilamida 4-metoxy-p-naftilamida β-naftilamida p-nitroanilida 4-metoxy-p-naftilamida 7-amido-4-metilcoumarina 4-metoxy-p-naftilamida 7-amido-4-metilcoumarina 4-metoxy-p-naftilamida 7-amido-4-metilcoumarina L-Arginina
Na-Benzoil-I-Arginina Na-Benzoil-DL-Arginina Na-Benzoil-DI-Arginina N-Cbz-Ala-Arg-Arg Na-Cbz-Arg-Arg Na-Cbz-Arg-Arg N-Cbz-Phe-Arg N-Cbz-Val-Lys-Arg N-Succinil-Ala-Ala-Pro-Phe (onde Cbz= carbobenzóxido)
Catepsina D: Να-Benzoil-Arg-Gly-Phe-Phe-Leu 4-metoxy-p-naftilamida N-t-Boc-Phe-Ala-Ala-p-Nitro-Phe-Phe-Val-Leu éster de 4-hidroximetilpiridina (onde t-Boc = t-butoxicarbonilo)
Catepsina L: N-Cbz-Phe-Ârg 7-amido-4-metilcoumarina
Dipeptidii-peptidase II:
Lys-Ala 7-amido-4-metilcoumarina Lys-Ala 4-metoxy-p-naftilamida
Lys-Ala β-naftilamida
Lys-Pro 4-metoxy-p-naftilamida
Plasmina: d-Ala-Leu-Lys Ala-Phe-Lys Na-Benzoil-DI-Arginina N-Benzoil-Phe-Val-Arg N-t-Boc-Glu-Lys-Lys N-t-Boc-Val-Leu-Lys N-Cbz-Ala-Ala-Lys N-Cbz-Gly-Pro-Arg Gly-Arg N-Succinil-Ala-Phe-Lys N-p-Tosil-Gly-Pro-Arg N-p-Tosil-Gly-Pro-Lys D-Val-Leu-Lys Urocinose e Activador N-Acetil-Gly-Lys Ala-Phe-Lys N-Cbz-Gly-Gly-Arg N-Cbz-Gly-Gly-Arg N-a-Cbz-L-Lisina N-Glutaril-Gly-Arg Gly-Arg pGlu-Gly-Arg 7-amido-4-metilcoumarina 7-amido-4-metilcoumarina p-nitroanilida p-nitroanilida 7-amido-4-metilcoumarina 7-amido-4-metilcoumarina 4-metoxy-p-metilcoumarina p-nitroanilida p-nitroaniiida 7-amido-4-metilcoumarina 7-amÍdo-4-metilcoumarina p-nitroanilida p-nitroanilida
Plasminogénio do tecido: β-naftilamida 7-amido-4-metilcoumarina 7-amido-4-metilcoumarina 4-metoxy-p-naftilamida 1 p-nitrofenil-éster 7-amido-4-metilcoumarina p-nitroanilida. p-nitroanilida. D-Val=Leu-Lys p-nitroanilida. (onde pGlu =piroglutâmico)
As proteases clivam o grupo éster ou amida terminal dos acima referidos substratos e libertam um análogo de fenol ou amina aromática. A especificidade é determinada para natureza da cadeia de aminoácidos (acima representado em “letra cheia”) e não pela natureza do fenol ou da amina aromática libertados.
Os medicamentos antineoplásticos activados pela Catepsina B e que apresentam a Fórmula 2 e Fórmula 7 só resultam se o R6CO2H for seleccionado de entre o seguinte grupo: L-Arginina
Na-Benzoil-I-Arginina
Na-Benzoil-D-Arginina N-Cbz-Ala-Arg-Arginina N-Cbz-Phe-Arginina N-Cbz-Val-Lys-Lys-Arginina N-Succinil-Ala-Ala-Pro-Fenilamina
Os medicamentos antineoplásticos activados pela Catepsina D e que apresentam a Fórmula 2 e Fórmula 7 só resultam se 0 R6CO2H for seleccionado de entre o seguinte grupo:
Na-Benzoil-Arg-Gly-Phe-Phe-Leucina N-t-Boc-Phe-Ala-Ala-p-Nitro-Phe-Phe-Val-Leucina
Os medicamentos antineoplásticos activados pela Catepsina L e que apresentam a Fórmula 2 e Fórmula 7 só resultam se 0 R6C02H for: N-Cbz-Phe-Arginina /
Os medicamentos antineoplásticos activados pela Dipeptidil-peptidase II e ,que \ apresentam a Fórmula 2 e Fórmula 7 só resultam se o R6CO2H for selec.cionadn He entre o seguinte grupo:
Lys-Alanina Lyo Prolina
Os medicamentos antineoplásticos activados pela Plasmina e que apresentam a Fórmula 2 e Fórmula 7 só resultam se o R6CO2H for seleccionado de entre o seguinte grupo: d-Ala-Leu-Lisina
Ala-Phe-Lisina
Na-Benzoil-DI-Arginina N-Benzoil-Phe-Val-Arginina N-t-Boc-G I u-Lys-Lisina N-t-Boc-Val-Leu-Lisina N-Cbz-Ala-Ala-Lisina N-Cbz-Gly-Pro-Arginina
Gly-Arginina N-Succinil-Ala-Phe-Lisina N-p-Tosil-Gly-Pro-Arginina N-p-Tosil-Gly-Pro-Lisina D-Val-Leu-Lisina
Os medicamentos antineoplásticos activados pela Urocinose e activador plasminogénio de tecido, e que apresentam a Fórmula 2 e Fórmula 7 só resultam se o R6CO2H for seleccionado de entre 0 seguinte grupo: N-Acetil-Gly-Lisina
Ala-Phe-Lisina N-Cbz-Gly-Gly-Arginina N-Cbz-Gly-Gly-Arginina N-Glutaril-Gly-Arginina
Gly-Arginina PGIu-Gly-Arginina D-Val-Leu-Lisina
Os medicamentos antineoplásticos activados pela cologenase e que apresentam a Fórmula 2 e Fórmula 7 só resultam se o R6CO2H for: N-Succinil-Gly-Pro-Leu-Gly-Prolina. As cologenases são conhecidas por clivar a ligação leu-gly dos substractos desta estrutura. K- Kojima, H. Kinoshita, T. Kato, T. Nagatsu, K. Takada, S. Sakakibara (1979) Analytical Biochem. 100: 43. O resultado é a libertação de um dipeptídeo o qual pode ser rapidamente degradado pelas X-prolil-dipeptidil-peptidases de modo a libertar o análogo da fosforamida de mostarda. O requisito chave para o grupo acilóxido ou acilamina da Fórmula 1 e da Fórmula 6 é que este grupo seja clivado por uma protease associada a tumores. Um grande número de ésteres de alquilo e aromáticos bem como amidas são substratos para as proteases e podem ser utilizados. É presentemente uma operação de rotina preparar uma biblioteca de oligopeptídeos com combinações de diferentes aminoácidos. Estes oligopeptídeos combinatorialmente produzidos também podem servir como uma fonte de R6CO2H. Gordon EM Barrctt RW Dower WJ Fodor SP Gallop MA (1994) J.Med.Chem 37(10): 1385. Gallop MA Barrctt RW Dower WJ Fodor SP Gordon EM (1994); J.Med.Chem 37(9): 1233. Ostresh JM Husar GM Blondelle SE Domer B Weber PA HoughtenRA (1994) Proc. Natl. Acad. Sei. USA 91(23): 11138-42. Um método rápido de teste para optimizar os grupos R6CO2H pode consistir no ligar ao ácido carboxílico terminal dos oligopeptídeos combinatorialmente produzidos um grupo indicador fluorescente tal como a 7-amina-4-metilcoumarina. A clivagem da amida terminal pela protease associada a tumores purificada ou por células de tumor in vitro irá libertar a 7-amina-4-metilcoumarina fluorescente a qual pode ser quantificada num ensaio espectrofluorométrico de “micro-poços” robotizado automatizado e de grande velocidade, utilizando a tecnologia já existente. Altemativamente, pode ser analisada in vitro, uma biblioteca de medicamentos antineoplásticos activados pela protease feitas com uma biblioteca de grupos R6CO2H combinatorialmente produzidos, com um 19 ensaio espectrofluorométrico de “micro-poços” robotizado automatizado e de grandç velocidade, utilizando a tecnologia já existente. Deste modo, utilizando nada mais que métodos de rotina, podem ser identificados os grupos acilóxido ou acilamina para os compostos com a Fórmula 1 e da Fórmula 6 que sofrem clivagem por uma protease associada a tumores.
Os medicamentos podem ser administrados oralmente, parentalmente ou topicamente. O método preferido de administração é o intravenoso. A forma na qual os medicamentos são preparados (ou seja, em pó, comprimido, cápsula, solução ou emulsão) irá depender da via através da qual se destinam a ser administrados. A quantidade de medicamento a ser administrado irá ser determinada numa base individual e irá ser determinada, em parte, considerando o tamanho do indivíduo, a gravidade dos sintomas e o resultado que se almeja. A composição da presente patente pode opcionalmente incluir, além do medicamento, outros componentes. Estes outros componentes incluídos numa composição especifica são determinados primariamente pela via de administração escolhida. Por exemplo, uma composição destinada a ser administrada oralmente sob a forma de comprimidos pode incluir, além do medicamento, um excipiente (como por exemplo a lactose), um ligante (como por exemplo a carboxi-metil-celulose, a goma arábica ou a gelatina), um aromatizante, um agente corante e um material de revestimento (como por exemplo uma cera ou um plasticizante). As composições que se destinam a ser administradas na forma líquida podem incluir o medicamento da presente patente e, opcionalmente, um agente emulsionante, um excipiente (como por exemplo soro fisiológico ou água), um aromatizante e, ou, um agente corante. As composições que se destinam a ser administradas na forma tópica podem incluir um agente emulsionante, um dissolvente, agentes estabilizantes e uma base tal como o polietilenoglicol.
Os medicamentos também podem ser utilizados para matar células de tumor in vitro, tal como nas preparações de medula óssea aspirada. Para matar células de tumor in vitro, as células de tumor são postas em contacto com uma concentração de medicamento suficiente para conseguir a desejada morte destas células durante o tempo de exposição ao medicamento. Métodos Genéricos de Síntese de Medicamento
Os compostos com a Fórmula 1 podem ser sintetizados através da reacção do álcool benzílico A-OH com um composto com a Fórmula 11:
O
Cl-P-Rl R2
Num dissolvente inerte tal como o cloreto de metileno, o clorofórmio ou o éter dietílico na presença de uma base tal como a trietilamina ou a diisopropiletilamina. Se A não for solúvel num dissolvente inerte adequado ou se A apresentar grupos nucleófilos que possam reagir com o composto com a Fórmula 11 então têm que ser utilizados grupos protectores. Os grupos protectores são removidos após a reacção de acoplamento. Podem ser utilizados os grupos protectores usuais. Os grupos protectores adequados para hidróxidos incluem: trimetilsilil-; ter-butildimetilsilil-; beta- (trimetilsilil)etóximetilo; pixilo e éteres de vinilo. Os grupos protectores adequados para os substituintes amina incluem o T-boc, P-metoxibenziloxicarbonilo e o 2-(p-bifenil)-propiloxicarbonilo. Estes grupos protectores podem ser acoplados (e clivados) utilizando os métodos rotineiros. Greene, T.W. em Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, New York, N.Y. (1981).
Os compostos descritos pela Fórmula 11 podem ser feitos através da reacção do POCI3 com 1 equivalente do sal hidrocloreto de R1H e 1 equivalente do sal hidrocloreto de R2H num dissolvente inerte na presença de 4 equivalentes de uma base tal como a trietilamina.
Altemativamente, os compostos com a Fórmula 1 podem ser sintetizados através da reacção nucleófila entre o A-X em que X é um bom grupo abandonante tal como um halogénio ou um grupo tosilo e um coniiposto descrito pela Fórmula 12:
O +N(C4Hg)4 -O—P-R1a 21 $< Λ'· —.,i : f
Num dissolvente inerte tal como o benzeno, dimetilsulfóxido, dimetilformamida jóu cloreto de metileno. Em que Ria e R2a são os análogos de, respectivamente, RI e R2, nos quais o grupo abandonante X é substituído por um grupo hidróxilo ou por um grupo hidróxilo protegido. Após a reacção de acoplamento com o A-X, o produto é tratado com um reagente apropriado para converter o grupo Ria e o R2a no, respectivamente, grupo RI e R2. Se, por exemplo, o grupo abandonante no RI e R2 é o cloreto então pode ser utilizado o cloreto de tionilo.
Os compostos descritos pelas fórmulas A-OH, Rl, Ria, R2 e R2a são compostos conhecidos ou então podem ser sintetizados por quem possua conhecimentos neste campo da química orgânica utilizando procedimentos e transformações sintéticas já descritos.
Os compostos descritos pela fórmula 2 podem ser sintetizados de um modo semelhante através da reacção de um composto com a Fórmula 11 ou Fórmula 12 com um, respectivamente, composto com a Fórmula 13a ou Fórmula 13b num dissolvente inerte.
Formula 13a Formula 13b
Em que X é um bom grupo abandonante. Os compostos descritos pela fórmula 13a e 13b são conhecidos ou então podem ser sintetizados por quem possua conhecimentos neste campo da química orgânica utilizando procedimentos e transformações sintéticas já descritos.
Os compostos com a seguinte estrutura e descritos pela fórmula 14 também são conhecidos ou podem ser rapidamente sintetizados por quem possua conhecimentos neste campo da química orgânica utilizando procedimentos conhecidos:
O r6-c-oh
Formula 14
Se a Fórmula 14 descreve um oligopeptídeo então este pode ser sintetizado utilizando as técnicas convencionais da química dos peptídeos. Os compostos descritos pela fórmula 14 podem ser feitos reagir com os, bem conhecidos ou rapidamente preparáv|is, compostos com a fórmula 15a-15b de modo a formarem os correspondentes ésteres ou amidas apresentados com a Fórmula 16a-16b. Pode ser utilizada tuna ampla variedade de reagentes de acoplamento convencionais tais como a diciclohexilcarbodiimida, a carbonildiimidazola e o cloreto de bis(2-oxo-3-oxazolidinil)-fosfónico. Altemativamente, o cloreto ácido com a Fórmula 14 pode ser preparado através da reacção do cloreto de tionilo ou de oxalilo com os compostos com a Fórmula 15 na presença de tuna base como a trietilamina.
Formula 15a
Formula 15b
Formula 16a Formula 16b
Os compostos com a Fórmula 16 podem ser transformados em compostos com a Fórmula 13b através de um tratamento com reagentes tais como o cloreto de tionilo, cloreto de tosilo e base ou com tribrometo de fósforo.
Alguém com experiência no campo da química orgânica irá reconhecer muitas outras metodologias sintéticas que servem para sintetizar os compostos englobados nesta descrição.
Exemplos: O seguinte composto protótipo (V-Isophos) foi sintetizado e analizado quanto à sua actividade neoplástica:
V-Isophos O 4-acetóxi-3-metóxi-benzil-álcool foi feito reagir com um excesso de Cl-(PO)(NHCH2CH2Cl)2 em cloreto de metileno anidro à temperatura ambiente na presença de 1 equivalente de trietilamina sob árgon durante 24 horas. O produto foi purificado através de cromatografia em sílica. Originou uma substância cristalina branca. A estrutura foi confirmada usando RMN de protão, RMN de fósforo e espectroscopia de massa de alta resolução. O Cl-(PO)(NHCH2CH2Cl)2 foi sintetizado através da reacção, em cloreto de metileno, do beta-hidrocloreto de cloroetilamina (2 equivalentes) oxicloreto de fósforo (1 equivalente) e trietilamina (4 equivalentes). A base foi lentamente adicionada gota a gota durante aproximadamente 4 horas com arrefecimento a -78°C sob árgon. Após 24 horas o hidrocloreto de trietilamina foi removido por filtração. Em seguida a fase orgânica foi rapidamente lavada 2 vezes com solução aquosa saturada de NaCl gelada. Após remoção do dissolvente sob vácuo o resíduo foi seco por co-evaporação de X3 com tolueno. Durante o armazenamento do produto cristalizado, os RMN de protão e de fósforo foram concordantes com os produtos desejados. O V-Isophos foi preparado para libertar isofosforamida de mostarda quando sofresse a desprotecção do grupo p-hidróxido feita por estereases ou proteases associadas a tumores que apresentem actividade de esterease. O V-Isophos e a isofosforamida de mostarda foram testados in vitro quanto à sua citotoxicidade para com células CEM após um período de incubação de 4 dias. Após 4 dias a percentagem de células viáveis foi mensurada utilizando um ensaio padrão baseado na conversão de um sal de tetrazólio num cromofóro formazan feita pelas células viáveis. (T. Mossman; J.Immunol.Methods 65:55 (1983)). A produção do cromofóro foi então mensurada espectrofotometricamente com um leitor de placas Vmax da Molecular Devices a 570 nm. A partir dos dados da densidade óptica, um programa de computador calculou o efeito citotóxico dos medicamentos e a concentração que correspondia a uma redução de 50% de células viáveis (valor IC50). Estes dados são apresentados na Figura l.OV-Isophos foi muito tóxico para com as células CEM com um IC5o de aproximadamente 0,01 micromolar. Em contraste a isofosforamida de mostarda mostrou-se não tóxica 24
’Ai neste ensaio até uma concentração de 10 micromolar. Estes testes in vitro for&n graciosamente realizados por R. Buckheit, Southern Research Institute. O V-Isophos também foi quanto à sua actividade anti-cancerígena contra células IPC-81 leucémicas mielóides de rato e quanto à sua toxicidade contra células normais, formadoras de colónias, de medula óssea de rato. Estes testes in vitro foram graciosamente realizados por A. Yeager no Johns Hopkins Oncology Center utilizando procedimentos padrão já publicados. Os resultados demonstraram que o V-Isophos apresentava uma actividade significativa contra as células leucémicas. Estes dados são apresentados na Figura 2. O V-Isophos também foi examinado em ratos quanto à sua acção contra o fibrosarcoma FSA2. Ratos com tumores já desenvolvidos (com aproximadamente lOOmg de peso em cada flanco) foram injectados com uma única injecção IP de V-Isophos, citoxano, 4-hidroperóxi-ciclofosfamida ou ifosfamida em várias dosagens. Após 24 horas os ratos foram sacrificados e uma ffacção das células formadoras de colónias do tumor viáveis e das células formadoras de colónias da medula óssea, foram sujeitas a ensaios tanto em ratos tratados com o medicamento como em ratos controle. Esta experiência de verificação foi graciosamente realizada por B. Teicher no Dana Farber Câncer Center e utilizou procedimentos padrão já publicados. Os resultados são apresentados na Figura 3. Foi verificado que o V-Isophos é altamente activo contra o tumor e menos tóxico para com a medula do que os outros agentes testados. '/81
LISBOA,
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Dra. Mana frJyjnn Pcrreira
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Claims (1)
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REIVINDICAÇÕES 1) Um composto antineoplástico representado pela seguinte fórmula estrutural: 0 II A-P-Ri r2 Em que: RI é um grupo beta-X-etil-amina ou um grupo beta-X-etil-amina apresentando substituintes num ou mais átomos de azoto ou de carbono; X é um bom grupo abandonante ou um halogénio; R2 é seleccionado de entre o grupo constituído por um grupo beta-X-etil-amina, um grupo beta-X-etil-amina apresentando substituintes num ou mais átomos de azoto ou de carbono, um grupo amina e um grupo amina substituído, e A é um derivado benzilóxido com um ou mais grupos acilamina ou acilóxido nas posições orto e para com relação ao fosfo-éster e onde os grupos acilamina ou acilóxido não são, substituídos ou não substituídos, um grupo p-guanidino-benzoilóxido ou um grupop-guanidino-benzoilamina. 2) Um composto antineoplástico da reivindicação 1 com a seguinte estrutura:
R4 r2
onde R3 e R4 são, independentemente, um H, um grupo alquilo, um grupo metilo; um grupo etilo; -CH2-CO2-Y; ou um grupo metileno-carbonil-amina substituído no N; em que Y é um um grupo alquilo, um grupo metilo ou um grupo etilo; e R5 é um grupo acilóxido ou um grupo acilamina e onde 0 anel de benzilo pode opcionalmente ser substituído com grupos inertes, grupos alquilo, grupos alquilóxidos, metóxidos ou halogénios. 3) Um composto antineoplástico da reivindicação 2 com a seguinte estrutura: R3 9
2 2
ou
3 Ο 0-P-N-(CH2-CH2-Cl)2 nh2 ou H ° n—C-0-P-NH-CH2-CH2"CI * V Λ I n nh-ch2-ch2-ci ou Η o π Rs“Í_y '?"°“^~N"(CH2"CH2'C,) 2 H nh2 4) Um composto antineoplástico da reivindicação 2 ou reivindicação 3 onde R5 apresenta a seguinte estrutura: O II Rk—C-O— O Re-C-N- M ou onde R6 é um grupo alquilo ou um grupo fenilo, substituídos ou não-substituídos; ou onde R6 é seleccionado de um modo tal que R6-COOH é um aminaácido substituído ou não-substituído ou um oligopeptídeo compreendendo de 2 a 20 aminoácidos substituídos ou não-substituídos. 5) Um composto antineoplástico da reivindicação 1 onde: RI é um grupo beta-X-etil-amina o qual apresenta um nucleófilo protegido como substituinte nos átomos de azoto ou de carbono de uma maneira em que o substituinte fique localizado a 3, 4 ou 5 átomos do grupo X. E em que X é um bom grupo abandonante. 6) Um composto antineoplástico da reivindicação 5 onde: 3 I %
4: R2 é um grupo beta-X-etil-amina o qual pode, opcionalmente, apresentar substituintes nos átomos de azoto ou de carbono de um modo tal que um nucleófilo protegido fique localizado a 3, 4 ou 5 átomos entre o nucleófilo e o grupo X. E em que X é um bom grupo abandonante. 7) Um composto antineoplástico da reivindicação 5 onde: X é o cloreto; e onde o nucleófilo é um grupo hidróxido, um grupo amina, um grupo carboxilato ou um grupo tiol. 8) Um composto antineoplástico da reivindicação 4 onde: RI é um grupo beta-X-etil-amina o qual apresenta um nucleófilo protegido como substituinte nos átomos de azoto ou de carbono de uma maneira em que o substituinte fique localizado a 3,4 ou 5 átomos do grupo X. Em que X é um bom grupo abandonante, e onde o nucleófilo é um grupo hidróxido, um grupo amina, um grupo carboxilato ou um grupo tiol. 9) O composto antineoplástico da reivindicação 5 onde o nucleófilo protegido é um grupo acilóxido. Um grupo acil-sulfanilo ou um grupo acilamina. 10) Um composto antineoplástico da reivindicação 2 onde R5 apresenta a seguinte estrutura: O o -Re-C-N- ou r6-C-0- onde R6 é um grupo alquilo ou um grupo fenilo, substituídos ou não-substituídos; ou onde R6 é seleccionado de um modo tal que R6-COOH é um aminaácido substituído ou não-substituído ou um oligopeptídeo compreendendo de 2 a 20 aminoácidos substituídos ou não-substituídos; RI é um grupo beta-X-etil-amina o' qual apresenta um nucleófilo protegido como substituinte nos átomos de azoto ou de carbono de uma maneira em que o substituinte 4
fique localizado a 3, 4 ou 5 átomos do grupo X e em que X é um bom grupo abandonante. 11) Um composto antineoplástico da reivindicação 4 ou da reivindicação 10, o qual quando exposto a uma protease associada a tumores ou esterease se toma tóxico para uma célula. 12) Um composto antineoplástico da reivindicação 11 em que a protease associada a tumores é seleccionada de entre o seguinte grupo constituído por: urocinase; o activador plasminogénio de tecido, Catepsinas, Catepsina B; Catepsina L; Catepsina C; Catepsina D; plasmina; colagenase; colagenase do tipo IV; estromelisina e dipeptidil-peptidase. 13) Um composto antineoplástico da reivindicação 5, o qual quando exposto a uma protease associada a tumores ou esterease se toma tóxico para uma célula e onde a protease associada a tumores é seleccionada de entre o seguinte grupo constituído por: urocinase; o activador plasminogénio de tecido, Catepsinas, Catepsina B; Catepsina L; Catepsina C; Catepsina D; plasmina; colagenase; colagenase do tipo IV; estromelisina e dipeptidil-peptidase.
14) Um composto antineoplástico da reivindicação 10 apresentando uma das seguintes estruturas: [-] O -Ç-0-P - NH-CH2-CH2-CI N-CH2-CH2-CI ch2 çh2 c=o r8 ou 5 5 Rs
X Η O Ç-0-P-NH-CH2-CH2"Cí H n-çh-ch2-ci H í?H2)n=1 2 ?7 ’ ' c=o R8 ou R«
H O II 5—\\ /)—Ç-0-P-NH-CH2-CH2-CI H I n-ch2-çh-ci H ICH2) λ 1 2Jn= 2, 3, Rs
C=0 Rs O ou c-o -p-n-ch2-ch2-ciII nh2 ch2-ch2-ci H H í?H*U* C-0 Rs ou
H O II Rs_\ // c-o-p-n-ch2-ch2-ci H 1 1 n nh2 ch2-ch-ci {çh2J Rrc=o Rs n= 2, 3, 4 ., >£ 6 / / ✓ em que R7 é um O, NH ou S e R8 é um grupo alquilo, um grupo fenilo substituído op não-substituído ou onde R8-CO2H é um aminoácido substituído ou não-substituído. 15) Um composto antineoplástico da reivindicação 1 no qual RI e R2 são: -NHCH2CH2C1 16) Um composto antineoplástico da reivindicação 1 no qual RI é -N(CH2CH2C1)2 e R2 é um -NH2. 17) Um composto antineoplástico da reivindicação 1 com a seguinte estrutura:
0 -P-NH-CH2-CH2-CI 1 NH-CH2-CH2-CI 18) O composto antineoplástico de qualquer uma das reivindicações 1, 4 , 5 e 8 utilizando como terapia, por exemplo, no tratamento de um paciente com cancro. 19) Um método para matar as células de um tumor compreendendo a promoção do contacto das células in vitro com uma concentração suficientemente alta do composto de qualquer uma das reivindicações 1, 4,5 e 8, de modo a conseguir o efeito desejado. 20) A utilização do composto de qualquer uma das reivindicações de 1 a 17, para a produção de um agente terapêutico contra 0 cancro. Lisboa, - *} OUI. 2001
Dra. Maria Acjstíe OíV.· · '.a Fcrreira · :rial -:SOA -: òO 1 òO 50
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