PT725275E - Elemento de teste e metodo para analise espectroscopica quantitativa proximo dos infravermelhos - Google Patents
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Description
DESCRIÇÃO "ELEMENTO DE TESTE E MÉTODO PARA ANÁLISE ESPECTROSCÓPICA QUANTITATIVA PRÓXIMO DOS INFRAVERMELHOS" A presente invenção refere-se ao ensaio de líquidos biológicos para analitos (substância a analisar) utilizando espectroscopia próximo dos infravermelhos NIR e um elemento de teste em lâmina seca.
Durante os últimos 11 anos ou mais, a abordagem convencional do reagente seco da química clínica (que não utiliza reagentes líquidos ou líquidos reconstituídos numa "cuvette") tem sido a tecnologia do elemento de teste em lâmina seca tal como utilizado pela Eastman Kodak Company sob marca registada "Ektachem" de lâminas. Nesta tecnologia, é fornecido um reagente seco conjuntamente com um ligante numa camada de reagente num elemento tipo lâmina. Para ajudar a espalhar o líquido uniformemente numa área que depois flui para a camada de reagente, é usualmente fornecida uma camada de espalhamento acima da camada de reagente, por exemplo o mencionado na USW-A-3 992 158. No entanto, a leitura dos elementos é feita através da reflectância do lado oposto. E todo o esforço é feito para evitar que a luz de detecção penetre a camada de espalhamento, uma vez que a alteração de cor detectável ocorre na(s) camada(s) de reagente.
Embora tais elementos de teste funcionem admiravelmente, como evidenciado através de biliões de elementos de lâmina vendidos desde que a Eastman Kodak introduziu o produto, seria vantajoso proporcionar um elemento de teste seco que não necessita dos vários reagentes requeridos, por exemplo, na acima referida patente '158 e nos elementos de teste relacionados. 1
Foram realizados alguns esforços para desenvolver análise espectroscòpica de líquidos na ciência quantitativa. Foram realizadas tentativas para utilizar suportes impérvios nos quais é espalhada uma amostra de líquido. Contudo, para análise quantitativa da maior parte dos líquidos biológicos, isto não é satisfatório uma vez que a constância do percurso da luz conforme requerido pela lei de Beer não pode ser mantido facilmente num suporte impérvio. Existe uma objecção semelhante para suportes pérvios anteriores que foram testados, por exemplo, papel e elementos de cromatografia em camada fina. Isto é, embora a profundidade do líquido pesquisado seja mais fácil de manter em tais suportes pérvios, falta-lhes porosidade tridimensional uniforme dado que o líquido não se espalha uniformemente em todas as direcções ao longo de um volume conhecido. A tentativa mais recente em análise espectroscòpica é a utilização de polímeros microporosos para criar um folha de poros para espectroscopia de infravermelhos IV, por exemplo, como mencionado em WO 93/00580. Embora isto permita proporcionar comprimentos de onda para detecção que cobrem o NIR bem como IV (p. 1, linhas 25-28), em que NIR como aqui utilizado é de 750 nm a 3000 nm, na verdade o resto dos ensinamentos em referência é apenas para IV (acima de 3000 nm). A razão é que é conhecido na bibliografia que os materiais de folha listados em WO 93/00580 são incapazes de funcionar quantitativamente no NIR, particularmente no modo reflector em que a folha deve ser pelo menos 95% reflectora. Todos esses materiais listados (polietileno, polipropileno, poli (tetrafluoroetileno) (PTFE), co-polímeros etileno/propileno, poli(fluoreto de vinilo), poliéster, polímero cloro-trifluoroetileno e Nylon), com a excepção de PTFE, são pelo menos 95% reflectores. Contudo, PTFE não possui a porosidade requerida - não é "suficientemente poroso" como apresentado no Sumário adiante. 2
Descobriu-se um material microporoso que evita os problemas referidos acima.
Mais especificamente, de acordo com um aspecto da invenção, os problemas são resolvidos por um elemento de teste para analisar analitos em amostras de doentes, compreendendo um suporte, uma camada que proporciona um percurso de luz substancialmente constante, compreendendo um material de reflexão difusa que é (a) um polímero leitoso, partículas microcristalinas ou partículas aderidas, com ou sem pigmentos reflectores, (b) suficientemente poroso em todas as direcções de modo a permitir ao líquido espalhar-se uniformemente em todas as direcções, como medido pelo teste apresentado no parágrafo entitulado "Teste de Porosidade" na presente descrição e (c) reflectir homogeneamente pelo menos 95% de radiação NIR, o elemento substancialmente isento de reagentes capazes de reagir com o analito. 0 elemento de teste pode ainda incluir uma camada de polímero hidrófilo que é separada da camada que proporciona o percurso da luz e possui uma espessura menor do que 1 micron. 0 elemento de teste pode ainda incluir uma camada espelho entre a camada que proporciona o percurso da luz e o suporte, eficaz no aumento do comprimento do percurso da radiação NIR através do elemento.
De acordo com outro aspecto da invenção, é fornecido um método de analisar quantitativamente um analito numa amostra biológica, por análise quantitativa espectroscópica dc difu3ão, ou de reflexão próxima do infravermelho (NIR), compreendendo os passos de: 3 (a) colocar uma fracção da amostra num elemento de teste de acordo com o primeiro aspecto da invenção; (b) iluminar a amostra no elemento com luz de comprimentos NIR; (c) detectar a luz de tais comprimentos de onda, que é reflectida ou difundida pelo elemento; e (d) analisar espectroscopicamente a luz detectada quanto aos sinais que são característicos do analito a ser analisado.
No método acima, o passo d) pode compreender a comparação do sinal contra um modelo calibrado para o analito escolhido, baseada ou no sinal bruto detectado ou em derivados deste, para certificar a partir do modelo calibrado, a concentração do analito escolhido. A presente invenção também proporciona a utilização de um elemento de teste de acordo com um primeiro aspecto da invenção para analisar analitos em amostras de doentes por análise quantitativa espectroscópica de reflexão ou de difusão próxima do infravermelho. A Fig. 1 é uma apresentação esquemática em secção de um elemento de teste na técnica anterior com reagentes secos e o método utilizado para analisar o analito escolhido; e A Fig. 2 é uma apresentação esquemática semelhante à da Fig. 1, mas da invenção; A Fig. 3 é uma apresentação parcialmente esquemática em planta de um espectroscópio útil;
As Figs. 4-7 são gráficos de concentrações de analito em relação à concentração prevista resultante da utilização da invenção; e Λ Fig. 8 c o gráfico da abeorvência de gelatina a comprimentos de onda de NIR, demonstrando porque é que a gelatina é inaceitável em espessuras significativas nas camadas definidas pelo percurso da luz do elemento de teste. 4
Esta invenção baseia-se na verificação de que camadas particulares de espalhamento descritas na acima referida patente '158 são idealmente adequadas para análise de espectroscopia de NIR, quando compreendem a camada definida pelo percurso da luz, contrariamente à construção na patente '158.
Em referência à Fig. 1, o elemento lâmina convencional 10 descrito na patente '158 compreende um suporte plástico transparente 15, uma ou mais camadas de reagente 20 e uma camada de espalhamento uniformemente porosa 30. A camada 30 proporciona um espalhamento uniforme de uma gota de amostra (apresentada em tracejado) num volume de área dispersa A na camada 30 (apresentada com líquido), que então migra de forma descendente para uma camada de reagente 20. (Os reagentes da camada 20 estão indicados por um ponteado mais carregado). É importante que o elemento seja lido do lado oposto para reflexão, utilizando uma fonte de luz 40 e um detector 42 num reflectómetro 50. A camada de espalhamento, por sua vez, é fornecida com um material de écran para a tornar reflectora, tal como, através da incorporação de TÍO2. Como resultado, o percurso da luz 60 é idealmente definido apenas pelas camadas 15 e 20 e não pela camada de espalhamento, de modo a detectar uma alteração de cor na camada 20. (Embora alguns exemplos das lâminas da marca "Ektachem"® produzidos de acordo com o descrito na patente '158 possam de facto ter alguma luz transmitida para a camada de espalhamento, é demonstrado abaixo que muitas lâminas "Ektachem" têm de facto menos do que 1% do percurso de luz operacionalmente definido por essa camada, isto é, dentro do intervalo normal de operacionalidade da lâmina. Em qualquer dos casos, tais lâminas têm sido sempre divulgadas para utilização com reagentes de detecção. A nossa invenção baseia-se na verificação de que as camadas de espalhamento por si só constituem uma excelente folha porosa para realizar análise espectroscópica de NIR quantitativa, 5
quando o percurso de luz é de facto definido pela camada de espalhamento em vez de quaisquer camadas adjacentes. A razão é que a natureza suficientemente porosa da camada de espalhamento a torna ideal para proporcionar um comprimento de percurso previsível constante durante o período de utilização, ao contrário dos ligantes utilizados nas camadas de reagente da Fig. 1 que definem o percurso da luz nesse elemento da lâmina.
Como aqui utilizado, espectroscopia ou radiação "NIR" significa, utilizando os comprimentos de onda desde 750 a 3000 nm. "Percurso de luz substancialmente constante" significa, com desvios não superiores a 1%. "Quantitativo" significa, medida das quantidades actuais com base no rigor e precisão que são aceitáveis num laboratório clínico. "Suficientemente poroso" significa, em todas ás direcções de modo que um líquido se espalhe dentro da camada uniformemente em todas as direcções. Como notado, esta última é uma propriedade já conhecida como existindo na camada de espalhamento do elemento apresentado na patente '158. Assim, "porosidade suficiente", como aqui utilizado, é qualquer camada de material que é tão poroso em todas as direcções como as camadas de espalhamento da patente '158. A camada de T1O2 do Ex. 1 que se segue é um exemplo satisfatório disto.
Para testar materiais possuindo porosidade adequada, é utilizado o procedimento apresentado da col. 6, linha 22 à col. 7, linha 7 da referida patente '158. Este teste é descrito no parágrafo seguinte que tem como título "Teste de Porosidade". Contudo, os requisitos volumétrico3 e de espessura ai apresentados não têm de ser seguidos, nem tem de ser utilizada uma sub-camada de gelatina. Alternativamente, a gelatina pode ser utilizada uma vez que isto é apenas um teste para a porosidade. 6
Teste de Porosidade
Na realização de um teste destes, pode ser aplicado a um material de suporte de película fotográfica transparente tal como poli (tereftalato de etileno) substituído, uma camada de gelatina transparente numa cobertura de gelatina de cerca de 200 mg/dm2. A gelatina pode variar em dureza, mas para efeitos de teste é adequada uma camada de gelatina endurecida para aumentar a espessura da camada em cerca de 300 por cento quando imersa durante 5 minutos em água a 22°C. Quando seca, a camada de gelatina possuirá uma espessura de cerca de 30 microns. Pode ser aplicada sobre a camada de gelatina, tal como através de revestimento a partir de solução ou difusão, a camada a ser avaliada para efeitos de espalhamento. As camadas de espalhamento podem ser construídas para possuir espessuras quando secas largamente variadas e, uma espessura de desde cerca de 100 até cerca de 200 microns é conveniente para efeitos de teste. Após secar as camadas, pode ser aplicada à superfície da camada de espalhamento a ser avaliada, uma amostra de solução ou difusão de teste, preferencialmente numa pequena quantidade de modo a que nem todas as porções da camada sejam molhadas pela amostra aplicada, mas desejavelmente suficiente para criar uma região molhada que pode incluir uma área circular de cerca de 8-10 milímetros de diâmetro. A selecção de uma solução ou difusão de teste é uma questão de escolha e dependerá em parte do tipo de amostra ou analito ao qual a camada será exposta sob condições da própria utilização. Para materiais de baixo peso molecular podem ser utilizadas soluções aquosas de corante e é aceitável uma solução de Solatine Pink de 0,0005 de percentagem em peso. Para materiais de peso molecular mais elevado, tais como proteínas, pode ser utilizada uma difusão aquosa de albumina bovina corada com Solatine Pink. Após aplicar a amostra de liquido à camada a ser avaliada e permitindo que a amostra de líquido desapareça da superfície e seja recuperada para a 7
camada, o elemento de teste pode ser virado ao contrário e a superfície do fundo da camada de espalhamento proposta pode ser visualizada através do material de suporte transparente e da camada de gelatina. Se, antes de evaporação substancial do solvente ou meio de difusão, a mancha corada é de uma densidade de cor substancialmente uniforme quando varrida por um densitómetro possuindo uma abertura circular de cerca de 2-3 mm, então ocorreu o espalhamento e a obtenção de uma concentração uniforme aparente na superfície do fundo da camada teste e/ou na camada de gelatina e a camada teste pode ser útil como camada de espalhamento em elementos analíticos do tipo aqui descrito. Por densidade substancialmente uniforme entende-se uma densidade através da mancha, com a excepção da sua periferia, possuindo um valor máximo e mínimo de não mais do que ± 10-15 porcento da densidade média. Devido aos efeitos da margem, podem surgir gradientes de densidade não característicos na periferia da mancha, mas é necessário que não tenham efeito na significância do resultado analítico. A área periférica pode variar entre manchas, mas não pode ser normalmente mais do que 20 porcento da mancha inteira e pode ser menos.
Assim deve ser prontamente evidente que os componentes básicos desta invenção são convencionais: os componentes e a construção da(s) camada (s) que define (m) o percurso da luz do elemento de teste, e a análise NIR para a detecçâo de picos sinal representativos de certos analitos, por exemplo, proteína total, glucose, colesterol total, albumina, globulina, triglicéridos, ureia, creatinina, HDL e LDL. A invenção reside na descoberta de que elementos de teste particulares da patente '158, quando devidamente construídos substancialmente sem reagentes e sem a camada de reagente, permitem detecçâo quantitativa adequada de analitos em líquidos biológicos utilizando espectroscopia NIR. Por estas razfies, 8
excepto como aqui declarado, não são fornecidos detalhes para a construção do elemento de teste ou a condução de análises NIR, tal como é bem conhecido pelos especialista da técnica respectiva. (Picos úteis representativos para, por exemplo, proteína total, incluem 2050, 2160, 2170, e 2180 mm, como é bem conhecido).
Embora a descrição presente seja a das realizações preferidas que caracterizam os ensaios NIR de reflexão, utilizando camadas de espalhamento particulares de US-A-3 992 158, a invenção não está limitada a estas. É também útil com análise tipo NIR de difusão. A lâmina de elemento de teste preferida é o elemento 100, Fig. 2. Isto compreende uma camada 30' que é substancialmente a mesma das camadas de espalhamento particulares da patente acima citada Ί58, desde que esteja isenta de reagentes de detecção. Opcionalmente está ligada a um suporte plástico transparente 15 de NIR por uma fina camada subjacente convencional 41, ou por suportes tratados com luz ou tratados com plasma. Os suportes descritos na patente Ί58 são úteis. "Fina" como aqui utilizado para a camada inferior, significa uma espessura inferior a 1 micron, uma vez que espessuras maiores tendem a interferir com a reflecção NIR, especialmente se a camada subjacente compreender um polímero hidrófilo.
Alternativamente, se a composição da camada 30' for auto-aderente à camada 15, a camada 41 pode ser omitida. A detecção de analitos num líquido depositado numa área A através de espectrometro convencional 200, faz-se utilizando uma fonte de energia NIR 210 apropriada, e um detector NIR 220. (Embora um modo de análise preferido seja a partir do lado da frente, pode também ser pelo lado de trás, mostrado no tracejado). 9
Os materiais para utilização na camada 30' do elemento 100 são seleccionados do grupo consistindo em um polímero leitoso, partículas microcristalinas, e partículas aderidas, todos com ou sem pigmentos reflectores presentes, assim como são conhecidos da patente '158.
Quando se realiza análise NIR a partir do topo lateral do elemento de teste 100, a camada 41 inclui opcionalmente uma superfície espelhada, que pode ser fornecida na forma de uma camada metalizada, uma camada cerâmica particulada fina, um óxido de metal fino, ou metal disperso num polímero transparente. Isto melhora a reflexão do percurso 300, uma vez que sem a superfície espelhada, a energia NIR da fonte 210 deve ser mais provavelmente absorvida parcialmente nas ou junto às camadas 41 e 15.
Como notado, a análise NIR é convencional. Em resumo, é feita como se segue:
Um elemento lâmina é preso a um suporte e colocado na posição apresentada como "S" na Fig. 3. Um espectro da lâmina é registado utilizando um espectrofotómetro convencional 400 e comprimentos de onda gerados por fonte de luz 402, lâmina 404, grelha do monocromador 406, lentes de focagem 408 e detectores 410. Os comprimentos de onda são seleccionados de todo o espectro desde 1200 a 2400 nm para obter uma leitura de branco. O elemento é então removido do espectrofotómetro e colocado com o líquido a ser ensaiado, numa quantidade preferida, tal como 300 microlitros. O líquido é deixado espalhar por toda a lâmina durante 30 a 90 3egundo8 e a lâmina regressa então ao espectrofotómetro. Um novo espectro da lâmina e do líquido é gerado e registado utilizando um espectrofotómetro 400. Os resultados são então analisados utilizando a segunda derivada da absorvência seguida de regressão linear múltipla (MLR) para 10 discriminar o analito do ruído de fundo. São apresentados detalhes adicionais nos exemplos seguintes.
Exemplos
Os sequintes exemplos são apenas ilustrativos e não são uma lista exaustiva das realizações da invenção. Nos exemplos seguintes, a lâmina elemento de teste possui a seguinte construção:
Camada de cima TÍO2 ou BaS04 Acetato de Celulose
Camada inferior ligante = poli(porrilidona de vinilo) (Cobertura = menor do que ou = 1 mg/cm2) poli(tereftalato de etileno) suporte
Os exemplos de proteínas que se seguem foram calibrados e lidos a 2057,5 nm e 2180,5 nm. Adicionalmente, no entanto, as regiões 2050-2250 nm e/ou 1500-1800 nm são também úteis. O espectroscópio utilizado foi um espectroscópio "Quantum 1200 Plus" (TM) disponível de LT Industries, esquematicamente apresentado na Fig. 3. A segunda derivada da absorvência seguida por regressão linear múltipla (MLR) foi utilizada para discriminar o analito do ruído de fundo. A segunda derivada é preferida porque remove as diferenças não químicas tais como os desvios da linha de base e ruído do instrumento, e melhora ombros e inflexões das curvas do espectro de absorção bruto. Ver, por exemplo, us-A-5 197 4 70 para exemplo do processo aqui utilizado. Alternativamente, análise do componente principal e/ou regressão e/ou os menores quadrados parciais podem ser substituídos pela análise da regressão linear múltipla.
Exemplo 1 - Proteína Total de Soro numa Lâmina de Ti.o2 11 A lâmina construída apresentada acima utilizando uma matriz de T1O2 fina de 50,8-152,4 μτη (2-6 mil) com uma cobertura de 1-6 g/m2, foi inundada com 300 μΐ de um fluido calibrador dotado de quantidades de proteína total que estão no eixo horizontal da Fig. 4. As leituras espectroscópicas foram processadas de modo a que as previsões de MLR são apresentadas, Fig. 4, no eixo vertical, e os valores presentes a priori apresentados no eixo horizontal, dando um valor r, em que "r" é o valor de correlação da regressão, de 0,997 e um desvio padrão de 0,11. Claramente, este resultado está bem dentro dos padrões laboratoriais de um ensaio quantitativo. Estes resultados constituem também a curva de calibração utilizada nos exemplos subsequentes.
Exemplo 2 - Proteína Total de Soro numa Lâmina de TÍO2 A experiência do Exemplo 1 foi repetida, excepto que a curva de calibração da Fig. 4, Exemplo 1, foi utilizada para determinar outras concentrações conhecidas do analito não utilizadas na preparação da curva de calibração do Ex. 1. Os resultados estão apresentados na Fig. 5 . o valor "r" foi 0,996 e o desvio padrão 0,12, indicando que os resultados do Ex. 1 podem ser utilizados como uma curva de calibração com "desconhecidos".
Exemplo 3 - Colesterol Total numa Lâmina de Elemento
Teste de BaSQ4 A experiência do Ex. 1 foi repetida excepto que a camada que define o percurso da luz (para além do suporte) compreendia BaS04 a uma cobertura de 1 a 6 g/cm2, em vez de T1O2. Os calibradores foram dotados com os níveis de colesterol listados no eixo horizontal da Fig. 6. Os valores previstos obtidos espectroscopicamente foram os apresentados no eixo vertical produzindo um resultado de r=0,99 e um desvio padrão de 9 mg/dl, 12 que está bem dentro dos limites aceitáveis para esta gama de concentrações de colesterol.
Exemplo 4 - Colesterol Total numa Lâmina de Elemento de Teste de BaSO^ 0 Exemplo 2 foi repetido, excepto que o ensaio foi para colesterol total, utilizando a curva de calibração obtida no Exemplo 3. Os resultados aparecem na Fig. 7, com valores de r e um desvio padrão idênticos aos da Fig. 6.
Exemplo Comparativo N°1 A Fig. 8 é incluída apenas para demonstrar que qualquer espessura substancial [maior do que 1 micron] na lâmina do elemento de teste compreendendo gelatina, não será reflectora de pelo menos 95% da radiação NIR. Obviamente a razão é devida à absorção substancial ocorrendo particularmente desde 1500 nm a 2400 nm, uma porção principal da gama NIR da invenção. (O tipo de gelatina não apresenta consequências a este respeito). Assim, a gelatina deve ser excluída, pelo menos em espessuras >1 micron.
Exemplo Comparativo N°2
Para demonstrar que a lâmina convencional "Ektachem" (TM) para, por exemplo, glucose, não permite a passagem da luz do reflectómetro na camada de espalhamento para intervalos do analito para os quais a lâmina é indicada, tal lâmina de glucose foi testada num espectrometro convencional Perkin Elmer "Lambda Nine" (TM) com uma concentração conhecida de glucose. O pico de absorvência do corante foi 1,22 unidades de absorvência que é aproximadamente uma transmissão de 7%, de modo que a luz que contribuiu por reflectância na camada de espalhamento (acima 13
Claims (3)
- REIVINDICAÇÕES Elemento de teste para analisar analitos em amostras de doentes, compreendendo um suporte, uma camada proporcionando um percurso de luz substancialmente constante compreendendo um material de reflexão difusa que é a) um polímero leitoso, partículas microcristalinas ou partículas aderidas, com ou sem pigmentos reflectores, b) suficientemente poroso em todas as direcções para permitir que um líquido se espalhe uniformemente em todas as direcções, como medido pelo teste apresentado no parágrafo intitulado "Teste de Porosidade" na presente descrição e c) que reflecte homogeneamente pelo menos 95% da radiação NIR, sendo o elemento substancialmente isento de reagentes capazes de reagir com o analito. Elemento de teste de acordo com a reivindicação 1, incluindo ainda uma camada de polímero hidrófilo que está separada da camada que proporciona o percurso da luz e possui uma espessura menor do que 1 micron. Elemento de teste de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2, incluindo ainda uma camada de espelho entre a camada que proporciona o percurso da luz e o suporte, eficaz para aumentar o comprimento do percurso da radiação NIR através do elemento. Método para analisar quantitativamente um analito numa amostra biológica por análise quantitativa espectroscópica de reflexão ou de difusão próxima do infravermelho (NTR), compreendendo os passos de: a) colocar uma fracção da amostra num elemento de teste como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3; b) iluminar a amostra dentro do elemento com luz de comprimentos de onda NIR; 1 (c) detectar a luz de tal comprimento de onda que é reflectldo ou difundido pelo elemento; e (d) analisar espectroscopicamente a luz detectada para sinais que são característicos do analito a ser analisado.
- 5. Método de acordo com a reivindicação 4 em que, o passo d) compreende comparar o sinal contra um modelo calibrado para o analito escolhido baseado ou no sinal bruto detectado ou em derivados deste, para confirmar a concentração do analito escolhido a partir do modelo calibrado.
- 6. Utilização de um elemento de teste como definido em qualquer das reivindicações 1 a 3 para analisar analitos em amostras de doentes por análise quantitativa espectroscópica de reflexão ou de difusão próxima do infravermelho.Lisboa, 29 de Março de 2001 OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL2
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