PT765321E - 2-amino-3-aroil-benzo¬beta|tuofenos e metodo de fazer os mesmos - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO " 2-AMINO-3-AROIL-BENZOIP] TIOFENOS E MÉTODO DE FAZER OS MESMOS”

Esta invenção relaciona-se com o campo da química farmacêutica, e fornece um processo vantajoso para preparação de um grupo de 6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-3-[4-(2-aminoetoxi)-benzoil]benzo[P]tiofenos. Mais especificamen-te, a invenção relaciona-se com métodos para a preparação de 2-ammo-3-aroil-benzo[p]tiofenos e a conversão subsequente daqueles tiofenos nos derivados 2-(4-hidoxilfenil) correspondentes.

Ablenas et al., Can. J. Chem. 65 : 1800 - 1803 (1987) ensinam a preparação de várias 2-aril-2-hidroxi tioacetamidas e a sua ciclização subsequente em 2-aminobenzotiofenos[benzo[P]tiofenos] com ácido metanossulfónico (MeS03H).

Chippendale et al., J. C. S. Perkin I, 1168 - 1172 (1976) desvendam a preparação de certos 2- e 3-(amino secundário)benzo[P]tiofenos e a acilação de 2-(amino secundário)benzotiofenos. A maioria dos compostos preparados pelo processo desta invenção são ensinados na Patente dos Estados Unidos da América N° 4 133 814. A Patente dos Estados Unidos 4 418 068 desvenda compostos de 6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-3-[4-(2-piperidinoetoxi)benzoil]benzo[P]tiofeno. -2- A presente invenção fornece intermediários que inesperadamente permitem a síntese conveniente de 6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-3-(4-hidroxiben-zoil)benzo[p]tiofenos contendo grupos funcionais diferentes em cada um dos três oxigénios fenólicos individuais. A invenção também fornece métodos para preparação de 6-hidroxi-2-(4- hidroxifenil)-3-(4-hidroxibenzoil]benzo[P]tiofenos contendo uma variedade de substituintes nos oxigénios fenólicos. Os métodos inventivos também evitam a utilização de materiais reagentes que tenham sido identificados com problemas de tratamento de resíduos. Por exemplo, o método inventivo pode evitar a utilização de cloreto de alumínio no passo de acilação.

Assim, a invenção fornece compostos com a fórmula I

em que R representa CpC6 alquilo, R" representa Ci-C6 alquilo, ou -(CH2)nN(Ri)R2) em que n é um inteiro desde 1 a 4, e Ri e R2 são independentemente Q-Cô alquilo, ou combinações de Rj e R2 para formar C4-C6 polimetileno ou -(CH2)20(CH2)2-; e R3 e R4 são independentemente C]-C6 alquilo ou combinações para formar C4-C6 polimetileno. ϋ tratamento dos compostos de Fórmula I com reagentes de Grignard adequados origina inesperadamente 2-fenil-6-alcoxi-3-aroilbenzo[P]tio-fenos. A invenção também fornece um processo conveniente para a preparação dc 3-aroil-2-fenil benzo[P]tiofenos via 2-amino-3-aroil-benzo[P]tio-fenos. Este processo compreende os passos de: (a) condensação de um aldeído com um anião tioameto para produzir um α-hidroxitioacetamida com a fórmula:

OH

(b) ciclização da α-hidroxitioacetamida para formar um 6-alcoxibenzotiofeno; (c) acilação do benzotiofeno com um agente acilante com a fórmula:

R5 é um éster activo ou um hidrogénio, para dar origem a 2-amino-3-aroil-benzo[P]tiofeno; e (d) reacção do 2-amino-3-aroil-benzo[P]tiofeno com um reagente de Grignard fenílico.

A invenção fornece adicionalmente métodos para a preparação de compostos com a fórmula IH -4- • .ν'

em que R$ e R7 são hidrogénio; compreendendo a preparação de 6-metoxi-(4-metoxifenil)-3-[4-(2-dialquilamino-etoxi)benzoil]benzo[P]tiofenos como descrito acima e desalquilação subsequente dos benzo[P]tiofenos resultantes com um composto de enxofre.

Neste documento, todas as temperaturas serão apresentadas em graus Celsius. Todas as quantidades, razões, concentrações, proporções e outras mais serão apresentadas em unidades de peso, a menos que seja indicado algo em contrário, excepto para as razões de solventes, que estão em unidades de volume.

Nas fórmulas acima os termos gerais mantêm os seus significados usuais. Por exemplo, o termo C1-C4 alquilo primário ou secundário refere-se a grupos tais como metilo, etilo, propilo, s-butilo, i-butilo e outros mais. O termo C1-C4 alquilo inclui os grupos acima e também inclui o t-butilo. O termo C1-C4 alcoxi refere-se a grupos alcoxi inferior de cadeia linear ou ramificada tais como metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butiloxi e outros mais. O termo C4-C6 polimetileno refere-se a tetrametileno, pentametileno e hexametileno. O termo Ci-Cô alquilo inclui os grupos C4-C6 descritos acima e vários grupos pentilo de cadeia linear ou ramificada ou hexilo. O termo "fenilo substituído" refere-se a uma molécula fenílica contendo um ou dois substituintes seleccionados do grupo consistindo em C1-C4 alquilo, Ci-C5 alcoxi, hidroxi, nitro, cloro, fluoro, ou tri(cloro ou fluoro)metilo. "C1-C5 alcoxi" representa um grupo C1-C5 alquilo ligado através de uma ponte de carbono tal como, por exemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, e outros mais.

Irá ser mencionado o seguinte grupo de produtos finais representativo do processo e desta invenção, para garantir que o leitor compreende completamente o propósito global do processo: 6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-3-[4-(2-dimetilaminoetoxi)-benzoil]benzo[P]tiofeno; 3-[4-(2-etoximetilaminoetoxi)benzoil]-6-hidroxi-2-(4-hidroxilfenil)benzo[P]tio- feno; 3-[4-(2-ctoxilisopropilaminoetoxi)ben20Íl]-6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)benzo[P]- tiofeno; 3-[4-(2-dibutilaminoetoxi)benzoil]-5-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)benzo[P]tiofeno; 3-[4-(2-(l-metilpropil)metilaminoetoxi)]-benzoil]-6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)- benzo[P]tiofeno; 6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-3-[4-(2-di(2-metil-propil)aminoetoxi]benzoil]benzo- [PJtiofeno; 6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-3-[4-(2-pirrolidino-etoxi)benzoil]benzo[P]tiofeno; 6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-3-[4-(2-piperidino-etoxi)benzoil]benzo[P]tiofeno; 6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-3-[4-(2-morfolinoetoxi)benzoil]benzo[P]tiofeno; 3-[4-(2-hexametilenoiminoetoxi)benzoil]-6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)benzo- [PJtiofeno.

Os compostos finais 6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-3-[4-(2-amino-ctoxi)bcnzoil]benzo[P]tiofeno são agonistas/antagonistas específicos de tecido -6- estrogénico e, portanto, são úteis para terapia estrogénica, antiestrogénica e antiandrogénica. Concordantemente, são úteis no tratamento de condições patológicas de orgãos alvo endócrinos, cujas condições são dependentes ou parcialmente dependentes de um estrogénio ou androgénio. Tais condições incluem cancro mamário, doença fibrocística mamária, cancro da próstata, e hipertrofia prostática benigna. A Patente dos Estados Unidos da América N° 4 131 814 ensina que certos compostos são também úteis como fármacos anti-cancro e anti-fertilidade. A eficácia antiestrogénica e antiandrogénica de um composto preferido preparado por esta invenção, 6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-3-[4-(2-piperidinoetoxi)benzoil]-benzo[P]tiofeno, é explicada em mais detalhe na Patente dos Estados Unidos da América N° 4 413 068. A dose de um composto a ser administrada a um humano é muito vastamente variável. Deve ser notado que pode ser necessário ajustar a dose de um composto quando este é administrado na forma de um sal, tal como um laureato, o meio de formação do qual tem um peso molecular apreciável. A gama geral das taxas de administração efectiva dos compostos é desde cerca de 0,05 mg/Kg/dia até cerca de 50 mg/Kg/dia. Uma gama de taxas preferida é desde cerca de 0,1 mg/Kg/dia até cerca de 10 mg/Kg/dia, e a gama mais altamente preferida é desde cerca de 0,1 mg/Kg/dia até cerca de 5 mg/Kg/dia. Claro que, é muitas vezes prático administrar a dose diária de um composto em porções a várias horas do dia. A via de administração dos compostos não é crítica. Os compostos são conhecidos por serem absorvidos pelo trato alimentar, e portanto é usualmente preferido administrar um composto oralmcntc por razões de -7-

conveniência. No entanto, os compostos podem ser administrados igualmente efectivamente percutaneamente, ou como supositórios para absorção pelo recto, se desejado numa dada instância.

Os compostos são usualmente administrados como composições farmacêuticas. Podem ser usadas todos os tipos usuais de composições incluindo tabletes, tabletes mastigáveis, cápsulas, soluções, soluções parenterais, trociscos, supositórios e suspensões. As composições são formuladas para conter a dose diária, ou uma fracção conveniente da dose diária, numa unidade de dosagem, que pode ser uma tablete simples ou cápsula ou um volume conveniente de um líquido. Em geral, as composições contêm desde cerca de 0,000006 % até cerca de 60 % do composto, dependendo da dose desejada e do tipo de composição a ser usada. A actividade dos compostos não depende da composição em que é administrado ou da concentração da composição. Assim, as composições são escolhidas e formuladas apenas para conveniência e economia.

Os compostos preferidos da fórmula I incluem aqueles em que R é metilo, R" é um grupo Ν,Ν-dialquilaminoetilo e R3 e R4 são metilo. Um composto particularmente preferido da Fórmula I é 2-N,N-dimetilamino-6-metoxi-3-[4-(2-piperidinoetoxi)benzoil]benzo[P]tiofeno. Este composto é particularmente útil num processo para a preparação conveniente dos 2-(hidroxifenilbenzo[P]tiofenos finais. O processo da invenção, conducente aos intermediários 2-amino-3-aroilbenzo[P]tiofeno da Fórmula I e aos compostos finais, 6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-3-(4-hidroxibenzoil)benzo[P]tinfenos, é apresentado no Esquema I.

ESQUEMA I

OH

No esquema I, R e R' representam independentemente CrC6 alquilo, e R" representa uma variedade de grupos alquilo e aminoalquilo. Os vários grupos R, R', e R" que possam ser incluídos nos compostos e métodos da invenção irão ser evidentes na perspectiva da descrição do processo seguinte. Em processos preferidos, R" representa um grupo 2-aminoetilo, e mais preferivelmente, um grupo 2-piperidinoetilo. Como é discutido mais detalhadamente abaixo, o grupo 2-aminoetilo pode estar presente no agente acilante durante a acilação. Opcionalmente, o agente acilante pode conter um percursor do grupo 2-aminoetilo: -9- /<$>

FORMAÇÃO DE 2-AMINOBENZOfBlTIOFENO A síntese do 2-aminobenzo[P]tiofeno prossegue através da condensação de um aldeído adequado, tal como, por exemplo, anisaldeído, com um anião gerado a partir de uma Ν,Ν-dialquiltioformamida por desprotonação com uma base adequada, preferivelmente uma base ameto tal como a di-isopropilameto de lítio em tetra-hidrofurano a temperaturas inferiores a -60°C, e preferivelmente a cerca de -78°C. Em concretizações preferidas (ver Esquema II), o anião tioamida é capturado com cloreto de trimetilsililo. A tioacetamida de trimetilsililo resultante, após isolamento opcional, é feita reagir com o aldeído para se obter uma α-fenil-a-hidroxitioacetamida (uma 2-fenil-2-hidroxitioacetamida). A reacção da tioamida sililada é conduzida com um catalisador tal como metoxido de sódio, tetracloreto de titânio ou fluoreto de tetrabutilamónio. O catalisador preferido é o fluoreto de tetrabutilamónio.

Esquema II

Após isolamento, a α-hidroxitioacetamida é tratada com um ácido forte, tal como, por exemplo, ácido metanossulfónico, num solvente para efectuar o fecho do anel. Solventes adequados para o fecho do anel incluem o cloreto de metileno. Quando o aldeído é um p-alquoxibenzaldeído tal como o anisaldeído, o único produto isolado é um 2-dimetilamino, 6-alcoxibenzo[$]tiofeno. O 2-dimetilaminobenzotiofeno é em seguida feito reagir com um cloreto de acido adequado para dar origem ao 2-amino-3-aroilbenzo[P]tiofeno.

AC1LACÃO A acilação do 2-aminobenzotiofeno pode ser feita com um agente acilante contendo já o grupo 2-aminoetilo (R_), obtendo-se por exemplo, o grupo 2-piperidinoétoxi do grupo desejado.

Altemativamente, a acilação do 2-aminobenzotiofeno pode ser feita com um agente acilante contendo um percursor do grupo 2-aminoetilo. Um tal percursor poderá ser um grupo com a fórmula -(CH2)nX, em que n é 0,1 ou 2 e X é um grupo rejeitado tal como cloro ou bromo. Os agentes de acilação são discutidos em detalhe abaixo.

Foi descoberto surpreendentemente que a acilação de acordo com a invenção pode ser levada a cabo convenientemente sem se usar um eliminador de ácidos tal como carbonato ou uma amina terciária. De facto, a adição de um eliminador de ácidos de amina terciária convencional pode retardar ou mesmo terminar a reacção.

Foi descoberto adicionalmente que quando (a) o grupo R" do agente acilante é -(CT^Nl^Ra, (b) a reacção é conduzida na presença de um ácido prótico tal como ácido clorídrico, e (c) o grupo R5 do agente acilante é -11-

cloro, bromo ou iodo, a reacção de acilação é auto-catalisante. Sem estar ligado a uma teoria particular, é presentemente acreditado que o halogéneo gerado durante a acilação regenera o ácido prótico. Preferivelmente, a acilação é conduzida sem a utilização de um catalisador de Friedel-Crafts tradicional. Uma vez que a reacção é auto-catalisante, não há necessidade de ser adicionado um catalisador. Mesmo assim, poderá ser adicionado um ácido prótico ou um agente acilante contendo amino complexado como um sal tal como um sal hidrocloreto para efectivar a acilação.

Concordantemente, a acilação é essencialmente uma acilação de Friedel-Crafts modificada, e pode quanto ao mais ser realizada do modo usual. Opcionalmente, quer um ácido de Lewis ou um ácido protónico pode ser usado como um catalisador de Friedel-Crafts; uma discussão excelente de tais catalisadores aparece em Olah, Friedel-Crafts and Related Reactions, Interscience Publ., Nova Yorque, Londres e Sidnei, 1963, vol. I, Cap. ΠΙ e IV.

Como explicado por Olah, os catalisadores de Friedel-Crafts clássicos eram ácidos de Lewis. Tais halogenetos metálicos como cloreto de alumínio, brometo de alumínio, e cloreto, trifluoreto de boro, tricloreto de boro, tribrometo de boro, tetracloreto de titânio, tetrabrometo de titânio, cloreto estânico, brometo estânico, tricloreto de bismuto e cloreto férrico são catalisadores bem conhecidos e são úteis nesta acilação.

Os catalisadores ácidos prótonicos úteis para esta acilação incluem tais substâncias como ácido fosfórico, ácido polifosfórico, ácido perclórico, ácido clorossulfónico, ácidos alquilsulfónicos tais como ácidos metanossulfónico e etanossulfónico, ácidos toluenossulfónico e benzenossulfónico, ácido sulfurico, ácido cloroacético e ácido trifluoroacético. -12-

A aciiação é ordinariamente realizada num solvente, e pode sei usado qualquer solvente orgânico inerte que não seja significativamente atacado pelas condições. Por exemplo, solventes halogenados tais como diclorometano, 1,2-dicloroetano, clorofórmio e outros mais podem ser usados, assim como podem os aromáticos tais como benzeno, clorobenzeno e outros mais, alcanos tais como éter de petróleo, hexano, e outros mais, e nitrohidrocarbonetos tais como nitrobenzeno e nitroalcanos.

Contrariamente à aciiação de Friedel-Crafts tradicional, a aciiação dc acordo com uma concretização da invenção pode ser realizada na presença de tolueno. Assim, não é importante remover o tolueno dos materiais preparados nos passos antecedentes do processo.

As acilações podem ser realizadas a temperaturas desde cerca da temperatura ambiente até cerca de 100°C preferivelmente à temperatura de refluxo da mistura reaccional para processos catalisados pelo catalisador ácido protónico preferido, ácido trifluorometanossulfónico, e preferivelmente a cerca da temperatura ambiente para processos catalisados por ácidos de Lewis. O agente acilante é uma forma activa do ácido benzóico apropriado, em que R5 é um dos "grupos activos" reconhecidos, tal como o átomo de cloro, r um átomo de bromo, ou um éster activante. Esteres activantes apropriados são formados com hidroxibenzotriazole, acilimidazoles, nitrofenois, pentaclorofenol, N-hidroxisuccinimida, diciclohexilcarbodi-imida e outros mais. O grupo R5 pode também indicar um grupo anidrido, especialmente um anidrido misto tal como aqueles formados com ácidos carboxílicos pequenos tais como ácido acético, ácido fórmico e especialmente ácidos sulfónicos.

Os agentes acilantes preferidos são estes em que R5 é cloro ou bromo. Assim, os agentes de acilação individuais mais altamente preferidos são cloreto de 4-(2-piperidinoetoxi)benzoílo, brometo de 4-(2-pirrolidinoetoxi)ben-zoílo, cloreto de 4-(2-pirrolidinoetoxi)benzoílo, brometo de 4-(2-pirrolidino-etoxi)benzoílo, cloreto de 4-[2-(3-metilpirrolidino)etoxi]benzoílo e brometo de 4-[2-(3-metilpirrolidino)etoxi]benzoílo. É preferido realizar os passos de acilação em solventes halogenados inertes tais como clorofórmio, diclorometano, clorobenzeno, 1,2-dicloroetano e outros mais. Em geral, encontram-se tais reacções de acilação num artigo por Effenberg, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 19: 151-230 especialmente 163-165 (1980).

DESLOCAMENTO

Quando o composto de partida é acilado com um composto aroílo contendo um percursor aminoetoxi, o grupo amino do produto é colocado no lugar subsequentemente por deslocamento do grupo X com a amina secundária apropriada. Os grupos X são grupos separáveis, preferivelmente cloro ou bromo, que são facilmente deslocados por uma amina de acordo com métodos conhecidos.

Por exemplo, o delocamento é realizado num solvente inerte tal como cetonas da natureza da acetona ou metiletilcetona, ésteres tais como acetato de etilo e formato de propilo, álcoois tais como metanol ou etanol, nitrilos tais como acetonitrilo, ou amidas tais como dimetilacetamida e dimetilformamida, ou em tais solventes inertes como hexametilfosforamida, e na presença de um eliminador de ácidos tal como carbonatos e bicarbonatos de metais alcalinos e outros mais. É necessária pelo menos uma quantidade equimolar do eliminador de ácidos, e preferivelmente um excesso moderado. O deslocamento é realizado à temperatura ambiente, ou pode ser realizado a temperaturas moderadamente elevadas desde cerca da temperatura ambiente até à temperatura de refluxo da mistura reaccional.

Mais preferivelmente, o deslocamento pode ser realizado na presença adicional de uma quantidade catalítica de ião iodeto, que actua como um catalisador para o deslocamento. Quando o iodeto é utilizado na mistura, a gama de temperaturas é mais baixa, desde cerca de 0°C até, preferivelmente, à temperatura ambiente, embora, em algumas circunstâncias sejam possíveis temperaturas elevadas.

Além disso, o anião da amina pode ser formado antes de se realizar a reacção, como por contacto com uma base muito forte tal como hidreto de sódio ou um composto alquil-lítio. A utilização de um anião não varia o modo pelo qual é realizado o deslocamento, execpto que não é necessário um eliminador de ácidos.

ADIÇÃO DE MICHAEL A 2-AM1NO. 3-AROILBENZOTIOFENO

Subsequentemente à acilação, o 2-amino, 3-aroilbenzotiofeno é feito reagir com um reagente de Grignard apropriado num solvente adequado a uma temperatura de desde cerca -78°C até 20°C. Em certas concretizações, o reagente de Grignard pode reagir com aminobenzotiofeno num solvente refluxante. Solventes adequados incluem éter etílico e tetra-hidrofurano. Numa concretização preferida, o reagente de Grignard é gerado a partir de 4-bromoanisole e subsequentemente condensado com o 2-amino, 3-aroilbenzotiofeno em tetra-hidrofurano a 0°C para prover exclusivamente um 2-aril-3-aroilbenzotiofeno que compreende a estrutura de carbono básica dos compostos finais desejados. Esta reacção é uma adição 1,4 de Michael do reagente de Grignard ao substrato única - 15- e inesperada com a concomitante eliminação do grupo dimetilamino. Esta reacção fornece surpreendentemente o 2-aril-3-aroilbenzotiofeno exclusivamente. Em concretizações preferidas, é empregue uma quantidade estequiometrica do reagente de Grignard para evitar a deterioração do produto. Nenhum dos outros produtos possíveis, i.e., composto i-iv abaixo, são observados. - 15-

DESPROTECCÂO DE 3-AROIL-ALOUOXlBENZOf61TIOFENO O dialcoxibenzo [ β ]tiofeno pode ser desprotegido para se obter o produto final di-hidroxi desejado por tratamento do material 3-aroil-dialcoxi com um composto de enxofre escolhido do grupo consistindo em metionina e composto da fórmula

X—S—Y em que X é hidrogénio ou um C1-C4 alquilo não ramificado, e Yé C1-C4 alquilo ou fenilo.

Os compostos de enxofre são preferivelmente, os alquiltiois, tais como metanotiol, etanotiol, o agente preferido, isopropanotiol, butanotiol e outros mais; sulfuretos de dialquilo, tais como sulfureto de dietilo, s-butilsulfureto de butilo, propilsulfureto de etilo, isopropilsulfureto de butilo, sulfureto de dimetilo, etilsulfureto de metilo e outros mais; benzenotiol, metiomina, e fenilsulfureto de alquilo tais como fenilsulfureto de metilo, fenilsulfureto de etilo, fenilsulfureto de butilo e outros mais.

Foi descoberto que a desmetilação corre melhor quando é usada uma quantidade de excesso substancial do composto de enxofre, na gama de desde cerca de 4 até cerca de 10 moles por mole do benzotiofeno de partida. O processo pode ser realizado, apesar de menos eficientemente, com uma quantidade menor do composto de enxofre na gama de cerca de 2 ou 3 moles por mole de composto de partida, e para melhorar o rendimento pela adição de cerca de 1 a 3 moles de um halogeneto de metal alcalino, tal como cloreto de sódio, potássio ou lítio, iodeto ou brometo. (Um efeito semelhante ao do iodeto é apresentado é apresentado por Niwa et al., Tet. Let. 22\ 4239-40 (1981). A reacção de desmetilação corre bem a cerca da temperatura ambiente, na gama de desde cerca de 15°C até cerca de 30°C, e tal operação é preferida. No entanto, o passo de desmetilação pode ser realizado a temperatura na gama de desde cerca de -30°C até cerca de 50°C se for desejado trabalhar nessas condições. Foi descoberto que tempos de reacção curtos na gama de cerca de 1 hora eram adequados.

Numa concretização preferida da invenção, o alcoxi protegido 2-aril-3-aroilbenzotiofeno é desprotegido por reacção do material protegido com n-propanotiol e cloreto de alumínio num solvente halogenado tal como clorobenzeno. - 17-

Após o produto ter sido desmetilado, é recuperado e isolado por meios convencionais. Variações simples no isolamento podem fornecer o produto desejado quer como composto amino livre ou o sal cloreto da amina.

Todos os passos reaccionais acima dão rendimentos aceitáveis quando sào usadas as quantidades estequiométricas dos reagentes, excepto como notado cm certos passos específicos acima. Como é normalmente o caso na química orgânica, os rendimentos melhorados são dados pela utilização de uma quantidade de excesso de um dos reagentes, e é prático utilizar uma quantidade de excesso do reagente mais barato ou do obtido mais facilmente. Por exemplo, na formação dos compostos de partida protegidos, é prático e económico utilizar um excesso do agente acilante ou sulfonante para assegurar a reacção completa do composto de partida di-hidroxi mais dispendioso. Excessos na gama de desde cerca de 1% até cerca de 25% são utilizados convencionalmente, quando é desejado um excesso de um reagente.

Os compostos podem formar sais de adição de ácidos. Os sais são formados convenientemente, como é usual na química orgânica, por reacção do composto preparado de acordo com esta invenção com um ácido adequado. Os sais são formados rapidamente com rendimentos elevados a temperatura moderadas, e são muitas vezes preparados meramente por isolamento do composto a partir de uma lavagem acídica adequada como passo final da síntese. Por exemplo, os sais podem ser formados com ácidos orgânicos ou inorgânicos. Ácidos inorgânicos típicos usados para formar tais sais incluem clorídrico, bromídrico, iodídrico, nítrico, sulfurico, fosfórico, hipofosfórico, e outros mais. Sais derivados de ácidos orgânicos, tais como ácidos alifáticos, -18-

mono e dicarboxílicos, ácidos alcanóicos fenil substituídos, ácidos hidroxi-alcanóicos e hidroxialcanodióicos, ácidos aromáticos, ácidos sulfónicos alifáticos e aromáticos, podem também ser utilizados. Tais sais farmaceuticamente aceitáveis incluem assim acetato, fenilacetato, trifluoroacetato, acrilato, ascorba-to, benzoato, clorobenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, metilbenzoato, o-acetoxibenzoato, naftaleno-2-benzoato, brometo, isobutirato, fenilbutirato, α-hidroxibutirato, butino-l,4-dioato, hexino-l,4-dioato, caprato, caprilato, cloreto, cinamato, citrato, formato, fumarato, glicolato, heptanoato, hipurato, lactato, malato, maleato, hidroximaleato, malonato, mandelato, mesilato, nicotinato, isonicotinato, nitrato, oxalato, ftalato, tereftalato, fosfato, mono-hidrogenofosfato, di-hidrogenofosfato, metafosfato, pirofosfato, propiolato, propionato, fenilpropionato, salicilato, sebacato, succinato, suberato, sulfato, bissulfato, pirossulfato, sulfito, bissulfito, sulfonato, benzenossulfonato, p-bromofenilssulfonato, clorobenzenossulfonato, etanossulfonato, 2-hidroxieta-nossulfonato, metanossulfonato, naftaleno-1-sulfonato, naftaleno-2-sulfonato, p-toluenossulfonato, xilenossulfonato, tartarato e outros mais. Um sal preferido é o sal hidrocloreto.

Os sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis são tipicamente formados por reacção de um composto com uma quantidade equimolar ou em excesso do ácido. Os reagentes são geralmente combinados num solvente mútuo tal como éter dietílico ou benzeno. O sal precipita normalmente da solução dentro de cerca de uma hora até 10 dias e pode ser isolado por filtração ou o solvente pode ser removido pelos meios convencionais.

Todos os documentos, e.g., patentes e artigos em revistas, citados acima ou abaixo são aqui incorporados por citação na sua integridade. A invenção é ilustrada adicionalmente pelos seguintes exemplos. Muitos dos produtos foram identificados por análise de ressonância magnética nuclear. Tais análises foram realizadas a 300 mHz em clorofórmio deuterado a menos que seja indicado algo em contrário. EXEMPLO 1

Preparação de a-hidroxi-a-(4-metoxifenil)N.N-dimetiltioacetamida

Uma amostra de di-isopropilamina (5,66 ml, 40,4 mmol) foi dissolvida em 27 ml de THF. A mistura solução foi em seguida arrefecida até 0°C num banho de gelo seguida de adição de n-BuLi (24,9 ml, 40,4 mmol, 1,62 M em hexanos). Após 15 min. de mistura adicional, a mistura solução foi arrefecida a -78°C num banho de acetona/gelo seco seguida pela adição de 10 ml de uma solução em THF de uma mistura de anisaldeído (5,00 g, 36,7 mmol) e N,N-dimetiltioformamida (3,60 g, 40,4 mmol). Formou-se uma mistura, amarela translúcida de aspecto não homogéneo, que foi mantida a -78°C durante 2,5 h seguida de aquecimento até 0°C num banho de gelo. A mistura reaccional foi então tratada com 20 ml de uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio, posteriormente diluída com 40 ml de éter etílico, e as duas fases separadas. A fase aquosa foi extraída com 20 ml de éter etílico. As fases orgânicas foram combinadas, secas sobre NaCl/MgS04, filtradas, e então concentradas sob pressão reduzida obtendo-se uma mistura de sólido/óleo (8,87 g). Esta mistura foi então convertida numa lama com 10 ml de éter etílico, e em seguida arrefecida num banho de gelo a 0°C. A mistura foi então sob frio, filtrada por sucção seguida de lavagem do bolo de filtração com éter etílico arrefecido em gelo (2x5 ml). O sólido húmido foi então seco adicionalmente sob vácuo para se obter um pó totalmente branco (3,90 g). Uma fraeção adicional de cristais foi obtida por * -9 -20- combinação do licor mãe e das lavagem étereas (0,84 g). O rendimento total foi de 57 %. (A pureza analítica foi atingida por recristalização a partir de etanol, p.e. 101°C).

Análise para C11H15NO2S

Cal.: C, 58,64; H, 6,71 ;N, 6,22 Encontrada: C, 58,85; H, 6,80; N, 6,13

Exemplo 2

Preparação de 2-N.N-dimetilamino-6-metoxi benzoípitiofeno

Uma amostra de α-hidroxitioamida preparada no Exemplo 1 (40,0 g, 177 mmol) foi dissolvida em 1480 ml de cloreto de metileno. Foi então adicionado ácido metanossulfónico (57,0 ml, 888 mmol) lentamente com agitação forte (a temperatura da reacção foi de desde 18,9 a 24,6°C). A reacção foi em seguida deixada prosseguir durante 2 horas e (o ponto final da reacção) foi confirmado por análise por TLC, 40 % de acetato de etilo/hexanos, S1O2). A mistura reaccional (solução vermelho escuro) foi então tratada com 300 ml de solução aquosa saturada de carbonato de sódio seguida de 100 ml de água com agitação forte. As fases foram separadas e a fase orgânica seca com cloreto de sódio sólido (~5 g), decantada, e então concentrada sob pressão reduzida para se obter um sólido (51,0 g). Este sólido foi em seguida recristalizado de 200 ml de etanol o que originou um sólido amarelo o qual foi seco a 50°C durante uma noite sob vácuo. Obteve-se um pó bruto amarelo (29,2 g, 79%). (A amostra analiticamente pura tinha, p.f.: 75 - 76°C).

Análise para C11H13NOS

Cal.: C, 63,74; H, 6,32; N, 6,76 Encontrada: C, 63,49; H, 6,32; N, 6,74

Exemplo 3

Preparação de 2-N.N-dimetilamino-6-metoxi-3-r4-(2-piperidinoetoxilbenzoil1 benzorpitiofeno

Uma amostra de 2-dimetilaminobenzotíofeno preparada no Exemplo 2 (10,3 g, 49,8 mmol) e cloreto 4-(2-piperidinoetoxi)benzoil clorídrico (15,9 g, 52,3 mmol) foi parcialmente dissolvida em 100 ml de clorobenzeno. A mistura foi aquecida num banho de óleo a 100 - 105°C durante 9 h. A mistura foi então deixada arrefecer até à temperatura ambiente durante mais de uma hora. (A solidificação completa da mistura ocorreu durante o arrefecimento). A mistura solidificada foi então partida e tratada com uma solução aquosa saturada de carbonato de sódio (60 ml), seguido de água (30 ml), depois de cloreto de metileno, em seguida de solução aquosa de hidróxido de sódio a 50% (10 ml). Após agitação por um período curto, a mistura foi diluída com 300 ml de cloreto de metileno e 100 ml de água. As fases foram separadas e a fase orgânica foi lavada com carbonato de sódio saturado a 50 % (40 ml). As fases foram separadas e a fase orgânica seca sobre cloreto de sódio sólido (5 g), em seguida decantada, e concentrada sob pressão reduzida para se obter um óleo espesso escuro (24,6 g). A purificação foi efectuada por eluição através de uma coluna de Si02 (29 x 5 cm) com cloreto de metileno (1000 ml) seguida de metanol/cloreto de metileno a 5 % (3000 ml). As fracções contendo o produto desejado foram recolhidas e concentradas para se obter um óleo espesso escuro (19,8 g, 91% de rendimento em peso, 84 % puro por H-RMN). Rendimento corr.= 76%. (A pureza analítica pode ser atingida por recristalização de acetonitrilo, p.f. 209 - 211 °C (decomp.)).

Análise para C25H30N2O3S

Cal.: C, 68,46; H, 6,89; N, 6,39; S, 7,31 Encontrada: C, 68,19; H, 6,98; N, 6,32; S, 7,35 -22-

Exemplo 4

Preparação de cloreto de 2-N.N-dimetilamino-6-metoxi-3-r4-(2-piperidinoetoxi)benzoil1benzorB1tiofeno

Uma amostra de 2-dimetílaminobenzotiofeno preparado no Exemplo 2 (104 mg, 0,50 mmol) e hidrocloreto de cloreto de 4-(2-piperidinoetoxi)benzoílo (152 mg, 0,50 mmol) foram parcialmente dissolvidos em 100 ml de tolueno. A mistura foi aquecida até ao refluxo num banho de óleo a 120°C durante 16 h. A mistura foi então deixada arrefecer até à temperatura ambiente e em seguida filtrada. O bolo de filtração foi deixado secar ao ar originando um pó amarelo brilhante (235 mg, rendimento em peso 99%, pureza por HPLC 74%). Rendimento corr. ca. 74%.

Análise para C25H31CIN2O3S

Cal.: C, 63,21; H, 6,58; N, 5,90; S, 6,75; Cl, 7,46 Encontrada: C, 63,09; H, 6,54; N, 5,76; S, 7,05; Cl, 7,61

Exemplo 5

Preparação de cloreto de 2-(4-metoxifenilV6-metoxi-3-r4-(2-piperidinoetoxilbenzoillbenzorpitiofeno

Uma amostra de 3-aroil,2-aminobenzotiofeno preparado no Exemplo 3, (252 mg, 0,575 mmol) foi dissolvida em 5 ml de THF num rbf seco de 25 ml equipado com uma barra de agitação magnética e septo numa atmosfera de azoto seco. A mistura solução foi arrefecida a 0°C num banho de gelo seguida pela adição de uma solução de brometo de 4-metoxifenilmagnésio (1,41 ml, 2,51 mmol, 1,78 M em THF). Após 10 minutos, a mistura reaccional foi tratada com 10 ml de água e em seguida diluída com 20 ml cloreto de metileno. A emulsão formada foi deixada separar e a fase orgânica foi então separada, seca sobre MgSC>4, filtrada e concentrada para se obter um óleo amarelo (384 mg). Esta mistura bruta foi então purificada por cromatografia em coluna de sílica (gradiente de cloreto de metileno - 5% metanol/cloreto de metileno). Obteve-se um óleo amarelo claro (260 mg, rendimento de 90%).

Exemplo 6

Preparação de hidrocloreto de 2-(4-metoxifenilV6-metoxi-3-r4-(2-piperidinoetoxiibenzoilIbenzorBltiofeno

Uma amostra de 3-aroil, 2-aminobenzotiofeno, (1,40 g, 3,19 mmol) preparado no Exemplo 3 foi dissolvido em 15 ml de clorobenzeno num rbf seco de 50 ml equipado com uma barra de agitação magnética e septo numa atmosfera de azoto seco. A mistura solução foi arrefecida a 0°C num banho de gelo seguida de adição de uma solução de brometo de 4-metoxifenilmagnésio (2,4 ml, 4,27 mmol, 1,78 M em THF). A reacção foi deixada decorrer com ligeiro aquecimento até à temperatura ambiente durante mais de uma hora. A mistura reaccional foi em seguida deixada arrefecer até 0°C e então tratada com 30 ml de HC1 em metanol saturado. A mistura escura foi então parcialmente concentrada sob pressão reduzida para remover o metanol e o excesso de HC1. O sólido levemente corado que precipita por repouso e a mistura foram então filtrados a frio (0°C) obtendo-se um sólido levemente amarelo (1,39 g, rendimento em peso 88%, pureza por HPLC 85%). Rendimento corr. = 75%. O material foi correlacionado com o material autêntico via análise por HPLC.

Exemplo 7

Preparação de cloreto de 6-hidroxi-2-(4-hidroxifenilV3-f4-(2-piperidinoetoxilbenzoilIbenzofPItiofeno

Uma amostra de benzotiofeno preparado no Exemplo 6 (0,70 g, 1,3 mmol) foi suspensa em 10 ml de clorobenzeno. A esta mistura foi adicionado tricloreto de alumínio (1,06 g, 8,0 mmol) de uma só vez seguida de adição de n-propanotiol (0,3 ml). A mistura vermelho escuro foi então aquecida a 35°C durante 2,5 h. A mistura reaccional foi arrefecida num banho de gelo (0°C) seguida dc adição lenta de 15 ml de THF. Após 10 minutos de agitação adicional, foram adicionados 10 ml de solução aquosa de HC1 6 N resultando na formação de um precipitado. A agitação continuou durante a noite. A mistura foi filtrada e o bolo de filtração deixado secar ao ar durante a noite obtendo-se 0,63 g de um sólido branco amarelado, com um rendimento de 95 %. O material foi correlacionado com o material autêntico via análise por HPLC.

Do anteriormente apresentado será apreciado que, concretizações específicas da invenção foram descritas aqui com o propósito de ilustração.

Lisboa, 19 de Abril de 2001

i ALBERTO CANELAS Agente Oficia! da Propriedade Industrial

RUA VICTOR CORDON. 14 1200 LISBOA

Claims (15)

1. REIVINDICAÇÕES 1. Um composto com a fórmula:

   ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis; em que R representa Ci-C6 alquilo; R" representa Ci-C6 alquilo, ou -(CH2)nN(Ri)(R2) em que n é um inteiro desde 1 a 4, e R| e R2 são independentemente Q-Có alquilo, ou combinações de R] e R2 para formar C4-C6 polimetileno ou -(CH2)20(CH2)2-; e R3 e R4 são independentemente Ci-C<s alquilo ou combinações para formar C4-Cé polimetileno.
2. 2. Um composto de acordo com a Reivindicação 1, em que R representa metilo.
3. 3. Um composto de acordo com a Reivindicação 1, em que R" é -(CH2)nNRiR2 e n é 2.
4. 4. Um composto de acordo com a Reivindicação 1, em que R3 e R* são metilo. I -2-
5. 5. Um composto de acordo com a Reivindicação 3, em que Ri e R2 juntos representam pentametileno.
6. 6. Um composto de acordo com a Reivindicação 5, em que R3 c R, são metilo.
7. 7. Um composto de acordo com a Reivindicação 1, o qual é 6-metoxi-2-dimetilamino-3-[4-(2-piperidinoetoxi)benzoil]benzo[P]tiofeno.
8. 8. Um processo para a preparação de um composto com a fórmula

   ou os seus sais farmeceuticamente aceitáveis; em que R, R", R3 e R4 são como definido na Reivindicação 1 compreendendo a acilação de um composto de fórmula RO } N R3 R4 com um agente acilante com a fórmula em que R5 é bromo, iodo, cloro, ou um grupo formador de um éster activo.
9. 9. Um processo de acordo com a Reivindicação 8, em que R" é -(CH2)„NR|R2, e R5 é bromo, cloro ou iodo, e a reacção é levada a cabo na presença de um ácido prótico.
10. 10. Um processo de acordo com a Reivindicação 9, em que o ácido prótico é ácido clorídrico.
11. 11. Um processo de acordo com a Reivindicação 10, em que o agente acilante é hidrocloreto de cloreto de 4-(2-piperidinoetoxi)benzoílo.
12. 12. Um processo para a preparação de um composto com a fórmula

    OR' ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis; em que R e R' são o mesmo ou diferentes e representam Q-Cô alquilo; -4-

    R" é CrC6 alquilo, ou um grupo com a fórmula -(CH2)nNRiR2, em que n é de 1 a 4 e Ri e R2 são independentemente Q-Q alquilo, ou Rj e R2 se combinam para formar C4-Q polimetileno ou -(CH7)?0(CH2)2-; compreendendo a reacção de um composto com a fórmula

    em que R, R", R3 e R4, são como definido na Reivindicação 1, com um reagente de Grignard fenílico apropriado.
13. 13. Um processo de acordo com a Reivindicação 12, em que R é metilo, R" é 2-piperidinoetilo, R3 e R4 são metilo, e o agente de Grignard fenílico é um halogeneto de p-metoxifenilmagnésio.
14. 14. O processo da Reivindicação 12 compreendendo adicionalmente o passo de desprotecção das posições 4 e 6 de modo a originar um composto com a fórmula

    -5-
15. 15. Um processo de acordo com a Reivindicação 12 ou com a Reivindicação 13, em que reagente de Griganard fenílico tem a fórmula OR' BrMj Lisboa, 19 de Abril de 2001 ALBERTO CANELAS Agente Oficia! da Propriedade Industrial RUA VICTOR CGRDCN, 14 1200 LISBOA