PT808302E - Processo para a separacao de racematos de nitrilos de 2-aril-2-alquil-omega-alquilaminoalcanos - Google Patents
Processo para a separacao de racematos de nitrilos de 2-aril-2-alquil-omega-alquilaminoalcanos Download PDFInfo
- Publication number
- PT808302E PT808302E PT96901746T PT96901746T PT808302E PT 808302 E PT808302 E PT 808302E PT 96901746 T PT96901746 T PT 96901746T PT 96901746 T PT96901746 T PT 96901746T PT 808302 E PT808302 E PT 808302E
- Authority
- PT
- Portugal
- Prior art keywords
- separation
- alkyl
- pct
- aryl
- optically active
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
- C07C253/32—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C253/34—Separation; Purification
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
1
DESCRIÇÃO "PROCESSO PARA A SEPARAÇÃO DE RACEMATOS DE NITRILOS DE 2-ARIL-2-ALQUIL-OMEGA-ALQUILAMINOALCANOS"
Constatou-se que os fenilacetonitrilos substituídos indiferentemente no grupo nitrilo bem como com uma cadeia lateral básica têm aplicação como substância activa para medicamentos. Neste contexto deram bons resultados os fenilacetonitrilos da fórmula II Verapamil (II, R=H) e Galopamil (II, R=OCH3) com substituintes básicos, descritos na DE 11 54 810, no tratamento de doenças cardíacas coronárias e tensão arterial elevada.
A EP 0 271 013 descreve fenilacetonitrilos que possuem no azoto uma cadeia lateral alifática em vez do resíduo dimetoxifeniletilo como substância activa contra perturbações da circulação cardíaca e asma.
Os fenilacetonitrilos substituídos apresentam um átomo de carbono quiral, de forma que, na ausência de outros centros de quiralidade, formam dois enantiómeros (antípodas ópticos). No âmbito das sínteses químicas habituais de substâncias de partida quirais são gerados ambos os enantiómeros em quantidades iguais de forma que existe um racemato.
No caso do Verapamil e do Galopamil sabe-se que os enantiómeros são quantitativamente distintos de modo nítido do ponto de vista da sua farmaco-dinâmica e farmacocinética (M. Raschack, Naunyn-Schmiedeberg’s Arch. Pharmacol. 1976, 294, 285; M. Eichelbaum et al., Br. 7. Clin. Pharmacol. 1984, 17, 453). Assim, o enantiómero levógiro possui um efeito dilatador das coronárias muito mais intenso, enquanto que o antípoda dextrógiro tem sido aplicado como 2
agente capaz de ultrapassar resistências na terapia da malária ou de tumores.
Por este motivo reveste-se de grande significado a preparação de fenilacetonitrilos opticamente activos.
Sem dúvida esta preparação é muito difícil: no caso da utilização de catalisadores quirais durante a síntese de Verapamil só se obteve um excedente de enantiómeros máximo de 10 %, isto é, uma proporção de enantiómeros de 55 : 45 (H. Brunner e H. Zintl, Monatsh. Chemie 122, 841-848 [1991]). Do mesmo modo, outros catalisadores quirais produzem aumentos da quantidade de enantiómeros totalmente insuficientes. A síntese estereoespecífica dos enantiómeros de Verapamil e Galopamil descrita por L.J. Theodore e W.L. Nelson (J. Org. Chem. 52, 1309 - 1315 (1987)) parte de ácidos lácticos estereoisoméricos e não é exequível a uma escala industrial devido às numerosas fases de reacção e à complicação das reacções químicas.
Foram frequentemente publicados métodos de separação dos racematos. A WO 92/07821 constituí um caso especial em que a separação do racemato da parte fenilacetonitrilo é realizada através da acoplagem com β-metilaminotetralina com actividade óptica, tornando-se componente da substância activa, e cristalização fraccionada dos diastereómeros:
3
Tem uma aplicação mais multifacetada a formação intermediária de sais de diastereómeros, que podem ser separados através de cristalização ou cromatografia, e a libertação a partir do sal do produto com actividade óptica desejado. A dificuldade da separação do racemato é constatada quando apesar da longa duração não se consegue separar o produto final, isto é, a substância activa ou um dos seu precursores básicos que normalmente são gastos no processo de síntese. Pelo contrário, os derivados de carboxilo III ou IV, cuja reacção no produto desejado Verapamil implica fases de síntese adicionais, são separados nos seus racematos com bases quirais.
III IV
Para a separação de III utiliza-se brucina (DE 2059 985), o que é desvantajoso devido à estrema toxicidade e ao elevado preço da brucina. O composto IV pode ser separado com quinconidina, mas tem de ser modificado em duas funcionalidades para se chegar ao produto desejado, o que é difícil de executar do ponto de vista técnico (H. Ramuz, Helv. Chim. Acta 58, 2050 - 2060 [1975]).
Os precursores quirais V e VI utilizados na EP 0271 013, nos exemplos foram preparados segundo o método descrito na DE 2059 985.
oso2ch3 V
VI 4
Só mais tarde foram descritos processos para a separação do racemato da base livre do Verapamil. Na DE-OS3 723 684 utiliza-se o ácido (R)-2,2’-(1,1 -binaftil)fosfórico ou (S)-2,2’-(1I1’-binaftil)fosfórico como ácido de separação, que, no entanto, é extremamente dispendioso na preparação e não se encontra disponível em quantidades industriais. A DE-OS 4 203 547 utiliza até dois equivalentes de ácido Ο,Ο’-dibenzoíl-tartárico ou de ácido 0,0’-di-p-tolueno--tartárico que são muito caros e são facilmente hidrolisáveis durante a libertação do Verapamil, perdendo-se assim.
Especialmente tendo em consideração a afirmação de H. Ramuz (Helv. Chim. Acta 58, 2050 [1975], de que o ácido canfossulfónico não é apropriado para a separação do racemato do Verapamil, foi surpreendente constatar que os fenilacetonitrilos substituídos básicos podem ser facilmente separados nos seus antípodas ópticos com um elevado grau de pureza dos enantiómeros com ácido canfossulfónico.
O objecto da presente invenção consiste num processo de separação do racemato de 2-aril-2-alquileno-©-alquilamino-alcanonitrilos da fórmula I
CN
em que R1 significa hidrogénio ou metoxilo, R2 e R3, que são iguais ou diferentes, significam alquilo-Ci-C4 e m é o número 2 ou 3, de um modo conhecido por si, caracterizado por se utilizar ácido canfossulfónico opticamente activo como reagente de separação.
Como grupos alquilo-Ci-C4 podem-se mencionar os seguintes: metilo, etilo n-propílo, isopropilo, ciclopropilo, n-butilo, isobutilo, butilo secundário e butilo terciário. O processo de acordo com a presente invenção é de preferência executado do seguinte modo: 1 equivalente racémico I é colocado num álcool como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, glicol, diglicol ou uma mistura dos álcoois ou uma mistura de um álcool com acetona ou acetato de etilo (de preferência isopropanol), e adicionam-se 0,5 a 1 (de preferência 0,75) equivalentes de ácido canfossulfónico mono-hidratado. Em seguida aquece-se até entre 40 °C e 100 °C ou até ao ponto de ebulição do solvente utilizado (de preferência a 60 °C). Durante o arrefecimento cristaliza o diastereómero canfossulfonato do composto I: ácido (S)-(+)-canfossulfónico precipita como sal com (S)-l, ácido (R)-(-)-canfossulfónico com (R)-l. O sal é recristalizado uma vez, de preferência a partir do solvente ou mistura de solventes já utilizada.
Para a libertação de I com actividade óptica dissolve-se o sal numa solução alcalina diluída (p. ex. lixívia de soda, lixívia de potassa, solução de carbonato de potássio) e extrai-se com um solvente não miscível em água (p. ex. acetato de etilo, MTBE (= éter metil-terc.-butílico) diclorometano). O composto I com actividade óptica pode ser precipitado a partir destas soluções ou pode ser utilizado directamente para as reacções seguintes. O processo de acordo com a presente invenção é extremamente favorável porque o ácido canfossulfónico é muito barato e encontra-se disponível em quantidades técnicas e porque os produtos intermédios da fórmula I obtidos permitem a preparação de numerosas substâncias activas como p. ex. Verapamil, Galopamil e os compostos descritos na EP 0 271 013.
Os compostos de partida racémicos da fórmula VI utilizados para o processo de acordo com a presente invenção podem ser preparados segundo o esquema seguinte:
6
C6H5-NH-R3 + Br-(CH2)m-CI Base , -► C6H5-NR3-(CH2)m-CI
h2so4
Os exemplos que se seguem destinam-se a um esclarecimento do processo de acordo com a presente invenção.
Exemplo 1 (S)-(-)-5-(N-Metilamino)-2-(1-metiletil)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)pentanitrilo [I, R1 = OCH3, R2 = CH(CH3)2, R3=CH3] 95,4 kg (297,8 mol) de 5-(N-metilamino)-2-(1-metiletil)-2-(3,4,5-trimetoxi-fenil)pentanitrilo são juntos com 55,9 kg (223,4 mol) de ácido (S)-(+)-canfo-10--sulfónico mono-hidratado em 200 I de isopropanol.
Aqueceu-se até 60 °C de temperatura interna, obtendo-se uma solução transparente. Em seguida arrefeceu-se lentamente. Após inoculação com 0 sal entre 30 e 35 °C teve início a cristalização. Sob agitação arrefeceu-se a 20 °C. O precipitado foi removido por filtração, lavado com 50 I de isopropanol e foi recristalizado a partir de 300 I de isopropanol. O sal diastereómero seco foi dissolvido em 300 I de água com 30 kg de lixívia de soda a 50 % e foi extraído por duas vezes, com 100 I de éter metil-t--butílico de cada vez.
Rendimento: 30,9 kg (96,5 mole) δ 55 % d. t. I! 7
[gcJd20 -17,8° (c = 1, tolueno). O produto apresenta-se sob a forma de um óleo. O cloridrato funde entre 192 e 194 °C.
[ajo20 - 9,0° (c = 1, etanol abs.).
Exemplo 2 (R) -(+)-5-N-Metilamino-2-(1-metiletil)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)pentanitrilo
De forma análoga à do Exemplo 1, com a utilização de ácido (R)-(-)-canfo--10-sulfónico como ácido de separação obtém-se o enantiómero dextrógiro. A base pura apresenta um valor de rotação específica de [ajo20 + 17,8° (c = 10 mg/ml, tolueno). O cloridrato funde entre 192 e 194 °C, [ab20 - 9,1° (c = 1, etanol abs.). Exemplo 3 (S) -(-)-5-(N-Metilamino)-2-(1-metiletil)-2-(3,4-dimetoxifenil)pentanitrilo A substância foi preparada de forma análoga à do Exemplo 1. O valor de rotação específica da base livre foi de [ab20 -5,0° (c = 1, etanol abs.). O cloridrato funde entre 172 e 173 °C. 8
Exemplo 4 (R)-(+)-5-N-Metilamino-2-(1-metiletil)-2-(3,4-dimetoxifenil)pentanitrilo A substância foi preparada de forma análoga à do Exemplo 2. A base apresenta-se sob a forma de um óleo e tem um valor de rotação específica de [ajo20 +5° (c = 1, etanol abs.). O cloridrato funde entre 172 e 175 °C.
Lisboa, _ h jyL 20tr O Agente Oficial da Propriedade Industrial
Dr. Américo da Silva Carvalho
Teiefs. 213361
Claims (1)
1
REIVINDICAÇÃO Processo para a separação do racemato de 2-aril-2-alquil-<a-alquilamino--alcanonitrilos da fórmula I CN
em que R1 representa hidrogénio ou metoxilo, R2 e R3 que são iguais ou diferentes, significam alquilo-Ci^ e m é o número 2 ou 3, de um modo conhecido em si, caracterizado por se utilizar ácido canfos-sulfónico opticamente activo como reagente da separação. Lisboa, - 4 JUL. 2000 O Agente Oficial da Propriedade Industrial
JL Li
Dr. Américo da Silva Carvalho Agente OíiciíiN:.· biuslrial fi. Casffio, íCI-3· i! - LiSsOA Tetefs. 213 651 339 - 213 354 613
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19502967A DE19502967A1 (de) | 1995-01-31 | 1995-01-31 | Verfahren zur Racemattrennung von 2-Aryl-2-omega-alkylaminoalkannitrilen |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PT808302E true PT808302E (pt) | 2000-09-29 |
Family
ID=7752720
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PT96901746T PT808302E (pt) | 1995-01-31 | 1996-01-20 | Processo para a separacao de racematos de nitrilos de 2-aril-2-alquil-omega-alquilaminoalcanos |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5786498A (pt) |
EP (1) | EP0808302B1 (pt) |
JP (1) | JPH10512890A (pt) |
CN (1) | CN1068871C (pt) |
AT (1) | ATE191464T1 (pt) |
CA (1) | CA2210337C (pt) |
DE (2) | DE19502967A1 (pt) |
DK (1) | DK0808302T3 (pt) |
ES (1) | ES2145427T3 (pt) |
GR (1) | GR3033164T3 (pt) |
MX (1) | MX9705200A (pt) |
PT (1) | PT808302E (pt) |
WO (1) | WO1996023764A1 (pt) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6130302A (en) | 1996-08-19 | 2000-10-10 | Northwestern University | Synthesis and use of (polyfluoroaryl)fluoroanions of aluminum, gallium and indium |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2059985C3 (de) * | 1970-12-05 | 1979-10-04 | Knoll Ag, 6700 Ludwigshafen | Rechtsdrehende, basisch substituierte Phenylacetonitrile, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
DE3642331A1 (de) * | 1986-12-11 | 1988-06-23 | Basf Ag | Basisch substituierte phenylacetonitrile, ihre herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
DE3723684A1 (de) * | 1987-07-17 | 1989-01-26 | Basf Ag | Verfahren zur herstellung der enantiomeren von verapamil |
IT1226902B (it) * | 1988-07-12 | 1991-02-21 | Mini Ricerca Scient Tecnolog | Processo per la sintesi del levodopa |
SE8803012L (sv) * | 1988-08-29 | 1990-03-01 | Skf Nova Ab | Anordning foer aastadkommande av bromsning av ett vridmomentoeverfoerande organ |
WO1992007821A1 (en) * | 1990-11-01 | 1992-05-14 | G.D. Searle & Co. | Diastereoisomers of bicyclo-substituted phenylacetonitrile derivatives |
DE4203547A1 (de) * | 1992-02-07 | 1993-08-12 | Knoll Ag | Verfahren zur racemattrennung von verapamil |
GB9319918D0 (en) * | 1993-09-27 | 1993-11-10 | Chiros Ltd | Chiral compounds and their preparation |
-
1995
- 1995-01-31 DE DE19502967A patent/DE19502967A1/de not_active Withdrawn
-
1996
- 1996-01-20 CN CN96191705A patent/CN1068871C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-01-20 AT AT96901746T patent/ATE191464T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-01-20 DK DK96901746T patent/DK0808302T3/da active
- 1996-01-20 MX MX9705200A patent/MX9705200A/es not_active IP Right Cessation
- 1996-01-20 EP EP96901746A patent/EP0808302B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-01-20 DE DE59604890T patent/DE59604890D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-01-20 PT PT96901746T patent/PT808302E/pt unknown
- 1996-01-20 CA CA002210337A patent/CA2210337C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-01-20 JP JP8523206A patent/JPH10512890A/ja active Pending
- 1996-01-20 ES ES96901746T patent/ES2145427T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-01-20 US US08/860,664 patent/US5786498A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-01-20 WO PCT/EP1996/000236 patent/WO1996023764A1/de active IP Right Grant
-
2000
- 2000-04-06 GR GR20000400732T patent/GR3033164T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US5786498A (en) | 1998-07-28 |
DE19502967A1 (de) | 1996-08-01 |
GR3033164T3 (en) | 2000-08-31 |
EP0808302B1 (de) | 2000-04-05 |
JPH10512890A (ja) | 1998-12-08 |
DK0808302T3 (da) | 2000-07-17 |
CN1068871C (zh) | 2001-07-25 |
CA2210337C (en) | 2004-04-27 |
MX9705200A (es) | 1997-10-31 |
ATE191464T1 (de) | 2000-04-15 |
CN1172470A (zh) | 1998-02-04 |
ES2145427T3 (es) | 2000-07-01 |
WO1996023764A1 (de) | 1996-08-08 |
EP0808302A1 (de) | 1997-11-26 |
DE59604890D1 (de) | 2000-05-11 |
CA2210337A1 (en) | 1996-08-08 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP2247558B2 (en) | Novel imaging agents for detecting neurological dysfunction | |
US8524780B2 (en) | Deuterium-enriched bupropion | |
JP2003528096A (ja) | デカヒドロ−イソキノリン | |
PL90025B1 (pt) | ||
JPH02231457A (ja) | L―(―)―2―アミノ―3―(3,4―ジヒドロキシフェニル)プロパン酸の合成方法 | |
WO2008157563A2 (en) | Deuterium-enriched clopidogrel | |
FR2463765A1 (fr) | Nouveaux derives de l'indole actifs sur le systeme cardiovasculaire | |
PT808302E (pt) | Processo para a separacao de racematos de nitrilos de 2-aril-2-alquil-omega-alquilaminoalcanos | |
CH630606A5 (en) | Phenylamidine derivatives useful especially in therapeutics | |
US20090069404A1 (en) | Deuterium-enriched vernakalant | |
JP2004530717A (ja) | (r)−(−)−2−ヒドロキシ−2−(2−クロロフェニル)酢酸の分割方法 | |
US5583259A (en) | 2-(RO)-1-(R) ethylamines | |
WO2008157565A1 (en) | Deuterium-enriched ezetimibe | |
US5055490A (en) | Stereoisomers of benzonitrile derivatives, useful as cardiac arrhythmiac agents | |
US20080312318A1 (en) | Deuterium-enriched escitalopram | |
FR2555576A1 (fr) | Derives de n-(methoxyphenacyl)-amine, utilisation notamment en therapeutique et procede de preparation | |
US3912761A (en) | (-)-Di-O-isopropylidene-2-keto-L-gulonates | |
JP4104319B2 (ja) | 光学活性2−ヒドロキシ−3−ニトロプロピオン酸の製造方法 | |
JPH02306942A (ja) | 光学活性フェニルエチルアミン誘導体の製造法 | |
WO2008157657A1 (en) | Deuterium-enriched tenofovir | |
PT100104B (pt) | Processo para a preparacao de aminoalcanos substituidos | |
JPS59176260A (ja) | 8−アミノ−2−メチル−4−フエニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンの光学対掌体 | |
WO2008157564A1 (en) | Deuterium-enriched eszopiclone | |
DE3735641A1 (de) | (+)-1-isopropylamino-3-(o-(pyrrol-1-yl) -phenoxy)-propanol, verfahren zu seiner herstellung sowie pharmazeutische praeparate und deren verwendung | |
WO2007063286A2 (en) | Amidine derivatives for in vivo imaging |