PT661974E - Metodos e composicoes para o tratamento de infeccao utilizando (r)-lomefloxacina opticamente pura - Google Patents

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MEMÓRIA DESCRITIVA “MÉTODOS E COMPOSIÇÕES PARA O TRATAMENTO DE INFECÇÃO UTILIZANDO (R)-LOMEFLOXACINA OPTICAMENTE PURA”

1. ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a novas composições de matéria contendo (R)-lomefloxacina opticamente pura. Estas composições possuem uma actividade potente no tratamento de várias infecções evitando ao mesmo tempo efeitos secundários associados com a lomefloxacina racémica incluindo mas não se limitando a dor de cabeça, dor de estômago, perturbações gastrointestinais, hipoglicémia, disfunção renal, reacções alérgicas e perturbações respiratórias, e artropatia tal como lesões e erosão de cartilagens e anomalias no crescimento ósseo em pacientes não completamente desenvolvidos. Além disso, estas novas composições de matéria contendo (R)-lomefloxacina opticamente pura são úteis para o tratamento de infecções nestes pacientes com função renal debilitada. São também descritos métodos para o tratamento das condições acima descritas num ser humano evitando ao mesmo tempo os efeitos secundários que estão associados com a mistura racénica da lomefloxacina, através da administração do (R)-isómero da lomefloxacina ao referido ser humano. 1.1 Relação Estérica e Acção do Medicamento

Existem muitos compostos orgânicos em formas opticamente activas, isto é, com a capacidade de rodar o plano de luz polarizada plana. Na descrição de um composto opticamente activo, os prefixos D e L ou R e S são utilizados para designar a configuração absoluta da molécula em tomo do(s) seu(s) centro(s) quiral(is). Os prefixos d e 1 ou (+) ou (-) são utilizados para designar o sinal de rotação da luz polarizada plana pelo composto, significando (-) ou 1 que o composto é levorrotatório. Um composto pré-fixado com (+) ou d é dextrorrotatório. Para uma determinada estrutura química, estes compostos, denominados estereoisómeros, são idênticos com a excepção do facto de eles serem imagens de espelho um do outro. Um estereoisómero específico pode também ser referido como um enantiómero, e uma mistura de tais isómeros é habitualmente denominada uma mistura enantiomérica. Uma mistura 50:50 de enantiómeros é referida como uma mistura racémica. A pureza estereoquímica é um factor importante na área dos compostos farmacêuticos, onde 12 dos 20 medicamentos mais prescritos exibem quiralidade. Um exemplo é proporcionado pela forma L do agente bloqueador β-adrenérgico, propanolol, que é conhecido como sendo 100 vezes mais potente que o D-enantiómero.

Além disso, a pureza óptica é um factor importante uma vez que certos isómeros podem na realidade ser prejudiciais em vez de simplesmente inertes. Por exemplo, foi sugerido que o D-enantiómero da talidomida era um sedativo seguro e eficaz quando prescrito para o controle do enjôo matinal durante a gravidez, e que o correspondente L-enantiómero era um teratogénio potente. 1.2 Lomefloxacina Racémica A lomefloxacina é descrita na Patente Norte Americana n° 4.528.287 e nas Publicações de Patente Japonesa n°s 64979 e 60190777 (1985). A lomefloxacina está actualmente comercialmente disponível na Argentina, no Japão, no México e noutros países da Ásia e Europa de Leste, como mistura racémica, isto é, ela é uma mistura 1:1 de isómeros ópticos. O objecto da presente invenção é o (R)-isómero da lomefloxacina opticamente pura, ou substancialmente opticamente pura, adiante designado como (R)-lomefloxacina. A lomefloxacina racémica, tendo a designação química de ácido 1-etil-6,8-difluoro-1,4-dihidro-7-(3-metil-1 -piperazinil)-4-oxo-3-quinolinacarboxílico, pertence à classe quinolina de antibióticos. Os antibióticos de quinolina, em geral, exibem um vasto espectro de actividade antibacteriana, demonstrando eficácia contra estirpes bacterianas Gram-positivas e Gram-negativas. Os antibióticos de quinolina mostraram ser eficazes para o tratamento de infecções dos aparelhos respiratório, genito-urinário e 2 gastrointestinal. Eles também demonstraram utilidade para o tratamento de pacientes com fíbrose cística e infecções pulmonares. A eficácia foi também demonstrada para o tratamento de infecções intra-abdominais, ósseas e de articulações, da pele, dos tecidos macios, pélvicas, e dos olhos, dos ouvidos, do nariz e da garganta.

Os antibióticos de quinolina devem a sua actividade à inibição da enzima bacteriana, ADN girase, que é responsável pela catálise do super-enrolamento de ADN bacteriano necessário para colocar os filamentos de ADN dentro de células bacterianas. Esta inibição provoca danos irreversíveis nos cromossomas e conduz à morte das células bacterianas. A selectividade dos antibióticos de quinolina para células bacterianas é o resultado do mecanismo de super-enrolamento em células eucarióticas sendo mediado por um conjunto diferente de enzimas não susceptíveis à inibição pela quinolina. Pensa-se também que os antibióticos de quinolina interferem com a função de membrana de célula bacteriana adequada, contribuindo também para a morte da célula. O primeiro antibiótico de quinolina a ser comercializado, ácido nalidíxico, foi criado após a observação de que o ácido estruturalmente similar 6-cloro-lH-etil-4-oxiquinolina-3-carboxílico, um produto secundário menor da produção comercial do agente antimalariano cloroquina, exibia fraca acção antibacteriana. Desde a criação do ácido nalidíxico, foram sintetizados e testados para acção antibacteriana cerca de 7.000 produtos semelhantes pertencentes a aproximadamente 16 diferentes sistemas de anel. A partir destes dados, foi elaborada uma relação estrutura/actividade completa.

Os estudos de actividade estrutural demonstraram que a substituição na posição 1 e uma substituição de carbonilo na posição 4 no anel de quinolina parecem ser adequadas para actividade antimicrobiana. Nenhuma substituição na posição 2 e uma função carboxilo na posição 3 também parecem ser necessárias para haver actividade. A única excepção parece ser um anel tiazolidona fundido nas posições 2 e 3. Dependendo da modificação, a presença de anéis fundidos adicionais, bem como várias substituições de anel, podem ser quer benéficas quer prejudiciais para a actividade. 3

Figura 1

co-,π r3 r A lomefloxacina racémica exibe um vasto espectro de acção antibacteriana, demonstrando eficácia contra as estirpes bacterianas Gram-positivas e Gram-negativas. A lomefloxacina mostrou ser mais eficaz contra bactérias Gram-negativas. Em particular, a lomefloxacina mostrou excelente actividade bacteriocida contra estirpes de Enterobacteriaceae, Haemophilus influenzae, Neisseria gonorrhoeae, Branhamella catarrhalis, L. pneumophilia, e actividade boa a moderada contra estirpes de Acinetobacter, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus e Staphylococcus epidermidis, mas fraca actividade contra Pseudomonas cepacia. Existe apenas uma baixa tendência para a bactéria desenvolver uma resistência à lomefloxacina por mutação espontânea. Contudo, o desenvolvimento da resistência é facilitado quando a bactéria é exposta a concentrações sub-inibitórias do antibiótico. A lomefloxacina possui uma meia vida de eliminação média de aproximadamente 8 horas com picos de concentrações de plasma ocorrendo a aproximadamente 1 hora após a dosagem oral em seres humanos. A sua meia vida longa e proporcionalidade da dose conduziram à introdução da lomefloxacina como o primeiro antibiótico de 4-quinolina tomado uma vez por dia.

Além disso, ao contrário da ciprofloxacina, a lomefloxacina não interfere com o metabolismo da teofilina. Da mesma forma, a co-administração da ranitidina com a lomefloxacina não produz efeito nos farmacocinéticos da lomefloxacina. Contudo, a co-administração de sucralfato com a lomefloxacina, presumivelmente através de complexação de alumínio, reduz a absorção do 4 antibiótico. Em pacientes com a função renal reduzida, a lomefloxacina exibe uma remoção renal reduzida, com um prolongamento consequencial da meia vida até 24 horas. Os níveis anti-bacterianos da lomefloxacina são assim mantidos em pacientes com função renal reduzida até cinco dias.

Pouco se conhece acerca da farmacologia dos isómeros individuais da lomefloxacina. Foi estudada a forma enantiómera pura da ofloxacina, um antibiótico de quinolina com ela relacionada (Antimicrob. Agents Chemother., 1988, 32(9), 1336-1340). O (S)-isómero da ofloxacina foi descrito como sendo um bactericida duplamente potente como racemato contra uma variedade de patogénios gram-positivos e gram-negativos. A mistura racémica da lomefloxacina é presentemente utilizada principalmente como um agente antibiótico para o tratamento de infecções do aparelho respiratório superior e urinário. As infecções virais do aparelho respiratório são doenças agudas com manifestações locais e sistémicas. A coriza (gripe comum), a faringite, a laringite (incluindo difteria) e a traquibronquite são síndromas respiratórios comuns. Ver por exemplo, Merck Manual 5th ed., p. 169, Merck, Sharpe & Dohme Research Laboratories (1987). As infecções bacterianas do aparelho urinário inferior são muito comuns. A maioria das infecções do aparelho urinário são causadas por bactérias gram-negativas. Os organismos que ganham acesso à uretra podem colonizar nas glândulas periuretrais e produzir infecção aguda e crónica. Esta condição é designada por uretrite. As infecções da glândula da próstata dão origem à condição prostatite. Os organismos entéricos, gram-negativos são a causa mais comum da infecção da próstata. Merck Manual 5th ed., p. 1610, Merck, Sharpe & Dohme Research Laboratories (1987).

Além disso, a lomefloxacina racémica também foi utilizada no tratamento da enterite, de doenças sexualmente transmitidas, infecções obstétricas e ginecológicas, infecções cirúrgicas, infecções da pele, do tecido macio e das articulações, infecções otorrinolaringológicas e infecções oftalmológicas. 5 7

Embora os antibióticos de lomefloxacina e de quinolina possuam várias vantagens, eles também possuem desvantagens, designadamente efeitos secundários. Os efeitos secundários dos antibióticos de quinolina incluem em geral artropatia, dor de cabeça, dor de estômago, perturbações gastro-intestinais, hipoglicémia, disfunção renal e hepática, reacções alérgicas e perturbações respiratórias, e efeitos no sistema nervoso central incluindo convulsões, pressão intracraniana aumentada e psicoses tóxicas. Os efeitos secundários da lomefloxacina, em particular incluem mas não estão limitados a dor de cabeça, dor de estômago, perturbações gastro-intestinais, hipoglicémia, disfunção renal e hepática, reacções alérgicas e perturbações respiratórias e artropatia, tal como lesões e erosão das cartilagens e anomalias no crescimento ósseo em pacientes não completamente desenvolvidos. Desta forma, seria particularmente desejável criar um composto com as vantagens da mistura racémica da lomefloxacina que não possua as desvantagens acima mencionadas.

2. RESUMO DA INVENÇÃO

Foi agora verificado que o (R)-isómero da lomefloxacina opticamente puro é eficaz no tratamento de infecções num ser humano evitando ao mesmo tempo os efeitos secundários associados com a administração da lomefloxacina racémica, incluindo mas não se limitando a dor de cabeça, dor de estômago, perturbações gastro-intestinais, hipoglicémia, disfunção renal e hepática, reacções alérgicas e perturbações respiratórias e artropatia, tal como lesões e erosão das cartilagens e anomalias no crescimento ósseo em pacientes não completamente desenvolvidos. A presente invenção inclui também métodos para o tratamento das condições acima descritas num ser humano evitando ao mesmo tempo os efeitos secundários associados com a mistura racémica da lomefloxacina, pela administração do (R)-isómero da lomefloxacina opticamente puro ao referido ser humano. 6

3. DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se à utilização de (R)-lomefloxacina para o fabrico de um medicamento para utilização num método de tratamento de infecções num ser humano que compreende a administração ao ser humano de uma quantidade de (R)-lomefloxacina, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, substancialmente isento do seu (S)-estereoisómero, sendo a referida quantidade suficiente para tratar a infecção. A presente invenção compreende a utilização de (R)-lomefloxacina para o fabrico de um medicamento para utilização num processo de tratamento de infecções num ser humano evitando ao mesmo tempo o aparecimento concomitante dos efeitos secundários associados com a administração de lomefloxacina racémica, que compreende a administração ao referido ser humano de uma quantidade de (R)-lomefloxacina, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, substancialmente isenta do seu (S)-estereoisómero, sendo a referida quantidade suficiente para tratar a infecção, mas insuficiente para causar os referidos efeitos secundários associados com a administração de lomefloxacina racémica. A presente invenção compreende também uma composição antibiótica para o tratamento de infecções no ser humano que compreende uma quantidade de (R)-lomefloxacina, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, substancialmente isenta do seu (S)-estereoisómero, sendo a referida quantidade suficiente para tratar a referida infecção, mas insuficiente para causar os referidos efeitos secundários associados com a lomefloxacina. A mistura racémica de lomefloxacina (isto é, uma mistura 1:1 dos dois enantiómeros) disponível possui actividade antibiótica, e proporciona uma terapia e uma redução de sintomas numa variedade de condições e perturbações relacionadas com infecções bacterianas; contudo, esta mistura racémica embora ofereça uma expectativa de eficácia, provoca efeitos secundários. A utilização de (R)-isómero da lomefloxacina substancialmente opticamente puro resulta numa mais clara definição de eficácia relacionada com a dosagem, numa diminuição dos efeitos secundários e, por conseguinte, num índice terapêutico aperfeiçoado. É assim mais desejável utilizar o (R)-isómero da lomefloxacina. 7 0 termo “efeitos secundários” inclui mas não está limitado a dor de cabeça, dor de estômago, perturbações gastro-intestinais, hipoglicémia, disfunção renal e hepática, reacções alérgicas e perturbações respiratórias e artropatia, tal como lesões e erosão das cartilagens e anomalias no crescimento ósseo em pacientes não completamente desenvolvidos. O termo “substancialmente isento do seu (S)-estereoisómero” tal como utilizado na presente invenção significa que a composição contém uma proporção maior do (R)-isómero da lomefloxacina em relação do (S)-isómero da lomefloxacina. Numa realização preferida, o termo “substancialmente isento do seu (S)-isómero” tal como utilizado na presente invenção significa que a composição contém pelo menos 90% em peso de (R)-lomefloxacina e 10% em peso ou menos de (S)-lomefloxacina. Estas percentagens são baseadas na quantidade total de lomefloxacina presente na composição. Na realização mais preferida, o termo “substancialmente isento do (S)-estereoisómero” significa que a composição contém pelo menos 99% em peso de (R)-lomefloxacina e 1% em peso ou menos de (S)-lomefloxacina. Numa outra realização preferida, o termo “substancialmente isento do seu (S)-estereoisómero”, tal como utilizado na presente invenção, significa que a composição contém 100% em peso de (R)-lomefloxacina. Os termos “(R)-isómero da lomefloxacina substancialmente opticamente puro” e “(R)-isómero da lomefloxacina opticamente puro” estão também compreendidos pelas quantidades acima descritas. O termo “quantidade suficiente para tratar a infecção” tal como utilizado na presente invenção significa uma quantidade que elimina ou inibe o crescimento de microorganismos estranhos que são prejudiciais ao normal funcionamento do organismo hospedeiro, particularmente seres humanos. A síntese química da mistura racémica da lomefloxacina pode ser executada pelo processo descrito na Patente Norte Americana n° 4.528.287. O processo envolve a reacção de ácido l,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxilico 2 (em que X é igual a Cl ou F) com piperazina L A preparação dos compostos do tipo 2 foi previamente descrita na Publicação de Patente Japonesa n° 141286/1978, Publicação de Patente Japonesa n° 47658/1980 e Publicação de Patente Japonesa n° 30964/1981. 8 \

GI, j

Além disso, o (R)-isómero da lomefloxacina pode ser obtido pela resolução da mistura de enantiómeros da lomefloxacina utilizando meios convencionais tal como um ácido de resolução opticamente activo; ver, por exemplo, “Stereochemistry of Carbon Compounds” por D.L. Eliel (McGraw Hill 1962) e Lochmuller, C.H. e col., J. Chromatogr. 113: (3) 283-302 (1975). A (R)-lomefloxacina pode ser preparada a partir do racemato através do esquema de cristalização diastereomérica abaixo mostrado:

Figura 3 o

Cllj

Amina opticamente pura (OPA)

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A lomefloxacina racémica é tratada com uma base opticamente pura (em cima é mostrada uma amina) para produzir um par de sais diastereoméricos. A diferença na solubilidade entre os dois diastereómeros permite que um seja selectivamente cristalizado a partir do solvente enquanto que o outro permanece em solução. Os cristais do diastereómero único são em seguida separados do outro diastereómero por filtração. Uma vez separados, os diastereómeros podem ser novamente convertidos nos enantiómeros originais por tratamento com ácido. A magnitude de uma dose profilática ou terapêutica de (R)-lomefloxacina na gestão aguda ou crónica da doença variará com a severidade da condição a ser tratada e a via de administração. A dose, e provavelmente a frequência da dose, também variarão de acordo com a idade, o peso corporal e a resposta do paciente individual. Em geral, as gamas de dose diária total, para as condições descritas na presente invenção, variam entre cerca de 100 mg e cerca de 400 mg. Contudo, a dosagem pode ser tão elevada quanto cerca de 800 mg. De preferência, uma gama de dose diária deve estar compreendida entre cerca de 100 mg e cerca de 200 mg. Na gestão do paciente, a terapia deverá ser iniciada numa dose inferior, provavelmente cerca de 100 mg a cerca de 200 mg e aumentada até cerca de 400 mg ou superior dependendo da resposta global do t paciente. E adicionalmente recomendado que crianças, pacientes com mais de 65 anos e todos aqueles com função renal ou hepática debilitada, recebam inicialmente doses mais baixas. Essas dosagens deverão também ser tituladas com base na resposta global e no nível sanguíneo. Nalguns casos, pode ser necessário utilizar dosagens fora destas gamas. O termo “uma quantidade suficiente para tratar a infecção mas insuficiente para causar os referidos efeitos secundários” está compreendida pelas quantidades de dosagem e pelo quadro de frequência de dose acima descritos. O termo “método para o tratamento de infecções” tal como utilizado na presente invenção, inclui mas não está limitado a infecções tais como infecções do aparelho urinário, infecções do aparelho respiratório superior, infecções sexualmente transmitidas, infecções oftalmológicas, infecções gastrointestinais 10 tais como aquelas causadas por H. pylori e quaisquer outras infecções que possam ocorrer em células ou tecidos de um ser humano e que requeiram o tratamento com antibióticos.

Pode ser utilizada qualquer via de administração adequada para proporcionar ao paciente uma dosagem eficaz da (R)-lomefloxacina. Por exemplo, podem ser utlizadas adequadamente as vias oral, rectal, parenteral, transdermal, subcutânea e vias semelhantes. As formas de dosagem incluem comprimidos, comprimidos revestidos, trociscos, dispersões, suspensões, soluções, comprimidos oblongos, cápsulas, adesivos e formas semelhantes.

As composições farmacêuticas da presente invenção compreendem (R)-lomefloxacina como ingrediente activo, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e podem também conter um veículo farmaceuticamente aceitável, e opcionalmente, outros ingredientes terapêuticos. O cloridrato de (R)-lomefloxacina é um sal farmaceuticamente aceitável da (R)-lomefloxacina. O sal farmaceuticamente aceitável da (R)-lomefloxacina mais preferível é o sal monocloridrato. O termo “sais farmaceuticamente aceitáveis” refere-se a sais preparados a partir de ácidos ou bases não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis incluindo ácidos e bases inorgânicos e ácidos e bases orgânicos.

Uma vez que o composto da presente invenção é quer básico quer acídico, os sais podem ser preparados a partir de ácidos e bases não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis incluindo ácidos inorgânicos e orgânicos ou bases inorgânicas e orgânicas. Tais sais podem conter qualquer um dos seguintes aniões: acetato, benzenossulfonato, benzoato, canforsulfonato, citrato, fumarato, gluconato, bromidrato, cloridrato, lactato, maleato, mandelato, mucato, nitrato, pamoato, fosfato, succinato, sulfato, tartarato e aniões semelhantes. Os aniões particularmente preferidos são o benzenossulfonato, o brotomidrato, o cloridrato e o sulfato. Tais sais podem também conter os seguintes catiões: alumínio, cálcio, lítio, magnésio, potássio, sódio, zinco, benzatina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilenodiamina, meglumina e procaína. 11

As composições incluem composições adequadas para a administração oral, rectal e parenteral (incluindo subcutânea, intramuscular e intravenosa), embora a via mais adequada num determinado caso dependa da natureza e da gravidade da condição que está a ser tratada. A via mais preferida da presente invenção é a via oral. As composições podem ser convenientemente apresentadas numa forma de dosagem unitária, e preparadas por qualquer dos processos bem conhecidos na técnica de farmácia.

No caso em que é utilizada uma composição oral, uma gama de dosagem adequada para utilização é, por exemplo, de cerca de 100 mg a cerca de 400 mg de dose diária total, dada como uma administração diária única de manhã ou em doses divididas, se necessário. De preferência, uma dose de 400 mg é dada como uma administração diária única. Mais preferivelmente, uma gama de dose compreendida entre cerca de 100 mg e cerca de 200 mg é dada como uma administração diária única ou em doses divididas se necessário. Os pacientes podem ser controlados de forma ascendente desde valores baixos até esta gama de dose para um controlo satisfatório de sintomas.

Numa utilização prática, a (R)-lomefloxacina pode ser combinada como o ingrediente activo numa mistura íntima com um veículo farmacêutico de acordo com as técnicas de formulação farmacêuticas convencionais. O veículo pode tomar uma grande variedade de formas dependendo da forma de preparação desejada para a administração, por exemplo, oral ou parenteral (incluindo injecções ou infusões intravenosas). Na preparação das composições para uma forma de dosagem oral, podem ser utilizados quaisquer dos meios farmacêuticos usuais. Os meios farmacêuticos usuais incluem, por exemplo, água, glicóis, óleos, álcoois, agentes aromatizantes, conservantes, agentes corantes e produtos semelhantes no caso de preparações líquidas orais (tais como, por exemplo, suspensões, soluções e elixires); aerossóis; ou veículos, tais como, amidos, açúcares, celulose microcristalina, diluentes, agentes de granulação, lubrificantes, ligantes, agentes de desintegração e produtos semelhantes, no caso de preparações sólidas orais (tais como, por exemplo, pós, cápsulas e comprimidos) sendo as preparações sólidas orais preferidas relativamente às preparações líquidas orais. A preparação sólida oral mais preferida é o comprimido. 12

Devido à sua facilidade de administração, os comprimidos e as cápsulas representam a forma unitária de dosagem oral mais vantajosa, caso em que são utilizados veículos farmacêuticos sólidos. Se desejado, os comprimidos podem ser revestidos por técnicas aquosas ou não aquosas convencionais. A forma de dosagem parenteral pode consistir de uma solução estéril do ingrediente activo, quer na sua forma livre quer de sal, em tampão fisiológico ou água esterilizada.

Adicionalmente às formas de dosagem comuns acima indicadas, os compostos da presente invenção podem também ser administrados por meios de libertação controlada e/ou dispositivos de fornecimento tais como os descritos nas Patentes Norte Americanas n°s. 3.845.770,3.916.899, 3.536.809, 3.598.123, 3.630.200, 4.008.719, 4.687.660 e 4.769.207, cujas descrições são incorporadas na presente invenção como referência.

As composições farmacêuticas da presente invenção adequadas para administração oral podem ser apresentadas como unidades discretas tais como cápsulas, pílulas ou comprimidos, ou pulverizações de aerossóis, contendo cada uma quantidade pré-determinada do ingrediente activo, como um pó ou grânulos, ou como uma solução ou uma suspensão num líquido aquoso num líquido não aquoso, uma emulsão de óleo em água, ou uma emulsão líquida do tipo água em óleo. Tais composições podem ser preparadas por qualquer um dos processos usados em farmácia, mas todos os processos incluem a fase de colocar em associação o ingrediente activo com o veículo que constitui um ou mais ingredientes necessários. Em geral, as composições são preparadas por mistura uniforme e íntima do ingrediente activo com veículos líquidos ou veículos sólidos finamente divididos ou ambos, e em seguida, se necessário, dando forma ao produto para a apresentação desejada.

Por exemplo, pode ser preparado um comprimido por compressão ou moldagem, opcionalmente, com um ou mais ingredientes acessórios. Os comprimidos podem ser preparados comprimindo numa máquina adequada o ingrediente activo numa forma fluida livre tal como pó ou grânulos, opcionalmente misturado com um ligante, lubrificante, diluente inerte, agente tensioactivo ou dispersante. Os comprimidos moldados podem ser feitos por moldagem numa máquina adequada de uma mistura do composto em pó humedecido com um diluente líquido inerte. De forma desejável, cada 13

comprimido contém entre cerca de 100 mg e cerca de 200 mg do ingrediente activo, e cada pílula ou cápsula contém entre cerca de 100 mg e cerca de 200 mg do ingrediente activo, (R)-lomefloxacina. Mais preferivelmente, o comprimido, a pílula ou a cápsula contêm quer uma quer duas dosagens, cerca de 100 mg ou cerca de 200 mg do ingrediente activo. A invenção é adicionalmente definida por referência aos seguintes exemplos que descrevem em pormenor a preparação do composto e as composições da presente invenção. Deverá ser entendido pelos especialistas que podem ser realizadas várias modificações, quer nos materiais quer nos processos, sem sair do âmbito da presente invenção.

4. EXEMPLOS 4.1 EXEMPLO 1

FORMULAÇÃO ORAL Cápsulas:

Formulação Quantidade por Cápsula em mg Ingrediente Activo Cloridrato de (R)-lomefloxacina 100 200 Lactose 349 249 Amido de Milho 50 50 Estearato de Magnésio 1,0 1,0 Peso de Compressão 500 500 O ingrediente activo, (R)-lomefloxacina, a lactose e o amido de milho são misturados até se obter uma mistura uniforme. O estearato de magnésio é em seguida misturado no pó resultante. A mistura resultante é em seguida colocada em cápsulas de duas peças de gelatina endurecida de tamanho adequado. 14 4.2 EXEMPLO 2

FORMULAÇÃO ORAL

Comprimidos

Formulação Quantidade por Comprimido _em mg_

Ingrediente Activo

Cloridrato de (R)-lomefloxacina 100 200 Lactose BP 309 209 Amido BP 60 60 Amido de Milho Pré-gelatinisado BP 30 30 Estearato de Magnésio 1 1 Peso de Compressão 500 500 O ingrediente activo é peneirado através de um peneiro adequado e misturado com a lactose, o amido e o amido de milho pré-gelatinisado. São adicionados volumes adequados de água purificada e os pós são granulados. Após secagem, os grânulos são peneirados e misturados com o estearato de magnésio. Os grânulos são em seguida comprimidos utilizando punções.

Podem ser preparados comprimidos com outras potências, alterando a proporção do ingrediente activo relativamente à lactose ou o peso de compressão e utilizando punções para o efeito.

4.3 EXEMPLO 3 FORMULAÇÃO INTRAVENOSA

Formulação Quantidade por 100 mL Ingrediente Activo Lactato de (R)-lomefloxacina 20 mg r Agua Esterilizada 100 mL 15

As soluções de infusão intravenosa de (R)-lomefloxacina podem também ser preparadas com uma Injecção de Cloreto de Sódio USP a 0,9% ou uma Injecção de Dextrose USP a 5%. 4.4 EXEMPLO 4 A actividade antibacteriana da (R)-lomefloxacina dirigida a microorganismos específicos é avaliada por determinação da concentração inibitória mínima (MIC) do composto que previne o crescimento desses microorganismos sob condições de ensaio.

As culturas de várias bactérias gram-positivas e gram-negativas, incluindo “obligate anaerobes”, são desenvolvidas em vários meios padrão adequados para o microorganismo particular de interesse, [ver, por exemplo, Sato, K. e coL, Antimicrob. Agents and Chemotherapy, 22 (4) : 548-553 (1982).] Os separados são cultivados durante toda a noite a 37°C e ajustados para a densidade de um padrão 0,5 McFarland (isto é, cerca de 108 cFu/mL), e em seguida diluídos para 10"2. Um tubo de células (5 μΐ) de cada cultura diluída (aproximadamente 1000 células) é em seguida inoculado em camadas de ágar contendo medicamento de 10 ml em pratos Petri utilizando um inoculador de pontos múltiplos. Após a inoculação, as placas de ágar são incubadas durante 18 horas a 37°C ao ar com a excepção do “obligate anerobes” que são incubados numa atmosfera contendo 10% de C02. O valor de MIC é definido como a concentração mais baixa da (R)-lomefloxacina que evita completamente o crescimento visível do inoculado na superfície do meio contendo a (R)-lomefloxacina.

Os ensaios para artropatia induzida pela quinolona podem ser realizados através da administração da quinolona numa dose adequada, numa base diária única, em cães Beagle de esqueleto não totalmente desenvolvido com 3-4 meses de idade, durante 1, 2, 5 ou 7 dias. É dado um placebo a um segundo grupo de cães Beagle para actuar como um controlo. É utilizada uma técnica de escrutínio que inclui o tamanho da lesão e as características histológicas para determinar a progressão das lesões. 16 4.5 EXEMPLO 5

ENSAIO DE HEPATOTOXICIDADE

Preparação Microssomal São preparados os microssomas hepáticos a partir de fígado humano. O tecido é descongelado e em seguida homogeneizado em 0,15 M de KC1 num homogeneizador Polytron. O homogeneizado é centrifugado e a pastilha é ressuspensa e homogeneizada em KC1 0,15 M. As alíquotas são congeladas e armazenadas a -70°C.

Preparação de Linfócitos São assepticamente isolados os linfócitos humanos a partir de sangue humano fresco heparinizado. O sangue é diluído com um meio essencial mínimo de Eagle e colocado em camadas em Ficoll-Paque. As amostras são centrifugadas e os linfócitos são em seguida removidos da interface aquosa-Ficoll e suspensos num meio (15 Mm de ácido 4-(2-hidroxietil)-l-piperazina etano sulfónico [HEPES], pH 7,4). As células são em seguida centrifugadas, lavadas quando se encontram no meio HEPES e ressuspensas.

Condições de Incubação e Ensaio de Citotoxicidade A citotoxicidade é avaliada pela conversão de MTT (brometo de 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difenil tetrazólio) num formazano púrpuro. A conversão de MTT em corante é efectuada em placas de furos múltiplos. 17

Após a preparação, os microssomas hepáticos ou os linfócitos são incubados sozinhos ou com o composto de teste numa concentração compreendida entre 1 e 400 pm a 37°C num incubador humedecido. Após a incubação, os microssomas/células são lavados com 5% de albumina num meio HEPES tamponado e ressuspensos. Os microssomas/células são em seguida incubados a 37°C num incubador humedecido. Após a incubação, são adicionados 125 pg de MTT a cada furo. As placas são incubadas a 37°C e centrifugadas. Após a centrifugação, são adicionados 100 pl de isopropanol e, após a incubação, é determinada a densidade óptica utilizando um leitor de placas automático.

Lisboa, 23 de Novembro de 2000.

Pela Requerente /7 O Agente 0íiçIãP

Gcnçalo do^Cunha Ferreira Adjunto do Agente Oficial de Propriedade Industrial R. D. João V, 9-2° dt:°-1250 LISBOA 18

Claims (20)

1. / I I I t REIVINDICAÇÕES 1- Utilização de (R)-lomefloxacina, ou de um seu sal farmaceuticamente j aceitável, substancialmente isento do seu (S)-estereoisómero, para o fabrico de um medicamento para utilização num método de tratamento de infecção num ser humano que compreende a administração da referida (R)-lomefloxacina, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, substancialmente isento do seu (S)-estereoisómero, a um ser humano numa quantidade suficiente para tratar a infecção.
2. 2- Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que a referida quantidade administrada é suficiente para tratar a infecção, mas é insuficiente para causar efeitos secundários associados à administração de lomefloxacina racémica.
3. 3- Utilização de acordo com a reivindicação 2, em que os referidos efeitos secundários são escolhidos de entre o grupo consistindo de dor de cabeça, dor de estômago, perturbações gastro-intestinais, artropatia e anomalias no crescimento ósseo em pacientes não completamente desenvolvidos, ou de entre o grupo . consistindo de hipoglicémia, disfunção renal, disfunção hepática, reacções alérgicas e perturbações respiratórias.
4. 4- Utilização de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que a (R)-lomefloxacina é para administração por infusão intravenosa, aplicação transdermal, oralmente como um comprimido ou uma cápsula.
5. 5- Utilização de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que a quantidade administrada está compreendida entre 100 mg e 800 mg.
6. 6- Utilização de acordo com a reivindicação 5, em que a quantidade administrada está compreendida entre 100 mg e 400 mg.
7. 7- Utilização de acordo com a reivindicação 6, em que a quantidade administrada está compreendida entre 100 mg e 200 mg. 1 / /

   ί
8. 8- Utilização de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que a quantidade da (R)-lomefloxacina ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável é superior a aproximadamente 90% em peso.
9. 9- Utilização de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que a quantidade da (R)-lomefloxacina ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, substancialmente isento do seu (S)-estereoisómero é para administração juntamente com um veículo farmaceuticamente aceitável.
10. 10- Utilização de acordo com a reivindicação 4 ou reivindicação 5, em que a (R)-lomefloxacina é um sal cloridrato.
11. 11- Utilização de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que a referida infecção é escolhida de entre o grupo consistindo de infecções do sistema urinário, infecções do sistema respiratório superior, infecções sexualmente transmitidas, infecções oftalmológicas e infecções intestinais.
12. 12- Composição antibiótica para tratamento de infecção num ser humano, que compreende uma quantidade de (R)-lomefloxacina ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, substancialmente isento do seu (S)-estereoisómero, sendo a referida quantidade suficiente para tratar a infecção, mas insuficiente para causar efeitos secundários associados à lomefloxacina.
13. 13- Composição de acordo com a reivindicação 12, em que os referidos efeitos secundários são escolhidos de entre o grupo consistindo de dor de cabeça, dor de estômago, perturbações gastro-intestinais, artropatia e anomalias no crescimento ósseo em pacientes não completamente desenvolvidos, ou de entre o grupo consistindo de hipoglicémia, disfunção renal, disfunção hepática, reacções alérgicas e perturbações respiratórias.
14. 14- Composição de acordo com a reivindicação 12, em que a quantidade administrada está compreendida entre 100 mg e 400 mg.
15. 15- Composição de acordo com a reivindicação 12, em que a referida composição é para administração de uma a quatro vezes por dia. 2
16. 16- Composição de acordo com a reivindicação 15, em que a referida composição é para administração uma vez por dia.
17. 17- Composição de acordo com a reivindicação 12 que compreende o sal cloridrato da (R)-lomefloxacina.
18. 18- Composição de acordo com a reivindicação 17 adaptada para administração oral, aplicação intravenosa ou para utilização numa formulação transdermal.
19. 19- Composição de acordo com a reivindicação 18, adaptada para utilização numa via transdermal.
20. 20- Composição de acordo com a reivindicação 12, em que a (R)-lomefloxacina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, substancialmente isenta do seu (S)-estereoisómero, se encontra em mistura com um veículo farmaceuticamente aceitável. Lisboa, 23 de Novembro de 2000.

    Adjunto do Acer,te Ojiciei da Fíopriedõdt Industria! R. D. Joèo V, 9-2.° dl.°-;250 LISBOA 3