PT702565E - Composicao imunizante anti-helicobacter pylori a base de catalase - Google Patents
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Description
- 1 -DESCRIÇÃO
síssa "COMPOSIÇÃO IMUNIZANTE ΑΝΤΙ-HELICOBACTER PYLORIÀ BASE DE CATALASE" A presente invenção tem como objectivo uma composição farmacêutica destinada ao tratamento ou à prevenção das infecções pela Helicobacter pylori. H. pylori é uma bactéria gram negativa reconhecida exclusivamente hoje em dia na superfície da mucosa do estômago do homem, e mais particularmente em redor das lesões das crateras de úlceras gástricas e duodenais. Esta bactéria era inicialmente designada por Campylobacter pylorídis (Warren & Marshall (1983) Lancetl: 1273-1275). H. pylori é actualmente reconhecida como o agente etiológico das gastrites antrais, e aparece como um dos cofactores requeridos para o desenvolvimento das úlceras. Por outro lado parece que o desenvolvimento dos carcinomas gástricos possa estar associado à presença de H. pylori.
Diversos factores contribuem para a infecção. Esta bactéria é em particular dotada de uma forte actividade ureásica conferida por uma urease que lhe permite sobreviver no ambiente ácido do estômago. Por outro lado, os flagelos conferem-lhe uma mobilidade permitindo-lhe transpor o muco afim de ganhar o seu nicho ecológico e de se aderir à membrana mucosa através das adesinas. -2-
Apesar de uma importante resposta imune sérica e de uma resposta inflamatória muito pronunciada, a infecção bacteriana é persistente. Uma hipótese muito verosímil daria a uma catalase produzida pelo agente patogénico um papel principal na cronicidade da infecção. Com efeito, as catalases (EC I. 11.1.6) são em geral enzimas importantes para a sobrevivência das bactérias na presença de H202. Assim, no presente caso, uma catalase permitiria à H. pylori escapar-se aos efeitos tóxicos dos radicais de oxigénio produzidos durante o fenómeno inflamatório.
Foi já caracterizada uma catalase da família H. pylori (Hazell et al., J. Gen. Microbiol. (1991) 137 : 57). Trata-se dum tetrâmetro cuja sub-unidade tem um peso molecular de cerca de 50-60 kD. A sequência N-terminal de tal catalase foi também estabelecida (Westblom et al., Eur. J. Clin. Microbiol. Inf. Dis. (1992) Π. (6): 522). Contudo, não se excluiu que esta bactéria possua várias catalases, ligeiramente diferentes entre elas. A EP 367 644 descreve a utilização de uma proteína com actividade urease numa composição imunogénica para a prevenção da infecção de um indivíduo por C. pylori.
Descobriu-se agora que uma catalase de H. pylori podia ser utilizada na qualidade de substância imunizante contra o próprio agente patogénico, e podia ser especialmente útil para fins profiláticos ou terapêuticos. / E devido à invenção ter como objectivo uma composição imunizante contra H. pylori que compreende a título de princípio activo uma catalase de H. pylori sob forma purificada.
Uma catalase útil aos fins da presente invenção pode ser obtida -3- quer por extracção a partir de H. pylori quer por via recombinante, por expressão do fragmento de ADN correspondente, num sistema heterólogo, de bactérias, leveduras ou células de mamíferos.
Para este fim, indica-se que uma catalase pode ser purificada a partir de H. pylori segundo uma técnica idêntica ou similar à descrita por Hazell et al., J. of Gen. Microbiol. (1991, 137 : 57). Do mesmo modo, nota-se que um fragmento de ADN dodificador desta proteína foi clonado e sequenciado por Newell et al., Microbiol. Ecology em Health and Disease (1991) 4 : Suplemento SI20, H3-1.
Uma catalase útil aos fins da presente invenção pode ter conservada a sua actividade catalásica ou pode tê-la perdido por mutação, de preferência pontual.
Uma catalase útil aos fins da presente invenção pode ser encapsulada num vector de libertação tal como os lipossomas; isto é particularmente vantajoso quando a catalase é destinada a uma administração por via oral.
Uma composição de acordo com a invenção pode além disso conter um antigene de H. pylori diferente de uma catalase; por exemplo uma urease.
Uma composição de acordo com a invenção pode ser sintetizada de maneira convencional. Em particular, associa-se a catalase com um adjuvante, um diluente ou um suporte aceitável de um ponto de vista farmacêutico. Uma composição de acordo com a invenção pode ser administrada no domínio das vacinas, não importando qual a via convencional de utilização, em particular por via oral ou parentérica. A administração pode ter lugar numa dose única ou -4- repetida uma ou mais vezes após um certo prazo de intervalo. A dosagem apropriada varia em função de diversos parâmetros, por exemplo, do indivíduo tratado ou do modo de administração.
Exemplo 1: Purificação de uma catalase a partir de H. pylori ♦ Cultura: A partir de uma linhagem de H. pylori n° ATCC 43579 (disponível junto do ATCC, 12301 Parklawn drive, Rockville MD - U.S.A.) conservada em glicerol a -70°C, semeia-se um frasco de 25 cm contendo um meio bifásico. O meio bifásico compreende uma fase sólida constituída por 10 ml de Tripticase soja Agar (Difco) adicionada de 6% de sangue de carneiro fresco e uma fase líquida constituída por 3 ml de caldo de Tripticase soja (Difco) contendo 20% de soro de vitela fetal. Os frascos são colocados num saco estanque chamado “generbag” (BBL) e incubados sob agitação rotativa lenta a 37°C durante 48 horas em condição de microaerofília (8-10 % C02, 5-7 % 02 e 85-87 % N2) obtida pelo System Microaer® (BBL). Após 48 horas de culturas, realizou-se uma sub-cultura nas mesmas condições e isto com o fim de aumentar a biomassa. Os germes são recolhidos por centrifugação e lavados por PBS (Biomérieux) com o fim de se eliminar o meio de cultura residual. ♦ Purificação: O pelete bacteriano lavado é posto em suspensão num tampão de fosfato de sódio 50 mM pH 7,5 contendo PMSF (fluoreto de fenilmetilssulfonil Sigma) 100 μΜ (tampão A) com uma concentração final de 0,1 g (peso húmido) por mililitro. A suspensão é homogeneizada com a ajuda de um agitador do tipo Ultraturrax®. As células bacterianas são em seguida quebradas por ultra-sons com um aparelho do tipo Sonifíer® (Branson) equipado com uma sonda com 1,8 cm de diâmetro. Os ultra-sons efectuam-se por intermitência, 1 min de ultra-sons e 1 min de repouso sobre gelo. 10 min de ultra-sons é suficiente para quebrar completamente 5 g de germes em suspensão. O lisado assim obtido é centrifugado durante 15 minutos a 4°C a 4 000 g. O sobrenadante é recuperado e em seguida centrifugado novamente a 100 000 g durante 30 min a 4°C. O sobrenadante desta segunda centrifugação (S2) é recuperado por uma purificação cromatográfica. A fracção S2 preparada desta maneira conserva cerca de 90% da actividade enzimática “catalase” total, medida de acordo com a técnica de Hazell et al. (supra) ou Beers & Sizer, J. Biol. Chem. (1952) 195 :133. A fracção S2 é carregada sobre uma coluna S-Sépharose® (Pharmacia) previamente equilibrada com tampão A. A coluna é lavada com o mesmo tampão. A cromatografia é seguida com um detector UV a 280 nm para as proteínas e por actividade enzimática para a catalase. Após eliminação das proteínas não-fixadas (a absorção a 280 nm regressa à linha de base), a coluna é lavada com um gradiente de NaCl, 0 a 1M no tampão A. As fracções correspondentes ao pico da actividade catalase são recolhidas, concentradas numa célula de concentração do tipo Amicon® equipada de membrana cujo limiar de selectividade é de 100 000 Daltons. A fracção concentrada assim obtida é carregada sobre uma coluna Séphacryl® S-300 HR previamente equilibrada com tampão PBS. As fracções contendo a actividade catalase são recolhidas, concentradas a 1 mg/ml e dialisadas contra o tampão PBS. A solução final é filtrada sobre uma membrana de porosidade 0,22 pm e conservada a -70°C. A proteína assim purificada apresenta as seguintes características: (1) Uma actividade enzimática de catalase típica, na ausência de actividade peroxidase. -6- (2) Um espectro visível típico de uma hemoproteína, um pico de Soret a 406 nm e os picos alfa e beta entre 520 nm e 550 nm. (3) Uma forma monomérica a 54 kD em SDS-PAGE com a seguinte sequência N-terminal: MVNKDVKQTTAFGAPVWDDNNVITAGPRG Exemplo 2: Composição farmacêutica destinada a uma administração oral A proteína obtida no exemplo 1 pode ser encapsulada sozinha ou na presença de outras proteínas de H. pylori em cápsulas de gelatina a fim de proteger o antigene contra a degradação pelo suco gástrico ou ser administrada na presença de bicarbonato de sódio. Tais formulações foram já utilizadas para composições farmacêuticas (Black et ai, Dev. Biol. Stand. (1983) 53). A proteína pode igualmente ser encapsulada dentro de microesferas de PLGA (copolímeros de ácido glicólico e ácido láctico) segundo o protocolo descrito noutra parte (Eldridge et a!., Curr. Top. Microbiol. Immunol. (1989) 146 : 59-66). A proteína pode igualmente ser incluída em lipossomas preparados segundo os métodos convencionais largamente descritos (“Liposomes: a practical approach, ed. RRC New, D. Rickwood & B.D. Hames, 1990, Oxford University Press, ISBN 0-19-963077-1).
Independentemente da formulação, a quantidade de proteína administrada no homem por via oral é da ordem de 1 a 10 mg por dose, e preconiza-se pelo menos 3 doses no intervalo de 4 semanas. -7-
Exemplo 3: Composição farmacêutica destinada a uma administração parentérica A proteína como no exemplo 1 é adsorvida sobre gel de alumina de modo completamente convencional. A proteína em solução a 1 mg/ml num tampão cujo pH é próximo de 6.5 é posta em contacto durante 1 hora com o hidróxido de alumínio a 10 mg/ml medido em Al+++. A composição final da preparação é a seguinte: proteína com actividade catalásica 50 μ/ml, Al^+ 250 μ/ml, mertiolato 1/1000, tudo em PBS.
Como no caso da administração oral, preconizam-se 3 injecções cada uma espaçada de 4 semanas da precedente.
Lisboa, 11 de Fevereiro de 2000
JORGE CRUZ
Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA
Claims (7)
- - 1 - REIVINDICAÇÕES 1. Composição farmacêutica destinada ao tratamento ou à prevenção de infecções de Helicobacter pylori compreendendo a título de princípio activo uma catalase de H. pylori, sob forma purificada.
- 2. Uma composição de acordo com a reivindicação 1, na qual a referida catalase perdeu a sua actividade enzimática por mutação.
- 3. Uma composição de acordo com a reivindicação 1 ou 2, na qual a referida catalase é encapsulada num vector de libertação.
- 4. Uma composição de acordo com a reivindicação 3, na qual o vector de libertação é lipossomas.
- 5. Uma composição segundo uma das reivindicações 1 a 4, que compreende um adjuvante.
- 6. Uma composição segundo uma das reivindicações 1 a 4, que compreende um antigene de H. pylori diferente de uma catalase.
- 7. Uma composição de acordo com a reivindicação 6, na qual o antigene diferente da catalase é a urease. Lisboa, 11 de Fevereiro de 2000Agente Oficial da Propriedade Industrie RUA VICTOR CORDON, 14 1200 usèoA
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