PT668769E

PT668769E - Composicoes sinteticas relacionadas com extracto de casca de carvalho e processo para a sua utilizacao

Info

Publication number: PT668769E
Application number: PT94900557T
Authority: PT
Inventors: David N S Hon; R Thomas Stanley
Original assignee: Greystone Medical Group Inc
Priority date: 1992-11-06
Filing date: 1993-11-04
Publication date: 2000-10-31
Also published as: OA10153A; JPH08503462A; JP3640215B2; WO1994011010A2; PL308770A1; AU5550094A; NZ258019A; CY2231B1; NO951740L; EP0668769A1; DK0668769T3; EP0668769B1; ATE191850T1; ES2147780T3; NO951740D0; CZ117395A3; CA2148795A1; DE69328438T2; BR9307401A; MX9306960A

Description

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DESCRICÃO “Composições sintéticas relacionadas com extracto de casca de carvalho, e processo para a sua utilização’'

Este pedido refere-se a composições sintéticas relacionadas com extracto aquoso de casca de carvalho, a sintéticos contendo os ingredientes activos chave do extracto de casca de carvalho, e à utilização de tais composições no fabrico de um medicamento para o tratamento de cancro de pele e outras desordens de pele; o pedido não se refere a composições que compreendem um extracto aquoso de cinza de casca de carvalho, tal como obtenível por queima de casca de carvalho até redução a cinza, mistura da cinza arrefecida peneirada com água para obtenção de uma lama, fervura da lama e filtração do resíduo para obtenção do extracto como filtrado.

Em EP-A-0217975 revela-se uma mistura de sais inorgânicos para o tratamento de psoríase. A mistura é composta primariamente por um halogeneto de magnésio talcomo cloreto de magnésio, com sais misturados de metal alcalino-terroso. Outros catiões presentes na mistura podem incluir estrôncio, alumínio, ferro, lítio e zinco. Outros aniões incluem sulfato, hidrogenocarbonato, borato, fluoreto, silicato, iodeto e carbonato. O extracto de casca de carvalho foi descrito na Patente dos Estados Unidos N° 5,080,900 para utilização no tratamento de úlceras de pele, particularmente em úlceras de decúbito ou feridas de acamados. Este material numa base de unguento de Whitfield também tem sido vendido sob a denominação comercial Bencelok", para utilização no tratamento de irritações menores da pele. No entanto, a quantidade de extracto de casca de carvalho nestes ,£\ materiais era relativamente baixa. Por exemplo, as preparações de Bencelok" prolongaram-se de 0,25 a 3% em peso de componentes derivados de cinza, baseado no peso total da preparação.

Verificou-se agora que concentrações mais elevadas de extracto de casca de carvalho possuem propriedades muito úteis para o tratamento de cancros de pele, e que concentrações mais baixas de extracto de casca de carvalho possuem propriedades terapêuticas adicionais, até agora não reconhecidas. Por exemplo, preparações contendo 40-80% de extracto de casca de carvalho são úteis no tratamento de úlceras cancerosas agudas da pele. Além disso, verificou-se agora que misturas sintéticas contendo iões potássio, iões zinco, iões cálcio, proporcionam muitas das mesmas propriedades vantajosas do extracto de casca de carvalho, e que a inclusão de iões rubídio e iões sulfato é vantajosa.

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ΕΡ 0 668 769 / PT 2 Ο extracto de casca de carvalho é preparado a partir de cinza de casca de carvalho. A casca utilizada pode ser proveniente de carvalho vermelho (Quercus mpra L.), carvalho negro (Quercus velutina Lam.), carvalho Shumerd (Quercus shumardi i Buckl.), azinheira (Quercus coccinea Muenchb.), carvalho salgueiro (Quercus phellos L.) e outras espécies do grupo Erythrobalanus. A casca de carvalho é queimada para ser convertida numa cinza, a qual é arrefecida e peneirada para proporcionar um pó. O pó de cinza é depois deitado lentamente em água em ebulição e cozido, com agitação, durante um período de tempo (1,5 a 4 horas), para se conseguir um extracto de casca de carvalho intermédio. O extracto intermédio quente é depois filtrado para recuperar um filtrado transparente e ebulído durante um período de tempo adicional, para se atingir a desejada concentração final de extracto de casca de carvalho. Durante esta etapa de ebulição, forma-se um precipitado branco que é separado do extracto de casca de carvalho e descartado. A Tabela 1 mostra as condições de processamento que podem ser utilizadas para preparar extracto de casca de carvalho com diversas concentrações finais. As concentrações da solução estão expressas como percentagens ponderais de material derivado de cinza de casca de carvalho.

Tabela 1

Solução (%) Temperatura (°C) Tempo de processamento (Horas) 0,25 98±2 1,00 1,00 98±2 2,00 10,00 98±2 8,00 20,50 98±2 12,00 40,00 98±2 18,00 80,00 98±2 21,00

Os extractos de casca de carvalho são misturas complexas de materiais inorgânicos. Além disso, como é evidente a partir dos resultados da análise elementar de várias soluções (ver Tabela 2), as quantidades relativas dos constituintes variam de uma concentração para outra. Por exemplo, verificou-se que as soluções de 40% (i.e., soluções contendo um total de 40% em peso de materiais extractados de casca de carvalho e 60% em peso de água) estavam altamente enriquecidas em rubídio, relativamente a soluções de concentração mais baixa. A actividade terapêutica de vários constituintes do extracto de casca de carvalho foi analisada, com o resultado de parecerem ser desnecessários silício, estrôncio, bário, manganês, gálio, zircónio e titânio, ao passo que foi verificada eficácia terapêutica em

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ΕΡ 0 668 769 / PT 3 composições contendo apenas iões potássio, zinco e cálcio, em combinação com contra-iões adequados.

Assim, de acordo com o invento, é proporcionada uma formulação sintética contendo, em peso de sólidos inorgânicos, 10 a 80 partes de iões potássio, preferivelmente 30 a 50 partes, de 0,00001 a 20 partes de iões zinco, preferivelmente 1 a 10 partes, de 0,01 a 10 partes de iões cálcio, preferivelmente 1 a 5 partes, de 1 a 40 partes de iões rubídio, preferivelmente 1 a 30 partes, e de 0 a 5 partes de enxofre, na forma de enxofre elementar ou sulfato, junto com contra-iões farmaceuticamente aceitáveis (e.g., CF, S04-, C03~, OH-, Br-). A solução pode também conter outros catiões inorgânicos, por exemplo até 10 partes em peso de sólidos inorgânicos de iões cobalto, cobre, ferro, manganês, níquel, estrôncio ou alumínio, preferivelmente até 1 parte em peso. Além disso, a composição pode incluir um portador farmaceuticamente aceitável tal como água ou um unguento ou base de creme, o que irá resultar numa composição terapêutica possuindo um pH de 4 a 7, preferivelmente pH 4,5 a 5,5.

Verificou-se que as misturas sintéticas do invento proporcionam uma variedade de propriedades terapêuticas benéficas. As aplicações terapêuticas e a concentração da mistura sintética relativa a extracto de casca de carvalho em peso de sólidos estão resumidas na Tabela 3.

Em particular, composições contendo cerca de 20% ou mais, preferivelmente de 30% a 80, e mais preferivelmente de 40% a 80% de uma mistura sintética igualmente concentrada de extracto de casca de carvalho de acordo com o invento, podem ser utilizadas para tratar lesões cancerosas e pré-cancerosas da pele. Tal como aqui utilizado, o termo "lesões cancerosas e pré-cancerosas da pele" inclui, mas nãoe stá limitado a, epitelioma celular basal, carcinoma celular escamoso, ceratoacantoma.

Composições de acordo com o invento são também úteis para tratar escoriações e outras feridas de espessura parcial. Composições úteis incluem pelo menos iões potásio, zinco e cálcio, e podem incluir outros componentes iónicos também, como descrito nos Exemplos 1 e 2. A composição é aplicada vantajosamente numa base de creme ou unguento, durante um período de vários dias. verificou-se que composições similares ram úteis no tratamento de gangrena, impetigo, psoríase, embora possam ser necessários períodos de tratamento mais prolongados. 4 85 380

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Tabela 2 Elemento Concentração de extracto de casca de carvalho 0,25% 1,00% 10.00% 20,50% 40,00% Hidrogénio 13,77% 12.07% 12.15% 11,00% 10.11% Oxigénio 86,22% 87,91% 85,55% 8,40% 64,45% Potássio 43541 ppm 0,01% 2.10% 4,50% 25.15% Bromo 0,05 ppm 0,07 ppm 2,00 ppm 2,02 ppm 2,02 ppm Cálcio 13,43 ppm 35,67 ppm 99,45 ppm 208,72 ppm 1000,43 ppm Cloro 24,87 ppm 45,11 ppm 92,50 ppm 185,31 ppm 235,2 ppm Crómio 0,23 ppm 0,55 ppm 1.01 ppm 0,49 ppm 1000,12 ppm Cobalto ND ND 0,08 ppm 0,16 ppm 0,29 ppm Cobre ND ND 0,11 ppm 0,33 ppm 0,68 ppm Ferro ND ND 0,85 ppm 1,70 ppm 2,12 ppm Chumbo ND ND 0,23 ppm 0,56 ppm 0.3 ppm Manganês ND ND 0,04 ppm 0,07 ppm 0,07 ppm Níquel ND ND 0,33 ppm 0,66 ppm 2,11 ppm Rubídio 17,25 ppm 42,79 ppm 110,13 ppm 220,60 ppm 1320,23 ppm Estrôncio ND 0,01 ppm 1,79 ppm 2,99 ppm 3,3 ppm Enxofre 5,45 ppm 30,01 ppm 180,01 ppm 373,40 ppm 421,3 ppm Titânio 0,81 ppm 0,24 ppm 1,79 ppm 3,44 ppm 0,1 ppm Zinco 1,74 ppm 4,78 ppm 8,81 ppm 17,65 ppm 12,3 ppm ND : não detectável

Tabela 3 % em peso de extracto de casca de carvalho Indicações 0,25% Infecção fúngica, infecção menor, mordedura de insecto 1,00% Eczema, queimaduras menores, queimaduras solares, sumagre, toxidendro, sumagreira, cura de feridas 3,00% Pioderma, dermatite, dermatoses pruríticas, eczema, queimaduras menores, queimaduras solares, sumagre, toxidendro, sumagreira, úlceras de decúbito, úlceras tropicais, cura de feridas 5,00% Decúbito, psoríase 10,00% Psoríase, impetigo, sarcoma de Kaposi, verrugas, gangrena, úlcera isquémica, ceratose 20,50% Lesões pré-cancerosas, epitelioma celular basal, carcinoma celular escamoso, ceratoacantoma 40,00% Ulceras cancerosas agudas 80,00% Ulceras cancerosas agudas

Apesar de não se pretender ficar cingido a qualquer mecanismo particular de acção,

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ΕΡ 0 668 769 / PT 5 parece que as misturas sintéticas relacionadas com extracto de casca de carvalho, e contendo os ingredientes-chave do extracto de casca de carvalho, funcionam para melhorar a cura de feridas ao proporcionarem iões complexantes que vão interagir com enzimas tais como fosfatase alcalina, anidrase carbónica, carboxipeptidase, diversas enidrogenases, arginase, camosinase, desidropeptidase, glicina-dipeptidase, histidina-desaminase e tripeptidase, carboxilase oxiloacética, e algumas lecitinases e enolases. Estas enzimas estão envolvidas em numerosas vias biosintéticas necessárias para a cura de feridas, por exemplo, biosíntese de colagénio, e acredita-se que funcionam com maior eficácia na presença de iões complexantes. O pedido será agora adicionalmente descrito por meio dos seguintes Exemplos não-limitativos.

Exemplo 1

Uma mistura sintética foi preparada por combinação de sulfato de potássio (7,50 g), hidróxido de potássio (7,65 g), hidróxido de cálcio (0,05 g), sulfato de ferro (0,4 mg), brometo cobaltoso (0,1 mg), cloreto de cobre (0,3 mg), sulfato de zinco (1,2 g), cloreto de estrôncio (0,3 mg) e sulfato de rubídio (0,13 mg) em água destilada (59,09 g) e unguento de Whitfield (433,57 g). A quantidade total de químicos sintéticos era de 3% em peso. O unguento foi aplicado duas vezes por dia a três pacientes com escoriação grave. Antes do tratamento, as escoriações foram limpas com álcool desnaturado. Todos os pacientes exibiram desaparecimento da escoriação em cinco dias de tratamento.

Exemplo 2

Uma mistura sintética foi preparada por combinação de óxido de zinco (2,5 g), hidróxido de cálcio (2 g), carbonato de potássio (3,5 g) e hidróxido de potássio (12 g) em água destilada (80 g) e unguento de Whitfield (57 g). A quantidade total de químicos sintéticos era de 3% em peso. Esta formulação foi utilizada para tratar um paciente externo com uma escoriação grave no seu braço esquerdo. A escoriação foi limpa com álcool desnaturado para remover qualquer contaminação. O unguento foi aplicado na escoriação duas vezes por dia. A escoriação foi curada em 72 horas.

Exemplo 3

Uma mistura sintética foi preparada por combinação de óxido de zinco (2,5 g), hidróxido de cálcio (2 g), carbonato de potássio (3,5 g) e hidróxido de potássio (12 g) em

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ΕΡ 0 668 769 / PT 6 água destilada (80 g) e unguento de Whitfíeld (57 g). A quantidade total de químicos sintéticos era de 3% em peso. Esta formulação foi utilizada para tratar um paciente externo com estase venosa. A estase venosa foi lavada com uma solução de peróxido de hidrogénio a 3% e seca com gaze. O unguento foi aplicado à estase venosa duas vezes por dia. Foi observada uma redução no tamanho da úlcera de 60-70% em 72 horas. Granulação completa em 5 dias para úlceras inferiores a 2 cm; 7 dias para úlceras inferiores a 4 cm.

Exemplo 4

Uma mistura sintética foi preparada por combinação de óxido de zinco (2,5 g), hidróxido de cálcio (2 g), carbonato de potássio (3,5 g), hidróxido de rubídio (6 g) e hidróxido de potássio (6 g) em água destilada (80 g) e unguento de Whitfíeld (57 g). A quantidade total de químicos sintéticos era de 3% em peso. Esta formulação foi utilizada para tratar um paciente externo com laceração. A laceração foi limpa com álcool desnaturado e seca ao ar. O unguento foi aplicado à laceração duas vezes por dia. A laceração reduziu a sua vermelhidão após 4 horas e foi curada em 72 horas.

Exemplo 5

Uma mistura sintética foi preparada por combinação de hidróxido de potássio (6,6 g), hidróxido de rubídio (0,4 g), sulfato de zinco (0,6 g), enxofre (2 g) e hidróxido de cálcio (0,1 g) em água destilada (14,55 g) e unguento de Whitfíeld (72,75 g). A quantidade total de químicos sintéticos era de 10% em peso. A formulação foi utilizada para tratar um paciente externo com psoríase no braço direito e na perna direita. A psoríase foi limpa com álcool desnaturado para remover qualquer contaminação. O unguento foi aplicado à lesão duas vezes por dia, A psoríase foi curada em seis semanas.

Exemplo 6

Uma mistura sintética foi preparada por combinação de hidróxido de potássio (6,6 g), hidróxido de rubídio (0,4 g), sulfato de zinco (0,6 g), enxofre (2 g) e hidróxido de cálcio (0,1 g) em água destilada (14,55 g) e unguento de Whitfíeld (72,75 g). A quantidade total de químicos sintéticos era de 10% em peso. A formulação foi utilizada para tratar um paciente externo com impetigo nas costas. As costas foram totalmente limpas com álcool desnaturado para remover qualquer contaminação. O unguento foi aplicado ao impetigo duas vezes por dia. O impetigo foi curado em quatro semanas. 7 85 380

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Exemplo 7

Uma mistura sintética foi preparada por combinação de hidróxido de potássio (6,6 g), hidróxido de rubídio (0,4 g), sulfato de zinco (0,6 g), enxofre (2 g) e hidróxido de cálcio (0,1 g) em água destilada (14,55 g) e unguento de Whitfield (72,75 g). A quantidade total de químicos sintéticos era de 10% em peso. A formulação foi utilizada para tratar um paciente externo com gangrena nos pés. A gangrena foi totalmente limpa com peróxido de hidrogénio para remover qualquer contaminação. O unguento foi aplicado à gangrena duas vezes por dia. A gangrena foi curada em seis semanas.

Lisboa’ is,, jul im

Por GREYSTONE MEDICAL GROUP, INC. - O AGENTE OFICIAL -

ANTÓNIO JOÃO

BA CUNHA FERREIRA

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Rua dos Flores, 74 - 4.* ieoo lisboa

Claims

85 380 ΕΡ 0 668 769 / PT . 1/2 RETVTNDICACÕES 1 - Composição que compreende: de 10 a 80 partes de iões potássio; de 0,00001 a 20 partes de iões zinco; de 0,01 a 10 partes de iões cálcio; e de 1 a 40 partes de iões rubídio, em peso de sólidos inorgânicos, com a condição da composição não compreender um extracto aquoso de cinza de casca de carvalho, tal como obtenível por queima de casca de carvalho até redução a cinza, mistura da cinza arrefecida peneirada com água para obtenção de uma lama, fervura da lama e filtração do 1 resíduo para obtenção do extracto como filtrado.
2 - Composição de acordo com a reivindicação 1, que compreende de 1 a 30 partes de iões rubídio.
3 - Composição de acordo com uma das reivindicações 1 e 2, que compreende um portador farmaceuticamente aceitável.
4 - Processo para a preparação de uma composição que compreende as etapas de combinação em conjunto de i) de 10 a 80 partes de iões potássio; ii) de 0,00001 a 20 partes de iões zinco; iii) de 0,01 a 10 partes de iões cálcio; e iv ) de 1 a 40 partes de iões rubídio, em peso de sólidos inorgânicos,
5 - Processo de acordo com a reivindicação 4, em que os iões rubídio são misturados na proporção de 1 a 30 partes.
6 - Processo de acordo com uma das reivindicações 4 e 5, que compreende a mistura dos constituintes com um portador farmaceuticamente aceitável.
7 - Invento de acordo com uma das reivindicações 3 e 6, em que o portador é (a) água, ou (b) uma base de creme.
8 - Utilização de uma composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, ou feita de acordo qualquer uma das reivindicações 4 a 7, no fabrico de um medicamento 85 380 ΕΡ 0 668 769 / PT 2/2 para o tratamento de lesões cancerosas e pré-cancerosas da pele.
9 - Utilização de uma composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, ou feita de acordo qualquer uma das reivindicações 4 a 7, no fabrico de um medicamento para o tratamento de psoríase.
10 - Utilização de uma composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, ou feita de acordo qualquer uma das reivindicações 4 a 7, no fabrico de um medicamento para o tratamento de impetigo. Lisboa, 18. JUL. 2009 Por GREYSTONE MEDICAL GROUP, INC. - O AGENTE OFICIAL - OADJUST®

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