JP2022528890A - 細菌性尿路感染症の治療に使用するためのゲポチダシン - Google Patents

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Abstract

尿路感染症の治療方法、及びその治療に使用するための化合物であって、ゲポチダシン又はその薬学的に許容される塩を治療有効量で、それを必要とするヒトに投与するステップを含み、尿路感染症は本明細書に定義されている1種以上の細菌により引き起こされる、方法及び化合物を開示する。【選択図】なし

Description

関連出願の相互参照
本出願は、それらの開示のその全体が参照により本明細書に組み込まれるUS 62/828801、US 62/834112、US 62/841363、US 62/895594、US 62/841375、US 62/895590、US 62/841384及びUS 62/895601の利益を主張する。
連邦支援研究に関する記述
本発明は、アメリカ合衆国保健福祉省(United States Of America Department of Health and Human Services)の事前準備対応担当の次官補局(Office of the Assistant Secretary for Preparedness and Response)内にある生物医学先端研究開発機構(Biomedical Advanced Research and Development Authority)(BARDA)のアメリカ合衆国保健福祉省事前準備対応次官補による支援承認番号HHSO100201300011Cの政府支援の下で行われた。政府はこの発明に対して特定の権利を有する。
本発明は、グラム陽性及びグラム陰性菌により引き起こされる細菌感染症を治療するための方法及び/又は使用であって、本明細書に記載されるゲポチダシン(gepotidacin)若しくはその薬学的に許容される塩、及び/又は対応する医薬組成物を投与することを含む方法及び/又は使用に関する。
過去数十年にわたって、抗微生物薬耐性の頻度及び重篤な感染性疾患との関連が、恐るべき速度で増加している。
例えば、米国において、疾病予防管理センターは、細菌を含む全てのタイプの微生物により合計でほぼ170万件の病院関連感染症が毎年99,000件の死亡を引き起こしている又はそれに寄与していると推定した。
多剤耐性グラム陽性及びグラム陰性菌により引き起こされる感染症は、罹患率及び死亡率の観点のみならず、患者管理及び感染予防策の実施の費用の増大の観点からも、公衆衛生への大きな負担を表す。例えば、病院調査が行われているヨーロッパでは、グラム陰性感染症の分類が、毎年25,000件の死亡のうち3分の2を占めると推定される。院内感染は、重症の肺炎、並びに尿路、血流及び身体の他の部分の感染症を引き起こし得る。多くのタイプは抗生物質による攻撃が困難なものであり、抗生物質耐性は、病院外の人々に感染し得るグラム陰性菌にまで広がっている(Pollack, Andrew.「Rising Threat of Infections Unfazed by Antibiotics」New York Times、2010年2月27日を参照すること)。このように耐性の割合が高いことが、罹患率、死亡率及び院内感染に関連する費用を増大させる。
尿路感染症(UTI)は、非常に一般的であり、年齢が18歳を超える女性のおよそ11%が急性膀胱炎のエピソードを毎年少なくとも1回経験している。これらのうち半分が、生涯に1回を超える再発エピソードを経験する。発生のピークは、年齢が18～29歳の若年で性的に活発な女性に生じる。UTIは、様々な尿路病原体(uropathogen)により引き起こされることがあり、市中感染性UTIから単離された主要な尿路病原体は、大腸菌(Escherichia coli)(75%～90%)及び腐性ブドウ球菌(Staphylococcus saprophyticus)(5%～15%)であるが、他の細菌も報告されている。
現在利用可能な経口抗菌治療選択肢の有効性に影響を与える多剤耐性病原体及び広スペクトルベータラクタマーゼ産生腸内細菌科(Enterobacteriaceae)病原体の増加に起因し、療法が制限されてきているので、UTIの新しい有効な経口抗生物質治療の選択肢が求められている。ある特定の抗生物質に対する患者のアレルギー又は耐容性も、治療コースを決定するのに考慮されなければならない。
現在まで、様々な抗菌薬が開発されており、臨床的に極めて重要な抗微生物薬になっている。GlaxoSmithKlineの研究者たちは、広域スペクトルのグラム陽性及びグラム陰性菌に対して活性を示す、IIA型トポイソメラーゼを標的にする新規クラスの抗菌剤を報告した[Nature、Volume 466、935～940ページ(2010年8月19日)及びGibsonらMechanistic and Structural Basis for the Actions of the Antibacterial Gepotidacin against Staphylococcus aureus Gyrase、ACS Infectious Disease、2019, 5, 570～581を参照されたい]。それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる国際特許公開WO 2008/128942及び米国特許第8,389,524号は、抗菌化合物としての三環式窒素含有化合物、医薬組成物及びその対応する使用を開示する。
したがって、新規作用機序を有するより強力な抗微生物活性を示す新たな抗生物質化合物の開発、並びに、特にある特定のグラム陽性及びグラム陰性菌の好気性菌及び嫌気性菌により引き起こされるある特定の細菌感染症を治療するための対応する方法、及び/又は使用が必要とされている。
第1の態様において、本発明は、尿路感染症(UTI)を治療する方法であって、ゲポチダシン又はその薬学的に許容される塩を治療有効量で、それを必要とするヒトに投与するステップを含み、UTIが、
腐性ブドウ球菌;アシネトバクター・バウマンニ(Acinetobacter baumannii)、アシネトバクター・バウマンニ・アニトラタス(Acinetobacter baumannii anitratus)、アシネトバクター・ピティ(Acinetobacter pittii)、シトロバクター・フレウンディー(Citrobacter freundii)複合体、シトロバクター・コセリ(Citrobacter koseri)、パラインフルエンザ菌(Haemophilus parainfluenzae)、ヘモフィルス・パラフロフィルス(Haemophilus paraphrophilus)、クレブシエラ・オキシトカ(Klebsiella oxytoca)、クレブシエラ・バリイコラ(Klebsiella variicola)、レクレルシア・アデカルボキシラタ(Leclercia adecarboxylata)、プロテウス・ハウセリ(Proteus hauseri)、プロテウス・ペンネリ(Proteus peneri)、霊菌(Serratia marcescens)、シゲラ・ボイディ(Shigella boydii)、シゲラ・フレックスネリ(Shigella flexneri)、ソンネ菌(Shigella sonnei)、モルガン菌(Morganella morganii)、プロビデンシア・レットゲリ(Providencia rettgeri)、薬剤耐性肺炎桿菌(Klebsiella pneumoniae)、薬剤耐性大腸菌、アシドボラックス・テンペランス(Acidovorax temperans)、シトロバクター・アマロナティカス(Citrobacter amalonaticus)、プロビデンシア・スチュアーティイ(Providencia stuartii)、プチダ菌(Pseudomonas putida);
スタフィロコッカス・ルグドゥネンシス(Staphylococcus lugdenensis)、ストレプトコッカス・アガラクチア(Streptococcus agalactiae)、F群レンサ球菌(Streptococcus group F)、G群レンサ球菌(Streptococcus group G)、スタフィロコッカス・キャピティス(Staphylococcus capitis)、スタフィロコッカス・カプラ(Staphylococcus caprae)、スタフィロコッカス・コーニイ(Staphylococcus cohnii)、表皮ブドウ球菌(Staphylococcus epidermidis)、スタフィロコッカス・ヘモリチカス(Staphylococcus haemolyticus)、スタフィロコッカス・ホミニス(Staphylococcus hominis)、スタフィロコッカス・インターメディウス(Staphylococcus intermedius)、スタフィロコッカス・シムランス(Staphylococcus simulans)、スタフィロコッカス・ワルネリ(Staphylococcus warneri)、ストレプトコッカス・アンギノサス(Streptococcus anginosus)、ストレプトコッカス・オーストラリス(Streptococcus australis)、ストレプトコッカス・コンステラータス(Streptococcus constellatus)、ストレプトコッカス・クリスタタス(Streptococcus cristatus)、ストレプトコッカス・ゴルドニ(Streptococcus gordonii)、ストレプトコッカス・インファンタリウス(Streptococcus infantarius)、ストレプトコッカス・インファンティス(Streptococcus infantis)、ストレプトコッカス・インターメディウス(Streptococcus intermedius)、ストレプトコッカス・マッシリエンシス(Streptococcus massiliensis)、ストレプトコッカス・ミティス(Streptococcus mitis)、ストレプトコッカス・オラリス(Streptococcus oralis)、ストレプトコッカス・ミュータンス(Streptococcus mutans)、ストレプトコッカス・パラサングイニス(Streptococcus parasanguinis)、ストレプトコッカス・サリバリウス(Streptococcus salivarius)、ストレプトコッカス・サングイニス(Streptococcus sanguinis)、ストレプトコッカス・ベスティブラリス(Streptococcus vestibularis);
ビロフィラ・ワズワーシア(Bilophila wadsworthia)、ステレラ・ワズワーセンシス(Sutterella wadsworthensis)、クロストリジウム・ビファーメンタンス(Clostridium bifermentans)、クロストリジウム・ディフィシル(Clostridium difficile)、エガセラ・レンタ(Eggethella lenta)、ペプトストレプトコッカス・アナエロビウス(Peptostreptococcus anaerobius)、ペプトストレプトコッカス・アナエロビウス(Peptostreptococcus anaerobius)、バクテロイデス・カッカエ(Bacteroides caccae)、バクテロイデス・フラジリス(Bacteroides fragilis)、バクテロイデス・オバタス(Bacteroides ovatus)、バクテロイデス・スターコリス(Bacteroides stercoris)、バクテロイデス・テタイオタオミクロン(Bacteroides thetaiotaomicron)、バクテロイデス・ユニフォルミス(Bacteroides uniformis)、バクテロイデス・ブルガタス(Bacteroides vulgatus)、フソバクテリウム・ネクロホラム(Fusobacterium necrophorum)、フソバクテリウム・ヌクレアタム(Fusobacterium nucleatum)、ポルフィロモナス・アサッカロリティカ(Porphyromonas asaccharolytica)、ポルフィロモナス・エンドドンタリス(Porphyromonas endodontalis)、ポルフィロモナス・ジンジバリス(Porphyromonas gingivalis)、ポルフィロモナス・レビイ(Porphyromonas levii)、ポルフィロモナス・ソメラエ(Porphyromonas somerae)、プレボテラ・ビビア(Prevotella bivia)、プレボテラ・ブッカ(Prevotella buccae)、プレボテラ・デンチコラ(Prevotella denticola)、プレボテラ・ディシエンス(Prevotella disiens)、プレボテラ・メラニノゲニカ(Prevotella melaninogenica)、ベイロネラ・アルカレッセンス・ディスパー(Veillonella alcalescens dispar)、ベイロネラ・パルブーラ(Veillonella parvula)、ビフィドバクテリウム・アドレセンティス(Bifidobacterium adolescentis)、ビフィドバクテリウム・ブレベ(Bifidobacterium breve)、ビフィドバクテリウム・デンチウム(Bifidobacterium dentium)、ビフィドバクテリウム・ロングム(Bifidobacterium longum)、ビフィドバクテリウム・シュードカテニュレイタム(Bifidobacterium pseudocatenulatum)、コリンセラ(ユーバクテリウム)・アエロファシエンス(Collinsella (Eubacterium) aerofaciens)、ユーバクテリウム・リモサム(Eubacterium limosum)、ユーバクテリウム・ノダタム(Eubacterium nodatum)、アシドフィルス菌(Lactobacillus acidophilus)、クリスパタス菌(Lactobacillus crispatus)、ファーメンタム菌(Lactobacillus fermentum)、ガセリ菌(Lactobacillus gasseri)、ラクトバチルス・イネルス(Lactobacillus iners)、ラクトバチルス・ジェンセニイ(Lactobacillus jensenii)、ラクトバチルス・プランタルム(Lactobacillus plantarum)及びラクトバチルス・ラムノサス(Lactobacillus rhamnosus)
から選択される1種以上の細菌により引き起こされる方法を提供する。
別の態様において、本発明は、ヒトの尿路感染症(UTI)を治療する方法であって、
a)UTIを有すると疑われるヒト由来の試料が、
腐性ブドウ球菌;アシネトバクター・バウマンニ、アシネトバクター・バウマンニ・アニトラタス、アシネトバクター・ピティ、シトロバクター・フレウンディー複合体、シトロバクター・コセリ、パラインフルエンザ菌、ヘモフィルス・パラフロフィルス、クレブシエラ・オキシトカ、クレブシエラ・バリイコラ、レクレルシア・アデカルボキシラタ、プロテウス・ハウセリ、プロテウス・ペンネリ、霊菌、シゲラ・ボイディ、シゲラ・フレックスネリ、ソンネ菌、モルガン菌、プロビデンシア・レットゲリ、薬剤耐性肺炎桿菌、薬剤耐性大腸菌、アシドボラックス・テンペランス、シトロバクター・アマロナティカス、プロビデンシア・スチュアーティイ、プチダ菌;
スタフィロコッカス・ルグドゥネンシス、ストレプトコッカス・アガラクチア、F群レンサ球菌、G群レンサ球菌、スタフィロコッカス・キャピティス、スタフィロコッカス・カプラ、スタフィロコッカス・コーニイ、表皮ブドウ球菌、スタフィロコッカス・ヘモリチカス、スタフィロコッカス・ホミニス、スタフィロコッカス・インターメディウス、スタフィロコッカス・シムランス、スタフィロコッカス・ワルネリ、ストレプトコッカス・アンギノサス、ストレプトコッカス・オーストラリス、ストレプトコッカス・コンステラータス、ストレプトコッカス・クリスタタス、ストレプトコッカス・ゴルドニ、ストレプトコッカス・インファンタリウス、ストレプトコッカス・インファンティス、ストレプトコッカス・インターメディウス、ストレプトコッカス・マッシリエンシス、ストレプトコッカス・ミティス、ストレプトコッカス・オラリス、ストレプトコッカス・ミュータンス、ストレプトコッカス・パラサングイニス、ストレプトコッカス・サリバリウス、ストレプトコッカス・サングイニス、ストレプトコッカス・ベスティブラリス;
ビロフィラ・ワズワーシア、ステレラ・ワズワーセンシス、クロストリジウム・ビファーメンタンス、クロストリジウム・ディフィシル、エガセラ・レンタ、ペプトストレプトコッカス・アナエロビウス、ペプトストレプトコッカス・アナエロビウス、バクテロイデス・カッカエ、バクテロイデス・フラジリス、バクテロイデス・オバタス、バクテロイデス・スターコリス、バクテロイデス・テタイオタオミクロン、バクテロイデス・ユニフォルミス、バクテロイデス・ブルガタス、フソバクテリウム・ネクロホラム、フソバクテリウム・ヌクレアタム、ポルフィロモナス・アサッカロリティカ、ポルフィロモナス・エンドドンタリス、ポルフィロモナス・ジンジバリス、ポルフィロモナス・レビイ、ポルフィロモナス・ソメラエ、プレボテラ・ビビア、プレボテラ・ブッカ、プレボテラ・デンチコラ、プレボテラ・ディシエンス、プレボテラ・メラニノゲニカ、ベイロネラ・アルカレッセンスディスパー、ベイロネラ・パルブーラ、ビフィドバクテリウム・アドレセンティス、ビフィドバクテリウム・ブレベ、ビフィドバクテリウム・デンチウム、ビフィドバクテリウム・ロングム、ビフィドバクテリウム・シュードカテニュレイタム、コリンセラ(ユーバクテリウム)・アエロファシエンス、ユーバクテリウム・リモサム、ユーバクテリウム・ノダタム、アシドフィルス菌、クリスパタス菌、ファーメンタム菌、ガセリ菌、ラクトバチルス・イネルス、ラクトバチルス・ジェンセニイ、ラクトバチルス・プランタルム又はラクトバチルス・ラムノサス
から選択される1種以上の細菌を含有するかを決定するステップ、
b)1種以上の細菌がステップ(a)の試料において同定され、UTIの原因であると決定される場合、ゲポチダシン又はその薬学的に許容される塩を治療有効量で対象に投与するステップ
を含む方法を提供する。
別の態様において、本発明は、UTIの治療に使用するためのゲポチダシン又はその薬学的に許容される塩であって、UTIが、
腐性ブドウ球菌;アシネトバクター・バウマンニ、アシネトバクター・バウマンニ・アニトラタス、アシネトバクター・ピティ、シトロバクター・フレウンディー複合体、シトロバクター・コセリ、パラインフルエンザ菌、ヘモフィルス・パラフロフィルス、クレブシエラ・オキシトカ、クレブシエラ・バリイコラ、レクレルシア・アデカルボキシラタ、プロテウス・ハウセリ、プロテウス・ペンネリ、霊菌、シゲラ・ボイディ、シゲラ・フレックスネリ、ソンネ菌、モルガン菌、プロビデンシア・レットゲリ、薬剤耐性肺炎桿菌、薬剤耐性大腸菌、アシドボラックス・テンペランス、シトロバクター・アマロナティカス、プロビデンシア・スチュアーティイ、プチダ菌;
スタフィロコッカス・ルグドゥネンシス、ストレプトコッカス・アガラクチア、F群レンサ球菌、G群レンサ球菌、スタフィロコッカス・キャピティス、スタフィロコッカス・カプラ、スタフィロコッカス・コーニイ、表皮ブドウ球菌、スタフィロコッカス・ヘモリチカス、スタフィロコッカス・ホミニス、スタフィロコッカス・インターメディウス、スタフィロコッカス・シムランス、スタフィロコッカス・ワルネリ、ストレプトコッカス・アンギノサス、ストレプトコッカス・オーストラリス、ストレプトコッカス・コンステラータス、ストレプトコッカス・クリスタタス、ストレプトコッカス・ゴルドニ、ストレプトコッカス・インファンタリウス、ストレプトコッカス・インファンティス、ストレプトコッカス・インターメディウス、ストレプトコッカス・マッシリエンシス、ストレプトコッカス・ミティス、ストレプトコッカス・オラリス、ストレプトコッカス・ミュータンス、ストレプトコッカス・パラサングイニス、ストレプトコッカス・サリバリウス、ストレプトコッカス・サングイニス、ストレプトコッカス・ベスティブラリス;
ビロフィラ・ワズワーシア、ステレラ・ワズワーセンシス、クロストリジウム・ビファーメンタンス、クロストリジウム・ディフィシル、エガセラ・レンタ、ペプトストレプトコッカス・アナエロビウス、ペプトストレプトコッカス・アナエロビウス、バクテロイデス・カッカエ、バクテロイデス・フラジリス、バクテロイデス・オバタス、バクテロイデス・スターコリス、バクテロイデス・テタイオタオミクロン、バクテロイデス・ユニフォルミス、バクテロイデス・ブルガタス、フソバクテリウム・ネクロホラム、フソバクテリウム・ヌクレアタム、ポルフィロモナス・アサッカロリティカ、ポルフィロモナス・エンドドンタリス、ポルフィロモナス・ジンジバリス、ポルフィロモナス・レビイ、ポルフィロモナス・ソメラエ、プレボテラ・ビビア、プレボテラ・ブッカ、プレボテラ・デンチコラ、プレボテラ・ディシエンス、プレボテラ・メラニノゲニカ、ベイロネラ・アルカレッセンスディスパー、ベイロネラ・パルブーラ、ビフィドバクテリウム・アドレセンティス、ビフィドバクテリウム・ブレベ、ビフィドバクテリウム・デンチウム、ビフィドバクテリウム・ロングム、ビフィドバクテリウム・シュードカテニュレイタム、コリンセラ(ユーバクテリウム)・アエロファシエンス、ユーバクテリウム・リモサム、ユーバクテリウム・ノダタム、アシドフィルス菌、クリスパタス菌、ファーメンタム菌、ガセリ菌、ラクトバチルス・イネルス、ラクトバチルス・ジェンセニイ、ラクトバチルス・プランタルム及びラクトバチルス・ラムノサス
から選択される1種以上の細菌により引き起こされる、ゲポチダシン又はその薬学的に許容される塩を提供する。
別の態様において、本発明は、UTIの治療に使用するための医薬の製造におけるゲポチダシン又はその薬学的に許容される塩の使用であって、UTIが、
腐性ブドウ球菌;アシネトバクター・バウマンニ、アシネトバクター・バウマンニ・アニトラタス、アシネトバクター・ピティ、シトロバクター・フレウンディー複合体、シトロバクター・コセリ、パラインフルエンザ菌、ヘモフィルス・パラフロフィルス、クレブシエラ・オキシトカ、クレブシエラ・バリイコラ、レクレルシア・アデカルボキシラタ、プロテウス・ハウセリ、プロテウス・ペンネリ、霊菌、シゲラ・ボイディ、シゲラ・フレックスネリ、ソンネ菌、モルガン菌、プロビデンシア・レットゲリ、薬剤耐性肺炎桿菌、薬剤耐性大腸菌、アシドボラックス・テンペランス、シトロバクター・アマロナティカス、プロビデンシア・スチュアーティイ、プチダ菌;
スタフィロコッカス・ルグドゥネンシス、ストレプトコッカス・アガラクチア、F群レンサ球菌、G群レンサ球菌、スタフィロコッカス・キャピティス、スタフィロコッカス・カプラ、スタフィロコッカス・コーニイ、表皮ブドウ球菌、スタフィロコッカス・ヘモリチカス、スタフィロコッカス・ホミニス、スタフィロコッカス・インターメディウス、スタフィロコッカス・シムランス、スタフィロコッカス・ワルネリ、ストレプトコッカス・アンギノサス、ストレプトコッカス・オーストラリス、ストレプトコッカス・コンステラータス、ストレプトコッカス・クリスタタス、ストレプトコッカス・ゴルドニ、ストレプトコッカス・インファンタリウス、ストレプトコッカス・インファンティス、ストレプトコッカス・インターメディウス、ストレプトコッカス・マッシリエンシス、ストレプトコッカス・ミティス、ストレプトコッカス・オラリス、ストレプトコッカス・ミュータンス、ストレプトコッカス・パラサングイニス、ストレプトコッカス・サリバリウス、ストレプトコッカス・サングイニス、ストレプトコッカス・ベスティブラリス;
ビロフィラ・ワズワーシア、ステレラ・ワズワーセンシス、クロストリジウム・ビファーメンタンス、クロストリジウム・ディフィシル、エガセラ・レンタ、ペプトストレプトコッカス・アナエロビウス、ペプトストレプトコッカス・アナエロビウス、バクテロイデス・カッカエ、バクテロイデス・フラジリス、バクテロイデス・オバタス、バクテロイデス・スターコリス、バクテロイデス・テタイオタオミクロン、バクテロイデス・ユニフォルミス、バクテロイデス・ブルガタス、フソバクテリウム・ネクロホラム、フソバクテリウム・ヌクレアタム、ポルフィロモナス・アサッカロリティカ、ポルフィロモナス・エンドドンタリス、ポルフィロモナス・ジンジバリス、ポルフィロモナス・レビイ、ポルフィロモナス・ソメラエ、プレボテラ・ビビア、プレボテラ・ブッカ、プレボテラ・デンチコラ、プレボテラ・ディシエンス、プレボテラ・メラニノゲニカ、ベイロネラ・アルカレッセンス・ディスパー、ベイロネラ・パルブーラ、ビフィドバクテリウム・アドレセンティス、ビフィドバクテリウム・ブレベ、ビフィドバクテリウム・デンチウム、ビフィドバクテリウム・ロングム、ビフィドバクテリウム・シュードカテニュレイタム、コリンセラ(ユーバクテリウム)・アエロファシエンス、ユーバクテリウム・リモサム、ユーバクテリウム・ノダタム、アシドフィルス菌、クリスパタス菌、ファーメンタム菌、ガセリ菌、ラクトバチルス・イネルス、ラクトバチルス・ジェンセニイ、ラクトバチルス・プランタルム及びラクトバチルス・ラムノサス
から選択される1種以上の細菌により引き起こされる、ゲポチダシン又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
実施例3に記載されている、第IIa相臨床試験の参加者の性質及び試験概要を示す。BID=1日に2回、PK=薬物動態、TOC=治癒判定(test of cure)、WBC=白血球。 図１－１の続きである。 実施例3に記載されている、微生物学的治療意図集団選択のためのベースラインアルゴリズムを示す。CFU=コロニー形成単位、マイクロITT=微生物学的治療意図。 実施例3に記載されている、ベースライン認定尿路病原体による経時的な定量細菌数(CFU/mL)(マイクロITT集団)を示す。 実施例3に記載されている、経時的な個別の臨床症状スコア及び合計スコアのボックスプロット(ITT集団)を示す。 実施例3に記載されている、ゲポチダシン(1500mg)のBID経口投与後の1日毎のゲポチダシンCτ血漿濃度中央値を示す。 実施例3に記載されている、単回及びBID経口投与(1500mg)後のゲポチダシン血漿濃度中央値-時間プロファイルを示す。 実施例3に記載されている、ゲポチダシン(1500mg)の単回及びBID経口投与後の尿濃度中央値-時間プロファイルを示す。 実施例4に記載されている、マウス腎盂腎炎モデル及び大腿感染モデルにおける血漿、腎臓及び大腿濃度対時間プロファイルを示す。 実施例4に記載されている、予測に対する従属変数、並びに時間及び予測に対する条件付き重み付き残差(Conditionally Weighted Residuals)を示す。DV=従属変数、CWRES=条件付き重み付き残差、PRED=予測。 図９－１の続きである。 図９－２の続きである。 実施例4に記載されている、好中球減少大腿モデルにおける有効性とPK/PD指数(fAUCとfCmax)との相関関係を示す。 図１０－１の続きである。 図１０－２の続きである。
本明細書で使用されるとき、用語「抗生物質」は、「抗菌薬」及び「抗微生物薬」と同義である。
ゲポチダシンは、現在承認されているヒト治療剤のいずれによっても利用されていない手段により細菌DNAの複製を選択的に阻害し、それによって未だ満たされていない医療上の必要性に対処する機会を提供する独自の能力を有する、ファーストインクラス(first-in-class)のトリアザアセナフチレン抗生物質である。ゲポチダシン及びそのラセミ形態は、WO 2008/1289422に開示されている。ゲポチダシンは、(2R)-2-({4-[(3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-6-イルメチル)アミノ]-1-ピペリジニル}メチル)-1,2-ジヒドロ-3H,8H-2a,5,8a-トリアザアセナフチレン-3,8-ジオンである。
Figure 2022528890000001
本明細書で使用されるとき、用語「ゲポチダシン」は、ゲポチダシン遊離塩基又はゲポチダシンの塩を意味してもよい。組成物がゲポチダシンの塩を含有する場合、組成物中のゲポチダシンの記述された量は、対応するゲポチダシン遊離塩基の量を指す。
ゲポチダシンは、以前に活性を有することが示されていなかったある特定の細菌に対して驚くほどの活性があることが、ここで見いだされている。この独自の活性様式は、ある特定の細菌感染症のための従来の抗生物質に対する代替的治療を提供し得ることを意味する。更に、ゲポチダシンは、UTIを引き起こすある特定の細菌に対する特定の有効性、in vivo安全性プロファイル及びその活性が尿により最小限に影響を受けるという事実によって、UTIを治療するのに特に適していることがここで見いだされている。更に、ゲポチダシンは、in vivoにおいて尿中で高い持続的な濃度を維持することが示されている(本明細書の実施例を参照すること)。これらのゲポチダシンの予想外の特性が、ゲポチダシンをUTIの治療における使用に極めて適したものにしている。
第1の態様において、本発明は、UTIを治療する方法であって、ゲポチダシン又はその薬学的に許容される塩を治療有効量で、それを必要とするヒトに投与するステップを含み、UTIが、本明細書に記載されている1種以上の細菌により引き起こされる方法を提供する。
本明細書で使用されるとき、語句「細菌により引き起こされる」は、(1)当業者が、例えば患者の病歴若しくは局地的疫学によって、UTIのエピソードを引き起こしている細菌の正体を憶測すること、又は(2)当業者が、感染した患者から得た培養(又は他の診断検査)情報を使用して原因細菌の正体を証明若しくは決定することを意味し得る。したがって、一実施形態において、本発明は、UTIを治療する方法であって、ゲポチダシン又はその薬学的に許容される塩を治療有効量で、それを必要とするヒトに投与するステップを含み、UTIが、本明細書に記載されている1種以上の細菌により引き起こされることが証明されている、方法を提供する。別の実施形態において、本発明は、UTIを治療する方法であって、ゲポチダシン又はその薬学的に許容される塩を治療有効量で、それを必要とするヒトに投与するステップを含み、UTIが、本明細書に定義されている1種以上の細菌により引き起こされることが疑われる又は強く疑われる、方法を提供する。
一実施形態において、本発明は、UTIを治療する方法であって、ゲポチダシン又はその薬学的に許容される塩を治療有効量で、それを必要とするヒトに投与するステップを含み、UTIが、ゲポチダシン又はその薬学的に許容される塩に感受性がある、本明細書に記載されている細菌の株により引き起こされる、方法を提供する。
当業者に理解されるように、「感受性がある」とは、推奨投与量が感染部位に使用された場合、微生物の分離株が、通常達成可能な抗微生物剤濃度により阻害されることを意味する。ゲポチダシンへの感受性は、例えば、米国食品医薬品局(抗菌薬感受性テスト解釈基準(Antibacterial Susceptibility Test Interpretive Criteria))、臨床検査標準協会(Clinical and Laboratory Standards Institute)(例えば、Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing.第29編CLSI補遺M100。Wayne, PA: Clinical and Laboratory Standards Institute; 2019)又は欧州連合抗微生物薬感受性試験検討委員会(European Union Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing)により公開されている標準的方法を使用して、感染対象の試料から回収した分離株から当業者によって決定され得る。
一実施形態において、本明細書で使用されるとき、「ゲポチダシンに感受性がある」又は「ゲポチダシン感受性」は、細菌の分離株へのゲポチダシンMIC(in vitro又はin vivoで測定され得る)が、臨床検査標準協会指針に従って微量液体希釈法により測定した場合に、32mg/L以下であることを意味する。一実施形態において、これは16mg/L以下を意味する。一実施形態において、これは8mg/mL以下を意味する。一実施形態において、これは4mg/L以下を意味する。別の実施形態において、これは2mg/L以下を意味する。別の実施形態において、これは1mg/L以下を意味する。
一実施形態において、ゲポチダシン又はその薬学的に許容される塩の投与前に、UTIは上記に定義された1種以上の細菌により引き起こされていることが決定される。決定は、任意の従来の手段により行うことができる。例えば、試料、例えば尿又は血漿試料を、UTIを有すると疑われるヒトから取得し、次いでそれを任意の従来の手段を使用して、本発明に定義されている1種以上の細菌の存在について検査してもよい。この培養情報が本発明に定義されている1種以上の細菌の存在を明らかにし、公知の診断基準に従ってUTIの原因であることが決定される場合、ゲポチダシン又はその薬学的に許容される塩が治療有効量で投与される。当業者は、確立された診断基準、例えば、尿の中間試料中の尿路病原体の103CFU/mL、104CFU/mL又は105CFU/mLを超える細菌数を使用して、UTIエピソードの原因細菌を決定することができる(例えば、Kunin C. Urinary tract infections, in detection, prevention and management. 1997、Lea & Febiger; European Association of Urology, Guidelines on Urological Infections 2015を参照すること)。
一実施形態において、本発明は腐性ブドウ球菌により引き起こされる膀胱炎を治療する方法であって、ゲポチダシン又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする患者に投与するステップを含む方法を提供する。一実施形態において、膀胱炎は急性膀胱炎である。
第2の態様において、本発明は、尿路感染症(UTI)を治療する方法であって、(a)UTIを有すると疑われるヒト由来の試料が、本明細書に定義されている1種以上の細菌を含有するかを決定するステップ、及び(b)1種以上の細菌がステップ(a)の試料において同定され、UTIの原因であると決定される場合、ゲポチダシン又はその薬学的に許容される塩を治療有効量で対象に投与するステップを含む方法を提供する。試料中の本発明の細菌の存在を決定することは、上記に記載された任意の従来の手段を使用して行うことができる。
一実施形態において、ステップ(a)に使用される試料は尿試料である。別の実施態様において、試料は血液、血漿又は組織試料である。
第3の態様において、本発明は、UTIの治療に使用するためのゲポチダシン又はその薬学的に許容される塩であって、UTIが、上記に定義された1種以上の細菌により引き起こされる、ゲポチダシン又はその薬学的に許容される塩を提供する。
別の態様において、本発明は、グラム陽性好気性生物又はグラム陰性好気性生物により引き起こされる尿路感染症の治療のための、ゲポチダシン又はその薬学的に許容される塩の使用であって、
グラム陽性好気性生物は、腐性ブドウ球菌であり、
グラム陰性好気性生物は、アシネトバクター・バウマンニ・アニトラタス、アシネトバクター・ピティ、パラインフルエンザ菌、ヘモフィルス・パラフロフィルス、クレブシエラ・オキシトカ、クレブシエラ・バリイコラ、プロテウス・ハウセリ又はプロテウス・ペンネリから選択される、ゲポチダシン又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
一実施形態では、本発明の態様のいずれかにおいて、細菌は、腐性ブドウ球菌;アシネトバクター・バウマンニ、アシネトバクター・バウマンニ・アニトラタス、アシネトバクター・ピティ、シトロバクター・フレウンディー複合体、シトロバクター・コセリ、パラインフルエンザ菌、ヘモフィルス・パラフロフィルス、クレブシエラ・オキシトカ、クレブシエラ・バリイコラ、レクレルシア・アデカルボキシラタ、プロテウス・ハウセリ、プロテウス・ペンネリ、霊菌、シゲラ・ボイディ、シゲラ・フレックスネリ、ソンネ菌、モルガン菌、プロビデンシア・レットゲリ、薬剤耐性肺炎桿菌、薬剤耐性大腸菌、アシドボラックス・テンペランス、シトロバクター・アマロナティカス、プロビデンシア・スチュアーティイ及びプチダ菌から選択される。
一実施形態では、本発明の態様のいずれかにおいて、細菌は、腐性ブドウ球菌、アシネトバクター・バウマンニ・アニトラタス、アシネトバクター・ピティ、シトロバクター・フレウンディー複合体、シトロバクター・コセリ、パラインフルエンザ菌、ヘモフィルス・パラフロフィルス、クレブシエラ・オキシトカ、クレブシエラ・バリイコラ、レクレルシア・アデカルボキシラタ、プロテウス・ハウセリ、プロテウス・ペンネリ、モルガン菌、プロビデンシア・レットゲリ及び霊菌から選択される。
一実施形態では、本発明の態様のいずれかにおいて、細菌は、腐性ブドウ球菌、薬剤耐性腐性ブドウ球菌、アシネトバクター・ピティ、シトロバクター・フレウンディー複合体、シトロバクター・コセリ、薬剤耐性シトロバクター・コセリ、クレブシエラ・オキシトカ、クレブシエラ・バリイコラ、プロテウス・ハウセリ、プロテウス・ペンネリ、霊菌、薬剤耐性肺炎桿菌及び薬剤耐性大腸菌から選択される。
一実施形態では、本発明の態様のいずれかにおいて、細菌は、
腐性ブドウ球菌、薬剤耐性腐性ブドウ球菌、プロテウス・ハウセリ、プロテウス・ペンネリ、薬剤耐性肺炎桿菌及び薬剤耐性大腸菌から選択される。
一実施形態では、本発明の態様のいずれかにおいて、細菌は、腐性ブドウ球菌及び薬剤耐性腐性ブドウ球菌から選択される。
一実施形態では、本発明の態様のいずれかにおいて、細菌は腐性ブドウ球菌である。
一実施形態では、本発明の態様のいずれかにおいて、細菌は、モルガン菌又はプロビデンシア・レットゲリである。
一実施形態において、細菌は、非薬剤耐性又は薬剤耐性モルガン菌である。
一実施形態において、細菌は、非薬剤耐性又は薬剤耐性プロビデンシア・レットゲリである。
一実施形態において、細菌は、アシドボラックス・テンペランス、シトロバクター・アマロナティカス、プロビデンシア・スチュアーティイ又はプチダ菌である。
本発明は、それぞれの細菌が、以下のリスト:アシネトバクター・バウマンニ、アシネトバクター・バウマンニ・アニトラタス、アシネトバクター・ピティ、シトロバクター・フレウンディー複合体、シトロバクター・コセリ、パラインフルエンザ菌、ヘモフィルス・パラフロフィルス、クレブシエラ・オキシトカ、クレブシエラ・バリイコラ、レクレルシア・アデカルボキシラタ、プロテウス・ハウセリ、プロテウス・ペンネリ又は霊菌から選択されるグラム陰性好気性生物から選択され得る、細菌感染症の治療方法、その治療に使用するための化合物、及び/又はその治療のための使用に関する。
別の態様において、本発明は、上記に、及び本出願の全体にわたって本明細書に定義されているグラム陰性好気性生物及び/又はグラム陽性好気性生物のそれぞれが、非薬剤耐性及び/又は薬剤耐性生物であり得ることも提供する。薬剤耐性又は非薬剤耐性であるいずれかの生物に言及することができる(すなわち、この例としては、例えば薬剤耐性腐性ブドウ球菌若しくは非薬剤耐性腐性ブドウ球菌、又は薬剤耐性大腸菌(E.coli)及び薬剤耐性肺炎桿菌(K. pneumoniae)が列挙されるが、これらに限定されない)。
本明細書で使用されるとき、用語「薬剤耐性」細菌は、「非感受性」細菌と同義であり、抗生物質の効果に抵抗するか、又は抗生物質への感受性が低減している若しくは感受性を有さない細菌の形態を指す。「薬剤耐性菌」には、例えば、広スペクトルベータラクタマーゼ(ESBL)を産生する細菌、カルバペネマーゼ(例えば、KPC、GES、OXA-48様、NDM、VIM及びIMP)を産生する細菌、OprDの欠失又は排出に起因してカルバペネム系薬に耐性がある細菌、AmpCを産生する細菌、並びにgyrA及びparC遺伝子のキノロン耐性決定領域(Quinolone Resistance Determining Regions)(QRDR)に変異を有する細菌が含まれる。
本発明では、一実施形態において、細菌の薬剤耐性を(例えば、患者の病歴、例えば再発性UTIを知ることによって)憶測することができる。別の実施形態において、薬剤耐性は、表現型又は遺伝子型決定を含む確立された技術によって証明することができる。
一実施形態では、本発明において、「薬剤耐性」とは、M100 CLSIに定義されている耐性又は非感受性を意味する。
一実施形態において、UTIを引き起こす細菌は、シプロフロキサシン及びレボフロキサシンを含むフルオロキノロン系抗生物質;アンピシリン;アモキシシリン/クラブラン酸;トリメトプリム-スルファメトキサゾール;セファゾリン;アジスロマイシン;メチシリン;テトラサイクリン;ニトロキソリン;メシリナム;セフトリアキソン、セフィキシム;ニトロフラントイン;及びホスホマイシンからなる群から選択される抗生物質に対して耐性がある又は耐性があると憶測される。一実施形態において、UTIを引き起こす細菌は、多剤耐性である。一実施形態において、本発明の「多剤耐性」とは、2つの臨床的に関連性のある抗生物質クラスに対する耐性を意味する。一実施形態において、「多剤耐性」とは、3つ以上の臨床的に関連性のある抗生物質クラスに対する耐性を意味する。
別の態様において、本発明は、グラム陰性及び/又はグラム陽性の好気性又は嫌気性生物が、限定されないがシプロフロキサシン、アジスロマイシン及びテトラサイクリンからなる群から選択される抗生物質に対して薬剤耐性であることを提供する又はそのことに関する。
一実施形態では、本発明の態様のいずれかにおいて、細菌は、薬剤耐性肺炎桿菌及び薬剤耐性大腸菌から選択される。一実施形態において、薬剤耐性腐性ブドウ球菌、薬剤耐性肺炎桿菌又は薬剤耐性大腸菌は、それぞれ、シプロフロキサシン及びレボフロキサシンを含むフルオロキノロン系抗生物質;アンピシリン;アモキシシリン/クラブラン酸;トリメトプリム-スルファメトキサゾール;セファゾリン;アジスロマイシン;メチシリン;テトラサイクリン;ニトロキソリン;メシリナム;セフトリアキソン、セフィキシム;ニトロフラントイン;及びホスホマイシンから選択される1種以上の抗生物質に対して耐性がある。一実施形態において、薬剤耐性腐性ブドウ球菌、薬剤耐性シトロバクター・コセリ及び薬剤耐性肺炎桿菌は、それぞれ、アンピシリンに対して耐性がある。
別の態様において、本発明は、グラム陰性及び/又はグラム陽性好気性生物により引き起こされる本発明において定義されている細菌感染症又は他の疾患の治療方法、その治療に使用するための化合物、及び/又はその治療のための使用であって、グラム陰性好気性生物の大腸菌又は肺炎桿菌が、限定されないがアンピシリン、トリメトプリム-スルファメトキサゾール及びシプロフロキサシン/レボフロキサシン及びセファゾリンから選択される抗生物質に対して薬剤耐性である方法、化合物、及び/又は使用に関する。
一実施形態において、グラム陰性及び/又はグラム陽性の好気性生物は、限定されないがシプロフロキサシン、アジスロマイシン又はテトラサイクリンから選択される群から選択される抗生物質に対して薬剤耐性である。
一実施形態において、薬剤耐性菌は、2つ以上のクラスの抗生物質に耐性がある大腸菌である。
一実施形態において、薬剤耐性菌は、3つ以上のクラスの抗生物質に耐性がある大腸菌である。
一実施形態において、薬剤耐性生物は、
a)腐性ブドウ球菌若しくはシトロバクター・コセリ、
b)アンピシリン対して耐性がある腐性ブドウ球菌、
c)メチシリン対して耐性がある腐性ブドウ球菌、
d)アンピシリンに対して耐性があるシトロバクター・コセリ、
e)アンピシリンに対して耐性がある肺炎桿菌、又は
f)アンピシリンに対して耐性がある大腸菌、
g)トリメトプリム-スルファメトキサゾールに対して耐性がある大腸菌、
h)シプロフロキサシンに対して耐性がある大腸菌、
i)セファゾリンに対して耐性がある大腸菌、
j)アンピシリン、シプロフロキサシン及びトリメトプリム-スルファメトキサゾールに対して耐性がある大腸菌、
k)アンピシリン、セファゾリン及びトリメトプリム-スルファメトキサゾールに対して耐性がある大腸菌、
l)メチシリン対して耐性がある表皮ブドウ球菌である。
一態様において、本発明は、単純性UTIを治療する方法であって、ゲポチダシン又はその薬学的に許容される塩を治療有効量で、それを必要とするヒトに投与するステップを含み、単純性UTIが、腐性ブドウ球菌、薬剤耐性腐性ブドウ球菌、プロテウス・ハウセリ、プロテウス・ペンネリ、モルガン菌、プロビデンシア・レットゲリ、アシドボラックス・テンペランス、シトロバクター・アマロナティカス、プロビデンシア・スチュアーティイ、プチダ菌、薬剤耐性肺炎桿菌及び薬剤耐性大腸菌から選択される1種以上の細菌により引き起こされる、方法を提供する。
一態様において、本発明は、単純性UTIを治療する方法であって、ゲポチダシン又はその薬学的に許容される塩を治療有効量で、それを必要とするヒトに投与するステップを含み、単純性UTIが、腐性ブドウ球菌及び薬剤耐性腐性ブドウ球菌から選択される1種以上の細菌により引き起こされる、方法を提供する。
一態様において、本発明は、単純性UTIを治療する方法であって、ゲポチダシン又はその薬学的に許容される塩を治療有効量で、それを必要とするヒトに投与するステップを含み、単純性UTIが、薬剤耐性大腸菌により引き起こされる、方法を提供する。
一態様において、本発明は、単純性UTIを治療する方法であって、ゲポチダシン又はその薬学的に許容される塩を治療有効量で、それを必要とするヒトに投与するステップを含み、単純性UTIが、多剤耐性大腸菌により引き起こされる、方法を提供する。
一実施形態では、本発明の態様のいずれかにおいて、細菌は、スタフィロコッカス・ルグドゥネンシス、ストレプトコッカス・アガラクチア、F群レンサ球菌、G群レンサ球菌、スタフィロコッカス・キャピティス、スタフィロコッカス・カプラ、スタフィロコッカス・コーニイ、表皮ブドウ球菌、スタフィロコッカス・ヘモリチカス、スタフィロコッカス・ホミニス、スタフィロコッカス・インターメディウス、スタフィロコッカス・シムランス、スタフィロコッカス・ワルネリ、ストレプトコッカス・アンギノサス、ストレプトコッカス・オーストラリス、ストレプトコッカス・コンステラータス、ストレプトコッカス・クリスタタス、ストレプトコッカス・ゴルドニ、ストレプトコッカス・インファンタリウス、ストレプトコッカス・インファンティス、ストレプトコッカス・インターメディウス、ストレプトコッカス・マッシリエンシス、ストレプトコッカス・ミティス、ストレプトコッカス・オラリス、ストレプトコッカス・ミュータンス、ストレプトコッカス・パラサングイニス、ストレプトコッカス・サリバリウス、ストレプトコッカス・サングイニス及びストレプトコッカス・ベスティブラリスから選択される。
一実施形態において、本発明は、スタフィロコッカス・ルグドゥネンシス、ストレプトコッカス・アガラクチア、F群レンサ球菌、G群レンサ球菌、スタフィロコッカス・キャピティス、スタフィロコッカス・カプラ、スタフィロコッカス・コーニイ、表皮ブドウ球菌、スタフィロコッカス・ヘモリチカス、スタフィロコッカス・ホミニス、スタフィロコッカス・インターメディウス、スタフィロコッカス・シムランス、スタフィロコッカス・ワルネリ、ストレプトコッカス・アンギノサス、ストレプトコッカス・オーストラリス、ストレプトコッカス・コンステラータス、ストレプトコッカス・クリスタタス、ストレプトコッカス・ゴルドニ、ストレプトコッカス・インファンタリウス、ストレプトコッカス・インファンティス、ストレプトコッカス・インターメディウス、ストレプトコッカス・マッシリエンシス、ストレプトコッカス・ミティス、ストレプトコッカス・オラリス、ストレプトコッカス・ミュータンス、ストレプトコッカス・パラサングイニス、ストレプトコッカス・サリバリウス、ストレプトコッカス・サングイニス及びストレプトコッカス・ベスティブラリスから選択されるグラム陽性好気性生物により引き起こされる尿路感染症を治療する方法であって、ゲポチダシン又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与するステップを含む、方法を提供する。
一実施形態において、本発明は、スタフィロコッカス・ルグドゥネンシス、ストレプトコッカス・アガラクチア、F群レンサ球菌、G群レンサ球菌、スタフィロコッカス・キャピティス、スタフィロコッカス・カプラ、スタフィロコッカス・コーニイ、表皮ブドウ球菌、スタフィロコッカス・ヘモリチカス、スタフィロコッカス・ホミニス、スタフィロコッカス・インターメディウス、スタフィロコッカス・シムランス、スタフィロコッカス・ワルネリ、ストレプトコッカス・アンギノサス、ストレプトコッカス・オーストラリス、ストレプトコッカス・コンステラータス、ストレプトコッカス・クリスタタス、ストレプトコッカス・ゴルドニ、ストレプトコッカス・インファンタリウス、ストレプトコッカス・インファンティス、ストレプトコッカス・インターメディウス、ストレプトコッカス・マッシリエンシス、ストレプトコッカス・ミティス、ストレプトコッカス・オラリス、ストレプトコッカス・ミュータンス、ストレプトコッカス・パラサングイニス、ストレプトコッカス・サリバリウス、ストレプトコッカス・サングイニス及びストレプトコッカス・ベスティブラリスから選択されるグラム陽性好気性生物により引き起こされる、血流感染症、上気道感染症、下気道感染症、皮膚感染症、軟部組織感染症、腹腔内感染症、胃腸感染症、生殖管感染症及び尿路感染症から選択される細菌感染症を治療する方法であって、ゲポチダシン又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与するステップを含む、方法を提供する。
一実施形態において、グラム陽性好気性生物は、スタフィロコッカス・キャピティス(S.capitis)、スタフィロコッカス・カプラ(S. caprae)、スタフィロコッカス・コーニイ(S. cohnii)、表皮ブドウ球菌(S. epidermidis)、スタフィロコッカス・ヘモリチカス(S. haemolyticus)、スタフィロコッカス・ホミニス(S. hominis)、スタフィロコッカス・インターメディウス(S. intermedius)、スタフィロコッカス・シムランス(S. simulans)及びスタフィロコッカス・ワルネリ(S. warneri)から選択されるコアグラーゼ陰性ブドウ球菌から選択されるか、又は緑色連鎖球菌(viridans streptococci)は、ストレプトコッカス・アンギノサス(S. anginosus)、ストレプトコッカス・オーストラリス(S. australis)、ストレプトコッカス・コンステラータス(S. constellatus)、ストレプトコッカス・クリスタタス(S. cristatus)、ストレプトコッカス・ゴルドニ(S. gordonii)、ストレプトコッカス・インファンタリウス(S. infantarius)、ストレプトコッカス・インファンティス(S. infantis)、ストレプトコッカス・インターメディウス(S. intermedius)、ストレプトコッカス・マッシリエンシス(S. massiliensis)、ストレプトコッカス・ミュータンス(S. mutans)、ストレプトコッカス・オラリス(S. oralis)、ストレプトコッカス・パラサングイニス(S. parasanguinis)、ストレプトコッカス・サリバリウス(S. salivarius)、ストレプトコッカス・サングイニス(S. sanguinis)及びストレプトコッカス・ベスティブラリス(S. vestibularis)から選択される。
一実施形態では、本発明の態様のいずれかにおいて、細菌は、スタフィロコッカス・ルグドゥネンシス、ストレプトコッカス・アガラクチア、F群レンサ球菌、G群レンサ球菌、スタフィロコッカス・キャピティス、スタフィロコッカス・カプラ、スタフィロコッカス・コーニイ、表皮ブドウ球菌、スタフィロコッカス・ヘモリチカス、スタフィロコッカス・ホミニス、スタフィロコッカス・インターメディウス、スタフィロコッカス・シムランス、スタフィロコッカス・ワルネリ、ストレプトコッカス・アンギノサス、ストレプトコッカス・オーストラリス、ストレプトコッカス・コンステラータス、ストレプトコッカス・クリスタタス、ストレプトコッカス・ゴルドニ、ストレプトコッカス・インファンタリウス、ストレプトコッカス・インファンティス、ストレプトコッカス・インターメディウス、ストレプトコッカス・マッシリエンシス、ストレプトコッカス・ミティス、ストレプトコッカス・オラリス、ストレプトコッカス・ミュータンス、ストレプトコッカス・パラサングイニス、ストレプトコッカス・サリバリウス、ストレプトコッカス・サングイニス及びストレプトコッカス・ベスティブラリスから選択される。
一実施形態において、細菌は、ストレプトコッカス・アガラクチア、F群レンサ球菌、G群レンサ球菌、ストレプトコッカス・アンギノサス、ストレプトコッカス・オーストラリス、ストレプトコッカス・コンステラータス、ストレプトコッカス・クリスタタス、ストレプトコッカス・ゴルドニ、ストレプトコッカス・インファンタリウス、ストレプトコッカス・インファンティス、ストレプトコッカス・インターメディウス、ストレプトコッカス・マッシリエンシス、ストレプトコッカス・ミティス、ストレプトコッカス・オラリス、ストレプトコッカス・ミュータンス、ストレプトコッカス・オラリス、ストレプトコッカス・パラサングイニス、ストレプトコッカス・サリバリウス、ストレプトコッカス・サングイニス又はストレプトコッカス・ベスティブラリスである。
一実施形態において、細菌はストレプトコッカス・アガラクチアである。
別の実施形態において、細菌は、スタフィロコッカス・ルグドゥネンシス、スタフィロコッカス・キャピティス、スタフィロコッカス・カプラ、スタフィロコッカス・コーニイ、表皮ブドウ球菌、スタフィロコッカス・ヘモリチカス、スタフィロコッカス・ホミニス、スタフィロコッカス・インターメディウス、スタフィロコッカス・シムランス又はスタフィロコッカス・ワルネリである。
別の態様において、本発明は、スタフィロコッカス・キャピティス、スタフィロコッカス・カプラ、スタフィロコッカス・コーニイ、表皮ブドウ球菌、スタフィロコッカス・ヘモリチカス、スタフィロコッカス・ホミニス、スタフィロコッカス・インターメディウス、スタフィロコッカス・シムランス及びスタフィロコッカス・ワルネリから選択されるコアグラーゼ陰性ブドウ球菌から選択されるグラム陽性好気性生物により引き起こされる尿路感染症を治療する方法であって、ゲポチダシン又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする患者に投与するステップを含む、方法に関する。
別の態様において、本発明は、スタフィロコッカス・キャピティス、スタフィロコッカス・カプラ、スタフィロコッカス・コーニイ、表皮ブドウ球菌、スタフィロコッカス・ヘモリチカス、スタフィロコッカス・ホミニス、スタフィロコッカス・インターメディウス、スタフィロコッカス・シムランス及びスタフィロコッカス・ワルネリから選択されるコアグラーゼ陰性ブドウ球菌から選択されるグラム陽性好気性生物により引き起こされる尿路感染症を治療する方法であって、[a]ゲポチダシン又はその薬学的に許容される塩、及び[b]少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を、それを必要とする患者に投与するステップを含む、方法に関する。
別の態様において、本発明は、本明細書に記載されているグラム陽性好気性生物により引き起こされる尿路感染症を治療する方法であって、尿路感染症が、単純性尿路感染症(uUTI)、膀胱炎及び急性膀胱炎から選択される、方法に関する。
別の態様において、本発明は、スタフィロコッカス・キャピティス、スタフィロコッカス・カプラ、スタフィロコッカス・コーニイ、表皮ブドウ球菌、スタフィロコッカス・ヘモリチカス、スタフィロコッカス・ホミニス、スタフィロコッカス・インターメディウス、スタフィロコッカス・シムランス及びスタフィロコッカス・ワルネリから選択されるコアグラーゼ陰性ブドウ球菌から選択されるグラム陽性好気性生物により引き起こされる膀胱炎又は急性膀胱炎を治療する方法であって、ゲポチダシン又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする患者に投与するステップを含む、方法に関する。
別の態様において、本発明は、スタフィロコッカス・キャピティス、スタフィロコッカス・カプラ、スタフィロコッカス・コーニイ、表皮ブドウ球菌、スタフィロコッカス・ヘモリチカス、スタフィロコッカス・ホミニス、スタフィロコッカス・インターメディウス、スタフィロコッカス・シムランス及びスタフィロコッカス・ワルネリから選択されるコアグラーゼ陰性ブドウ球菌から選択されるグラム陽性好気性生物により引き起こされる膀胱炎又は急性膀胱炎を治療する方法であって、[a]ゲポチダシン又はその薬学的に許容される塩、及び[b]少なくとも1つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を、それを必要とする患者に投与するステップを含む、方法に関する。
別の態様において、本発明は、スタフィロコッカス・キャピティス、スタフィロコッカス・カプラ、スタフィロコッカス・コーニイ、表皮ブドウ球菌、スタフィロコッカス・ヘモリチカス、スタフィロコッカス・ホミニス、スタフィロコッカス・インターメディウス、スタフィロコッカス・シムランス及びスタフィロコッカス・ワルネリから選択されるコアグラーゼ陰性ブドウ球菌から選択されるグラム陽性好気性生物により引き起こされる単純性尿路感染症(uUTI)を治療する方法であって、ゲポチダシン又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする患者に投与するステップを含む、方法に関する。
別の態様において、本発明は、スタフィロコッカス・キャピティス、スタフィロコッカス・カプラ、スタフィロコッカス・コーニイ、表皮ブドウ球菌、スタフィロコッカス・ヘモリチカス、スタフィロコッカス・ホミニス、スタフィロコッカス・インターメディウス、スタフィロコッカス・シムランス及びスタフィロコッカス・ワルネリから選択されるコアグラーゼ陰性ブドウ球菌であるグラム陽性好気性生物により引き起こされる単純性尿路感染症(uUTI)を治療する方法であって、
[a]ゲポチダシン又はその薬学的に許容される塩、及び
[b]少なくとも1つ以上の薬学的に許容される賦形剤
を含む医薬組成物を、それを必要とする患者に投与するステップを含む、方法に関する。
別の態様において、本発明は、本出願の全体にわたって記載されているグラム陽性好気性生物により引き起こされる尿路感染症を治療する方法であって、グラム陽性好気性生物が非薬剤耐性又は薬剤耐性である、方法に関する。
別の態様において、本発明は、ビロフィラ・ワズワーシア、ステレラ・ワズワーセンシス、クロストリジウム・ビファーメンタンス、クロストリジウム・ディフィシル、エガセラ・レンタ、ペプトストレプトコッカス・アナエロビウス、ペプトストレプトコッカス・アナエロビウス、バクテロイデス・カッカエ、バクテロイデス・フラジリス、バクテロイデス・オバタス、バクテロイデス・スターコリス、バクテロイデス・テタイオタオミクロン、バクテロイデス・ユニフォルミス、バクテロイデス・ブルガタス、フソバクテリウム・ネクロホラム、フソバクテリウム・ヌクレアタム、ポルフィロモナス・アサッカロリティカ、ポルフィロモナス・エンドドンタリス、ポルフィロモナス・ジンジバリス、ポルフィロモナス・レビイ、ポルフィロモナス・ソメラエ、プレボテラ・ビビア、プレボテラ・ブッカ、プレボテラ・デンチコラ、プレボテラ・ディシエンス、プレボテラ・メラニノゲニカ、ベイロネラ・アルカレッセンスディスパー、ベイロネラ・パルブーラ、ビフィドバクテリウム・アドレセンティス、ビフィドバクテリウム・ブレベ、ビフィドバクテリウム・デンチウム、ビフィドバクテリウム・ロングム、ビフィドバクテリウム・シュードカテニュレイタム、コリンセラ(ユーバクテリウム)・アエロファシエンス、ユーバクテリウム・リモサム、ユーバクテリウム・ノダタム、アシドフィルス菌、クリスパタス菌、ファーメンタム菌、ガセリ菌、ラクトバチルス・イネルス、ラクトバチルス・ジェンセニイ、ラクトバチルス・プランタルム及びラクトバチルス・ラムノサスから選択されるグラム陰性嫌気性生物及び/又はグラム陽性嫌気性生物により引き起こされる、血流感染症、上気道感染症、下気道感染症、皮膚感染症、軟部組織感染症、腹腔内感染症、胃腸感染症、生殖管感染症及び尿路感染症から選択される細菌感染症を治療する方法であって、ゲポチダシン又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与するステップを含む、方法を提供する。
別の態様において、本発明は、本明細書に記載されているグラム陰性嫌気性生物及び/又はグラム陽性嫌気性生物により引き起こされる細菌感染症を治療する方法であって、ゲポチダシン又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする患者に投与するステップを含む、方法に関する。
別の態様において、本発明は、本明細書に記載されているグラム陰性嫌気性生物及び/又はグラム陽性嫌気性生物により引き起こされる細菌感染症を治療する方法であって、ゲポチダシンを、それを必要とする患者に投与するステップを含む、方法に関する。
別の態様において、本発明は、本明細書に記載されているグラム陰性嫌気性生物及び/又はグラム陽性嫌気性生物により引き起こされる細菌感染症を治療する方法であって、
[a]ゲポチダシン又はその薬学的に許容される塩、及び
[b]薬学的に許容される賦形剤(複数可)
を含む医薬組成物を、それを必要とする患者に投与するステップを含む、方法に関する。
別の態様において、本発明は、
ビロフィラ・ワズワーシア、ステレラ・ワズワーセンシス、クロストリジウム・ビファーメンタンス、クロストリジウム・ディフィシル、エガセラ・レンタ、ペプトストレプトコッカス・アナエロビウス、ペプトストレプトコッカス・アナエロビウス、バクテロイデス・カッカエ、バクテロイデス・フラジリス、バクテロイデス・オバタス、バクテロイデス・スターコリス、バクテロイデス・テタイオタオミクロン、バクテロイデス・ユニフォルミス、バクテロイデス・ブルガタス、フソバクテリウム・ネクロホラム、フソバクテリウム・ヌクレアタム、ポルフィロモナス・アサッカロリティカ、ポルフィロモナス・エンドドンタリス、ポルフィロモナス・ジンジバリス、ポルフィロモナス・レビイ、ポルフィロモナス・ソメラエ、プレボテラ・ビビア、プレボテラ・ブッカ、プレボテラ・デンチコラ、プレボテラ・ディシエンス、プレボテラ・メラニノゲニカ、ベイロネラ・アルカレッセンスディスパー、ベイロネラ・パルブーラ、ビフィドバクテリウム・アドレセンティス、ビフィドバクテリウム・ブレベ、ビフィドバクテリウム・デンチウム、ビフィドバクテリウム・ロングム、ビフィドバクテリウム・シュードカテニュレイタム、コリンセラ(ユーバクテリウム)・アエロファシエンス、ユーバクテリウム・リモサム、ユーバクテリウム・ノダタム、アシドフィルス菌、クリスパタス菌、ファーメンタム菌、ガセリ菌、ラクトバチルス・イネルス、ラクトバチルス・ジェンセニイ、ラクトバチルス・プランタルム及びラクトバチルス・ラムノサス
により引き起こされる細菌感染症の治療方法、その治療に使用するための化合物、及び/又はその治療のための使用であって、
ゲポチダシン又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする患者に投与することを含む方法、化合物、及び/又は使用に関する。
一実施形態において、細菌感染症は、セフトリアキソン、クリンダマイシン、イミペネム、モキシフロキサシン又はピペラシリン-タゾバクタムに耐性があるバクテロイデス種により引き起こされ、バクテロイデス種は、バクテロイデス・カッカエ、バクテロイデス・フラジリス、バクテロイデス・オバタス、バクテロイデス・スターコリス、バクテロイデス・テタイオタオミクロン、バクテロイデス・ユニフォルミス及びバクテロイデス・ブルガタスから選択される。
一実施形態において、細菌感染症は、メトロニダゾールに耐性があるポルフィロモナス・レビイ、メトロニダゾールに耐性があるステレラ・ワズワーセンシス、クリンダマイシンに耐性があるビフィドバクテリウム・シュードカテニュレイタム、セフトリアキソン、クリンダマイシン、イミペネム又はモキシフロキサシンに耐性があるクロストリディオイデス・ディフィシル(Clostridioides difficile)、セフトリアキソン、クリンダマイシン又はモキシフロキサシンに耐性があるエガセラ・レンタ、メトロニダゾールに耐性があるユーバクテリウム・ノダタム、クリンダマイシン又はモキシフロキサシンに耐性があるペプトストレプトコッカス・アナエロビウスから選択される1種以上の細菌により引き起こされる。
別の態様において、本発明は、本明細書に記載されているグラム陰性及び/又はグラム陽性嫌気性生物により引き起こされる細菌感染症を治療する方法であって、グラム陰性及び/又はグラム陽性嫌気性生物が非薬剤耐性又は薬剤耐性である、方法に関する。
本発明はまた、本明細書に記載されているグラム陽性及びグラム陰性の好気性菌又は嫌気性菌により引き起こされる細菌感染症の治療方法、その治療に使用するための化合物、及び/又はその治療のための使用であって、ゲポチダシン又はその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法、化合物、及び/又は使用も提供する。
別の態様において、本発明は、グラム陰性又はグラム陽性の好気性又は嫌気性生物により引き起こされる細菌感染症の治療方法、その治療に使用するための化合物、及び/又はその治療のための使用であって、グラム陰性好気性生物が、
- アシネトバクター・バウマンニ、アシネトバクター・バウマンニ・アニトラタス及びアシネトバクター・ピティから選択されるアシネトバクター種、
- パラインフルエンザ菌及びヘモフィルス・パラフロフィルスから選択されるヘモフィルス種、
- クレブシエラ・オキシトカ及びクレブシエラ・バリイコラから選択されるクレブシエラ種、又は
- プロテウス・ハウセリ及びプロテウス・ペンネリから選択されるプロテウス種
である方法、化合物、及び/又は使用に関する。
方法/使用によって治療される適応症
本発明の別の態様において、本明細書に定義されている尿路感染症には急性尿路感染症が含まれていてもよく、そのような細菌感染症は、急激な突発性の発症及び重度、短期間の又は急速な進行性の発症の結果として生じ、緊急処置が必要である。
別の態様において、本発明は、グラム陰性又はグラム陽性好気性菌、又は好気性若しくは嫌気性生物により引き起こされる細菌感染症の治療方法、その治療に使用するための化合物、及び/又はその治療のための使用であって、細菌感染症が、限定されないが膀胱炎又は急性膀胱炎を含み得る、それぞれ限定されないが単純性尿路感染症及び／又は急性尿路感染症であり得る一般的な尿路感染症から選択される、方法、化合物、及び/又は使用に関する。
膀胱炎は膀胱の感染症である。本発明によると、急性膀胱炎は、尿路感染症(UTI)と一般的に呼ばれる細菌感染症により引き起こされる膀胱の突発性炎症である。例えば、「Guidelines on Urological Infections」(European Urological Society)、https://uroweb.org/guideline/urological-infectionsを参照すること。これは、「単純性UTI」が「急性の孤発性又は再発性下部(単純性膀胱炎)及び/又は上部(単純性腎盂腎炎)UTIであり、既知の関連する解剖学的及び機能的異常が尿路内にないか又は併存病がない非妊娠女性に限定される」ことを報告している。急性膀胱炎の症状は、突然始まることがあり、一般的な症状には、膀胱を空にした後であっても頻繁な強い尿意;排尿時の有痛感又は灼熱感がある排尿障害;悪臭又は強い臭気のある尿;混濁尿;下腹部又は背中の中程における圧迫感、膀胱充満感又は筋痙攣;微熱;寒気;及び/又は尿中の血液の存在が含まれる。
本明細書で使用されるとき、「膀胱炎」とは、一般に膀胱の炎症を指し、最も一般的なタイプの「UTI」である。本明細書で使用されるとき、「急性単純性膀胱炎」は「単純性UTI」又は「uUTI」と同義である。
uUTIは、大部分が女性であり、より重大な転帰につながり追加的な注意が必要になり得る、尿路内の関連する構造的及び機能的異常、腎疾患又は併存病を有さない、その他の点では健康な対象に見られる。
本明細書で使用されるとき、「再発性uUTI」とは、単純性UTIの再発を意味し、1年に少なくとも3回のエピソード又は少なくとも直近6か月間に2回のエピソードでの頻度を伴う。再発性uUTIの治療には、特別な検討、例えば、尿培養による感染症の診断、例えば、中間尿試料中の尿路病原体の同定が必要である。例えば、一実施形態において、少なくとも103CFU/mLの細菌数は、再発性uUTIを示す。
UTIは、「複雑性UTI」であってもよく、これは、ある状態、例えば、泌尿生殖器の構造的若しくは機能的異常又は基礎疾患の存在に関連する感染症であり、同定されたリスク因子のない個体のUTIから予測されるより重大な転帰又は治療失敗のリスクを増大させる。本発明において、「UTIの治療」には、単純性UTIの治療及び複雑性UTIの治療が含まれる。
一実施形態では、本発明のいずれかの態様において、尿路感染症は、単純性尿路感染症(uUTI)、膀胱炎及び急性膀胱炎から選択される。
一実施形態では、本発明のいずれかの態様において、UTIは単純性UTIである。
一実施形態では、本発明のいずれかの態様において、UTIは複雑性UTIである。
一実施形態では、本発明のいずれかの態様において、ヒトは女性である。
一実施形態では、本発明のいずれかの態様において、ゲポチダシンはゲポチダシン遊離塩基である。
一実施形態では、本発明のいずれかの態様において、ゲポチダシンはゲポチダシンメタンスルホン酸塩である。
一実施形態では、本発明のいずれかの態様において、UTIは再発性の単純性UTIである。
一実施形態では、本発明のいずれかの態様において、ヒトは妊婦、青年又は小児である。本明細書で使用されるとき、「青年」とは、年齢が12、13、14、15、16又は17歳(すなわち、12～17歳であって、12及び17歳を含む)であることを意味する。本明細書で使用されるとき、「小児」は11歳以下を意味する。
一実施形態では、本発明のいずれかの態様において、ヒトは少なくとも1回、以前選択した治療(prior line of treatment)で失敗している。一実施形態において、以前選択した治療は、抗生物質、例えば、セファロスポリン、カルバペネム系薬、ニトロフラントイン、トリメトプリムの単独若しくはスルホンアミドとの組合せ、アモキシシリン/クラブラン酸、ホスホマイシン、又はフルオロキノロン、例えば、シプロフロキサシン、レボフロキサシン、ゲミフロキサシン、モキシフロキサシン、ノルフロキサシン若しくはオフロキサシンであり得る。治療の失敗は、確立された指針に従って定義することができ、例えば、抗生物質による3、4、5、6又は7日間の治療後に症状の改善がなければ、失敗と考え得る。
別の態様において、本発明は、腐性ブドウ球菌により引き起こされる細菌感染症の治療方法、その治療に使用するための化合物、及び／又はその治療のための使用であって、ゲポチダシンの薬学的に許容される塩は酸付加塩である、方法、化合物、及び／又は使用に関する。
別の態様において、本発明は、腐性ブドウ球菌により引き起こされる細菌感染症の治療方法、その治療に使用するための化合物、及び／又はその治療における使用であって、ゲポチダシン酸付加塩は、[a]塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸及びリン酸から選択される鉱酸、又は[b]酢酸、フマル酸、コハク酸、マレイン酸、クエン酸、安息香酸、p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸及び酒石酸から選択される有機酸から形成される、方法、化合物、及び／又は使用に関する。
別の態様において、本発明は、腐性ブドウ球菌により引き起こされる細菌感染症の治療方法、その治療に使用するための化合物、及び／又はその治療のための使用であって、ゲポチダシン酸付加塩はメタンスルホン酸塩である、方法、化合物、及び／又は使用に関する。
別の態様において、本発明は、腐性ブドウ球菌により引き起こされる細菌感染症の治療方法、その治療に使用するための化合物、及び／又はその治療のための使用であって、ゲポチダシン又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法、化合物、及び／又は使用に関する。
別の態様において、本発明は、腐性ブドウ球菌感染により引き起こされる細菌感染症の治療方法、その治療に使用するための化合物、及び/又はその治療のための使用であって、
[a]ゲポチダシン又はその薬学的に許容される塩、及び
[b]薬学的に許容される賦形剤(複数可)
を含む医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法、化合物、及び/又は使用に関する。
別の態様において、本発明は、腐性ブドウ球菌により引き起こされる尿路感染症の治療方法、その治療に使用するための化合物、及び/又はその治療における使用であって、ゲポチダシン又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法、化合物、及び/又は使用に関する。
別の態様において、本発明は、腐性ブドウ球菌及び/又はグラム陰性好気性菌により引き起こされる尿路感染症を治療する方法であって、ゲポチダシン又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする患者に投与することを含み、グラム陰性好気性生物は、アシネトバクター・バウマンニ・アニトラタス、アシネトバクター・ピティ、パラインフルエンザ菌、ヘモフィルス・パラフロフィルス、クレブシエラ・オキシトカ又はクレブシエラ・バリイコラ、プロテウス・ハウセリ又はプロテウス・ペンネリから選択される、方法に関する。
別の態様において、本発明は、腐性ブドウ球菌、薬剤耐性大腸菌又は薬剤耐性肺炎桿菌により引き起こされる尿路感染症の治療方法、その治療に使用するための化合物、及び／又はその治療のための使用であって、ゲポチダシン又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法、化合物、及び／又は使用に関する。
別の態様において、本発明は、腐性ブドウ球菌、薬剤耐性大腸菌又は薬剤耐性肺炎桿菌により引き起こされる膀胱炎の治療方法、その治療に使用するための化合物、及び／又はその治療のための使用であって、ゲポチダシン又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法、化合物、及び／又は使用に関する。
別の態様において、本発明は、腐性ブドウ球菌、薬剤耐性大腸菌又は薬剤耐性肺炎桿菌により引き起こされる急性膀胱炎の治療方法、その治療に使用するための化合物、及び／又はその治療のため使用であって、ゲポチダシン又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法、化合物、及び／又は使用に関する。
別の態様において、本明細書に記載されている本発明は、本出願に定義されている生物により引き起こされる細菌感染症、並びに本明細書に定義されている単純性尿路感染症(uUTI)が含まれるが、これに限定されない尿路感染症及び/又は急性膀胱炎が含まれるが、これに限定されない膀胱炎が含まれ得るが、これらに限定されないより特定的な感染症の治療方法、その治療に使用するための化合物、及び/又はその治療のための使用に関する。
別の態様において、本発明は、また、
- グラム陽性好気性菌及び/又はグラム陰性好気性菌により引き起こされる細菌感染症(複数可)の治療方法、その治療に使用するための化合物、及び/又はその治療のための使用、
- グラム陽性好気性生物、例えば限定されないが腐性ブドウ球菌により引き起こされる細菌感染症(複数可)の治療方法、その治療に使用するための化合物、及び/又はその治療のための使用、
- 下記:
・単純性尿路感染症(uUTI)、
・膀胱炎、
・急性膀胱炎、
・複雑性UTI
が含まれるが、これらに限定されない尿路感染症の治療方法、その治療に使用するための化合物、及び/又はその治療のための使用、
- 細菌感染症、例えば薬剤耐性大腸菌若しくは薬剤耐性肺炎桿菌により引き起こされる、単純性尿路感染症(uUTI)及び/又は急性膀胱炎が含まれ得るが、これに限定されない膀胱炎の治療方法、その治療に使用するための化合物、及び/又はその治療のための使用、
- 細菌感染症、例えば腐性ブドウ球菌により引き起こされる、単純性尿路感染症(uUTI)及び/又は急性膀胱炎が含まれ得るが、これに限定されない膀胱炎の治療方法、その治療に使用するための化合物、及び/又はその治療のための使用、
- 細菌感染症、例えばグラム陰性好気性菌により引き起こされる、単純性尿路感染症(uUTI)及び/又は急性膀胱炎が含まれ得るが、これに限定されない膀胱炎の治療方法、その治療に使用するための化合物、及び/又はその治療のための使用
に関し、
ここで、
各々上述された又は上記に特定された方法又は使用は、それぞれ、本出願の全体にわたって本明細書に定義されている、ゲポチダシン若しくはその薬学的に許容される塩及び/又はその対応する医薬組成物のそれぞれの投与を含む。
別の態様において、本発明は、腐性ブドウ球菌により引き起こされる膀胱炎の治療方法、その治療に使用するための化合物、及び／又はその治療のための使用に関し、膀胱炎は急性膀胱炎である。
別の態様において、本発明は、本明細書及び本出願の全体にわたって定義されている化合物の使用であって、腐性ブドウ球菌、薬剤耐性大腸菌又は薬剤耐性肺炎桿菌により引き起こされる膀胱炎が急性膀胱炎である、前記化合物の使用に関する。
一実施形態において、本発明は、腐性ブドウ球菌により引き起こされる膀胱炎を治療する方法であって、ゲポチダシン又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする患者に投与するステップを含む、方法を提供する。
一実施形態において、本発明は、単純性尿路感染症、膀胱炎又は急性膀胱炎を治療する方法であって、ゲポチダシン又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする患者に投与するステップを含む、方法を提供する。
一実施形態において、本発明は、単純性尿路感染症、膀胱炎又は急性膀胱炎を治療する方法であって、ゲポチダシンを、それを必要とする患者に投与するステップを含む、方法を提供する。
一実施形態において、本発明は、単純性尿路感染症、膀胱炎又は急性膀胱炎を治療する方法であって、
[a]ゲポチダシン又はその薬学的に許容される塩、及び
[b]薬学的に許容される賦形剤(複数可)
を含む医薬組成物を、それを必要とする患者に投与するステップを含む、方法を提供する。
一実施形態において、本発明は、グラム陰性好気性菌により引き起こされる尿路感染症を治療する方法であって、ゲポチダシン又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする患者に投与するステップを含む、方法を提供する。
一実施形態において、本発明は、腐性ブドウ球菌、薬剤耐性大腸菌又は薬剤耐性肺炎桿菌により引き起こされる、単純性尿路感染症、膀胱炎又は急性膀胱炎の治療のためのゲポチダシン又はその薬学的に許容される塩を提供する。
一実施形態において、本発明は、腐性ブドウ球菌、薬剤耐性大腸菌、薬剤耐性肺炎桿菌又はグラム陰性好気性菌により引き起こされる単純性尿路感染症、膀胱炎又は急性膀胱炎の治療のためのゲポチダシン又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
別の態様において、本発明は、腐性ブドウ球菌により引き起こされる尿路感染症の治療のためのゲポチダシン又はその薬学的に許容される塩の使用に関する。
別の態様において、本発明は、腐性ブドウ球菌により引き起こされる膀胱炎の治療のためのゲポチダシン又はその薬学的に許容される塩の使用に関する。
別の態様において、本発明は、腐性ブドウ球菌により引き起こされる急性膀胱炎の治療のためのゲポチダシン又はその薬学的に許容される塩の使用に関する。
別の態様において、本発明は、グラム陰性好気性菌により引き起こされる尿路感染症の治療のためのゲポチダシン又はその薬学的に許容される塩の使用に関する。
別の態様において、本発明は、
- 腐性ブドウ球菌から選択されるグラム陽性生物、又は
- アシネトバクター・バウマンニ、アシネトバクター・バウマンニ・アニトラタス、アシネトバクター・ピティ、シトロバクター・フレウンディー複合体、シトロバクター・コセリ、パラインフルエンザ菌、ヘモフィルス・パラフロフィルス、クレブシエラ・オキシトカ、クレブシエラ・バリイコラ、レクレルシア・アデカルボキシラタ、プロテウス・ハウセリ、プロテウス・ペンネリ及び霊菌から選択されるグラム陰性好気性生物
により引き起こされる感染症の治療方法、その治療に使用するための化合物、及び/又はその治療のための使用であって、
[a]ゲポチダシン又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物、及び
[b]薬学的に許容される賦形剤(複数可)
を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法、化合物、及び/又は使用に関する。
別の態様において、本発明は、薬剤耐性大腸菌又は薬剤耐性肺炎桿菌により引き起こされる単純性尿路感染症(uUTI)、膀胱炎又は急性膀胱炎の治療方法、その治療に使用するための化合物、及び/又はその治療のための使用であって、ゲポチダシン又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法、化合物、及び/又は使用に関する。
別の態様において、本発明は、薬剤耐性大腸菌又は薬剤耐性肺炎桿菌により引き起こされる単純性尿路感染症(uUTI)、膀胱炎又は急性膀胱炎の治療方法、その治療に使用するための化合物、及び/又はその治療のための使用であって、ゲポチダシンを、それを必要とする患者に投与することを含む、方法、化合物、及び/又は使用に関する。
別の態様において、本発明は、薬剤耐性大腸菌又は薬剤耐性肺炎桿菌により引き起こされる単純性尿路感染症(uUTI)、膀胱炎又は急性膀胱炎の治療方法、その治療に使用するための化合物、及び/又はその治療のための使用であって、
[a]ゲポチダシン又はその薬学的に許容される塩、及び
[b]薬学的に許容される賦形剤(複数可)
を含む医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法、化合物、及び/又は使用に関する。
別の態様において、本発明は、腐性ブドウ球菌、薬剤耐性大腸菌又は薬剤耐性肺炎桿菌により引き起こされる膀胱炎の治療方法、その治療に使用するための化合物、及び/又はその治療のための使用であって、ゲポチダシン又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法、化合物、及び/又は使用に関する。
別の態様において、本発明は、グラム陰性及び/又はグラム陽性好気性菌により引き起こされる本出願に定義されている細菌感染症又は他の疾患の治療方法、その治療に使用するための化合物、及び/又はその治療のための使用であって、グラム陰性及び/又はグラム陽性好気性生物が非薬剤耐性又は薬剤耐性である、方法、化合物、及び/又は使用に関する。
別の態様において、本発明は、グラム陰性及び/又はグラム陽性好気性生物により引き起こされる本出願において定義されている細菌感染症又は他の疾患の治療方法、その治療に使用するための化合物、及び/又はその治療のための使用であって、グラム陰性及び/又はグラム陽性好気性生物がフルオロキノロン系薬(シプロフロキサシンを含む)、アジスロマイシン、テトラサイクリン、ニトロフラントイン、トリメトプリム/スルファメトキサゾール及びホスホマイシンから選択される群から選択されるが、これらに限定されない抗生物質に対して薬剤耐性である、方法、化合物、及び/又は使用に関する。
別の態様において、本発明は、グラム陰性及び/又はグラム陽性好気性生物により引き起こされる、本出願において定義されている細菌感染症又は他の疾患の治療方法、その治療に使用するための化合物、及び/又はその治療のための使用であって、グラム陰性好気性生物の薬剤耐性大腸菌又は薬剤耐性肺炎桿菌が、アンピシリン、トリメトプリム-スルファメトキサゾール及びシプロフロキサシン/レボフロキサシン又はセファゾリンから選択されるが、これらに限定されない抗生物質に対して耐性がある、方法、化合物、及び/又は使用に関する。
別の態様において、本発明は、それを必要とする患者において、薬剤耐性大腸菌又は薬剤耐性肺炎桿菌により引き起こされる単純性尿路感染症(uUTI)、膀胱炎又は急性膀胱炎の治療に使用するための、ゲポチダシン又はその薬学的に許容される塩に関する。
別の態様において、本発明は、
[a]ゲポチダシン又はその薬学的に許容される塩、及び
[b]薬学的に許容される賦形剤(複数可)
を含む医薬組成物の、それを必要とする患者における薬剤耐性大腸菌又は薬剤耐性肺炎桿菌により引き起こされる単純性尿路感染症(uUTI)、膀胱炎又は急性膀胱炎の治療における、使用に関する。
別の態様において、本発明は、それを必要とする患者において、腐性ブドウ球菌、薬剤耐性大腸菌又は薬剤耐性肺炎桿菌により引き起こされる膀胱炎の治療に使用するための、ゲポチダシン又はその薬学的に許容される塩に関する。
別の態様において、本発明は、
- 腐性ブドウ球菌から選択されるグラム陽性生物、又は
- アシネトバクター種、シトロバクター種、ヘモフィルス種、クレブシエラ種、レクレルシア・アデカルボキシラタ、プロテウス種及び霊菌から選択されるグラム陰性好気性生物(ここで、
- アシネトバクター種は、アシネトバクター・バウマンニ、アシネトバクター・アニトラタス(Acinetobacter anitratus)及びアシネトバクター・ピティから選択され、
- シトロバクター種は、シトロバクター・フレウンディー複合体及びシトロバクター・コセリから選択され、
- ヘモフィルス種は、パラインフルエンザ菌及びヘモフィルス・パラフロフィルスから選択され、
- クレブシエラ種は、クレブシエラ・オキシトカ及びクレブシエラ・バリイコラから選択され、又は
- プロテウス種は、プロテウス・ハウセリ及びプロテウス・ペンネリから選択される)
により引き起こされる尿路感染症の治療方法、その治療に使用するための化合物、及び/又はその治療のための使用であって、
ゲポチダシン又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法、化合物、及び/又は使用に関する。
別の態様において、本発明は、
- 腐性ブドウ球菌から選択されるグラム陽性生物、又は
- アシネトバクター種、シトロバクター種、ヘモフィルス種、クレブシエラ種、レクレルシア・アデカルボキシラタ、プロテウス種又は霊菌から選択されるグラム陰性好気性生物
- (ここで、アシネトバクター種は、アシネトバクター・バウマンニ、アシネトバクター・アニトラタス及びアシネトバクター・ピティから選択され、
- シトロバクター種は、シトロバクター・フレウンディー複合体及びシトロバクター・コセリから選択され、
- ヘモフィルス種は、パラインフルエンザ菌及びヘモフィルス・パラフロフィルスから選択され、
- クレブシエラ種は、クレブシエラ・オキシトカ及びクレブシエラ・バリイコラから選択され、
- プロテウス種は、プロテウス・ハウセリ及びプロテウス・ペンネリから選択される)
により引き起こされる尿路感染症の治療方法、その治療に使用するための化合物、及び/又はその治療のための使用であって、
[a]ゲポチダシン又はその薬学的に許容される塩、及び
[b]薬学的に許容される賦形剤(複数可)
を含む医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法、化合物、又は使用に関する。
一態様において、本発明は、グラム陽性好気性生物により引き起こされる細菌感染症、例えばUTIの、本明細書に定義されている個別又は各々の治療方法(複数可)、その治療に使用するための化合物(複数可)、及び/又はその治療のための使用(複数可)であって、
グラム陽性好気性生物は、スタフィロコッカス・ルグドゥネンシス、ストレプトコッカス・アガラクチア、F群レンサ球菌、G群レンサ球菌、スタフィロコッカス・キャピティス、スタフィロコッカス・カプラ、スタフィロコッカス・コーニイ、表皮ブドウ球菌、スタフィロコッカス・ヘモリチカス、スタフィロコッカス・ホミニス、スタフィロコッカス・インターメディウス、スタフィロコッカス・シムランス又はスタフィロコッカス・ワルネリ、ストレプトコッカス・アンギノサス、ストレプトコッカス・オーストラリス、ストレプトコッカス・コンステラータス、ストレプトコッカス・クリスタタス、ストレプトコッカス・ゴルドニ、ストレプトコッカス・インファンタリウス、ストレプトコッカス・インファンティス、ストレプトコッカス・インターメディウス、ストレプトコッカス・マッシリエンシス、ストレプトコッカス・ミティス、ストレプトコッカス・オラリス、ストレプトコッカス・ミュータンス、ストレプトコッカス・オラリス、ストレプトコッカス・パラサングイニス、ストレプトコッカス・サリバリウス、ストレプトコッカス・サングイニス及びストレプトコッカス・ベスティブラリスから選択される、方法(複数可)、化合物(複数可)、及び/又は使用(複数可)を提供する。
本明細書に使用される化合物
WO 2008/128942は、ゲポチダシンの遊離塩基及び塩酸塩の調製を開示する。
更に、語句「ゲポチダシン又はその薬学的に許容される塩」は、ゲポチダシン、ゲポチダシンの薬学的に許容される塩、ゲポチダシンの溶媒和物、又は薬学的に許容されるこれらの任意の組合せを包含することが意図されることを理解されたい。したがって、例示の目的で本明細書に使用される非限定例として、「ゲポチダシン又はその薬学的に許容される塩」には、溶媒和物として更に存在するゲポチダシンの薬学的に許容される塩が含まれ得る。
本明細書で使用されるとき、用語「本発明の化合物」は、任意の形態のゲポチダシン、すなわち、任意の塩又は非塩形態(例えば、遊離塩基又はその薬学的に許容される塩)、及び例えば、非固体形態(例えば、液体又は半固体形態)及び固体形態(例えば、非晶又は結晶形態、特定の多形形態、水和物を含む溶媒和物)が含まれる任意のその物理的形態、並びに様々な形態の混合物を意味する。
適切な薬学的に許容される塩には、Berge, Bighley及びMonkhouse J.Pharm.Sci (1977) 66、1～19ページに記載されているものが含まれる。
本発明の化合物は、塩基(塩基性部分を含有する)であり、したがって、所望の塩形態は、当該技術に公知の任意の適切な方法により調製されてもよく、そのような方法には、遊離塩基を、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等により、又は有機酸、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、ピラノシジル酸(pyranosidyl acid)、例えばグルクロン酸又はガラクツロン酸、アルファ-ヒドロキシ酸、例えばクエン酸又は酒石酸、アミノ酸、例えばアスパラギン酸又はグルタミン酸、芳香族酸、例えば安息香酸又はケイ皮酸、スルホン酸、例えばp-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸等により処理することが含まれる。薬学的に許容される塩の例には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩(propiolate)、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン-1,4-ジオエート、ヘキシン-1,6-ジオエート、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、安息香酸メチル、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、酢酸フェニル、プロピオン酸フェニル、酪酸フェニル、クエン酸塩、乳酸塩、γ-ヒドロキシブチレート、グリコール酸塩、酒石酸塩、マンデル酸塩、並びにスルホン酸塩、例えばキシレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン-1-スルホネート及びナフタレン-2-スルホネートが含まれる。
ゲポチダシンの薬学的に許容される塩には酸付加塩、例えば、鉱酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸若しくはリン酸との塩、又は有機酸、例えば酢酸、フマル酸、コハク酸、マレイン酸、クエン酸、安息香酸、p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸若しくは酒石酸との塩が含まれる。
本発明は、全ての可能な化学量論的及び非化学量論的な塩形態を範囲内に含む。
本発明は、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩の様々な重水素化形態も含む。炭素原子に結合している各利用可能な水素原子は、独立して重水素原子に置き換えられてもよい。例えば、重水素化物質、例えばアルキル基は、従来の技術(例えば、Aldrich Chemical Co., Milwaukee、WIから利用可能なメチル-d3-アミン、カタログ番号489,689-2を参照すること)により調製され得る。
医薬組成物及び製剤
本発明の方法及び/又は使用に使用するのに許容及び適合される医薬組成物及び製剤は、従来技術に公知の医薬組成物、製剤又は化学物質、処方集賦形剤、調製手段、過程及び/又は方法、並びに従来の技術等を使用して調製される。
特に、本発明に使用されるゲポチダシン又はその薬学的に許容される塩は、他の抗菌性/抗結核性化合物に類似した、ヒト用又は獣医用薬に使用される任意の都合の良い方法によって投与されるように製剤化され得る。
本発明に使用される医薬組成物は、任意の経路により投与されるように製剤化されてもよく、経口、局所又は非経口の使用に適合した形態のものが含まれ、ヒトを含む哺乳動物に使用され得る。
組成物は、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、ロゼンジ剤（lozenge）、坐剤、クリーム剤、又は液体製剤、例えば経口若しくは滅菌非経口液剤又は懸濁剤の形態であり得る。
一実施形態において、本発明のゲポチダシン又はその薬学的に許容される塩は、錠剤又はカプセル剤の形態である。一実施形態では錠剤の形態である。一実施形態において、錠剤は750mg錠である。
製剤は、適合する従来の担体、例えばクリーム又は軟膏基剤及びローション剤用のエタノール又はオレイルアルコールを含有することもできる。
本発明の経口投与用の錠剤又はカプセル剤は、単位用量製剤の形態であってもよく、従来の賦形剤、例えば、結合剤、充填剤、錠剤化滑沢剤、崩壊剤又は湿潤剤を含有してもよい。錠剤は、通常の薬務に周知の方法に従ってコーティングされ得る。経口液体製剤は、例えば、水性若しくは油性懸濁剤、液剤、乳剤、シロップ剤又はエリキシル剤の形態であってもよく、或いは使用する前に水又は他の適切なビヒクルで再構成される乾燥生成物として存在してもよい。そのような液体製剤は、従来の添加剤、例えば、懸濁化剤、例えばソルビトール、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル又は水素化食用脂、乳化剤、例えばレシチン、ソルビタンモノオレエート又はアカシア、非水性ビヒクル(例えば、食用油が含まれ得る)、例えばアーモンド油、油状エステル、例えばグリセリン、プロピレングリコール又はエチルアルコール、防腐剤、例えばメチル若しくはプロピルp-ヒドロキシベンゾエート又はソルビン酸、及び所望であれば従来の香味剤又は着色剤を含有してもよい。
坐剤は、従来の坐剤用基剤、例えばカカオバター又は他のグリセリドを含有する。
非経口投与のために、流体の単位剤形は、化合物及び滅菌ビヒクル(水が好ましい)を利用して調製される。化合物は、ビヒクル及び使用される濃度に応じて、ビヒクルに懸濁され得るか又は溶解され得る。液剤の調製では、化合物を注射用水に溶解することができ、適切なバイアル又はアンプルに充填及び封止する前に濾過滅菌することができる。
有利には、薬剤、例えば局所麻酔薬、保存剤及び緩衝剤をビヒクルに溶解することができる。可溶性を向上させるため、組成物をバイアルに充填後に凍結することができ、水分を真空下で除去することができる。次いで、凍結乾燥した乾燥粉末をバイアルの中に封止し、注射用水の付随バイアルを供給して、使用前に液体に再構成することもできる。非経口懸濁剤は、化合物がビヒクルに溶解される代わりに懸濁されていること及び滅菌が濾過によって達成できないことを除いて、実質的に同じ手法で調製される。化合物は、滅菌ビヒクルに懸濁される前にエチレンオキシドに暴露することによって、滅菌され得る。有利には、界面活性剤又は湿潤剤を組成物に含めて、化合物の均一な分布を促進する。
更に、本発明に使用される化合物又は医薬組成物の投与量は、患者及び投与様式に応じて変わり、任意の有効量であり得る。
本発明の投与方法のいずれかによると、用語「治療有効量」は、本明細書で使用されるとき、所望の治療効果を提供することが言及されている特定の薬物の非毒性であるが十分量をその意味の範囲内に一般に含む。正確に必要な量は、要因、例えば、患者の一般的な健康、患者の年齢等によって対象毎に変わる。
本発明に使用される化合物及び/又は医薬組成物の投与のための治療レジメンも、当業者によって容易に決定することができる。本発明に使用される化合物及び/又は医薬組成物の投与量は、所望の効果を達成する1日当たりの患者の体重に基づいた有効量を単位投与量で提供するために、広範囲にわたって変わり得る。
組成物は、投与方法に応じて、0.1重量%、好ましくは10～60重量%の活性物質を含有することができる。組成物が、投与量単位を含む場合、各単位は、好ましくは50～1000mgの活性成分を含有する。特に示されない限り、活性成分(すなわち、ゲポチダシン)の量は、ゲポチダシン遊離塩基の量を指す。
本発明の成人治療に用いられる投与量は、投与経路及び頻度に応じて、好ましくは1日当り100～3000mgの範囲、例えば1日当り1500mgである。そのような投与量は、1日当り約1.5～約50mg/kg(患者の体重1kg当たりのゲポチダシンのmg)に相当する。適切には、投与量は1日当り5～30mg/kgである。一実施形態において、投与量は、1日に2回の1500mg(すなわち、1日当り3000mg)である。一実施形態では、1日に2用量が6～12時間の間隔で与えられる。
したがって、一実施形態において、本発明は、尿路感染症(UTI)を治療する方法であって、ゲポチダシン又はその薬学的に許容される塩を治療有効量で、それを必要とするヒトに投与することを含み、UTIが、本発明の第1の態様に定義されている1種以上の細菌により引き起こされ、ゲポチダシン又はその薬学的に許容される塩が、1500mgで1日に2回、6～12時間の間隔で投与される、方法を提供する。
特に、本発明の組成物は、単位用量として存在し、所望の効果を達成するために、好ましくは1日に1～5回、例えば1日に1回又は2回摂取される。一実施形態において、ゲポチダシン又はその薬学的に許容される塩は、連続する3、4、5、6又は7日間のいずれかの間投与される。一実施形態では、本発明のいずれかの態様において、ゲポチダシン又はその薬学的に許容される塩は、連続する5日間に投与される。
従来の投与方法が本発明における使用に適切であり得る。
実行される治療に応じて、本発明の化合物及び/又は組成物は、経口、血管内、腹腔内、皮下、筋肉内又は局所投与され得る。好ましくは、組成物は経口投与用に適合される。
本発明に使用されるゲポチダシン又はその薬学的に許容される塩は、本発明の組成物中で唯一の治療剤であり得るか又は他の抗菌薬との組合せであり得る。他の抗菌薬がβ-ラクタムである場合には、β-ラクタマーゼ阻害剤もまた用いることもできる。
下記に記載されている実施例は、本発明の例示であり、決して本発明の範囲を制限することを意図しない。
特に記述されない限り、臨床検査標準協会(CLSI)推奨手順は、試験時の版のCLSI Approved Standard M07「Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically」に記載の通りである。
[実施例1]
生物学的活性アッセイ(in vitroアッセイ)
試験を実施して、本発明の化合物及び下記の方法において特定される特定の比較薬化合物のin vitro活性を評価した。
方法1
抗微生物活性を、CLSI推奨手順を使用して微量液体希釈法により決定した。
ゲポチダシンを、連続2倍希釈で試験し、最小阻害濃度(MIC)を、可視増殖を阻害した化合物の最低濃度として決定した。
ゲポチダシンを、複数の病院から収集した28株の腐性ブドウ球菌に対して試験した。
アモキシシリン、アジスロマイシン、レボフロキサシン及びセフロキシムを比較薬として含めた。ゲポチダシン及び比較薬のMICを、CLSI法に従って微量液体希釈法により決定した。
ゲポチダシンのMIC90(試験した分離株の90%を阻害したMIC)は、腐性ブドウ球菌の28個の分離株に対して0.125μg/mLであった。このMIC90値は、試験した比較薬より少なくとも2～>512倍低かった。
加えて、ゲポチダシン及び上記リストからの少なくとも1つの比較薬を、アシネトバクター・バウマンニ、アシネトバクター・バウマンニ・アニトラタス、アシネトバクター・ピティ、シトロバクター・フレウンディー複合体、シトロバクター・コセリ、パラインフルエンザ菌、ヘモフィルス・パラフロフィルス、クレブシエラ・オキシトカ、クレブシエラ・バリイコラ、レクレルシア・アデカルボキシラタ及び霊菌から選択されるグラム陰性好気性生物に対して評価した。
ゲポチダシンの少なくとも1つの塩(すなわち、例えばメシル酸塩)を試験し、上記に列挙した全ての生物の少なくとも1つの株に対して≦8μg/mLのMICを有することが見いだされた。
方法2
抗微生物活性を、連続2倍希釈でCLSI推奨手順を使用して微量寒天希釈法(agar microdilution)により第2の試験で決定し、最小阻害濃度(MIC)を、可視増殖を阻害した化合物の最低濃度として決定した。
この研究では、2005～2018年に収集した腐性ブドウ球菌(S. saprophyticus)の51個の分離株に対するCLSI寒天希釈法によってゲポチダシンを試験した。試験した全ての分離株に対する化合物のMIC90は、0.125μg/mLであった。
アミカシン、セフタジジム、コリスチン、ホスホマイシン、レボフロキサシン、メロペネム、ニトロフラントイン及びトリメトプリム-スルファメトキサゾールを比較薬として含めた。比較薬のMICを、CLSI法に従って寒天希釈法により決定した。
加えて、ゲポチダシン及びこの方法で特定される全ての上述の比較薬を、プロテウス・ハウセリ及びプロテウス・ペンネリから選択されるグラム陰性好気性生物に対して評価した。ゲポチダシンを少なくとも1つの例示した塩で試験した。
ゲポチダシンは、上記に列挙された全ての生物の少なくとも1つの株に対して≦8μg/mLのMICを有した。
方法1及び2の結論
この試験は、ゲポチダシンの腐性ブドウ球菌に対する(MIC90=0.12μg/mL)、また、アシネトバクター・バウマンニ、アシネトバクター・バウマンニアニトラタス、アシネトバクター・ピティ、シトロバクター・フレウンディー複合体、シトロバクター・コセリ、パラインフルエンザ菌、ヘモフィルス・パラフロフィルス、クレブシエラ・オキシトカ、クレブシエラ・バリイコラ、レクレルシア・アデカルボキシラタ、プロテウス・ハウセリ、プロテウス・ペンネリ及び霊菌に対する(列挙された全ての生物の少なくとも1つの株に対するMIC≦8μg/mL)in vitro活性を実証している。
方法2についての追加の情報
材料/方法:
パネルは、ESBL、AmpC又はカルバペネマーゼを有する分離株を含むように富化された、大腸菌、クレブシエラ・オキシトカ、クレブシエラ・バリイコラ、肺炎桿菌、エンテロバクター・アエロゲネス(Enterobacter aerogenes)、エンテロバクター・クロアカエ複合体(Enterobacter cloacae complex)、プロテウス・ミラビリス(Proteus mirabilis)、プロテウス・ペンネリ、プロテウス・ハウセリ及びシゲラ・ボイディ、シゲラ・フレックスネリ及びソンネ菌を含む511個のエンテロバクター目(Enterobacterales)(以前は腸内細菌科として知られていた);カルバペネマーゼ、ESBLを有する、又はOprD欠失及び/若しくは排出に起因してカルバペネム耐性を有する分離株を含むように選択された55個の緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa);カルバペネマーゼを有する60個のアシネトバクター・バウマンニ;ベータ-ラムタム系薬、シプロフロキサシン、アジスロマイシン、テトラサイクリン又はスペクチノマイシンに対して耐性を有する又は感受性が低減しているものを含む95個の淋菌(Neisseria gonorrhoeae);及び51個の腐性ブドウ球菌の分離株を含んだ。
MICは、CLSI寒天希釈法の指針に従って決定した。
結果:
大腸菌に対するゲポチダシンのMICは≦0.06～64mg/Lの範囲であり、試験された分離株の96.1%が≦8mg/Lの濃度で阻害された。大腸菌に対するゲポチダシンの活性は、レボフロキサシンの非感受性によって、又はキノロン耐性に関連するGyrA及びParCのQRDRにおけるアミノ酸置換によって影響を受けなかった(大腸菌の254個の分離株のうち188個が利用可能であった)。ゲポチダシンのMIC分布もベータ-ラクタマーゼ耐性機序と関係がなく、100%のNDM、94.6%のKPC及び92.1%のOXA-48様産生大腸菌が、≦8mg/Lのゲポチダシンで阻害された。
赤痢菌(Shigella)に対するゲポチダシンのMICは、0.125～8mg/Lの範囲であり、95.6%の試験分離株が≦2mg/Lで阻害され、100%が≦8mg/Lで阻害された。具体的には、シゲラ・ボイディ(n=3)に対するゲポチダシンのMICは2mg/Lであり、シゲラ・フレックスネリ(n=24)に対するゲポチダシンのMIC90は2mg/Lであり、ソンネ菌(n=64)に対するMIC90は2mg/Lであった。ゲポチダシンの活性は、レボフロキサシン非感受性によって、又はGyrA及びParCのQRDRにおけるアミノ酸置換によって影響を受けず(データは入手可能であった)、ゲポチダシンのMIC分布もベータ-ラクタマーゼ抵抗機序と関係がなかった。
ゲポチダシンのMICは、クレブシエラ(クレブシエラ・オキシトカ、クレブシエラ・バリイコラ、肺炎桿菌)、エンテロバクター(エンテロバクター・エロゲネス、エンテロバクター・クロアカエ複合体)及びプロテウス(プロテウス・ミラビリス、プロテウス・ペンネリ、プロテウス・ハウセリ)に対してより高い範囲であり、MIC90が、それぞれ64、32及び32mg/Lであった。具体的には、クレブシエラ・オキシトカ、クレブシエラ・バリイコラ、プロテウス・ハウセリ及びプロテウス・ペンネリに対するゲポチダシンのMICは少なくとも4mg/Lであり、それぞれの場合に少なくとも1個の分離株に対するものであった。
試験した全ての腸内細菌科に対するMICは、レボフロキサシン耐性又はGyrA及びParCのQRDRにおけるアミノ酸置換と関係がなかった。
緑膿菌(P. aeruginosa)及びアシネトバクター・バウマンニ(A. baumannii)に対するMIC90は、それぞれ32及び64mg/Lであり、レボフロキサシン耐性と関係がなかった。
全ての腐性ブドウ球菌に対するMICは、≦0.125mg/Lであった(方法2に示されたデータと同じデータ)。
Figure 2022528890000002
結論:
ゲポチダシンは、腐性ブドウ球菌に対してin-vitroで活性であった(≦0.125mg/Lで100%)。
8mg/Lでは、ゲポチダシンは薬剤耐性大腸菌(96.1%)及び赤痢菌(100%)に対して活性であったが、試験した他のグラム陰性属に対して活性がより低かった。
方法3
抗微生物活性を、CLSI推奨手順を使用して微量液体希釈法により決定した。
化合物を、連続2倍希釈で試験し、最小阻害濃度(MIC)を、可視増殖を阻害した化合物の最低濃度として決定した。
具体的には、ゲポチダシンを、Laboratory Specialists, Inc.,、Westlake、Ohioの分離株コレクションからの6株の腐性ブドウ球菌に対して試験した。
レボフロキサシンを比較薬として研究に含めて、腐性ブドウ球菌に対するゲポチダシンのin vitro活性への尿の影響を決定した。MICを、CLSI法に従って微量液体希釈法により決定した。
ゲポチダシンの最小阻害濃度(MIC)は、メチシリン感受性腐性ブドウ球菌の3個の分離株に対して0.03～0.5μg/mLであり、メチシリン耐性腐性ブドウ球菌の3個の分離株に対して0.06～0.5μg/mLの範囲であった。ゲポチダシンのMIC値は、メチシリン感受性腐性ブドウ球菌ではレボフロキサシンの8分の1～32分の1であり、各メチシリン耐性腐性ブドウ球菌ではレボフロキサシンの4分の1であった。
ゲポチダシンの少なくとも1つの例示的な塩を試験した(例えば、メシル酸塩)。
ゲポチダシンは、メチシリン感受性又はメチシリン耐性腐性ブドウ球菌の少なくとも1つの系統に対して≦0.5μg/mLのMICを有した。
下記の表に示されるデータは、上記に記載された腐性ブドウ球菌の分離株と同じ腐性ブドウ球菌の分離株でin vitro研究を実施して、腐性ブドウ球菌に対するゲポチダシン及びレボフロキサシンのin vitro活性への尿の影響を決定した、結果である。研究用の株を、カチオン調整ミュラーヒントンブロス(CAMHB)を使用し、且つ25%、50%及び100%の尿(pH調整なし、pH6.42)、及び100%尿(pH調整済み、7.31及び8.07)を添加して、基準CLSI微量液体希釈法に従ってMIC(最小阻害濃度)について試験した。MICの結果(平均希釈差)は、100%蓄尿においてゲポチダシン及びレボフロキサシンの両方でわずかに高いが(平均希釈差、0.67～1.54)、pHの関数であるとは思われなかった。
Figure 2022528890000003
結論として、これらの試験は、MIC≦0.5μg/mLのメチシリン感受性及びメチシリン耐性腐性ブドウ球菌の試験分離株に対するゲポチダシンのin vitro活性、及び100%尿においてわずかに高いMIC(1.18～1.54の平均希釈差)を実証している。ゲポチダシン活性が尿により有意な影響を受けないことは、驚くべきことであり、ゲポチダシンをUTIに適した治療選択肢とする。
[実施例2]
健康な参加者及び感染した参加者の組織及び体液におけるゲポチダシンの分布及び曝露
抗生物質標的部位曝露は、最適以下のレベルが治療の失敗及び耐性をもたらし得るので、重要な役割を担う。複数の臨床試験にわたって、ゲポチダシンへの曝露を、血漿及び他の基質、例えば、尿、唾液、上皮被覆液(epithelial lining fluid、ELF)及び肺胞マクロファージ(AM)で評価した。
気管支肺胞洗浄試料を収集して、健康な対象へ2時間にわたる単回1000mgIV注入後のELF及びAMにおけるゲポチダシン曝露について決定した。唾液曝露を、1500mgの経口単回投与後に健康な志願者で評価した。尿におけるゲポチダシン曝露を、5日間の1500mgのBID経口投与の後に、急性uUTIの女性で評価した。
非結合血漿に対するELF及びAMのAUC(0～12)比は、それぞれ1.84及び178であり、良好なELF曝露及び優れた細胞透過を実証した。唾液濃度は血漿濃度と直線関係を示した(R2=0.76)。唾液AUCの非結合血漿AUCに対する比は、1に近いものであった。uUTI患者尿におけるゲポチダシン曝露(AUC[0～タウ])は、高かった(1日目は3742μg・h/mL、4日目は5973μg・h/mL)。尿Cタウ曝露は3日目以降322～352μg/mLの範囲であった。最小ゲポチダシン尿濃度は、12時間投与間隔にわたって4μg/mLのMICを超えた状態を維持した。uUTI参加者のゲポチダシン腎排泄は、健康な対象より高かった(用量の7.5%に対して20%)。ゲポチダシン遊離薬物濃度を、急性uUTIの女性から採取したスワブから測定した。
結論として、ゲポチダシンは好ましい分布特性、例えば、向上した細胞内への透過、血漿より優れたELFレベル及び血漿に類似した唾液曝露を実証している。加えて、高い尿曝露が、UTIの治療において目指すMIC値を網羅している。
[実施例3]
単純性尿路感染症の治療におけるゲポチダシンを評価する第II相試験
方法:
この第IIa相単一施設試験は、急性膀胱炎の女性対象における5日間の1500mgのBID経口ゲポチダシンの安全性、耐容性、薬物動態及び有効性を評価した。クリーンキャッチ(clean catch)中間尿検体を、標準的な方法により定量培養のために得た。尿試料を全ての参加者から、治療前(ベースライン)及び全てのベースライン後の来診時に採取した。全ての尿試料を中央研究所(PPD Global Clinical Laboratories、Highland Heights、KY、USA)に、グラム菌染色、定量培養、病原体の同定及び感受性試験のために送った。参加者の性質及び試験概要については、図1を参照すること。
A.微生物学的研究
CLSI微量液体希釈法及び勾配拡散(ホスホマイシンのみ)による感受性試験を実施した(CLSI, 2015、Methods for dilution antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grow aerobically; approved standard-tenth edition;及びCLSI, 2018. Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing; Twenty-seventh Informational Supplement M100～S28)。微生物学的治療意図集団(マイクロITT)に含めるには、認定ベースライン尿路病原体の増殖(≧105CFU/mL)が必要であった。ベースラインアルゴリズムについては図2を参照すること。微生物学的成功は、培養で確認された認定ベースライン尿路病原体の消滅(増殖なし、<103CFU/mL)と定義し、治療判定(TOC;10～13日目)及び追跡調査来院(28日目)時に決定した。
この研究の目的のため、多剤耐性(MDR)を、3つ以上の関連する抗生物質クラスに対して耐性がある尿路病原体と定義し、広スペクトルベータ-ラクタマーゼ(ESBL)産生を、セフタジジム、アズトレオナム、セフォタキシム又はセフトリアキソンのMICが≧2μg/mLである大腸菌及び肺炎桿菌尿路病原体と定義した。
結果:
22名の参加者のうち8名(36%)がベースライン認定尿路病原体(5名が大腸菌、1名が腐性ブドウ球菌、1名が肺炎桿菌及び1名がシトロバクター・コセリ)を有し、マイクロITTに含めた。14名の参加者(64%)は、ベースライン認定尿路病原体を有さなかった(表3)。
Figure 2022528890000004
8個の認定尿路病原体に対するゲポチダシンのMICは、0.06～4μg/mLの範囲であった。2個の大腸菌分離株は、アンピシリン、トリメトプリム-スルファメトキサゾール及びシプロフロキサシン/レボフロキサシン又はセファゾリンに対して耐性があるので、多剤耐性(3つ以上の抗生物質クラスに対する耐性と定義される)であった。1個の追加の大腸菌分離株は、アンピシリン耐性があった。表4を参照すること。
Figure 2022528890000005
認定尿路病原体への微生物学的応答
治癒判定(TOC)及び追跡調査来院での微生物学的応答を表5に示す。TOCでの1つの微生物学的失敗(大腸菌)は、尿路病原体の持続的増殖ではなく、むしろ報告できない(安定性を失った)尿検体が原因であった。マイクロITT集団では、増殖は治療後2個の分離株でのみ観察され、1個は3日目の大腸菌分離株であり、1個は追跡調査でのシトロバクター・コセリ分離株であった(図3は経時的なベースライン認定尿路病原体による定量的な細菌数(CFU/mL)を示す(マイクロITT集団))。マイクロITTの8名の参加者のうち、7名(88%)及び6名(75%)が、それぞれTOC及び追跡調査来院で微生物学的に成功した。
Figure 2022528890000006
認定尿路病原体の抗微生物薬感受性
2個の他の認定グラム陰性尿路病原体(シトロバクターコセリ及び肺炎桿菌)は、両方ともアンピシリンに対して耐性があり、試験した他の全ての抗微生物薬に感受性があった。1個の認定腐性ブドウ球菌尿路病原体は、試験した全ての抗菌薬に感受性があった。回収されたベースライン尿路病原体のうち、ニトロフラントイン、ホスホマイシン、ピペラシリン/タゾバクタム又はメロペネムに対して耐性のものはなかった。表現型ESBL産生尿路病原体は回収されなかった。ベースラインで得られた尿路病原体及び後の来診での同じ尿路病原体の間で、ゲポチダシンへの感受性が低減(MICの≧4倍の増加と定義される)している証拠はなかった。
定常PKが利用可能であり、認定腸内細菌科尿路病原体を有し、TOCで微生物学的に成功した4名の参加者では、血漿fAUC24時間/MICは7～90.5の範囲であり、尿AUC24時間/MICは1292～121,698の範囲であった。最低の血漿fAUC/MIC(7)及び尿AUC24時間/MIC(1292)を有した参加者は、ゲポチダシンMICが4μg/mLの肺炎桿菌を有した。
上記の認定尿路病原体に加えて、ゲポチダシンMICは、より少ない細菌数(<105CFU/mL)で回収されたので微生物学的治療意図集団に含めることを認められなかった2個のベースライン尿路病原体:アシネトバクター・ピティ(MIC 1mg/L)及びシトロバクター・フレウンディー複合体(MIC 1mg/L)についても決定した。
PK/PD:
定常PKが利用可能であり、認定腸内細菌科尿路病原体を有し、TOCで微生物学的に成功した4名の参加者では、血漿fAUC24時間/MICは6.99～90.5の範囲であり、尿AUC24時間/MICは1292～121,698の範囲であった(表6)。最低の血漿fAUC/MIC(6.99)及び尿AUC24時間/MIC(1292)を有した参加者は、ゲポチダシンMICが4μg/mLの肺炎桿菌を有し、微生物学的に成功した(表6)。
Figure 2022528890000007
結論
マイクロITT集団では、微生物学的成功は、8名の参加者のうち7名(88%)及び8名の参加者のうち6名(75%)がTOC及び追跡調査でそれぞれ達成した。ゲポチダシンMIC値は、回収された全てのベースライン尿路病原体に対して0.06～4μg/mLの範囲であった。ゲポチダシンへの感受性が低減した(すなわち、ゲポチダシンのMICが4倍以上増加した)尿路病原体を、治療後に発生した参加者はいなかった。
B.第IIa相試験の臨床有効性及び安全性分析
方法:
連続血液及び尿PK試料採取を、研究治療の1日目の最初の投与及び4日目の時間を一致させた投与の際に実施した。参加者は、ゲポチダシンの全ての用量を食物と一緒に摂取し、合計10用量を完了するまで診療所に留まった。参加者は、TOC来院(10～13日目)及び追跡調査来院(28±3日目)するように指示された。
結果:
探索的評価項目(Exploratory Endpoints)(ITT集団)の概要
臨床有効性:全ての対象は、治療の24～48時間内に臨床症状(排尿障害、頻度、切迫、下腹部痛)の有意な改善を有した。大部分の対象(22名中20名;90.9%)が、治癒判定(ToC)及び追跡調査(F/U)時に症状の消散を達成した。微生物学的消滅が、ベースラインCFUと無関係に達成された。
安全性評価項目:大部分の一般的なAEは、GI管(下痢22名中18名[82%]及び吐き気22名中17名[77%])に関与した。研究者の観察によると、吐き気への耐容が反復投与によって観察された。AEが原因で離脱した者はいなかった。安全性検査所見(safety labs)、ECG又は生命兆候に、臨床的に関連する傾向はなかった。
追加の情報
結果
経時的な個別の臨床症状スコア及び合計スコアのボックスプロット(治療意図集団)については、図4を参照すること。注:ボックスは25%～75%の百分位数を表す。ボックス内では、水平線が中央値であり、四角ドッドが平均である。上側及び下側のヒゲは1.5×四分位範囲を表す。中空円は、個別の参加者の外れスコアを表す。
排尿障害、頻度、切迫、及び下腹部痛又は恥骨上痛からなる4つの急性膀胱炎症状のカテゴリーについて、ITT集団のベースラインでの全臨床症状スコアの平均は、7.9(範囲:4～12)であった(各カテゴリーでは、スコア範囲は0～3であった)。この第IIa相試験に登録した22名の参加者のうち、19名(86%)及び18名(82%)の参加者は、それぞれTOC来院及び追跡調査来院時に臨床的に成功した臨床応答を達成した。TOCでは、症状の消散(すなわち、臨床兆候及び症状スコア0)は、19名の参加者で達成された(1名の参加者は研究から離脱し、1名の参加者ではスコアが報告されず、投与[6用量]を完了しなかった1名の参加者はスコア2を有した)。追跡調査での症状消散は20名の参加者で達成された(2名の参加者は研究から離脱した)。ベースラインでの下腹部痛又は恥骨上痛は、最もばらつきのある症状カテゴリーであり、参加者の半分が0(27%)又は1(23%)の低いスコアを報告し、参加者のもう半分が2(41%)又は3(9%)の高いスコアを報告した。他の症状カテゴリーでは、大部分の参加者はスコア2であった。
Figure 2022528890000008
参加者は、投与期間の期間中は収容され、最も頻繁な有害事象は胃腸管に関するものであり、全てのGIのAEは、軽度又は中程度であり、1日目に発症し、反復投与によって改善した。嘔吐のエピソードは、4名の参加者において薬物関連であり、軽度又は中程度であり、治療制限的ではないと考えられた。制吐薬の使用は稀であり、短期間であった。ゲポチダシンの安全性プロファイルは、以前の研究で観察されたものに類似しており、主に軽度又は中程度の重症度の胃腸事象が、最も頻繁なAEとして報告された。
結論
安全性:全体的に、1500mgBIDの用量で5日間にわたって経口投与されたゲポチダシンは、用量制限的AEを伴わずに耐容された。最も報告されたAEは、胃腸管に関するもの(例えば、主に下痢及び吐き気)であった。研究者の観察によると、吐き気への耐容が反復投与によって観察された。AEが原因の離脱又は研究治療の中止はなかった。安全性検査パラメーター、生命兆候又はECG間隔に臨床的に有意な変化はなかった。
C.血漿及び尿の薬物動態
方法:
薬物動態アセスメントでは、ゲポチダシンPK濃度のアセスメント用の連続血液及び尿試料を、1日目及び4日目の朝の用量の投与の12時間後(τ)に収集した。Cτ(トラフ)濃度を1日目～5日目で収集した。血漿及び尿中のゲポチダシンのPK濃度を、確証されたLC-MS/MS生物分析アッセイを使用して測定した。
結果:
ゲポチダシンは、1.50～1.92時間のTmax中央値で急速に吸収された。定常状態は3日目に得られ、BID投与後に血漿中に中程度(1.4倍)の蓄積を伴い、これは6.6時間の有効な排出半減期と一致している。定常状態尿トラフレベルは高く、12時間にわたって4μg/mLの最小阻害濃度(MIC)を超えたままであった。用量のおよそ20%が、1日目に12時間投与間隔で尿に排出され、4日目に31%に増加した。尿のAUC(0～24)(11,945μg・hr/mL)は、遊離血漿AUC(0～24)(39.4μg・hr/mL)より高かった。わずかに高いゲポチダシン血漿及び尿曝露が、第I相の健康対象と比較してuUTI患者に観察された。
血漿
1日2回の1500mgの反復経口投与の後、ゲポチダシンの血漿濃度は、1.50及び1.92時間のTmax中央値(それぞれ、1日目及び4日目)に急速にピークに達し、多相的に低下した。Cτ(トラフ)血漿濃度に基づいて、定常状態は3日目に達成された。中程度の1.4倍のゲポチダシンの蓄積がAUCに基づいて観察され、これは6.6時間の有効な排出半減期と一致した。ゲポチダシン(1500mg)のBID経口投与後の1日毎のゲポチダシンCτ血漿濃度中央値については図5を参照し、単回及びBID経口投与(1500mg)後のゲポチダシン血漿濃度中央値時間プロファイルについては図6を参照されたい。
Figure 2022528890000009
尿
1日2回の1500mgのゲポチダシンの反復経口投与の後、定常尿トラフ濃度は高く、12時間の投与間隔で4μg/mLのMICを超えたままであった。ゲポチダシンの用量のおよそ20%が、1日目に12時間投与間隔で尿に排出され、4日目に31%に増加した。ゲポチダシンの定常状態尿AUC(0～24)(11,945μg・hr/mL)は、4日目に遊離血漿AUC(0～24)(39.3μg・h/mL)より高かった。
Figure 2022528890000010
ゲポチダシン(1500mg)の単回及びBID経口投与後の尿濃度中央値時間プロファイルについては、図7を参照されたい。
PK/PD
1日2回の1500mgの反復経口投与の後、平均ゲポチダシン尿AUC(0～24)/MIC比(15,914)は、ベースライン来診時に認定大腸菌尿路病原体を有していた4名の参加者においてゲポチダシン遊離血漿AUC(0～24)/MIC比(37.0)より高かった。
結論
定常状態ゲポチダシン血漿曝露を3日目に得た。BID投与後の血漿中にはゲポチダシンの中程度(1.4倍)の蓄積があった。定常状態尿ゲポチダシン曝露(AUC[0～24])は、遊離血漿曝露をおよそ300倍超えた。尿濃度はまた、一般的なuUTI病原体、例えば大腸菌のゲポチダシンMIC90値(MIC90=4μg/mL)より高かった。膀胱が急性膀胱炎の主な感染部位であることを考慮すると、このことは、本発明に記載されているUTIの治療のためのゲポチダシンの使用を支持する。この第IIa相試験で実証されたゲポチダシンの有効性は、更なる裏づけを提供する。
[実施例4]
ネズミ腎盂腎炎及び大腿感染モデルにおけるゲポチダシンの薬物動態-薬力学(PK-PD)
この研究の目的は、尿路感染症適応への可能性のある用量選択を裏付けるために、MIC(1～4μg/mL)の範囲をカバーする大腸菌の5個の分離株に対する、好中球減少マウス大腿及び腎盂腎炎モデルにおけるゲポチダシンの薬物動態-薬力学(PK-PD)関係を特徴付けることであった。
方法:
ゲポチダシンを使用するPK及びPD研究を、マウス(雄CD-1マウス)大腿及び腎臓感染で実施した。投与用量は、感染の1時間後から開始して6時間毎に1～200mg/kgSCの範囲であった。感染組織を感染の24時間後に細菌負荷について評価した(ベースライン対照は感染の1時間後)。
血漿及び組織試料(腎臓又は大腿ホモジネート)を15、30、60、120、240及び360分に収集した。母集団PK(PopPK)モデルを、血漿曝露を使用してNONMEMで構築した。
有効性は、大腿感染好中球減少(I-)マウスでは大腸菌ALL、997577、ATCC25922、IR5及びNCTC13441(1～4μg/mLのMIC)に対して、腎臓感染免疫適格(I+)及びI-マウスでは大腸菌ALLに対して決定した。PopPKモデルを使用して、有効性に関連するGEP曝露を決定した。PK-PD分析は、Phoenix WinNonLin 6.3(Pharsight)を使用して実施した。ベースラインからのlog10コロニー形成単位(CFU)の変化を、Phoenixライブラリーから阻害モデルを使用して遊離薬物(f)AUC:MICに相関させ、各分離株のモデルパラメーター値を使用して、静止状態、CFUの1-又は2-log10低減に関連する血漿fAUC:MICを算出した。
結果:
血漿PKデータは、一次消失を有する1コンパートメントIVモデルに最もよく適合し、I+対I-及び大腿対腎臓の感染マウスにおいて類似していた。
腎臓のゲポチダシンのAUC0～6は、血漿のものよりおよそ4～5倍高く、一方、大腿におけるAUC0～6は、血漿のおよそ半分であった。
大腿モデルでは、CFUの静止状態、1-又は2log10低減に対する血漿fAUC:MIC比の中央値は、それぞれ11、16及び25(3～17、4～25及び7～40の範囲)であった。大腸菌ALLに対する有効性は、大腿又は腎臓が感染したI-マウスにおいて類似していた。I+マウスにおいて、PK-PD標的は半分に低減された。
結論:
血漿fAUC:MIC標的の中央値は、11～25の範囲であった。血漿又は大腿より腎臓における薬物レベルが高いことは、大腿感染モデルより腎盂腎炎モデルでの有効性の改善につながるわけではなかった。
実施例4の追加の情報
方法
薬物動態学的研究
体重が約27gの特定の病原体を有しない雄CD-1マウスを、PK及びPD研究を通して使用した。大部分の研究では、マウスを-4日目(150mg/kg)及び-1日目(100mg/kg)にシクロホスファミドの2回のIP用量で好中球減少性にした。血漿及び組織試料(腎臓及び/又は大腿)を、6.25～200mg/kgの単回皮下(SC)投与の後、コンピテント又は好中球減少性感染マウス(N=3匹/群)から投与の15、30、60、120、240及び360分後に収集した。試料をLC/MS/MSでアッセイした。定量化の下限は0.05μg/mLであった。
薬力学的研究
PD研究を、好中球減少性又はコンピテントマウス(N=5匹/群)の大腿及び/又は腎臓感染モデルを使用して実施した。マウスを対数期の細菌懸濁液で感染させた（左側の大腿筋に100μL、又は両方の腎臓のそれぞれに50μL(合計で100μl)）。全ての分離株の最終接種量は6.0～7.0log10 CUF/マウスであった。用量範囲研究を5個の分離株で実施した(表1を参照)。感染の1時間後に開始して、GEPを、24時間にわたって6時間毎(q6)に1～200mg/kgの別個の用量(合計4用量)でSCにより与えた(0.2mL/マウス)。マウスを治療開始の24時間後(最終投与の6時間後)に安楽死させ、感染大腿又は腎臓を処理して、生細菌数(CFU)を決定した。ベースラインCFUを感染の1時間後に未治療マウスから得て、増殖対照CFUを食塩水治療マウスから24時間目に得た。
データ解析:
ノンコンパートメント分析(NCA):血漿NCAを、線形アップログダウン法(linear up log down method)を用いるPhoenix WinNonLin 6.3(Pharsight)を使用して実行した。
母集団薬物動態(PopPK):
・血漿の総薬物濃度を、マウスにおける24%のタンパク質結合に基づいて遊離薬物値に変換した。
・PopPKモデルを構築して、NONMEM(7.3)及び診断プロット用にソフトウエアR(バージョン3.4.0)を使用して、経時的な血漿中薬物曝露を記載した。
・最終モデルを使用して、有効性研究で評価した多回用量レベルでの曝露を模倣した。
NCA分析を模擬データで実施した。次に、PK/PDパラメーターを、24時間にわたる薬物曝露について算出した。MICに対する曲線下の遊離薬物面積(fAUC/MIC)、遊離薬物濃度がMIC値を超えた状態を維持した時間(fT>MIC)、及びMICに対する遊離薬物Cmax値(fCmax/MIC)を得た。
PK-PD分析は、Phoenix WinNonLin 6.3(Pharsight)を使用して実施した。
・各群からのlog10コロニー形成単位(CFU)を、Phoenixライブラリーからのいくつかの阻害モデルを使用してPK-PDパラメーターと相関させた。
・各分離株のモデルパラメーター値を使用して、ベースライン1時間の対照からの静止状態、1-log又は2-log低減に関連するPK-PDパラメーター値を算出した。
結果
ゲポチダシン濃度は、血漿中又は大腿ホモジネートより腎臓において高かった(図8-時間プロファイルに対する血漿、腎臓及び大腿濃度を参照されたい)。AUC及びCmaxは、ほぼ用量比例的であった。好中球減少動物と免疫適格動物のPKに有意な差はなかった。血漿中のゲポチダシンの性質を最適に記載するPopPKモデルは、複合誤差モデルを使用する一次消失を有する1コンパートメント静脈内吸収モデルであった。最終パラメーター推定値は、0.104L/hのクリアランス、0.151Lの分布容積及び0.262時間の注入時間(パラメーター値はNCAに準拠)、41%の比例的誤差及び14.6μg/mLの付加誤差であった。診断プロット(図9:予測に対する従属変数、並びに時間及び予測に対する条件付き重み付き残差)は、開発モデルの妥当性を示す。
阻害効果S字形Imaxモデルは、PK-PD分析での最適な結果を表した。
Figure 2022528890000011
 (式中、Eは、ベースライン対照と比較した研究の終了時のlog10 CFUの変化(ΔCFU)であり、E0は、未治療対照のΔCFUであり、Imaxは、未治療対照と最高試験用量との間のCFUの最大変化であり、IC50は、Imaxの50%を生成するのに必要なPKPD指数値（index value）であり、ガンマ（gamma）は、形状パラメーターである)。
In vitro及びin vivoのPK/PD研究から得た以前の結果と一致して、fAUC/MICは、全ての分離株のデータを一緒にプールした場合、ゲポチダシンの有効性と良好に相関した(図10)。表10及び11は、研究にわたるベースラインからの静止状態、1-log又は2-log低減と関連する血漿中の1日当りのfAUC/MICを示す。
Figure 2022528890000012
Figure 2022528890000013
結論
fAUC/MIC標的の中央値は、静止状態、1-log、及び2-log低下について、それぞれ11、16及び25であった。fAUC/MIC標的は、大腿と腎臓の感染との間で非常に類似していた。fAUC/MIC標的は、非好中球減少マウスではおよそ半分に低減した。血漿又は大腿より腎臓ホモジネートにおける薬物レベルが高いことは、大腿感染モデルより腎盂腎炎モデルでの有効性の改善につながるわけではなかった。
[実施例5]
好気性生物に対するin vitroアッセイ
方法1
ゲポチダシンを、101個のコアグラーゼ陰性ブドウ球菌及び105個の緑色連鎖球菌に対して連続2倍希釈で試験し、最小阻害濃度(MIC)を、可視増殖を阻害した化合物の最低濃度として決定した。
全ての臨床分離株を、2009年から2012年に北アメリカ、ヨーロッパ、ラテンアメリカ及びアジア太平洋の医療センターの患者感染症から収集し、院内感染及び市中感染性の気道感染症、血流感染症、並びに皮膚及び皮膚組織感染症の記録を有する患者から主に得た。
セフトリアキソン、メロペネム、ペニシリン、レボフロキサシン、モキシフロキサシン及びリネゾリドを、緑色連鎖球菌の分離株を試験する際に、比較薬として含めた。オキサシリン、レボフロキサシン、モキシフロキサシン及びリネゾリドを、コアグラーゼ陰性ブドウ球菌の分離株を試験する際に、比較薬として含めた。MICを、CLSI法に従って微量液体希釈法により決定した。
全てのコアグラーゼ陰性ブドウ球菌(スタフィロコッカス・キャピティス、スタフィロコッカス・カプラ、スタフィロコッカス・コーニイ、表皮ブドウ球菌、スタフィロコッカス・ヘモリチカス、スタフィロコッカス・ホミニス、スタフィロコッカス・インターメディウス、スタフィロコッカス・シムランス及びスタフィロコッカス・ワルネリを含む)、並びに緑色連鎖球菌(ストレプトコッカス・アンギノサス、ストレプトコッカス・オーストラリス、ストレプトコッカス・コンステラータス、ストレプトコッカス・クリスタタス、ストレプトコッカス・ゴルドニ、ストレプトコッカス・インファンタリウス、ストレプトコッカス・インファンティス、ストレプトコッカス・インターメディウス、ストレプトコッカス・マッシリエンシス、ストレプトコッカス・ミティス(S. mitis)、ストレプトコッカス・オラリス、ストレプトコッカス・ミュータンス、ストレプトコッカス・パラサングイニス、ストレプトコッカス・サリバリウス、ストレプトコッカス・サングイニス及びストレプトコッカス・ベスティブラリスを含む)の試験分離株に対するゲポチダシンのMIC90は、0.5μg/mLであった。ビリダンス群の連鎖球菌に対するメロペネム及びモキシフロキサシン(両方ともMIC90が0.25μg/mL)を除いて、このMIC90は、試験した比較薬より少なくとも2～64倍低かった。
加えて、モルガン菌に対するゲポチダシンのMIC値は4mg/Lであり、プロビデンシア・レットゲリに対しては8mg/Lであり、それぞれの場合に少なくとも1個の試験分離株に対するものであった。
第2の研究は、2013～2014年に急性細菌性皮膚及び軟部組織感染症の患者から回収した細菌分離株対して、CLSI微量液体希釈法によりゲポチダシンを試験した。
試験した13個の表皮ブドウ球菌、10個のストレプトコッカス・アンギノサス及び19個の緑色連鎖球菌に対するゲポチダシンのMIC90は、それぞれ、0.25、1及び0.5μg/mLであった。
アモキシシリン/クラブラン酸、リネゾリド、フシジン酸、セフトリアキソン、セフタロリン、バンコマイシン、ペニシリン、キヌプリスチン/ダルホプリスチン、エリスロマイシン、クリンダマイシン、メロペネム、テトラサイクリン、クロラムフェニコール、フルクロキサシリン、テラバンシン、ダプトマイシン、トリメトプリム/スルファメトキサゾール、ゲンタマイシン、レボフロキサシン、チゲサイクリン及びセフロキシムを比較薬として含めた。MICを、CLSI法に従って微量液体希釈法により決定した。
加えて、MICをCLSI法に従って微量液体希釈法により決定し、上記の列挙からの全ての比較薬を、スタフィロコッカス・ルグドゥネンシス(S. lugdenensis)、ストレプトコッカス・アガラクチア(S. agalactiae)、G群レンサ球菌及びF群レンサ球菌から選択されるグラム陽性好気性生物に対して評価した。
ゲポチダシンは、上記に列挙された全ての生物の少なくとも1つの株に対して≦2μg/mLのMICを有した。
方法2
化合物を、連続2倍希釈で試験し、最小阻害濃度(MIC)を、可視増殖を阻害した化合物の最低濃度として決定した。
具体的には、ゲポチダシンを、Laboratory Specialists, Inc.、Westlake、Ohioの分離株コレクションからの4株の表皮ブドウ球菌に対して試験した。
レボフロキサシンを比較薬として研究に含めて、表皮ブドウ球菌に対するゲポチダシンのin vitro活性への尿の影響を決定した。MICを、CLSI法に従って微量液体希釈法により決定した。
2個の分離株のメチシリン感受性表皮ブドウ球菌に対してゲポチダシンの最小阻害濃度(MIC)は0.5μg/mLであり、2個の分離株のメチシリン耐性表皮ブドウ球菌に対してMIC範囲は0.25～0.5μg/mLであった。ゲポチダシンのMIC値は、メチシリン感受性表皮ブドウ球菌ではレボフロキサシンMICより2倍大きく、メチシリン耐性表皮ブドウ球菌各々ではレボフロキサシンMICより4倍大きかった。
ゲポチダシンの少なくとも1つの例示的な塩を試験した(すなわち、例えばメシル酸塩)。
ゲポチダシンは、メチシリン感受性又はメチシリン耐性表皮ブドウ球菌の少なくとも1つの株に対して≦0.5μg/mLのMICを有した。
下記の表に示されるデータは、上記に記載されたものと同じ表皮ブドウ球菌の分離株でin vitro研究を実施して、表皮ブドウ球菌に対するゲポチダシン及びレボフロキサシンのin vitro活性への尿の影響を決定した、結果である。研究用の株を、カチオン調整ミュラーヒントンブロス(CAMHB)を使用し、且つ25%、50%及び100%の尿(pH調整なし、pH6.42)、及び100%尿(pH調整済み、7.31及び8.07)を添加して、基準CLSI微量液体希釈法に従ってMICについて試験した。ゲポチダシンのMICの結果(平均希釈差)は、尿の添加によって有意な影響を受けなかった(平均希釈差は0～1.01であった)。レボフロキサシンのMICの結果は、pH8.07の100%蓄尿でより大きな影響を受け、平均希釈差は、およそ1.8であった。
Figure 2022528890000014
結論として、これらの試験は、MIC≦0.5μg/mLのメチシリン感受性及びメチシリン耐性表皮ブドウ球菌の試験分離株に対するゲポチダシンのin vitro活性を実証し、100%尿においてMICに有意な変化がないこと(0～0.26の平均希釈差)を実証している。ゲポチダシン活性が尿により有意な影響を受けないという事実は、ゲポチダシンをUTIに適した治療選択肢とする。
[実施例6]
嫌気性生物に対するin vitroアッセイ
試験を実施して、ゲポチダシン及び下記の方法において特定される特定の比較薬化合物のin vitro活性を評価した。
方法1
抗微生物活性を、臨床検査標準協会(CLSI)推奨手順を使用して、寒天希釈法により決定した。
化合物を、連続2倍希釈で試験し、最小阻害濃度(MIC)を、可視増殖を阻害した化合物の最低濃度として決定した。ゲポチダシンを、2000～2017年に北アメリカ及びヨーロッパの臨床試料から収集した(大部分は2013～2016年に収集した)333個のグラム陰性嫌気性分離株及び203個のグラム陽性嫌気性分離株に対して試験した。
セフトリアキソン、クリンダマイシン、イミペネム、メトロニダゾール、モキシフロキサシン及びピペラシリン/タゾバクタムを比較薬として含めた。
ゲポチダシンのMIC90(試験した分離株の90%を阻害するMIC)は、試験したグラム陰性及びグラム陽性嫌気性菌に対して≦4μg/mLであり、下記の表に示されている。
Figure 2022528890000015
Figure 2022528890000016
全てのグラム陰性嫌気性生物を合わせると、ゲポチダシンMIC90は4μg/mLであった。このMIC90値は、セフトリアキソン、クリンダマイシン、モキシフロキサシン及びピペラシリン/タゾバクタム(全体的なMIC90値は、ぞれぞれ512、>8、8、16μg/mL)のものより低く、イミペネム及びメトロニダゾール(全体的なMIC90値は、ぞれぞれ0.5及び2μg/mL)のものより高かった。
グラム陽性嫌気性生物を合わせると、ゲポチダシンのMIC90は2μg/mLであった。MIC90に基づいて、ゲポチダシンは、グラム陽性嫌気性生物に対して、セフトリアキソン(256μg/mL)、クリンダマイシン(>8μg/mL)、イミペネム(8μg/mL)、モキシフロキサシン(>8μg/mL)及びピペラシリン-タゾバクタム(16μg/mL)と比較して増加した活性を示し、メトロニダゾール(0.5μg/mL)と比較して減少した活性を示した。
第2の研究は、GlaxoSmithKline Upper Providence培養コレクションからのグラム陽性及びグラム陰性嫌気性細菌の分離株に対して、CLSI寒天希釈法によりゲポチダシンを試験した。
試験した10個のバクテロイデス種、3個のフソバクテリウム種、1個のプレボテラ種、1個のクロストリジウム・ビファーメンタンス及び4個のペプトストレプトコッカス種に対するゲポチダシンのMICは、それぞれ、0.0.12～16、0.12～1、4、0.06及び0.12～2μg/mLであった。
アモキシシリン、アジスロマイシン、レボフロキサシン及びセフロキシムを比較薬として含めた。
方法1の結論
これらの研究は、グラム陰性嫌気性生物(MIC90=4μg/mL)及びグラム陽性嫌気性生物(MIC90=2μg/mL)に対するゲポチダシンのin vitro活性(列挙された全ての生物の少なくとも1株に対し≦2μg/mLのMIC)を実証している。
方法1からの追加データ
追加の分析を上記の方法1に記載された研究の結果から実施して、セフトリアキソン、クリンダマイシン、イミペネム、メトロニダゾール、モキシフロキサシン及びピペラシリン/タゾバクタムへの耐性を有するグラム陰性及びグラム陽性嫌気性生物に対するゲポチダシンのin vitro活性を決定した。
表15は、寒天希釈法により試験した場合の薬剤耐性バクテロイデス種に対するMIC範囲を示す。大部分の薬剤耐性サブセットについて分離株の数が少ない(n<10)ので、MIC50/MIC90は算出しなかった。
Figure 2022528890000017
表16は、微量液体希釈法により試験した場合の薬剤耐性バクテロイデス種に対するMIC範囲を示す。大部分の薬剤耐性サブセットについて分離株の数が少ない(n<10)ので、MIC50/MIC90は算出しなかった。
Figure 2022528890000018
表17は、寒天希釈法により試験した場合の薬剤耐性グラム陰性嫌気性菌(バクテロイデス種以外)に対するMIC範囲を示す。全ての薬剤耐性サブセットについて分離株の数が少ない(n<10)ので、MIC50/MIC90は算出しなかった。
Figure 2022528890000019
表18は、寒天希釈法により試験した場合の薬剤耐性グラム陽性嫌気性菌に対するMIC範囲を示す。大部分の薬剤耐性サブセットについて分離株の数が少ない(n<10)ので、MIC50/MIC90は算出しなかった。
Figure 2022528890000020
方法1からの追加データに対する結論
この研究は、寒天希釈法により試験した場合MIC=8mg/Lを有したバクテロイデス・カッカエの1個の分離株を除いて、上記の表に列挙された全ての薬剤耐性表現型の少なくとも1つの株に対して≦4μg/mLのMICを有する、薬剤耐性グラム陰性及びグラム陽性嫌気性生物に対するゲポチダシンのin vitro活性を実証する。
[実施例7]
グラム陰性好気性生物に対するin vitroアッセイ
ゲポチダシンを、UTI患者から得た以下の生物に対して連続2倍希釈で試験した。最小阻害濃度(MIC)を、CLSI法に従って微量液体希釈法により決定した。
アシドボラックス・テンペランス(n=1)では、ゲポチダシンのMICは1μg/mLであった。
シトロバクター・アマロナティカス(n=1)では、ゲポチダシンのMICは2μg/mLであった。
プロビデンシア・スチュアーティイ(n=1)では、ゲポチダシンのMICは32μg/mLであった。
プチダ菌(n=4)では、ゲポチダシンのMICは8又は16μg/mLであった。
本発明は、本明細書上記に例示された態様又は実施形態に限定されず、例示の態様又は実施形態、及び以下の特許請求の範囲内のすべての変更に対して権利が保有されることが理解されるべきである。
本明細書に引用されている学術誌、特許及び他の刊行物への様々な参照は、技術の状態を含み、完全に記載されているかのように参照により本明細に組み込まれる。

Claims (18)

  1. 尿路感染症(UTI)を治療する方法であって、ゲポチダシン又はその薬学的に許容される塩を治療有効量で、それを必要とするヒトに投与するステップを含み、UTIが、
    腐性ブドウ球菌;アシネトバクター・バウマンニ、アシネトバクター・バウマンニ・アニトラタス、アシネトバクター・ピティ、シトロバクター・フレウンディー複合体、シトロバクター・コセリ、パラインフルエンザ菌、ヘモフィルス・パラフロフィルス、クレブシエラ・オキシトカ、クレブシエラ・バリイコラ、レクレルシア・アデカルボキシラタ、プロテウス・ハウセリ、プロテウス・ペンネリ、霊菌、シゲラ・ボイディ、シゲラ・フレックスネリ、ソンネ菌、モルガン菌、プロビデンシア・レットゲリ、薬剤耐性肺炎桿菌、薬剤耐性大腸菌、アシドボラックス・テンペランス、シトロバクター・アマロナティカス、プロビデンシア・スチュアーティイ、プチダ菌;
    スタフィロコッカス・ルグドゥネンシス、ストレプトコッカス・アガラクチア、F群レンサ球菌、G群レンサ球菌、スタフィロコッカス・キャピティス、スタフィロコッカス・カプラ、スタフィロコッカス・コーニイ、表皮ブドウ球菌、スタフィロコッカス・ヘモリチカス、スタフィロコッカス・ホミニス、スタフィロコッカス・インターメディウス、スタフィロコッカス・シムランス、スタフィロコッカス・ワルネリ、ストレプトコッカス・アンギノサス、ストレプトコッカス・オーストラリス、ストレプトコッカス・コンステラータス、ストレプトコッカス・クリスタタス、ストレプトコッカス・ゴルドニ、ストレプトコッカス・インファンタリウス、ストレプトコッカス・インファンティス、ストレプトコッカス・インターメディウス、ストレプトコッカス・マッシリエンシス、ストレプトコッカス・ミティス、ストレプトコッカス・オラリス、ストレプトコッカス・ミュータンス、ストレプトコッカス・パラサングイニス、ストレプトコッカス・サリバリウス、ストレプトコッカス・サングイニス、ストレプトコッカス・ベスティブラリス;
    ビロフィラ・ワズワーシア、ステレラ・ワズワーセンシス、クロストリジウム・ビファーメンタンス、クロストリジウム・ディフィシル、エガセラ・レンタ、ペプトストレプトコッカス・アナエロビウス、ペプトストレプトコッカス・アナエロビウス、バクテロイデス・カッカエ、バクテロイデス・フラジリス、バクテロイデス・オバタス、バクテロイデス・スターコリス、バクテロイデス・テタイオタオミクロン、バクテロイデス・ユニフォルミス、バクテロイデス・ブルガタス、フソバクテリウム・ネクロホラム、フソバクテリウム・ヌクレアタム、ポルフィロモナス・アサッカロリティカ、ポルフィロモナス・エンドドンタリス、ポルフィロモナス・ジンジバリス、ポルフィロモナス・レビイ、ポルフィロモナス・ソメラエ、プレボテラ・ビビア、プレボテラ・ブッカ、プレボテラ・デンチコラ、プレボテラ・ディシエンス、プレボテラ・メラニノゲニカ、ベイロネラ・アルカレッセンスディスパー、ベイロネラ・パルブーラ、ビフィドバクテリウム・アドレセンティス、ビフィドバクテリウム・ブレベ、ビフィドバクテリウム・デンチウム、ビフィドバクテリウム・ロングム、ビフィドバクテリウム・シュードカテニュレイタム、コリンセラ(ユーバクテリウム)・アエロファシエンス、ユーバクテリウム・リモサム、ユーバクテリウム・ノダタム、アシドフィルス菌、クリスパタス菌、ファーメンタム菌、ガセリ菌、ラクトバチルス・イネルス、ラクトバチルス・ジェンセニイ、ラクトバチルス・プランタルム及びラクトバチルス・ラムノサス
    から選択される1種以上の細菌により引き起こされる、方法。
  2. ゲポチダシン又はその薬学的に許容される塩の投与前に、UTIが請求項1に列挙された1種以上の細菌により引き起こされていることが決定される、請求項1に記載の方法。
  3. ヒトの尿路感染症(UTI)を治療する方法であって、
    a)UTIを有すると疑われるヒト由来の試料が、
    腐性ブドウ球菌;アシネトバクター・バウマンニ、アシネトバクター・バウマンニ・アニトラタス、アシネトバクター・ピティ、シトロバクター・フレウンディー複合体、シトロバクター・コセリ、パラインフルエンザ菌、ヘモフィルス・パラフロフィルス、クレブシエラ・オキシトカ、クレブシエラ・バリイコラ、レクレルシア・アデカルボキシラタ、プロテウス・ハウセリ、プロテウス・ペンネリ、霊菌、シゲラ・ボイディ、シゲラ・フレックスネリ、ソンネ菌、モルガン菌、プロビデンシア・レットゲリ、薬剤耐性肺炎桿菌、薬剤耐性大腸菌、アシドボラックス・テンペランス、シトロバクター・アマロナティカス、プロビデンシア・スチュアーティイ、プチダ菌;
    スタフィロコッカス・ルグドゥネンシス、ストレプトコッカス・アガラクチア、F群レンサ球菌、G群レンサ球菌、スタフィロコッカス・キャピティス、スタフィロコッカス・カプラ、スタフィロコッカス・コーニイ、表皮ブドウ球菌、スタフィロコッカス・ヘモリチカス、スタフィロコッカス・ホミニス、スタフィロコッカス・インターメディウス、スタフィロコッカス・シムランス、スタフィロコッカス・ワルネリ、ストレプトコッカス・アンギノサス、ストレプトコッカス・オーストラリス、ストレプトコッカス・コンステラータス、ストレプトコッカス・クリスタタス、ストレプトコッカス・ゴルドニ、ストレプトコッカス・インファンタリウス、ストレプトコッカス・インファンティス、ストレプトコッカス・インターメディウス、ストレプトコッカス・マッシリエンシス、ストレプトコッカス・ミティス、ストレプトコッカス・オラリス、ストレプトコッカス・ミュータンス、ストレプトコッカス・パラサングイニス、ストレプトコッカス・サリバリウス、ストレプトコッカス・サングイニス、ストレプトコッカス・ベスティブラリス;
    ビロフィラ・ワズワーシア、ステレラ・ワズワーセンシス、クロストリジウム・ビファーメンタンス、クロストリジウム・ディフィシル、エガセラ・レンタ、ペプトストレプトコッカス・アナエロビウス、ペプトストレプトコッカス・アナエロビウス、バクテロイデス・カッカエ、バクテロイデス・フラジリス、バクテロイデス・オバタス、バクテロイデス・スターコリス、バクテロイデス・テタイオタオミクロン、バクテロイデス・ユニフォルミス、バクテロイデス・ブルガタス、フソバクテリウム・ネクロホラム、フソバクテリウム・ヌクレアタム、ポルフィロモナス・アサッカロリティカ、ポルフィロモナス・エンドドンタリス、ポルフィロモナス・ジンジバリス、ポルフィロモナス・レビイ、ポルフィロモナス・ソメラエ、プレボテラ・ビビア、プレボテラ・ブッカ、プレボテラ・デンチコラ、プレボテラ・ディシエンス、プレボテラ・メラニノゲニカ、ベイロネラ・アルカレッセンスディスパー、ベイロネラ・パルブーラ、ビフィドバクテリウム・アドレセンティス、ビフィドバクテリウム・ブレベ、ビフィドバクテリウム・デンチウム、ビフィドバクテリウム・ロングム、ビフィドバクテリウム・シュードカテニュレイタム、コリンセラ(ユーバクテリウム)・アエロファシエンス、ユーバクテリウム・リモサム、ユーバクテリウム・ノダタム、アシドフィルス菌、クリスパタス菌、ファーメンタム菌、ガセリ菌、ラクトバチルス・イネルス、ラクトバチルス・ジェンセニイ、ラクトバチルス・プランタルム及びラクトバチルス・ラムノサス
    から選択される1種以上の細菌を含有するかを決定するステップ、
    b)1種以上の細菌がステップ(a)の試料において同定され、UTIの原因であると決定される場合、ゲポチダシン又はその薬学的に許容される塩を治療有効量でヒトに投与するステップ
    を含む方法。
  4. UTIが単純性UTIである、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
  5. UTIが再発性の単純性UTIである、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
  6. UTIが複雑性UTIである、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
  7. ヒトが女性である、請求項1から6のいずれか一項に記載の方法。
  8. ヒトが男性である、請求項1から6のいずれか一項に記載の方法。
  9. ヒトが妊婦、青年又は小児である、請求項1から8のいずれか一項に記載の方法。
  10. 単純性UTIを治療する方法であって、ゲポチダシン又はその薬学的に許容される塩を治療有効量で、それを必要とするヒトに投与するステップを含み、単純性UTIが、腐性ブドウ球菌、薬剤耐性腐性ブドウ球菌、プロテウス・ハウセリ、プロテウス・ペンネリ、薬剤耐性肺炎桿菌及び薬剤耐性大腸菌から選択される1種以上の細菌により引き起こされる、方法。
  11. ゲポチダシン又はその薬学的に許容される塩の投与前に、腐性ブドウ球菌、薬剤耐性腐性ブドウ球菌、プロテウス・ハウセリ、プロテウス・ペンネリ、薬剤耐性肺炎桿菌及び薬剤耐性大腸菌から選択される1種以上の細菌が、単純性UTIの原因であると決定される、請求項10に記載の方法。
  12. UTIの治療に使用するためのゲポチダシン又はその薬学的に許容される塩であって、UTIが、
    腐性ブドウ球菌;アシネトバクター・バウマンニ、アシネトバクター・バウマンニ・アニトラタス、アシネトバクター・ピティ、シトロバクター・フレウンディー複合体、シトロバクター・コセリ、パラインフルエンザ菌、ヘモフィルス・パラフロフィルス、クレブシエラ・オキシトカ、クレブシエラ・バリイコラ、レクレルシア・アデカルボキシラタ、プロテウス・ハウセリ、プロテウス・ペンネリ、霊菌、シゲラ・ボイディ、シゲラ・フレックスネリ、ソンネ菌、モルガン菌、プロビデンシア・レットゲリ、薬剤耐性肺炎桿菌、薬剤耐性大腸菌、アシドボラックス・テンペランス、シトロバクター・アマロナティカス、プロビデンシア・スチュアーティイ、プチダ菌;
    スタフィロコッカス・ルグドゥネンシス、ストレプトコッカス・アガラクチア、F群レンサ球菌、G群レンサ球菌、スタフィロコッカス・キャピティス、スタフィロコッカス・カプラ、スタフィロコッカス・コーニイ、表皮ブドウ球菌、スタフィロコッカス・ヘモリチカス、スタフィロコッカス・ホミニス、スタフィロコッカス・インターメディウス、スタフィロコッカス・シムランス、スタフィロコッカス・ワルネリ、ストレプトコッカス・アンギノサス、ストレプトコッカス・オーストラリス、ストレプトコッカス・コンステラータス、ストレプトコッカス・クリスタタス、ストレプトコッカス・ゴルドニ、ストレプトコッカス・インファンタリウス、ストレプトコッカス・インファンティス、ストレプトコッカス・インターメディウス、ストレプトコッカス・マッシリエンシス、ストレプトコッカス・ミティス、ストレプトコッカス・オラリス、ストレプトコッカス・ミュータンス、ストレプトコッカス・パラサングイニス、ストレプトコッカス・サリバリウス、ストレプトコッカス・サングイニス、ストレプトコッカス・ベスティブラリス;
    ビロフィラ・ワズワーシア、ステレラ・ワズワーセンシス、クロストリジウム・ビファーメンタンス、クロストリジウム・ディフィシル、エガセラ・レンタ、ペプトストレプトコッカス・アナエロビウス、ペプトストレプトコッカス・アナエロビウス、バクテロイデス・カッカエ、バクテロイデス・フラジリス、バクテロイデス・オバタス、バクテロイデス・スターコリス、バクテロイデス・テタイオタオミクロン、バクテロイデス・ユニフォルミス、バクテロイデス・ブルガタス、フソバクテリウム・ネクロホラム、フソバクテリウム・ヌクレアタム、ポルフィロモナス・アサッカロリティカ、ポルフィロモナス・エンドドンタリス、ポルフィロモナス・ジンジバリス、ポルフィロモナス・レビイ、ポルフィロモナス・ソメラエ、プレボテラ・ビビア、プレボテラ・ブッカ、プレボテラ・デンチコラ、プレボテラ・ディシエンス、プレボテラ・メラニノゲニカ、ベイロネラ・アルカレッセンスディスパー、ベイロネラ・パルブーラ、ビフィドバクテリウム・アドレセンティス、ビフィドバクテリウム・ブレベ、ビフィドバクテリウム・デンチウム、ビフィドバクテリウム・ロングム、ビフィドバクテリウム・シュードカテニュレイタム、コリンセラ(ユーバクテリウム)・アエロファシエンス、ユーバクテリウム・リモサム、ユーバクテリウム・ノダタム、アシドフィルス菌、クリスパタス菌、ファーメンタム菌、ガセリ菌、ラクトバチルス・イネルス、ラクトバチルス・ジェンセニイ、ラクトバチルス・プランタルム及びラクトバチルス・ラムノサス
    から選択される1種以上の細菌により引き起こされる、ゲポチダシン又はその薬学的に許容される塩。
  13. UTIが単純性UTIである、請求項12に記載のゲポチダシン又はその薬学的に許容される塩。
  14. UTIが再発性の単純性UTIである、請求項12に記載のゲポチダシン又はその薬学的に許容される塩。
  15. UTIが複雑性UTIである、請求項12に記載のゲポチダシン又はその薬学的に許容される塩。
  16. ヒトが女性である、請求項12から15のいずれか一項に記載のゲポチダシン又はその薬学的に許容される塩。
  17. ヒトが男性である、請求項12から15のいずれか一項に記載のゲポチダシン又はその薬学的に許容される塩。
  18. ヒトが妊婦、青年又は小児である、請求項12から17のいずれか一項に記載のゲポチダシン又はその薬学的に許容される塩。
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