PT2625199T

PT2625199T - Métodos de tratamento de psoríase usando antagonistas de il-17

Info

Publication number: PT2625199T
Application number: PT117647644T
Authority: PT
Inventors: Guettner Achim; Machacek Matthias; Papavassilis Charis; Sander Oliver
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2010-10-08
Filing date: 2011-10-07
Publication date: 2018-02-28
Also published as: JP2014114288A; CA2813900C; PH12013500660A1; US12551554B2; MX356279B; KR20130110179A; TW201630625A; PL2625199T3; SG188979A1; RU2591083C2; KR101620771B1; US20250161443A1; HK1247932A1; CL2013000930A1; US20130202610A1; NO2625199T3; US20170304439A1; KR20140097566A; IL225310A0; AU2011311482A1

Description

DESCRIÇÃO

" MÉTODOS DE TRATAMENTO DE PSORÍASE USANDO ANTAGONISTAS DE IL-17"

Esta divulgação reivindica prioridade relativamente ao Pedido de Patente Provisória US No. 61/391388, entregue em 8 de Outubro, 2010.

CAMPO TÉCNICO A divulgação está relacionada com novos regimes para o tratamento de psoriase, os quais empregam uma quantidade eficaz em termos terapêuticos de um antagonista de IL-17, e.g. uma molécula de ligação a IL-17, e.g. um anticorpo contra IL-17, como seja o anticorpo AIN457 (o qual é também conhecido como "secucinumab" ("secukinumab").

ANTECEDENTES DA DIVULGAÇÃO A psoriase é uma doença crónica recorrente da pele caracterizada por caracteristicas clinicas variáveis. A psoriase em placas (também designada do tipo placas ou em placas crónica), que se apresenta como placas eritematosas, é a apresentação clinica mais frequente e, portanto, também designada psoriase vulgar. A evidência acumulada indica que a psoriase é um distúrbio multifactorial, causado pela acção concertada de múltiplos genes de doença num único indivíduo, desencadeada por factores ambientais. Especulou-se que isto poderá ser devido aos efeitos de um estado inflamatório crónico. Independentemente da origem, uma vez surgida a psoríase como doença localizada, ela persiste ao longo da vida, manifestando-se em intervalos frequentes e imprevisíveios.

As abordagens tradicionais para o tratamento de psoríase moderada a grave incluem terapia tópica, fototerapia (UVB, PUVA) e terapia sistémica com pequenas moléculas, nomeadamente metotrexato e ciclosporina. A segurança, largamente relacionada com toxicidade cumulativa do rim e fígado, é uma das principais preocupações durante o tratamento da psoríase a longo prazo usando ciclosporina e metotrexato e requere monitorização frequente. McClure et al. (2001) Drug Safety 25:913-27. Para reduzir as preocupações com a segurança, os médicos desenvolveram estratégias tais como abordagens de combinação, rotatividade, sequencial e intermitente, de modo a evitar a toxicidade cumulativa de órgãos (ou, no caso de fototerapia, potencial malignidade). Van de Kerkhoff et al. (2001) Clin. Exp. Dermatol 26:356-61. Em geral, quando da rotação para uma nova terapia, um primeiro fármaco é gradualmente reduzido enquanto o fármaco seguinte (ou terapia seguinte) é introduzido. Nalguns casos, após um primeiro fármaco ser reduzido, um doente pode ficar sem tratamento até surgirem sintomas ligeiros, altura em que a fototerapia ou terapia tópica é empregue até os sintomas deixarem de ser toleráveis, e um segundo fármaco é então introduzido. Usando este método, o tratamento repetido com um primeiro fármaco pode ser retardado enquanto possivel (e.g. anos). No entanto, o retrocesso pode ocorrer durante as terapias ciclicas, e.g. em resposta à ciclosporina. Ainda, mesmo durante umas "férias" do primeiro fármaco, o doente é tipicamente sujeito a tratamento da psoríase com fototerapia ou terapia tópica.

Os agentes biológicos parecem apresentar uma solução para os regimes de tratamento sistémico tradicional de psoriase dificeis, perigosos e inconvenientes. Considerando que os agentes biológicos não devem ter toxicidade para os órgãos, espera-se que o seu uso prolongado seja seguro, tornando possivel o tratamento ao longo da vida. Infelizmente, ocorreram efeitos adversos, em grau variável, durante o tratamento crónico com fármacos biológicos da psoriase, particularmente importante a reactivação de infecções latentes de tuberculose e a indução (ou exacerbação) de estados de desmielinização devido ao antagonismo de TNF-alfa. Ferrandiz et al. (2010) Clinics in Dermatology 28:81-87. Outros eventos adversos incluem trombocitopenia, eventos adversos relacionados com psoriase (e.g. erupções papulares e erupções inflamatórias), toxicidade hepática, linfopenia e complicações cardiovasculares (incluindo ataque cardíaco congestivo ou o seu agravamento). Ferrandiz et ai.; Sullivum and Preda (2009) Aust. Prescr. 32:14-18; Korkina et al. (2010) Drugs of Todia 46:119-36. Como resultado, alguns clínicos modificaram os regimes de tratamento com agentes biológicos na sua prática, i.e. através de terapia de descontinuação e reiniciação. No entanto, preocupações relativas a terapia intermitente com agentes biológicos, que incluem retrocesso, imunogenicidade perante novo tratamento e redução da resposta comparativamente com a conseguida durante um primeiro regime (o que ocorre durante o novo tratamento com infliximab, adalimumab e etanercept), sugerem que algumas terapias com agentes biológicos sejam melhor usadas numa forma contínua em vez de numa configuração a pedido. Ferrandiz et al.; Sullivum and Preda; Menter et al. (2008) J. Am. Acad. Dermatol 58:826-850; Gelfand et al. (2008) Value in Health 11:400-407; Menter et al. (2007) Am Acad Dermatol. 56(1):31. A carga financeira do tratamento contínuo, a longo prazo, com agentes biológicos é tremenda. Existem também preocupações de que o uso a longo prazo dos agentes biológicos, especialmene antagonistas de TNF-alfa crónicos, possa resultar em doenças malignas e outros distúrbios graves. Assim, são necessários novos regimes de tratamento de psoríase que evitem os perigos da terapia sistémica contínua tradicional (i.e. terapia rotativa inconveniente, efeitos secundários, toxicidade para os órgãos) e da terapia contínua com agentes biológicos (i.e. infecção, potencial malignidade, carga financeira, efeitos secundários a longo prazo desconhecidos), assim como as desvantagens da terapia intermitente (i.e. retrocesso, decréscimo da resposta quando do novo tratamento). W. HUEBER ET AL. : 'Effects of AIN457, a Fully Anticorpo humano lnterleukin-17A, on Psoriase, Rheumatoid Arthritis, and Uveitis', SCIENCE TRANSLATIONAL MEDICINE, 06 October 2010 (201 0-1 0-06), val. 2, no. 52, page Article No.: 52ra72 divulga genericamente ensaios clínicos para avaliar os efeitos da neutralização de IL-17A por AIN457 em doses de 3 a 10 mg/kg, dadas intravenosamente. W020060131 07 (NOVARTIS PHARMA GMBH), 9 de Fevereiro de 2006, descreve genericamente AIN457 e anticorpos monoclonais contra IL-17 no tratamento de psoriase, mas não detalha qualquer regime de dosagem. NCT01 071252 no projecto de estudo 201 0_02_18 de "clinicai trial.gov" está relacionado com um estudo de gama de dosagem subcutânea para AIN457.

Aqui, são divulgados novos regimes para o tratamento de psoriase, que ultrapassam os obstáculos encontrados durante a terapia sistémica contínua (tanto pequenas moléculas como medicamentos biólogicos) e terapia intermitente com agentes biológicos.

SUMARIO DA DIVULGAÇÃO IL-17A é a linfocina central de uma subsérie de células T inflamatórias, as células Thl7 que, em vários modelos animais, são peças chave em vários processos autoimunes e inflamatórios. IL-17A é principalmente produzida pelos linfócitos T CD4+ e CD8+ efectores de memória. IL-17A está a ser reconhecida como uma das principais citocinas pró-inflamatórias em doenças inflamatórias mediadas por imunidade. A neutralização de IL-17A pode ser usada para tratar a patofisiologia subjacente a doença mediada por imunidade e, como consequência, proporciona alivio dos sintomas.

Os regimes de tratamento da psoriase da divulgação empregam uma quantidade eficaz em termos terapêuticos de um antagonista de IL-17, e.g. uma molécula de ligação a IL-17, e.g. um anticorpo contra IL-17, como seja o anticorpos AIN457 (secucinumab). Secucinumab, divulgado em WO 2006/013107 (também publicado como US20090280131), é um anticorpo monoclonal anti-Interleucina-17A humana, recombinante, totalmente humano, de elevada afinidade da classe IgGl/κ. Secucinumab liga-se a IL-17A humana e neutraliza a bioactividade desta citocina. Secucinumab possui uma afinidade muito elevada para IL-17, i.e. um KD de aproximadamente 100-20 0 pM e um IC50 de aproximadamente 0,4 nM para a neutralização in vitro da actividade biológica de IL-17A humana 0,67 nM. Assim, secucinumab neutraliza o antigénio numa proporção molar de aproximadamente 1:1. Esta elevada afinidade de ligação torna secucinumab particularmente adequado para aplicações terapêuticas. Ainda, secucinumab possui uma semivida muito longa, i.e. cerca de 4 semanas (i.e. cerca de 30 dias), o que permite períodos prolongados entre a administração, uma propriedade excepcional quando do tratamento de distúrbios crónicos para o resto da vida, como seja a psoríase. Devido à longa semivida, afinidade elevada e actuação rápida de secucinumab, é possível tratar a psoríase usando doses relativamente baixas de secucinumab administrado em intervalos pouco frequentes.

Constitui um objecto da divulgação proporcionar novos regimes de tratamento para a psoríase, que empregam regimes de indução e/ou manutenção usando quantidades eficazes em termos terapêuticos de um antagonista de IL-17, e.g. uma molécula de ligação a IL-17, e.g. anticorpo contra IL-17, como seja secucinumab. Constitui um outro objecto da divulgação proporcionar novos métodos de tratamento de psoríase em doentes no início da recidiva (SoR), os quais empregam uma quantidade eficaz em termos terapêuticos de um antagonista de IL-17, e.g. uma molécula de ligação a IL-17, e.g. anticorpo contra IL-17, como seja secucinumab. 0 tratamento em SoR permite uma abordagem individual à terapia da psoríase e proporciona alívio eficaz, ao mesmo tempo que emprega a dose mais baixa possível do fármaco.

Assim, são aqui divulgados métodos de tratamento de psoríase, compreendendo: a) administração de um antagonista de IL-17, e.g. uma molécula de ligação a IL-17, a um doente necessitado do mesmo durante um regime de indução; e b) após isso, administração do antagonista de IL-17, e.g. molécula de ligação a IL-17, ao doente durante um regime de manutenção. 0 regime de manutenção pode empregar dosagem contínua (e.g. tratamento mensal) ou dosagem intermitente (e.g. tratmento em SoR). São aqui divulgados métodos de tratamento da psoríase, compreendendo: a) administração de um antagonista de IL-17, e.g. molécula de ligação a IL-17 a um doente necessitado do mesmo durante um regime de indução, em que o regime de indução compreende um regime de carga, em que o regime de carga compreende a administração ao doente de cinco doses de aproximadamente 75 mg - aproximadamente 300 mg (e.g. cerca de 150 mg - cerca de 300 mg) do antagonista de IL-17, e.g. molécula de ligação a IL-17, cada uma das cinco doses sendo entregue semanalmente, começando na semana zero; e b) depois disso, administração do antagonista de IL-17, e.g. molécula de ligação a IL-17, ao doente durante um regime de manutenção. São aqui divulgados antagonistas de IL-17, e.g. moléculas de ligação a IL-17 para usar no tratamento de psoríase, caracterizado por pelo menos uma dose do antagonista de IL-17, e.g. molécula de ligação a IL-17, ser administrada a um doente no início da recaída de um tratamento anterior com o antagonista de IL-17, e.g. molécula de ligação a IL-17. Também são aqui divulgados métodos de tratamento de psoríase, compreendendo: a) identificação de um doente em início de recaída de um tratamento de psoríase anterior empregando um antagonista de IL-17, e.g. molécula de ligação a IL-17; e b) administração ao doente de pelo menos uma dose do antagonista de IL-17, e.g. molécula de ligação a IL-17. São aqui diviulgados métodos de tratamento da psoriase, compreendendo: a) administração a um doente necessitado do mesmo de cinco doses de aproximadamente 75 mg - aproximadamente 300 mg (e.g. cerca de 150 mg - cerca de 300 mg) de um antagonista de IL-17, e.g. molécula de ligação a IL-17, cada uma das cinco doses sendo entregues semanalmente, começando na semana zero; b) administração ao doente de aproximadamente 75 mg - aproximadamente 300 mg (e.g. aproximadamente 150 mg - aproximadamente 300 mg) a molécula de ligação a IL-17 durante a semana oito; c) administração ao doente de pelo menos uma dose de aproximadamente 75 mg - aproximadamente 300 mg (e.g. cerca de 150 mg - cerca de 300 mg) o antagonista de IL-17, e.g. molécula de ligação a IL-17 no início da recaída; e d) repetição do passo c) em cada início de recaída adicional. São aqui divulgados regimes terapêuticos para tratamento de psoriase, compreendendo: a) administração de um antagonista de IL-17, e.g. molécula de ligação a IL-17, a um doente necessitado do mesmo durante um regime de indução compreendendo: i. administração de cerca de 75 mg -cerca de 300 mg (e.g. cerca de 150 mg - cerca de 300 mg) do antagonista de IL-17, e.g. molécula de ligação a IL-17, ao doente semanalmente, durante cinco semanas, em que a primeira dose do antagonista de IL-17, e.g. molécula de ligação a IL-17, é administrada durante a semana zero; e ii. depois disso, administração de cerca de 75 mg - cerca de 300 mg (e.g. cerca de 150 mg - cerca de 300 mg) do antagonista de IL-17, e.g. molécula de ligação a IL-17, ao doente durante a semana oito; e b) administração do antagonista de IL-17, e.g. molécula de ligação a IL-17, ao doente durante um regime de manutenção compreendendo: i. administração de cerca de 75 mg - cerca de 300 mg (e.g., cerca de 150 mg - cerca de 300 mg) da molécula de ligação a IL-17 ao doente mensalmente, cada dois meses ou cada três meses; ou ii. administração de pelo menos uma dose de cerca de 75 mg - cerca de 300 mg (e.g. cerca de 150 mg - cerca de 300 mg) do antagonista de IL-17, e.g. molécula de ligação a IL-17, ao doente no inicio da recaída. São aqui divulgadas moléculas de ligação a IL-17 para usar no tratamento de psoríase, caracterizadas pelo antagonista de IL-17, e.g. molécula de ligação a IL-17, ser administrado: a) durante um regime de indução, em que o regime de indução compreende um regime de carga, em que o regime de carga compreende a administração de cinco doses de cerca de 75 mg - cerca de 300 mg (e.g. cerca de 150 mg -cerca de 300 mg) do antagonista de IL-17, e.g. molécula de ligação a IL-17, cada uma das cinco doses sendo entregue semanalmente, começando na semana zero; e b) depois disso, durante um regime de manutenção. São aqui divulgados antagonistas de IL-17, e.g. moléculas de ligação a IL-17 para usar no tratamento de psoríase, caracterizado por o antagonista de IL-17, e.g. molécula de ligação a IL-1, ser: a) administrado a um doente necessitado do mesmo como cinco doses de aproximadamente 75 mg - cerca de 300 mg (e.g. cerca de 150 mg - cerca de 300 mg) , cada uma das cinco doses sendo entregue semanalmente, começando na semana zero; b) depois disso, administrado ao doente durante a semana oito numa quantidade de aproximadamente 75 mg - cerca de 300 mg (e.g. cerca de 150 mg - cerca de 300 mg) ; c) depois disso, administrado ao doente como pelo menos uma dose de aproximadamente 75 mg - cerca de 300 mg (e.g. cerca de 150 mg - cerca de 300 mg) no incicio da recaída; e d) depois disso, administrado ao doente no início de cada nova recaída como pelo menos uma dose de aproximadamente 75 mg -cerca de 300 mg (e.g. cerca de 150 mg - cerca de 300 mg). São aqui divulgados antagonistas de IL-17, e.g. molécula de ligação a IL-17 para usar no tratamento de psoríase, caracterizado por o antagonista de IL-17, e.g. molécula de ligação a IL-17 ser: a) administrado a um doente necessitado do mesmo durante um regime de indução compreendendo: i. o antagonista de IL-17, e.g. molécula de ligação a IL-17, a ser administrado ao doente numa dose de cerca de 75 mg - cerca de 300 mg (e.g. cerca de 150 mg -cerca de 300 mg) semanalmente durante cinco semanas, em que a primeira dose do antagonista de IL-17, e.g. molécula de ligação a IL-17, é administrada na semana zero; e ii. depois disso, o antagonista de IL-17, e.g. molécula de ligação a IL-17, é administrado ao doente numa dose de cerca de 75 mg - cerca de 300 mg (e.g. cerca de 150 mg -cerca de 300 mg) durante a semana oito; e b) administrado ao doente durante um regime de manutenção compreendendo: i. o antagonista de IL-17, e.g. molécula de ligação a IL-17, administrado ao doente numa dose de cerca de 75 mg - cerca de 300 mg (e.g. cerca de 150 mg - cerca de 300 mg) mensalmente, cada dois meses ou cada três meses; ou ii. o antagonista de IL-17, e.g. molécula de ligação a IL-17, administrado ao doente numa dose de cerca de 75 mg - cerca de 300 mg (e.g. cerca de 150 mg - cerca de 300 mg) do antagonista de IL-17, e.g. molécula de ligação a IL-1, no inicio da recaída. São aqui divulgados usos de antagonistas de IL-17, e.g. moléculas de ligação a IL-17, para a produção de um medicamento para o tratamento de psoríase, caracterizado por o antagonista de IL-17, e.g. molécula de ligação a IL-17, ser administrado a um doente no início da recaída de um tratamento anterior com o antagonista de IL-17, e.g. molécula de ligação a IL-17. São aqui divulgados antagonistas de IL-17, e.g. moléculas de ligação a IL-17, para usar no tratamento de psoríase num doente, em que o referido doente é identificado no início da recaída de um tratamento anterior com o antagonista de IL-17, e.g. molécula de ligação a IL-17, e em que ao referido doente é administrado pelo menos uma dose do antagonista de IL-17, e.g. molécula de ligação a IL-17. São aqui divulgadas composições farmacêuticas para o tratamento de psoríase, compreendendo como ingrediente o antagonista de IL-17, e.g. molécula de ligação a IL-17, em que o antagonista de IL-17, e.g. molécula de ligação a IL-17, é administrado a um doente no inicio da recaída de um tratamento anterior com o antagonista de IL-17, e.g. molécula de ligação a IL-17. São aqui divulgados métodos de tratamento de psoríase, compreendendo: a) administração a um doente necessitado do mesmo de cinco doses semanais de cerca de 75 mg - cerca de 300 mg (e.g. cerca de 150 mg - cerca de 300 mg) de um antagonista de IL-17, e.g. molécula de ligação a IL-17; e b) depois disso administração de: i) cerca de 75 mg - cerca de 300 mg (e.g. cerca de 150 mg - cerca de 300 mg) do antagonista de IL-17, e.g. molécula de ligação a IL-17, ao doente mensalmente ou ii) uma dose de cerca de 75 mg - cerca de 300 mg (e.g. cerca de 150 mg - cerca de 300 mg) do antagonista de IL-17, e.g. molécula de ligação a IL-17, ao doente cerca de um mês após o passo a) e, depois disso, administração de pelo menos uma dose de cerca de 75 mg -cerca de 300 mg (e.g. cerca de 150 mg - cerca de 300 mg) do antagonista de IL-17, e.g. molécula de ligação a IL-17 ao doente no início da recaída. São aqui divulgados regimes terapêuticos para o tratamento de psoríase, compreendendo: a) administração a um doente necessitado de cinco doses semanais de cerca de 75 mg - cerca de 300 mg (e.g. cerca de 150 mg - cerca de 300 mg) de um antagonista de IL-17, e.g. molécula de ligação a IL-17; e b) depois disso, administração: i) cerca de 75 mg - cerca de 300 mg (e.g. cerca de 150 mg - cerca de 300 mg) do antagonista de IL-17, e.g. molécula de ligação a IL-17 ao doente mensalmente ou ii) uma dose de aproximadamente 75 mg - cerca de 300 mg (e.g. cerca de 150 mg - cerca de 300 mg) do antagonista de IL-17, e.g. molécula de ligação a IL-17, ao doente cerca de um mês após o passo a) e, depois disso, administração de pelo menos uma dose de cerca de 75 mg - cerca de 300 mg (e.g. cerca de 150 mg - cerca de 300 mg) do antagonista de IL-17, e.g. molécula de ligação a IL-17, ao doente no início da recaída. São aqui divulgados métodos de tratamento de psoríase, compreendendo: a) administração de um antagonista de IL-17, e.g. molécula de ligação a IL-17, a um doente necessitado durante um regime de indução, em que o regime de indução compreende um regime de carga que proporciona concentração máxima média no plasma (Cmax) do antagonista de IL-17, e.g. molécula de ligação a IL-17, de cerca de 52 pg/ml - cerca de 104 yg/ml; e b) depois disso, administração do antagonista de IL-17, e.g. molécula de ligação a IL-17, ao doente durante um regime de manutenção que proporciona um nível estável médio do antagonista de IL-17, e.g. molécula de ligação a IL-17, de cerca de 5 yg/ml-cerca de 70 yg/ml. São aqui divulgadas moléculas de ligação a IL-17 para usar no tratamento de psoríase, caracterizadas por a molécula de ligação a IL-17: a) ser administrada ao doente durante um regime de indução, em que o regime de indução compreende um regime de carga que proporciona uma concentração máxima média no plasma (Cmax) da molécula de ligação a IL-17 de aproximadamente 52 yg/ml aproximadamente 104 yg/ml; e b) depois disso, é administrada ao doente durante um regime de manutenção que proporciona um nivel estável médio da molécula de ligação a IL-17 de cerca de 5 yg/ml - cerca de 70 yg/ml. São aqui divulgados métodos de tratamento de psoriase, compreendendo: a) administração de um antagonista de IL-17, e.g. molécula de ligação a IL-17, a um doente necessitado durante um regime de indução, em que o regime de indução compreende um regime de carga que proporciona um nivel estável médio, um mês após a quarta dose, de aproximadamente 29,2 yg/ml; e b) depois disso, administração do antagonista de IL-17, e.g. molécula de ligação a IL-17, ao doente durante um regime de manutenção que que proporciona um nivel estável médio do antagonista de IL-17, e.g. molécula de ligação a IL-17, de aproximadamente 15 yg/ml. São aqui divulgadas moléculas de ligação a IL-17 para usar no tratamento de psoriase, caracterizadas por a molécula de ligação a IL-17: a) ser administrada ao doente durante um regime de indução, em que o regime de indução compreende um regime de carga que proporciona um nivel estável médio, um mês após a quarta dose, de aproximadamente 29,2 yg/ml; e b) depois disso, é administrado ao doente durante um regime de manutenção que proporciona um nível estável médio da molécula de ligação a IL-17 de aproximadamente 15 yg/ml.

Nalguns dos métodos, regimes terapêuticos, kits, usos e composições farmacêuticas acima mencionados, o tratamento anterior com o antagonista de IL-17, e.g. molécula de ligação a IL-17, compreende um regime de indução. Noutras realizações, o regime de indução compreende um regime de carga. Nalgumas realizações, o regime de carga compreende a administração ao doente de cinco doses de aproximadamente 75 mg - aproximadamente 300 mg (e.g. cerca de 150 mg - cerca de 300 mg) do antagonista de IL-17, e.g. molécula de ligação a IL-17, cada uma das cinco doses sendo entregue semanalmente, começando na semana zero. Nalgumas realizações, as cinco doses são cada uma de aproximadamente 75 mg, aproximadamente 150 mg ou aproximadamente 300 mg. Nalgumas realizações, as cinco doses de aproximadamente 150 mg são administradas ao doente se o doente pesar menos de 90 kg e cinco doses de aproximadamente 300 mg são administradas ao doente se o doente pesar 90 kg ou mais. Nalgumas realizações, o regime de indução ainda compreende a administração ao doente de cerca de 75 mg - cerca de 300 mg (e.g. cerca de 150 mg -cerca de 300 mg) do antagonista de IL-17, e.g. molécula de ligação a IL-17, durante a semana oito. Nalgumas realizações, o tratamento anterior com o antagonista de IL-17, e.g. molécula de ligação a IL-17, compreende a administração ao doente de pelo menos uma dose do antagonista de IL-17, e.g. molécula de ligação a IL-17, no inicio da recidiva. Nalguns dos métodos, regimes terapêuticos, kits, usos e composições farmacêuticas acima mencionados, o inicio da recidiva é definido como a perda de 20% da resposta PASI máxima atingida em qualquer altura antes da visita em que a avaliação do inicio da recidiva é feita e perda de PASI 75. Nalguns dos métodos, regimes terapêuticos, kits, usos e composições farmacêuticas acima mencionados, a psoríase é psoríase crónica do tipo placas.

Nalguns dos métodos, regimes terapêuticos, combinações, terapias de combinação, kits, usos composições farmacêuticas acima mencionados, o antagonista de IL-17, e.g. molécula de ligação a IL-17, é seleccionado do grupo que consiste em: a) secucinumab; b) um anticorpo contra IL-17 que se liga a um epitopo de IL-17 compreendendo Leu74, Tyr85, His86, Met87, Asn88, Vall24 Thrl25, Prol26, Ilel27, Vall28, Hisl29; c) um anticorpo contra IL-17 que se liga a um epitopo de IL-17 compreendendo Tyr43, Tyr44, Arg46, Ala79,

Asp8 0; d) um anticorpo contra IL-17 que se liga a um epitopo num homodimero de IL-17 tendo duas cadeias maduras da proteína IL-17, o referido epitopo compreendendo Leu74, Tyr85, His86, Met87, Asn88, Vall24, Thrl25, Prol26, Ilel27, Vall28, Hisl29 numa cadeia e Tyr43, Tyr44, Arg46, Ala79, Asp80 na outra cadeia; e) um anticorpo contra IL-17 que se liga a um epitopo num homodímero de IL-17 tendo duas cadeias maduras da proteína IL-17, o referido epitopo compreendendo Leu74, Tyr85, His86, Met87, Asn88, Vall24, Thrl25, Prol26, Ilel27, Vall28, Hisl29 numa cadeia e Tyr43, Tyr44, Arg46, Ala79, Asp80 na outra cadeia, em que a molécula de ligação a IL-17 possui uma KD de aproximadamente 100-200 pM, e em que a molécula de ligação a IL-17 possui uma semivida in vivo de aproximadamente 4 semanas; e f) um anticorpo contra IL-17 que compreende um anticorpo seleccionado do grupo que consiste em: i) um domínio variável da cadeia pesada de imunoglobulina (VH) compreendendo a sequência de aminoácidos descrita como SEQ ID NO: 8; ii) um domínio variável da cadeia leve de imunoglobulina (Vl) compreendendo a sequência de aminoácidos descrita como SEQ ID NO: 10; iii) um domínio Vh de imunoglobulina compreendendo a sequência de aminoácidos descrita como SEQ ID NO:8 e um domínio Vl de imunoglobulina compreendendo a sequência de aminoácidos descrita como SEQ ID NO: 10; iv) um domínio Vh de imunoglobulina compreendendo

as regiões hipervariáveis descritas como SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO:2 e SEQ ID NO:3; v) um domínio Vl de imunoglobulina compreendendo

as regiões hipervariáveis descritas como SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5 and SEQ ID NO: 6; vi) um domínio Vh de imunoglobulina compreendendo

as regiões hipervariáveis descritas como SEQ ID NO:11, SEQ ID NO:12 e SEQ ID NO:13; vii) um domínio Vh de imunoglobulina

compreendendo as regiões hipervariáveis descritas como SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:2 e SEQ ID NO:3 e um um domínio Vl de imunoglobulina compreendendo as regiões hipervariáveis descritas como SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5 e SEQ ID NO:6; e viii) um domínio Vh de imunoglobulina

compreendendo as regiões hipervariáveis descritas como SEQ ID NO:11, SEQ ID NO:12 e SEQ ID NO:13 e um domínio Vl de imunoglobulina compreendendo as regiões hipervariáveis descritas como SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5 e SEQ ID NO:6.

Nos métodos, regimes terapêuticos, kits, usos, e composições farmacêuticas acima mencionados, uma realização preferida emprega um anticorpo humano contra IL-17, e.g. mais de preferência secucinumab.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS A Figura 1 mostra que não se observa recaída nos doentes tratados com secucinumab dentro de 8 semanas após dosagem. A figura mostra perfis de doentes individuais do estudo CAIN457A2212. São mostrados todos os doentes em cada grupo. PASI na lina de base é mostrada como 100% para todos os doentes. Uma resposta PASI 75 é atingida se a curva atingir 25% no eixo dos Y. Uma recaída teria sido observada se 125% no eixo dos Y (marcado com uma linha cinzenta horizontal) tivesse sido atingido dentro de 8 semanas após a última administração de fármaco do estudo. Note-se que o ponto de tempo de 8 semanas após a última administração do fármaco do estudo (marcado na figura como uma linha cinzenta vertical) é na Semana 8 para os grupos "lx 3mg/kg" e "lx 10m/kg", mas na Semana 12 para o grupo "3x 10 mg/kg"; o grupo "placebo" não recebeu qualquer tratamento activo. A Figura 2 mostra o conceito do estudo para o ensaio clínico CAIN457A2211. A Figura 3 mostra as taxas de resposta PASI75 no estudo CAIN457A2211 durante a fase de indução de 12 semanas, após diferentes regimes de tratamento de 150 mg s.c. secucinumab. As setas indicam os pontos do tempo da administração de secucinumab. Não foi administrado secucinumab no braço do placebo.

Figura 4 Estudo CAIN457A2211: taxas de respostas de alcance de PASI 75 por semana de tratamento da visita do doente (subgrupo de indivíduos distribuídos aleatoriamente pelo período de manutenção) . Por definição, a taxa de resposta PASI 75 na Semana 13 foi de 100%, uma vez que apenas doentes que conseguiram PASI 75 foram distribuídos aleatoriamente pelo estudo duplo cego do período de tratamento de manutenção. Os doentes no grupo "Intervalo Fixo" receberam 150 mg de secucinumab na Semana 13 e na Semana 25. Os doentes no grupo "Início da recidiva" não receberam secucinumab na Semana 13; receberam 150 mg of

secucinumab nas Semanas 17, 21, 25 e 29 apenas se tivessem um início de recaída no ponto de tempo respectivo. 4A mostra os resultados para os grupos de "Intervalo Fixo" e de "Início da recidiva". 4B mostra apenas os resultados do grupo de "Intervalo Fixo". A diferença na taxa de resposta comparativamente com a Semana 13 (100% por definição) é dada para as Semanas 17, 21 e 25. Os pontos de tempo da administração de secucinumab (AIN457) estão indicados. A Figura 5 mostra a probabilidade cumulativa observada para a experiência "Início de recidiva" na manutenção de "tratamento individualizado" no estudo CAIN457A2211. Na figura, a percentagem de indivíduos com início de recidiva (eixo dos y) está representada graficamente em função do tempo em semanas desde a última injecção de secucinumab no período de indução. Os doentes foram tratados com um dos três regimes de indução com secucinumab ("Isolado", "Mensal" e "Precoce") durante as primeiras doze semanas. Como resultado, o tempo a partir da última administração de secucinumab difere dentro deste grupo. A Figura 6 mostra a concepção do estudo para o ensaio clínico CAIN457A2220. A Figura 7 mostra as taxas de resposta PASI 75 no estudo CAIN457A2220 (12 semanas). Os indivíduos com tratamento "mensal" receberam injecções de secucinumab nas Semanas 0, 4 e 8. Os indivíduos no braço "25 mg isolado" receberam secucinumab na Semana 0 apenas. Os doentes placebo não receberam injecções de secucinumab. A Figura 8 mostra os perfis PK simulados de concentração no plasma de secucinumab para os regimes implementados na fase III (subcutâneo) , assim como para os regimes nos estudos CAIN457A2212 (via de administração intravenosa) e CAIN457A2211 (subcutâneo). Todos os perfis são para doentes típicos, assumindo um peso do corpo de 90,9 kg (baseado no peso de corpo típico observado em estudos de psoríase com secucinumab)." A Figura 9 mostra taxas de resposta PASI 75 de indução e manutenção simuladas para as doses de 75 mg, 150 mg e 300 mg para uma duração de tratamento de 200 dias. Após tratamento de indução (Semanas 0, 1, 2, 3, 4 e 8), as doses são dadas na Semana 12 e cada quatro semanas depois disso. A Figura 10 mostra taxas de resposta PASI 75 para diferentes intervalos de tratamento fixos. Com base numa das doses para a fase III (150 mg), foi simulado o impacto de diferentes intervalos de tratamento fixos (4, 8 e 12 semanas) para uma duração de tratamento de 365 dias. 0 tratamento de indução é idêntico para os três grupos, e a primeira dose na manutenção é dada no dia 84 (= Semana 12) em todos os grupos. A Figura 11 mostra a concepção do estudo para o ensaio clinico CAIN457A2304.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA DIVULGAÇÃO

Nas subsecções que se seguem são descritos mais detalhadamente vários aspectos da divulgação. 0 termo "compreendendo" abrange "incluindo" assim como "consistindo," e.g. uma composição "compreendendo" X pode consistir exclusivamente em X ou pode incluir algo adicional, e.g. X + Y. 0 termo "cerca de" relativamente a um valor numérico x significa +/-10%, a menos que o contexto de outra forma o indique. A palavra "substantialmente" não exclui "completamente", e.g. uma composição "substancialmente livre" de Y pode ser completamente livre de Y. Quando necessário, a palavra "substancialmente" pode ser omitida da definição da divulgação. "Antagonista de IL-17" como aqui usado refere-se a uma molécula capaz de antagonizar (e.g. reduzir, inibir, diminuir, retardar) a função, expressão e/ou sinalização de IL-17, (e.g. através do bloqueio da ligação de IL-17 ao receptor de IL-17). Exemplos não limitantes de antagonistas de IL-17 incluem moléculas de ligação a IL-17 e moléculas de ligação ao receptor de IL-17. Nalgumas realizações dos métodos, regimes, kits, processos, usos e composições divulgados, é empregue um antagonista de IL-17.

Por "molécula de ligação a IL-17" pretende-se significar qualquer molécula capaz de se ligar ao antigénio IL-17 humano sozinho ou associado a outras moléculas. A reacção de ligação pode ser mostrada por métodos convencionais (ensaios qualitativos) incluindo, por exemplo, um ensaio de ligação, ensaio de competição ou um bioensaio para determinar a inibição da ligação de IL-17 ao seu receptor ou quaisquer tipos de ensaios de ligação, com referência a um teste controlo negativo em que é usado um anticorpo de especificidade não relacionada mas do mesmo isotipo, e.g. um anticorpo anti-CD25. Exemplos de moléculas de ligação a IL-17 incluem pequenas moléculas, iscos ("decoys") do receptor de IL-17 e anticorpos como produzidos pelas células B ou por hibridomas e anticorpos quiméricos enxertados com CDRs ou anticorpos humanos ou qualquer fragmento dos mesmos, e.g. fragmentos F(ab')2 e Fab, assim como anticorpos de cadeia simples ou de domínio simples. De preferência, a molécula de ligação a IL-17 antagoniza (e.g. reduz, inibe, reduz, retarda) a função, expressão e/ou sinalização de IL-17. Nalgumas realizações dos métodos, regimes, kits, processos, usos e composições divulgados, é usada uma molécula de ligação a IL-17.

Por "molécula de ligação ao receptor de IL-17" pretende-se significar qualquer molécula capaz de se ligar ao receptor de IL-17 humano, sozinha ou associada a outras moléculas. A reacção de ligação pode ser mostrada por métodos convencionais (ensaios qualitativos) incluindo, por exemplo, um ensaio de ligação, ensaio de competição ou um bioensaio para determinar a inibição da ligação do receptor de IL-17 a IL-17 ou qualquer tipo de ensaios de ligação, com referência a um teste de controlo negativo em que é usado um anticorpo de especificidade não relacionada mas do mesmo isotipo, e.g. um anticorpo anti-CD25. Exemplos não limitantes de moléculas de ligação ao receptor de IL-17 incluem pequenas moléculas, iscos de IL-17 e anticorpos contra o receptor de IL-17, conforme produzidos pelas células B ou por hibridomas, e anticorpos quiméricos enxertados com CDRs ou anticorpos humanos ou qualquer fragmento dos mesmos, e.g. fragmentos F(ab')2 e Fab, assim como anticorpos de cadeia simples ou de domínio simples. De preferência, a molécula de ligação ao receptor de IL-17 antagoniza (e.g. reduz, inibe, diminui, retarda) a função, expressão e/ou sinalização de IL-17. Nalgumas realizações dos métodos, regimes, kits, processos, usos e composições divulgados, é usada uma molécula de ligação a IL-17. 0 termo "anticorpo" como aqui referido inclui anticorpos completos e qualquer porção de ligação ao antigénio ou cadeias simples do mesmo. Um "anticorpo" natural é uma glicoproteína compreendendo pelo menos duas cadeias pesadas (H) e duas cadeias leves (L) interligadas por ligações dissulfeto. Cada cadeia pesada é constituída por uma região variável da cadeia pesada (aqui abreviada como Vh) e uma região constante da cadeia pesada. A região constante da cadeia pesada é constituída por três domínios, CHI, CH2 e CH3. Cada cadeia leve é constituída por uma região variável da cadeia leve (aqui abreviada como Vl) e uma região constante da cadeia leve. A região constante da cadeia leve é constituída por um domínio, Cl. As regiões VH e Vl podem ser ainda subdivididas em regiões de hipervariabilidade, designadas regiões determinantes de complementaridade (CDR), intercaladas com regiões que são mais conservadas, designadas regiões estruturais (FR). Cada Vh e Vl é composta por três CDRs e quatro FRs arranjadas do extremo amino para o extremo carboxilo na seguinte ordem: FRl, CDRl, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. As regiões variáveis das cadeias pesada e leve possuem um domínio de ligação que interage com um antigénio. As regiões constantes dos anticorpos podem mediar a ligação da imunoglobulina a tecidos ou factores do hospedeiro, incluindo várias células do sistema imunológico (e.g. células efectoras) e o primeiro componente (Clq) do sistema clássico do complemento. Nalgumas realizações dos métodos, regimes, kits, processos, usos e composições divulgados, é empregue um anticorpo contra IL-17 ou contra o receptor de IL-17. 0 termo "porção de ligação ao antigénio" de um anticorpo como aqui usado, refere-se a fragmentos de um anticorpo que retêm a capacidade de se ligarem especificamente a um antigénio (e.g. IL-17) . Foi demonstrado que a função de ligação ao antigénio de um anticorpo pode ser desempenhada pelos fragmentos de um anticorpo completo. Exemplos de fragmentos de ligação incluidos no termo "porção de ligação ao antigénio" de um anticorpo incluem um fragmento Fab, um fragmento monovalente consistindo nos domínios Vl, Vh, CL e CHI; um fragmento F(ab)2, um fragmento bivalente compreendendo dois fragmentos Fab ligados através de uma ponte dissulfeto na região dobradiça; um fragmento Fd consistindo nos domínios Vh e CHI; um fragmento Fv consistindo nos domínios Vl e Vh de um único braço de anticorpo; um fragmento dAb (Ward et al., 1989 Nature 341:544-546) o qual consiste num domínio Vh; e uma região determinante de complementaridade isolada (CDR) . Exemplos de locais de ligação ao antigénio incluem as CDRs de secucinumab como estabelecido em SEQ ID N0s:l-6 e 11-13 (Tabela 5), de preferência a CDR3 da cadeia pesada. Ainda, apesar dos dois domínios do fragmento Fv, Vl e Vh, serem codificados por genes separados, eles podem ser ligados, usando métodos recombinantes, através de um elemento de ligação sintético que lhes permite serem produzidos como uma única cadeia proteica em que o par de regiões Vl e Vh formam moléculas monovalentes (conhecidas como Fv de cadeia simples (scFv); ver, e.g., Bird et al., 1988 Science 242:423-426; e Huston et al., 1988 Proc. Natl. Acad. Sei. 85:5879-5883). Tais anticorpos de cadeia simples também se pretende englobados dentro do termo "anticorpo". Os anticorpos de cadeia simples e porções de ligação ao antigénio são obtidos usando técnicas convencionais conhecidas dos familiarizados com a arte. Nalgumas realizações dos métodos, regimes, kits, processos, usos e composições divulgados, é empregue um anticorpo de cadeia simples ou uma porção de ligação ao antigénio de um anticorpo contra IL-17 ou contra o receptor de IL-17. 0 termo "aceitável em termos farmacêuticos" significa um material não tóxico que não interfere com a eficácia da actividade biológica de um ou mais ingredientes activos.

Um "anticorpo isolado", como aqui usado, refere-se a um anticorpo que está substancialmente livre de outros anticorpos tendo diferentes especificidades antigénicas (e.g. um anticorpo isolado que se liga especificamente a IL-17 está substancialmente livre de anticorpos que se ligam especificamente a antigénios diferentes de IL-17). Um anticorpo isolado pode estar livre de outro material celular e/ou compostos químicos. Um anticorpo isolado que "especificamente se liga a" IL-17 pode dar reacção cruzada com outros antigénios, como sejam moléculas de IL-17 de outras espécies. Nalgumas realizações dos métodos, regimes, kits, processos, usos e composições divulgados, a molécula de ligação a IL-17 é um anticorpo isolado.

Os termos "anticorpo monoclonal" ou "composição de anticorpo monoclonal" como aqui usados referem-se a uma preparação de moléculas de anticorpo de composição molecular simples. Uma composição de anticorpo monoclonal apresenta uma única especifidade e afinidade de ligação para um epitopo particular. Nalgumas realizações dos métodos, regimes, kits, processos, usos e composições divulgados, a molécula de ligação a IL-17 é um anticorpo monoclonal. 0 termo "anticorpo humano", como aqui usado, destina-se a incluir anticorpos com regiões variáveis nas quais tanto regiões estruturais como CDRs derivam de sequências de origem humana. Ainda, se o anticorpo possuir uma região constante, a região constante também deriva de tais sequências humanas, e.g. sequências germinativas humanas, ou versões mutadas de sequências germinativas humanas ou anticorpos contendo sequências estruturais de consenso de anticorpo derivadas da análise de sequências estruturais humanas como descrito em Knappik, et al. (2000. J Mol Biol 296, 57-86) . Um "anticorpo humano" não necessita de ser produzido por um ser humano, tecido humano ou célula humana. Os anticorpos humanos da divulgação podem incluir resíduos de aminoácidos não codificados por sequências humanas (e.g. mutações introduzidas aleatoriamente ou mutagénese dirigida in vitro ou através de mutação somática in vivo) . No entanto, o termo "anticorpo humano", como aqui usado, não se destina a incluir anticorpos em que as sequências CDR derivadas da linha germinativa de uma outra espécie de mamífero, como seja um murganho, foram enxertadas com sequências estruturais humanas. Nalgumas realizações dos métodos, regimes, kits, processos, usos e composições divulgados, a molécula de ligação a IL-17 é um anticorpo humano.

Oe termo "IL-17" refere-se a IL-17A, antigamente conhecida como CTLA8, e inclui IL-17A selvagem de várias espécies (e.g. humana, de murganho e de macaco), variantes polimórficas de IL-17A e equivalentes funcionais de IL-17A. Equivalentes funcionais de IL-17A de acordo com a presente divulgação, de preferência, possuem pelo menos cerca de 65%, 75%, 85%, 95%, 96%, 97%, 98%, ou mesmo 99% de identidade global de sequências com uma IL-17A selvagem (e.g. IL-17A huana), e retêm substancialmente a capacidade de induzir a produçãoo de IL-6 por fibroblastos humanos da derme. 0 termo "Kdis" ou "Kd, " como aqui usado, destina-se a referir a taxa de dissociação de uma interacção particular anticorpo-antigénio, que é obtida a partir da razão entre Kd e Ka (i.e. Kd/Ka) e é expressa como uma concentração molar (M). Os valores de Kd para os anticorpos podem ser determinados usando métodos bem estabelecidos na arte. Um método para determinar o Kd de um anticorpo é através da utilização de ressonância de plasmões de superfície, ou usando um sistema bio-sensor como seja um sistema Biacore®.

Como aqui usado, o termo "afinidade" refere-se à força da interacção entre anticorpo e antigénio em locais antigénicos individuais. Dentro de cada local antigénico, a região variável do "braço" do anticorpo interage, através de forças não covalentes fracas, com o antigénio em numerosos locais; quanto mais interacções, mais forte a afinidade. Ensaios convencionais para a avaliar a afinidade da ligação dos anticorpos a IL-17 de várias espécies são conhecidos na arte, incluindo, por exemplo, ELISAs, transferências western e RIAs. A cinética de ligaçao (e.g. afinidade da ligação) dos anticorpos também pode ser avaliada através de ensaios convencionais conhecidos na arte, como seja por análise Biacore. Ensaios para avaliar os efeitos dos anticorpos nas propriedades funcionais de IL-17 (e.g. ligação ao receptor, prevenção ou melhoria da osteólise) estão descritos mais detalhadamente nos Exemplos.

Como aqui usado, o termo "indivíduo" e "doente" inclui qualquer ser humano ou animal não humano. 0 termo "animal não humano" inclui todos os vertebrados, e.g. mamíferos e não mamíferos, tais como primatas não humanos, carneiros, cães, gatos, cavalos, vacas, galinhas, anfíbios, répteis, etc.

Um anticorpo que "inibe" uma ou mais das propriedades funcionais de IL-17 (e.g. bioquímicas, imunoquímicas, celulares, fisiológicas ou outras actividades biológicas, ou similares), conforme determinado de acordo com as metodologias conhecidas na arte e aqui descritas, será entendido como estando relacionado com uma redução estatisticamente significativa na actividade particular relativamente à observada na ausência do anticorpo (ou quando um anticorpo controlo de especificidade irrelevante está presente). Um anticorpo que inibe a actividade de IL-17 causa uma redução estatisticamente significativa, e.g., em pelo menos 10% do parâmetro medido, em pelo menos 50%, 80% ou 90% e em determinadas realizações um anticorpo da divulgação pode inibir mais de 95%, 98% ou 99% da actividade funcional de IL-17. 0 termo "derivado", a menos que de outra forma seja indicado, é usado para definir variantes da sequência de aminoácidos, e modificações covalentes das moléculas de ligação a IL-17 e moléculas de ligação ao receptor de IL-17 de acordo com a presente divulgação, e.g. de uma sequência especifiçada.

Um "derivado funcional" inclui uma molécula tendo actividade biológica qualitativa em comum com as moléculas de ligação a IL-17 e as moléculas de ligação ao receptor de IL-17 divulgadas. Um derivado funcional inclui fragmentos e análogos peptídicos de uma molécula de ligação a IL-17 ou de uma molécula de ligação ao receptor de IL-17 de acordo com a presente divulgação. Os fragmentos compreendem regiões dentro da sequência de um polipéptido de acordo com a presente divulgação, e.g. de uma sequência especificada.

Os derivados funcionais das moléculas de ligação a IL-17 ou das moléculas de ligação ao receptor de IL-17 aqui divulgadas, de preferência, compreendem domínios Vh e/ou VL que possuem pelo menos cerca de 65%, 75%, 85%, 95%, 96%, 97%, 98%, ou mesmo 99% de identidade da sequência global com as sequências Vh e/ou Vl das moléculas de ligação a IL-17 e das moléculas de ligação ao receptor de IL-17 aqui divulgadas (e.g. as sequências VH e/ou Vl da Tabela 5), ou compreendem CDRs que possuem pelo menos cerca de 65%, 75%, 85%, 95%, 96%, 97%, 98% ou mesmo 99% de identidade da sequência global com as CDRs das moléculas de ligação a IL-17 (e.g. secucinumab) ou das moléculas de ligação ao receptor de IL-17 aqui divulgadas (e.g. possuem 1, 2 ou 3 diferenças de aminoácidos das CDRs descritas na Tabela 5), e retêm substancialmente a capacidade de se ligarem a IL-17 humana ou, e.g., inibirem a produção de IL-6 por fibroblastos humanos da derme induzida por IL-17. Nalgumas realizações dos métodos, regimes, kits, processos, usos e composições divulgados, são empregues derivados funcionais das moléculas de ligação a IL-17 e das moléculas de ligação ao receptor de IL-17 aqui divulgadas. "Inibir IL-6" como aqui usado refere-se à capacidade de uma molécula de ligação a IL-17 reduzir a produção de IL-6 por fibroblastos primários da derme humana. A produção de IL-6 em fibroblastos primários da derme humana é dependente de IL-17 (Hwang SY et al. , (2004) Arthritis Res Ther; 6:R120-128. Resumidamente, os fibroblastos da derme humana são estimulados com IL-17 recombinante na presença de várias concentrações de uma molécula de ligação a IL-17 ou receptor da IL-17 humana com parte Fc. 0 anticorpo quimérico anti-CD25 Simulect® (basiliximab) pode ser convenientemente usado como controlo negativo. 0 sobrenadante é colhido após 16 h de estimulação e testado para IL-6 por ELISA. Uma molécula de ligação a IL-17 tipicamente possui um IC50 para a inibição da produção de IL-6 (na presença de IL-17 humana 1 nM) de aproximadamente 50 nM ou menos (e.g. entre cerca de 0,01 e cerca de 50 nM) quando testado como acima, i.e. a referida actividade inibidora sendo medida relativamente à produção de IL-6 induzida por hu-IL-17 em fibroblastos humanos da derme. Nalgumas realizações dos métodos, regimes, kits, processos, usos e composições divulgados, moléculas de ligação a IL-17 e seus derivados funcionais possuem IC50 para a inibição da produção de IL-6 como definido acima de aproximadamente 20 nM ou menos, mais de preferência de aproximadamente 10 nM ou menos, mais de preferência cerca de 5 nM ou menos, mais de preferência cerca de 2 nM ou menos, mais de preferência cerca de 1 nM ou menos. O termo "modificação covalente" inclui modificações de um polipéptido de accordo com a presente divulgação, e.g. de uma sequência especifiçada; ou um seu fragmento com um agente de derivatização orgânico, proteico ou não proteico, fusão com sequências polipeptídicas heterólogas e modificações pós-tradução. Polipéptidos modificados covalentemente, e.g. de uma sequência especificada, ainda possuem a capacidade de se ligarem a IL-17 humana, ou, e.g., de inibirem a produção de IL-6 em fibroblastos humanos da derme, induzidos por IL-17, através de reticulação. As modificações covalentes são tradicionalmente introduzidas através da reacção de residuos de aminoácidos alvo com um agente de derivatização orgânico que é capaz de reagir com cadeias laterais seleccionadas ou residuos terminais, ou através de mecanismos de mobilização de modificações pós-tradução que funcionem em células hospedeiras recombinantes seleccionadas. Determinadas modificações pós-tradução são o resultado da acção de células hospedeiras recombinantes sobre o polipéptido expresso. Os residuos de glutaminilo e asparaginilo são frequentemente desamidados pós-tradução para dar os correspondentes residuos de glutamilo e aspartilo. Como alternativa, estes residuos são desaminados em condições acidicas suaves. Outras modificações pós-tradução incluem hidroxilação de prolina e lisina, fosforilação de grupos hidroxilo dos residuos serilo, tirosina ou treonilo, metilação dos grupos α-amino das cadeias laterais de lisina, arginina histidina, ver, e.g., T. E. Croitoon, Proteins: Structure and Molecular Properties, W. H. Freeman & Co., San Francisco, pp. 79-86 (1983). Modificações covalentes, e.g., incluem proteínas de fusão compreendendo um polipéptido de acordo com a presente divulgação, e.g., de uma sequência especificada e suas variantes da sequência de aminoácidos, tais como imunoadesinas, e fusões N-terminais com sequências sinal heterólogas. Um exemplo comum de uma modificação covalente não natural é a peguilação. Nalgumas realizações dos métodos, regimes, kits, processos, usos e composições, as moléculas de ligação a IL-17 ou moléculas de ligação ao receptor de IL-17 aqui divulgadas são modificadas covalentemente. A frase "substancialmente idêntico" significa que a sequência de aminoácidos ou de nucleótidos relevante (e.g. domínio CDR(s), Vh ou Vl) será idêntico ou terá diferenças insubstanciais (e.g. através de substituições de aminoácidos conservadas) comparativamente com uma sequência de referência particular. Diferenças insubstanciais incluem alterações menores de aminoácidos, tais como 1 ou 2 substituições numa sequência de 5 aminoácidos de uma região especificada. No caso dos anticorpos, o segundo anticorpo possui a mesma especificidade e tem pelo menos 50% da afinidade do mesmo. Sequências substancialmente idênticas (e.g. pelo menos cerca de 85% de identidade de sequências) às sequências aqui divulgadas são também parte deste pedido de patente. Nalgumas realizações, a identidade de sequências pode ser cerca de 90% ou mais, e.g. 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% ou mais. "Identidade" no que respeita a um polipéptido nativo e seus derivados funcionais é aqui definido como a percentagem de resíduos de aminoácidos na sequência candidata que são idênticos aos resíduos de um polipéptido nativo correspondente, após alinhamento das sequências e introdução de hiatos, se necessário, para se conseguir a percentagem de identidade máxima, e não considerando quaisquer substituições conservadas como parte da identidade de sequências. Nem extensões N-terminais ou exterminais nem inserções deverão ser consideradas como redutoras da identidade. Métodos e programas informáticos para o alinhamento são bem conhecidos. A percentagem de identidade pode ser determinada através de algoritmos de alinhamentos convencionais, por exemplo, o Basic Local Alignment Search Tool (BLAST) descrito por Altshul et al. ((1990) J. Mol. Biol., 215: 403 410); o algoritmo de Needleman et al. ((1970) J. Mol. Biol., 48: 444 453); ou o algoritmo de Meyers et al. ((1988) Comput. Appl. Biosci., 4: 11 17) . Uma série de parâmetros pode ser a matriz de pontuação Blosum 62 com uma penalização de hiatos de 12, uma penalização da extensão de hiatos de 4 e uma penalização de hiatos com mudança da grelha de leitura de 5. A percentagem de identidade entre as duas sequências de aminoácidos ou de nucleótidos pode também ser determinada usando o algoritmo de E. Meyers e W. Miller ((1989) CABIOS, 4:11-17) que foi incorporado no programa ALIGN (versão 2.0), usando uma tabela de pesos de resíduos PAM120, uma penalização do comprimento de hiatos de 12 e uma penalização de hiatos de 4. "Aminoácido(s)" refere-se a todos os L-a-aminácidos naturais, e.g., e incluem D-aminoácidos. Os aminoácidos são identificados através de designações bem conhecidas de uma única letra ou de três letras. O termo "variante da sequência de aminoácidos" refere-se a moléculas com algumas diferenças nas suas sequências de aminoácidos comparativamente com as sequências de acordo com a presente divulgação. As variantes das sequências de aminoácidos de um polipéptido de acordo com a presente divulgação, e.g. de uma sequência especifica, ainda possuem a capacidade de se ligarem a IL-17 humana ou, e.g., inibirem a produção de IL-6 de fibroblastos humanos da derme induzida por IL-17. As variantes de substituição são aquelas que possuem pelo menos um resíduo de aminoácido removido e um aminoácido diferente inserido no seu lugar na mesma posição num polipéptido de acordo com a presente divulgação, e.g. de uma sequência específica. Estas substituições podem ser isoladas, em que apenas um aminoácido na molécula foi substituído, ou podem ser múltiplas, em que dois ou mais aminoácidos foram substituídos na mesma molécula. As variantes de inserção são as que têm um ou mais aminoácidos inseridos imediatamente adjacentes a um aminoácido numa posição particular num polipéptido de acordo com a presente divulgação, e.g. de uma sequência específica. Imediatamente adjacente a um aminoácido significa ligado ao grupo funcional a-carboxilo ou α-amino do aminoácido. Variantes de deleção são aquelas às quais foi removido um ou mais aminoácidos num polipéptido de acordo com a presente divulgação, e.g. de uma sequência específica. Normalmente, as variantes de deleção terão um ou dois aminoácidos eliminados numa região particular da molécula.

Como aqui usado, uma "quantidade eficaz em termos terapêuticos" refere-se a uma quantidade de um antagonista de IL-17 (e.g. uma molécula de ligação a IL-17 (e.g. um anticorpo contra IL-17, e.g. secucinumab) ou molécula de ligação ao receptor de IL-17 (e.g. um anticorpo contra o receptor de IL-17)) que é eficaz, quando da administração de uma ou de múltiplas doses a um indivíduo (como seja um doente humano), no tratamento, prevenção, cura, retardamento, redução da gravidade, melhoria pelo menos um sintoma de um distúrbio recorrente, ou prolongamento da sobrevivência do indivíduo para lá do esperado na ausência de tal tratamento. Quando aplicado o ingrediente activo indidual (e.g. uma molécula de ligação a IL-17) administrado por si só, o termo refere-se apenas a esse ingrediente. Quando aplicado a uma combinação, o termo refere-se a quantidades combinadas dos ingredientes activos que resultam no efeito terapêutico, administradas em combinação, sequencialmente ou simultaneamente.

Como aqui usado, o termo "psoríase" inclui psoríase em placas, gutata, inversa, pustular e eritrodérmica. Um tipo preferido de psoríase a ser tratado com os métodos, regimes, combinações, kits e composições aqui divulgados, é psoríase em placas.

Os termos "tratamento" ou "tratar" referem-se ao tratamento profiláctico ou preventivo assim como curativo ou tratamento modificador da doença, incluindo tratamento do doente em risco de contrair a doença ou suspeito de ter contraído a doença assim como doentes que estejam doentes ou lhes tenha sido diagnosticado como sofrendo de uma doença ou estado clinico, e incluem supressão de recidiva clinica. 0 tratamento pode ser administrado a um indivíduo tendo um distúrbio médico ou que recentemente tenham adquirido o distúrbio, de modo a prevenir, curar, retardar o aparecimento, reduzir a gravidade ou melhorar um ou mais sintomas de um distúbio ou reincidência do distúrbio, de modo a prolongar a sobrevivência de um indivíduo para além do esperado na ausência de tal tratamento.

As definições que se seguem foram usadas de acordo com o Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP), European Medicines Agency for the Evaluation of Medicines for Human Use. (2004) Guideline on clinical investigation of medicinal products indicated for the tratamento of psoriase. CHMP/EWP/2454/02 corr document. London, UK: - Resposta ao tratamento (respondedor): Doentes que atingem ^ 75% de melhoria (redução) na pontuação do índice de Extensão e Gravidade da Psoriase ("Psoriasis Area and Severity Index", PASI) comparativamente com a linha de base (também referido como PASI 75) são definidos como respondedores ao tratamento.

Resposta parcial (respondedor parcial): Os dDoentes que atingem > 50% de melhoria relativamente à pontuação PASI da linha de base (também referido como PASI 50) mas menos de 75% (também referido como PASI 75) são definidos como respondedores parciais. - Sem resposta (não respondedor): Os doentes que atingem uma redução de PASI < 50% da pontuação PASI da linha de base são definidos como não reactivos. - Recidiva (com recidiva): Se os doentes perdem ^ 50% do ganho PASI atingido durante um período anterior do estudo, os doentes serão considerados como tendo uma "recidiva".

Retrocesso(com rectrocesso): Deterioração do valor PASI da linha de base (ou nova psoríase pustular, eritrodérmica ou mais inflamatória ocorrendo dentro de 8 semanas após paragem da terapia), e.g. um PASI > 125% do valor PASI na linha de base.

No sistema de pontuação PASI, a cabeça, o tronco, os membros superiores e os membros inferiores são avaliados separadamente relativamente a eritema, espessamento (elevação da placa, endurecimento), e descamação (esfoliação) como definido na Tabela 1. Ao grau médio da gravidade de cada sinal em cada uma das quatro regiões do corpo é atribuída uma pontuação de 0 a 4. A área coberta pelas lesões em cada região do corpo é estimada como uma percentagem da área total daquela região particular do corpo. Devido à cabeça e pescoço, membros superiores, tronco e mebros inferiores corresponderem a aproximadamente 10%, 20%, 30% e 40% da área da superfície do corpo, respectivamente, a pontuação PASI é calculada usando a fórmula:

PASI = 0,1(EH+IH+DH)AH + 0,2(EU+IU+DU)AU + 0,3(ET+IT+DT)AT + 0,4(EL+IL+DL)AL

As pontuações PASI podem variar desde o valor mais baixo de 0, correspondendo à ausência de sinais de psoriase, até um máximo teórico de 72,0. As pontuações PASI são especificas até uma décima de ponto, e.g. 9,0, 10,1,

14,2, 17,3, etc. Mais informação sobre a pontuação PASI está disponivel em Henseler T, Schmitt-Rau K (2008) Int. J. Dermatol.; 47: 1019 - 1023.

Tabela 1-0 sistema de pontuação PASI

Como aqui usada, a frase "inicio de recidiva" ("Start of relpase", SoR) refere-se à perda de 15%-25%, da resposta máxima ao fármaco (comparativamente com a linha de base) atingido em qualquer altura antes da visita em que é feita a avaliação do inicio da recidiva e perda de PASI 75. Nalgumas realizações dos métodos, usos e regimes divulgados, o doente com psoríase sofreu um SoR. Nalgumas realizações da divulgação, SoR refere-se à perda de 20% da resposta máxima ao fármaco (comparativamente com a linha de base) atingida em qualquer altura antes da visita em que a avaliação do início da recidiva é feita e perda de PASI 75. A Tabela 2 proporciona vários exemplos não limitantes de cálculos que determinam se um doente apresenta "início da recidiva" ("SoR") usando o sistema de pontuação PASI. A definição para SoR empregue na Tabela 2 é a perda de 20% do ganho de PASI e a perda da resposta PAS175. Esta definição permite aos doentes com uma resposta elevada (uma resposta inicial ou uma resposta após tratamento de SoR) continuarem sem dosagem adicional apesar de terem perdido 20 % do melhor ganho de melhoria alguma vez conseguido (ver Doente 5 na Tabela 2). Com um respondedor como o Doente 5, o tratamento de SoR não será iniciado até PASI75 ser perdido (valor de F para o Doente 5) , nem será continuado até PASI75 ser novamente perdido (valor K para o Doente 5).

Tabela 2: Exemplos de Início da Recidiva, em que Início de Recidiva é a perda de 20% do ganho PASI e perda de resposta PAS175.

t Não candidato para tratamento SoR devido a PASI75 não ser atingido (C<B). 00 Não calculado devido a PASI75 não ser atingido (C>B) . Ω Quando a pontuação PASI é superior ou igual aF, o tratamento SoR é iniciado. £ 0 valor B+0,1 é usado para reflectir uma pontuação superior a PASI75 (B) , devido às pontuações PASI serem específicas até ao ponto decimal 0. 1 mais próximo. * Neste exemplo, devido ao Doente 5 ter respondido muito favoravelmente ao tratamento inicial, o Doente 5 deve perder PASI (i.e. ter uma pontuação PASI suerior a 15 (B) , e.g. 15,1) para entrar no tratamento SoR.

Uma vez iniciado o tratamento SoR, um doente será tratado cada 4 semanas até PASI75 (B) ser atingido. Uma vez atingido PASI75 (B) , o doente será novamente elegível para tratamento SoR. ¥ Não é necessária administração continuada, uma vez que PASI75 foi já atingido em Gi. § Nestes exemplos, o novo PASI (G) é melhor que a Pontuação PASI mais baixa alguma vez conseguida (C) e portanto G será a nova referência, 1. e. a nova pontuação PASI mais baixa alguma vez conseguida. §§ Quando a pontuação PASI é superior ou igual a K, é iniciado mais tratamento SoR. A Tabela 2 ilustra, inter alia, que os doentes não serão elegíveis para tratamento SoR até ser atingido PASI75 (comparar o valor de B com o valor de C para o

Doente 1) . Também ilustra que alguns doentes que inicialmente receberam tratamento SoR não serão novamente elegíveis para tratamento SoR continuado, porque não atingem pelo menos PASI75 (comparar o valor de B com o valor de G2 para o Doente 2) .

Na Tabela 2, está também ilustrado que um doente, uma vez identificado como estando em SoR, será tratado com a molécula de ligação a IL-17, e.g. secucinumab, cada 4 semanas até PASI75 (valor B) ser ultrapassado. Nalguns casos, e.g. Doentes 4-5, apenas uma única dose da molécula de ligação a IL-17, e.g. secucinumab, é necessária para novamente se atingir PASI75 (valor Gi para Doentes 4-5) . Nos outros casos, e.g. Doente 3, é necessária mais de uma dose para novamente se atingir PASI75 (valor G2 para o Doente 3).

Como se mostra na Tabela 2, uma vez atingido PASI75 durante o tratamento SoR, é retomado um novo cálculo para determinar a pontuação PASI seguinte em SoR (valor K). No caso dos Doentes 3 e 4, devido aos novos ganhos de melhoria (valores H) após tratamento SoR serem o melhor ganho de melhoria jamais conseguido (comparar H com D para cada doente), esses novos ganhos de melhoria (valores H) serão usados na determinação de uma nova pontuação PASI em SoR (valor K) . No entanto, nalgumas situações, e.g. Doente 6, o novo ganho de melhoria (valor H) após tratamento SoR não será o melhor ganho de melhoria jamais conseguido (comparar H com D para o Doente 6), e depois disso o melhor ganho de melhoria jamais conseguido (valor D) permanecerá com referência na determinação da próxima pontuação PASI em SoR (valor K).

Será entendido que a resposta máxima, melhoria, melhoria de ganho, melhoria perdida, SoR, etc., pode ser medida através de qualquer sistema de pontuação disponível, e.g. medidas de eficácia avaliadas pelo médico, tais como PASI, avaliação visual do índice das lesões, medição da superfície do corpo (MSC), pontuação de sinais clínicos: Pontuação total dos sinais de gravidade (TSG), avaliação global de melhoria pelo médico (PGA) ou outra pontuação global (e.g. avaliação global da melhoria por investigadores (AGI)); ou medidas da eficácia avaliada pelo doente, como seja melhoria dos sintomas (prurido, dor), avaliação global da melhoria pelo doente, avaliação PASI pelo doente (PASI auto-aplicado - SAPASI), ou escalas HRQL para dermatologia (escalas gerais, tais como DLQI, DQOLS e escalas específicas de psoríase, como seja PDI, PLSI)). Num exemplo preferido, SoR é avaliado usando o sistema de pontuação PASI (avaliado pelo médico ou avaliado pelo doente, de preferência avaliado pelo médico).

Se um doente já tiver apresentado um SoR, e mais tarde apresentar uma outra SoR, essa recidiva subsequente é referida como um "início de recidiva adicional" ou um "SoR adicional". Nalgumas realizações da divulgação, o doente teve um SoR adicional.

Como aqui usadas, as frases "foi anteriormente tratado com um agente sistémico para a psoríase" e "tratamento anterior para a psoríase" são usados para significar um doente sujeito anteriormente a tratamento da psoríase usando um agente sistémico, e.g. o doente é um não respondedor, um respondedor, com recidiva, com retrocesso, ou um respondedor parcial. Tais doentes incluem os que foram anteriormente tratados com fármacos biológicos, como seja efalizumab, e os anteriormente tratados com fármacos não biológicos, como seja ciclosporina. Como aqui usado, um doente tendo anteriormente sido tratado para psoríase com secucinumab é referido como tendo sido sujeito a "tratamento anterior com secucinumab". Nalgumas realizações da divulgação, o doente foi anteriormente tratado com um agente sistémico para psoríase.

Como aqui usado, a frase "não foi anteriormente tratado com um agente sistémico para psoríase" é usado para significar um doente que não foi sujeito anteriormente a tratamento sistémico para a psoríase. Nalgumas realizações da divulgação, o doente não foi anteriormente tratado com um agente sistémico para psoríase.

Como aqui usado, o termo "naive" refere-se ao doente que não foi sujeito anteriormente a tratamento sistémico para a psoríase. Nalgumas realizações da divulgação, o doente é naive.

Por "regime terapêutico" pretende-se significar o padrão de tratamento de uma doença, e.g. o padrão de dosagem usado para o tratamento de psoríase. Um regime terapêutico pode incluir um regime de indução e um regime de manutenção. Nalgumas realizações da divulgação, é dado ao doente um regime de indução e um regime de manutenção do antagonista de IL-17 (e.g. molécula de ligação a IL-17, e.g. anticorpo contra IL-17, e.g. secucinumab, ou molécula de ligação ao receptor de IL-17, e.g. anticorpo contra o receptor de IL-17). A Tabela 3 dá exemplos de regimes terapêuticos aprovados para o tratamento of psoriase. De salientar que nenhum destes regimes proporciona tratamento em SoR.

Tabela 3: Exemplos of regime terapêuticos para tratamento de psoriase com fármacos biológicos

A frase "regime de indução" refere-se a um regime de tratamento (ou à porção de um regime de tratamento) que é usado para o tratamento inicial de uma doença. Durante o tratamento de psoríase, as primeiras 12 semanas de tratamento é geralmente referido como o "período de indução" e é durante este tempo que um regime de indução é empregue. 0 objectivo geral de um regime de indução é proporcionar um nível elevado de fármaco ao sistema de um doente durante o período de indução. Um regime de indução pode empregar (em parte ou na totalidade) um "regime de carga", que pode incluir administração de uma dose maior do fármaco que um médico empregaria durente um regime de manutenção, administração de um fármaco mais frequentemente que um médico administraria o fármaco durante um regime de manutenção ou ambos. A entrega de um antagonista de IL-17, e.g. uma molécula de ligação a IL-17 (e.g. um anticorpo contra IL-17, como seja secucinumab) ou uma molécula de ligação ao receptor de IL-17 (e.g. um anticorpo contra o receptor de IL-17) durante um regime de indução pode ser por uma via subcutânea, e.g. entrega de dosagens de aproximadamente 75 mg - aproximadamente 300 mg s.c., através de uma via intravenosa, e.g. entrega de dosagens de cerca de 1 mg/kg, - cerca de 50 mg/kg i.v. (e.g. cerca de 1 mg/kg, cerca de 3 mg/kg, cerca de 10 mg/kg, cerca de 30 mg/kg, cerca de 40 mg/kg, cerca de 50 mg/kg, etc.) ou qualquer outra via de administração (e.g. intramuscular, i.m.). Nalgumas realizações, a dose da molécula de ligação a IL-17 (e.g. secucinumab) usada durante um regime de indução é cerca de 150 mg ou cerca de 300 mg, que é entregue s.c.

Um regime de indução para entrega de um antagonista de IL-17, e.g. uma molécula de ligação a IL-17 (e.g. um anticorpo contra IL-17, como seja secucinumab) ou uma molécula de ligação ao receptor de IL-17 (e.g. um anticorpo contra o receptor de IL-17) pode também ser concebida usando informação PK (ver Tabela 10), em vez de dosagens especificas. Para os regimes e métodos divulgados, um especialista pode entregar um antagonista de IL-17, e.g. uma molécula de ligação a IL-17 (e.g. um anticorpo contra IL-17, como seja secucinumab) ou uma molécula de ligação ao receptor de IL-17 (e.g. um anticorpo contra o receptor de IL-17) durante um regime de indução para proporcionar um nivel médio de aproximadamente 29,2 pg/mL (com uma variação de 30-40% inter-doente). Como alternativa, um especialista pode entregar um antagonista de IL-17, e.g. uma molécula de ligação a IL-17 (e.g. um anticorpo contra IL-17, como seja secucinumab) ou uma molécula de ligação ao receptor de IL-17 (e.g. um anticorpo contra o receptor de IL-17) durante um regime de indução para proporcionar uma Cmax num doente típico de 90 kg entre cerca de 52 pg/ml e cerca de 104 pg/ml. Nalgumas realizações, a molécula de ligação a IL-17 (e.g. um anticorpo contra IL-17, e.g. secucinumab) possui uma Tmax de aproximadamente 7-8 dias e uma semivida de eliminação de aproximadamente 30 dias. A frase "regime de manutenção" refere-se a um regime de tratamento (ou a parte de um regime de tratamento) que foi usado na manutenção de um doente durante tratamento de uma doença, e.g. para manter o doente em remissão durante períodos de tempo mais longos (meses ou anos). Esta janela temporal é referida como um "período de manutenção". Um regime de manutenção pode empregar terapia contínua (e.g. administração de um fármaco em intervalos regulares, e.g. semanalmente, mensalmente, anualmente, etc.) ou terapia intermitente (e.g. tratamento interrompido, tratamento intermitente, tratamento de recidiva ou tratamento quando se atinge um critério particular pré-determinado [e.g. dor, manifestação de doença, pontuação PASI, etc.]). A entrega de um antagonista de IL-17, e.g. uma molécula de ligação a IL-17 (e.g. um anticorpo contra IL-17, como seja secucinumab) ou uma molécula de ligação ao receptor de IL-17 (e.g. um anticorpo contra o receptor de IL-17) durante um regime de manutenção pode ser através de via subcutânea, e.g. entrega de dosagens de aproximadamente 75 mg - aproximadamente 300 mg s.c., através de uma via intravenosa, e.g. entrega de dosagens de aproximadamente 1 mg/kg - aproximadamente 50 mg/kg i.v. (e.g. cerca de 1 mg/kg, cerca de 3 mg/kg, cerca de 10 mg/kg, cerca de 30 mg/kg, cerca de 40 mg/kg, cerca de 50 mg/kg, etc.), ou qualquer outra via de administração (e.g. intramuscular, i.m.). Nalgumas realizações da presente matéria divulgada, a dose de uma molécula de ligação a IL-17 (e.g. secucinumab) usada durante um regime de manutenção é cerca de 150 mg ou cerca de 300 mg (e.g. entregue s.c.). Uma dose pode ser entregue como uma ou mais injecções, e.g. uma dose de 150 mg pode ser entregue como duas injecções de 75 mg e uma dose de 300 mg pode ser entregue como duas injecções de 150 mg.

Um regime de manutenção para entrega de um antagonista de IL-17, e.g. uma molécula de ligação a IL-17 (e.g. um anticorpo contra IL-17, como seja secucinumab) ou uma molécula de ligação ao receptor de IL-17 (e.g. um anticorpo contra o receptor de IL-17) pode também ser concebido usando informação PK (ver Tabela 10), em vez de dosagens especificas. Para os regimes e métodos divulgados, um especialista pode entregar um antagonista de IL-17, e.g. uma molécula de ligação a IL-17 (e.g. um anticorpo contra IL-17, como seja secucinumab) ou uma molécula de ligação ao receptor de IL-17 (e.g. um anticorpo contra o receptor de IL-17) durante um regime de manutenção para proporcionar um nível estável médio de aproximadamente 15 yg/ml (com uma variação de 30-40% inter-doente). Como alternativa, um especialista pode entregar uma molécula de ligação a IL-17 (e.g. um anticorpo contra IL-17, e.g. secucinumab) durante um regime de indução para proporcionar um nível estável médio a um doente típico de 90 kg entre cerca de 5 yg/ml -cerca de 70 yg/ml, e.g. cerca de 5 yg/ml - cerca de 33 yg/ml ou cerca de 11 yg/ml - cerca de 70 yg/ml, de preferência cerca de 16 yg/ml ou cerca de 33 yg/ml. Nalgumas realizações, a molécula de ligação a IL-17 (e.g. um anticorpo contra IL-17, e.g. secucinumab) possui um Tmax de aproximadamente 7-8 dias. Nalgumas realizações, a molécula de ligação a IL-17 (e.g. um anticorpo contra IL-17, e.g. secucinumab) possui uma semivida de eliminação de cerca de 30 dias.

Numa realização, um regime de manutenção emprega a administração de pelo menos uma (e.g. uma ou duas doses) do fármaco, e.g. uma única dose de secucinumab, quando da manifestação de critérios de resposta pré-definidos (e.g. pontuações PASI ou sinais clínicos indicadores de SoR). Tal terapia é conhecida como terapia intermitente (e.g. quando comparado com terapia continua); uma forma de terapia intermitente é o tratamento em SoR. A administração de secucinumab em SoR pode ser seguida de monitorização do doente (ou através de automonitorização pelo doente) para atingir um critério de resposta pré-definido (e.g. PASI75). Se o doente não atingir o critério de resposta pré-definido após tratamento de SoR, o doente pode depois continuar o tratamento com o antagonista de IL-17, e.g. uma molécula de ligação a IL-17 (e.g. um anticorpo contra IL-17, como seja secucinumab) ou uma molécula de ligação ao receptor de IL-17 (e.g. um anticorpo contra o receptor de IL-17) até ser atingido o critério de resposta pré-definido. Se o doente não atingir o critério de resposta pré-definido após tratamento de SoR, então o tratamento será descontinuado até ocorrer novo SoR. Se o doente manifestar uma pontuação indicativa de um novo SoR, ao doente pode então ser administrado (ou pode auto-administrar) pelo menos uma (e.g. uma ou duas) dose de secucinumab, e.g. uma outra dose simples de secucinumab. Este processo repetir-se-á durante a terapia de SoR. Será reconhecido que o tratamento de SoR proporciona uma abordagem única da gestão da psoríase, uma vez que mantém possível o nível mais baixo de exposição ao fármaco para atingir resposta clinicamente significativa, ao mesmo tempo que permite a um doente experienciar terapia totalmente individualizada.

Assim, nalgumas realizações, um regime de manutenção pode empregar administração do antagonista de IL-17, e.g. uma molécula de ligação a IL-17 (e.g. um anticorpo contra IL-17, como seja secucinumab) ou uma molécula de ligação ao receptor de IL-17 (e.g. um anticorpo contra o receptor de IL-17) até se atingir um determinado ponto final, e.g atingir PASI75. Noutras realizações, um regime de manutenção compreende tratamento do doente com uma dose de aproximadamente 75 mg - aproximadamente 300 mg de uma molécula de ligação a IL-17 no inicio da recidiva e depois tratamento do doente mensalmente com uma dose de cerca de 75 mg - cerca de 300 mg de uma molécula de ligação a IL-17 até se atingir PASI75.

Nalgumas realizações, uma vez o doente experencie SoR (e.g. perda de 20% de uma resposta máxima atingida em qualquer altura antes da visita em que a avaliação de SoR é feita e perda de PASI 75), será administrado ao doente pelo menos uma (e.g. uma, duas, três, quatro ou mais) dose de uma molécula de ligação a IL-17 (e.g. secucinumab), e.g. em doses mensais (cada 4 semanas), que continuará até o critério de resposta pré-definido (e.g. PASI75) ser novamente atingido. Numa outra realização, uma vez que o doente experiencie SoR (e.g. perda de 20% de uma reposta máxima atingida em qualquer altura antes da visita em que é feita a avaliação de SoR e perda de PASI 75) , é administrado ao doente pelo menos uma dose (e.g. uma, duas, três, quatro ou mais) de cerca de 75 mg a cerca de 30 0 mg (e.g. cerca de 75 mg, cerca de 150 mg, cerca de 300 mg, de preferência cerca de 150 mg ou cerca de 300 mg) de uma molécula de ligação a IL-17 (e.g. anticorpo contra IL-17, e.g. secucinumab) mensalmente até PASI75 ser atingido. Nalgumas realizações, a molécula de ligação a IL-17 é adminstrada ao doente pouco após ser diagnosticado SoR (e.g. 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 10, 14, 21 dias) e é depois administrada numa base mensal até ser atingido PASI75. Noutras realizações, a um doente identificado como apresentando SoR será administrada uma molécula de ligação a IL-17 na visita seguinte programada e a partir dai será administrado ao doente uma molécula de ligação a IL-17 numa base mensal até se atingir PASI75.

Como aqui usado, "identificação de um doente no inicio de recidiva", "identificar um doente no inicio de recaída", e similares, significa que um doente, devido à manifestação de uma determinada pontuação pré-determinada, e.g. uma pontuação PASI, será reconhecido por um médico como apresentando SoR. Nalgumas realizações, os métodos, regimes e usos divulgadoa proporcionam identificação de um doente com SoR. A calendarização da dosagem é geralmente medida a partir do dia da primeira dose de secucinumab (que é também conhecido como a "linha de base") . No entanto, os cuidadores de saúde frequentemente usam diferentes convenções de designação para identificar a calendarização de dosagem, como se mostra na Tabela 4.

Tabela 4 - Convenções de designação comuns para os regimes de dosagem. Os itens a cheio referem-se à convenção aqui usada.

De notar que a Semana zero pode ser referida como a Semana um por alguns cuidadores de saúde, enquanto o dia zero pode ser referido como dia um por alguns cuidadores de saúde. Assim, é possível que diferentes médicos designem, e.g., uma dose como sendo dada durante a Semana 3 / no dia 21, durante a Semana 3 / no dia 22, durante a Semana 4 / no dia 21, durante a Semana 4 / no dia 22, referindo-se à mesma calendarização de dosagem. Por consistência, a primeira semana de dosagem será aqui referida como Semana 0, enquanto o primeiro dia de dosagem será referido como dia 1. No entanto, será entendido pelos familiarizados com a arte que esta convenção de designações é simplesmente usada por consistência e não deverá ser pensada como limitante, í.e. a dosagem semanal é a administração de uma dose semanalmente de uma molécula de ligação a IL-1,7 independentemente de o médico referir uma semana particular como "semana 1" ou "semana 2". Como um exemplo da designação usando a convenção aqui designada, cinco doses de carga de secucinumab administradas semanalmente durante um regime de indução pode ser proprocionada durante a semana 0 (e.g. por volta do dia 1), durante a semana 1 (e.g. por volta do dia 8), durante a semana 2 (e.g. por volta do dia 15), durante a semana 3 (e.g. por volta do dia 22) e durante a semana 4 (e.g. por volta do dia 29) . Esta porção de um regime de indução é também referido como "semanalmente durante cinco semanas". As doses de carga podem ser administradas cada duas semanas (i.e. isto é semana sim semana não), e.g. durante a semana 0, durante a semana 2, durante a semana 4, etc. As doses de carga podem ser administradas cada três semanas, e.g. durante a semana 0, durante a semana 3, durante a semana 6, etc. As doses de carga podem ser administradas diariamente durante uma semana, e.g. nos dias 1-7.

Durante um regime de indução, uma dose adicional de secucinumab pode ser proporcionada por volta do dia 57 (durante a semana 8). Esta porção de um regime de indução é referida como "mensalmente" e este ponto de tempo é referido como sendo "durante a semana oito". As doses de carga podem também ser administradas todas as semanas (e.g. durante a semana 0, 1, 2, 3, 4, etc.) ou semana sim semana não (e.g. durante a semana 0, 2, 4, 6, 8, 10 etc.) Como alternativa, uma dose de carga pode ser entregue como uma infusão de dose única elevada (e.g. cerca de 10 mg/kg, cerca de 30 mg/kg) durante o primeiro mês, e depois disso, mensalmente, podem ser administradas injecçoes s.c. (e.g. durante a semana 4 e durante a emana 8, etc.) . Como alternativa, uma dose de carga pode ser entregue como mais de uma infusão de dose elevada (e.g. 3 doses de aproximadamente 10 mg/kg) durante o primeiro mês, e depois disso, mensalmente, podem ser administradas injecçoes s.c. Será entendido que uma dose não necessita de ser administrada num ponto preciso do tempo, e.g. uma dose a administrar no dia 57 poderá ser dada, e.g. no dia 52 ao dia 62 ( + /- 5 dias) . Em reealizações preferidas, o regime de indução emprega dosagem semanal durante cinco semanas (semana 0, 1, 2, 3 e 4), seguida de uma dose mensal durante a semana 8.

Para um regime de manutenção, uma dose pode ser proporcionada todos os meses (também designada "mensalmente") (i.e. cada 4 semanas, i.e. aproximadamente cada 28 dias), cada dois meses (i.e. cada 8 semanas, i.e., aproximadamente cada 56 dias), ou cada três meses (i.e., cada 12 semanas, i.e. aproximadamente cada 84 dias). Como aqui usado, a primeira dose de um regime de manutenção empregando terapia continua será administrada numa data medida a partir da última dose do regime de indução. Assim, por exemplo, se a dose final do regime de indução for proporcionada durante a semana 8, então a primeira dose como parte de um regime de manutenção mensal será entregue durante a semana 12, a primeira dose como parte de um regime de manutenção de cada dois meses será entregue durante a semana 16, a primeira dose como parte de um regime de manutenção de cada três meses será entregue durante a semana 20, etc. Em realizações preferidas, um regime de manutenção emprega a dosagem mensal que começa na semana 12.

Como aqui usada, a frase "meios de administração" é usada para indicar qualquer instrumento disponível para administrar sistemicamente um fármaco biológico, incluindo, mas não lhe estando limitado, uma seringa pré-cheia, um frasco e seringa, uma caneta pré-cheia, um auto-injector, um sistema de gotejamento e saco i.v., um penso, um gel, uma bomba, etc. Com tais itens, um doente pode auto-administrar o fármaco (i.e. administrar o fármaco por si só) ou um médico pode administrar o fármaco.

Nalgumas realizações, o antagonista de IL-17, e.g. molécula de ligação a IL-17 (e.g. anticorpo contra IL-17, e.g. secucinumab) ou molécula de ligação ao receptor de IL-17 (e.g. anticorpo contra o receptor de IL-17) pode ser administrado como uma dose de aproximadamente 150 mg nas semanas 0, 1, 2, 3, 4 e 8 seguido de aproximadamente 150 mg mensalmente (i.e., cada 4 semanas) depois como uma terapia de manutenção contínua. Nalgumas realizações, o antagonista de IL-17, e.g. molécula de ligação a IL-17 (e.g. anticorpo contra IL-17, e.g. secucinumab) ou molécula de ligação ao receptor de IL-17 (e.g. anticorpo contra o receptor de IL-17) pode ser administrado como uma dose de aproximadamente 300 mg nas semanas 0, 1, 2, 3, 4 e 8 seguido de aproximadamente 300 mg mensalmente (i.e. cada 4 semanas) depois disso como uma terapia de manutenção contínua. Noutras realizações, uma vez conseguida uma resposta satisfatória, o antagonista de IL-17, e.g. molécula de ligação a IL-17 (e.g. anticorpo contra IL-17, e.g, secucinumab) ou molécula de ligação ao receptor de IL-17 (e.g., anticorpo contra o receptor de IL-17) pode ser descontinuado e subsequente recidiva gerida com a reintrodução do antagonista de IL-17, e.g. molécula de ligação a IL-17 (e.g. anticorpo contra IL-17, e.g, secucinumab) ou molécula de ligação ao receptor de IL-17 (e.g. anticorpo contra o receptor de IL-17) na dose anteriormente eficaz logo que seja detectado SoR ou outra perda de resposta.

Nalgumas realizações, pode ser empregue uma dose de reforço durante a terapia com o antagonista de IL-17, e.g. molécula de ligação a IL-17 (e.g. anticorpo contra IL-17, e.g, secucinumab) ou molécula de ligação ao receptor de IL-17 (e.g. anticorpo contra o receptor de IL-17). Uma "dose de reforço", como aqui usada, refere-se a uma dose (ou várias doses) de um antagonista de IL-17, e.g. molécula de ligação a IL-17 (e.g. anticorpo contra IL-17, e.g, secucinumab) ou molécula de ligação ao receptor de IL-17 (e.g. anticorpo contra o receptor de IL-17) que é superior às doses convencionais entregues durante a terapia da psoriase com uma molécula de ligação a IL-17. Por exemplo, a dose do antagonista de IL-17, e.g. molécula de ligação a IL-17 (e.g. anticorpo contra IL-17, e.g secucinumab) ou molécula de ligação ao receptor de IL-17 (e.g. anticorpo contra o receptor de IL-17) pode ser aumentada para doentes que não respondem ou que respondem parcialmente durante um período de indução. Assim, a um doente tendo sido tratado com 150 mg da molécula de ligação a IL-17 durante a semana 0, 1, 2, 3 e 8 pode ser administrado cerca de 300 mg de uma molécula de ligação a IL-17 durante a semana 12, e se o doente for então convertido em respondedor, o doente depois disso será tratado com doses de 150 mg. Como alternativa, um médico pode administrar uma dose de reforço durante a semana 16 (i.e. em vez de durante a semana 12) . Nalgumas realizações, um médico pode empregar uma ou mais doses de reforço (e.g. uma única dose de reforço na semana 12 e depois disso doses convencionais, uma dose de reforço na semana 12 e 16 e depois disso doses convencionais, etc.). Nalgumas realizações, se a dose original for 150 mg, o reforço será, e.g., cerca de 300 mg ou pelo menos cerca de 10 mg/kg (e.g. cerca de 10 mg/kg dado 1, 2, 3, 4 ou 5 vezes [e.g., duas por semana, semanalmente, cada duas semanas, cada três semanas, etc.]; cerca de 15 mg/kg dado 1, 2, 3, 4 ou 5 vezes [e.g. duas vezes numa semana, semanlmente, cada duas semanas, cada três semanas, etc.]; cerca de 20 mg/kg dado 1, 2, 3, 4 ou 5 vezes [e.g. duas vezes numa semana, semanalmente, cada duas semanas, cada três semanas, etc.]; cerca de 30 mg/kg dado 1, 2, 3, 4 ou 5 vezes [e.g. duas vezes por semana, semanalmente, cada duas semanas, cada três semanas, etc.], etc.). Nalgumas realizações, se a dose original for 300 mg, o reforço será, e.g., pelo menos cerca de 10 mg/kg, e.g. cerca de 10 mg/kg dado 1, 2, 3, 4 ou 5 vezes [e.g. duas vezes numa semana, semanalmente, cada duas semanas, cada três semanas, etc.]; cerca de 15 mg/kg dado 1, 2, 3, 4 ou 5 vezes [e.g. duas vezes numa semana, semanalmente, cada duas semanas, cada três semanas, etc.]; cerca de 20 mg/kg dado 1, 2, 3, 4 ou 5 vezes [e.g. duas vezes por semana, semanalmente, cada duas semanas, cada três semanas, etc.]; cerca de 30 mg/kg dado 1, 2, 3, 4 ou 5 vezes [e.g. duas vezes por semana, semanalmente, cada duas semanas, cada três semanas, etc.], etc.). Nalgumas realizações, a um indivíduo respondedor parcial ou não respondedor são administradas doses de reforço durante 4-8 semanas após o período de indução.

Nalgumas realizações, um regime de manutenção compreende tratamento do doente com uma dose de reforço de uma molécula de ligação a IL-17 que é superior à dose de uma molécula de ligação a IL-17 empregue durante o regime de indução se o doente for respondedor parcial ou não respondedor durante o regime de indução.

Numa realização preferida, os métodos e usos de uma molécula de ligação a IL-17 proporcionam tratamento de psoríase crónica em placas moderada a grave em doentes adultos que sejam candidatos a terapia sistémica (ou fototerapia). Também se espera que os presentes métodos e usos proporcionem alívio (í.e. redução) de vários sinais e sintomas de psoríase, incluindo, e.g., prurido relacionado com psoríase, descamação, esfoliação, fissuração, dor e vermelhidão.

Moléculas de ligação a IL-17

As várias composições farmacêuticas, regimes usos, métodos e kits divulgados utilizam um antagonista de IL-17, e.g. molécula de ligação a IL-17 (e.g. anticorpo contra IL-17, e.g. secucinumab) ou molécula de ligação ao receptor de IL-17 (e.g. anticorpo contra o receptor de IL-17), como seja secucinumab.

Numa realização, a molécula de ligação a IL-17 compreende pelo menos um domínio variável da cadeia pesada de imunoglobulina (Vh) compreendendo por ordem as regiões hipervariáveis CDRl, CDR2 e CDR3, a referida CDRl tendo a sequência de aminoácidos SEQ ID N0:1 (N-Y-W-M-N) , a referida CDR2 tendo a sequência de aminoácidos SEQ ID NO:2 (A-I-N-Q-D-G-S-E-K-Y-Y-V-G-S-V-K-G) e a referida CDR3 tendo a sequência de aminoácidos SEQ ID NO: 3 (D-Y-Y-D-I-L-T-D-Y-Y-I-H-Y-W-Y-F-D-L).

Numa realização, a molécula de ligação a IL-17 compreende pelo menos um domínio variável da cadeia pesada de imunoglobulina (Vh) compreendendo por ordem as regiões hipervariáveis CDRl-x, CDR2-x e CDR3-X, a referida CDRl-x possuindo a sequência de aminoácidos SEQ ID NO:11 (G-F-T-F-S-N-Y-W-M-N), a referida CDR2-x possuindo a sequência de aminoácidos SEQ ID NO: 12 (A-I-N-Q-D-G-S-E-K-Y-Y) e a referida CDR3-X possuindo a sequência de aminoácidos SEQ ID NO: 13 (C-V-R-D-Y-Y-D-I-L-T-D-Y-Y-I-H-Y-W-Y-F-D-L-W-G).

Numa realização, a molécula de ligação a IL-17 compreende pelo menos um domínio variável da cadeia leve de imunoglobulina (Vl) compreendendo, por ordem, regiões hipervariáveis CDRl', CDR2' e CDR3', a referida CDRl' possuindo a sequência de aminoácidos SEQ ID NO:4 (R-A-S-Q-S-V-S-S-S-Y-L-A), a referida CDR2' possuindo a sequência de aminoácidos SEQ ID NO:5 (G-A-S-S-R-A-T) e a referida CDR3' possuindo a sequência de aminoácidos SEQ ID NO:6 (Q-Q-Y-G-S-S-P-C-T).

Numa realização, a molécula de ligação a IL-17 compreende pelo menos um domínio Vh de imunoglobulina e pelo menos um domínio Vl de imunoglobulina, em que: a) o domínio Vh de imunoglobulina compreende: i) as regiões hipervariáveis CDRl, CDR2 e CDR3, a referida CDRl possuindo a sequência de aminoácidos SEQ ID NO: 1, a referida CDR2 possuindo a sequência de aminoácidos SEQ ID N0:2 e a referida CDR3 possuindo a sequência de aminoácidos SEQ ID NO: 3; ou ii) as regiões hipervariáveis CDRl-x, CDR2-X e CDR3-x, a referida CDRl-x possuindo a sequência de aminoácidos SEQ ID NO: 11, a referida CDR2-X tendo a sequência de aminoácidos SEQ ID NO: 12 e a referida CDR3-X possuindo a sequência de aminoácidos SEQ ID NO:13; e b) o domínio Vl de imunoglobulina compreende as regiões hipervariáveis CDRl', CDR2' e CDR3', a referida CDRl' possuindo a sequência de aminoácidos SEQ ID NO:4, a referida CDR2' possuindo a sequência de aminoácidos SEQ ID NO: 5 e a referida CDR3' possuindo a sequência de aminoácidos SEQ ID NO:6.

Numa realização, a molécula de ligação a IL-17 (e.g. anticorpo contra IL-17, e.g. secucinumab) compreende pelo menos um domínio Vh de imunoglobulina e pelo menos um domínio Vl de imunoglobulina, em que: a) o pelo menos um domínio Vh de imunoglobulina compreende, por ordem, as regiões hipervariáveis CDRl, CDR2 e CDR3, a referida CDRl possuindo a sequência de aminoácidos SEQ ID N0:1, a referida CDR2 possuindo a sequência de aminoácidos SEQ ID NO: 2, e a referida CDR3 possuindo a sequência de aminoácidos SEQ ID NO:3; e b) o pelo menos um domínio Vl de imunoglobulina compreende, por ordem, as regiões hipervariáveis CDRl', CDR2' e CDR3', a referida CDRl' possuindo a sequência de aminoácidos SEQ ID NO:4, a referida CDR2' possuindo a sequência de aminoácidos SEQ ID NO: 5, e a referida CDR3' possuindo a sequência de aminoácidos SEQ ID NO:6.

Numa realização, a molécula de ligação a IL-17 (e.g. anticorpo contra IL-17, e.g. secucinumab) compreende pelo menos um domínio Vh de imunoglobulina e pelo menos um domínio VL de imunoglobulina, em que: a) o pelo menos um domínio VH de imunoglobulina compreende, por ordem, as regiões hipervariáveis CDRl-x, CDR2-x e CDR3-X, a referida CDRl-x possuindo a sequência de aminoácidos SEQ ID NO: 11, a referida CDR2-x possuindo a sequência de aminoácidos SEQ ID NO: 12 e a referida CDR3-X possuindo a sequência de aminoácidos SEQ ID NO: 13; e b) o pelo menos um domínio VL de imunoglobulina compreende, por ordem, as regiões hipervariáveis CDRl', CDR2' e CDR3', a referida CDRl' possuindo a sequência de aminoácidos SEQ ID NO:4, a referida CDR2' possuindo a sequência de aminoácidos SEQ ID NO: 5, e a referida CDR3' possuindo a sequência de aminoácidos SEQ ID NO:6.

Numa realização, a molécula de liqação a IL-17 compreende: a) um domínio variável da cadeia pesada de imunoglobulina (Vh) compreendendo a sequência de aminoácidos descrita como SEQ ID NO: 8; b) um domínio variável da cadeia leve de imunoglobulina (Vl) compreendendo a sequência de aminoácidos descrita como SEQ ID NO: 10; c) um domínio Vh de imunoglobulina compreendendo a sequência de aminoácidos descrita como SEQ ID NO: 8 e um domínio Vl de imunoglobulina compreendendo a sequência de aminoácidos descrita como SEQ ID NO: 10 d) um domínio Vh de imunoglobulina compreendendo as regiões hipervariáveis descritas como SEQ ID NO:l, SEQ ID NO:2 e SEQ ID NO:3 e) um domínio Vl de imunoglobulina compreendendo as regiões hipervariáveis descritas como SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5 e SEQ ID NO:6;

f) um domínio Vh de imunoglobulina compreendendo as regiões hipervariáveis descritas como SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 12 e SEQ ID NO: 13; g) um domínio Vh de imunoglobulina compreendendo as regiões hipervariáveis descritas como SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO :2 e SEQ ID NO: 3 e um domínio Vl de imunoglobulina compreendendo as regiões hipervariáveis descritas como SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5 e SEQ ID NO:6; ou h) um domínio VH de imunoglobulina compreendendo as regiões hipervariáveis descrits como SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 12 e SEQ ID NO: 13 e um domínio VL de imunoglobulina compreendendo as regiões hipervariáveis descritas como SEQ ID NO :4, SEQ ID NO :5 e SEQ ID NO :6.

As sequências de aminoácidos das regiões hipervariáveis de secucinumab, baseadas na definição Rabat e como determinado por análise de raios-X e usando a abordagem de Chothia e colaboradores, é dada na Tabela 5.

Tabela 5: Sequências de aminoácidos das regiões hipervariáveis dos anticorpos monoclonais de secucinumab. Os aminoácidos evidenciados a cheio são parte das ansas CDR, enquanto as escritas em estilo noaaml são parte da estrutura do anticorpo.

Em realizações preferidas, os domínios variáveis das cadeias pesada e leve são de origem humana, por exemplo os do anticorpo secucinumab que são mostrados em SEQ ID NO:10 (= domínio variável da cadeia leve, i.e. aminoácidos 1 ao 109 de SEQ ID NO:10) e SEQ ID NO:8 (= domínio variável da cadeia pesada, i.e. aminoácidos 1 a 127 de SEQ ID NO:8). Os domínios da região constante, de preferência, também compreendem domínios adequados das regiões constantes humanas, por exemplo como descrito em "Sequences of Proteins of Immunological Interest", Rabat E.A. et al, US Department of Health and Human Services, Public Health Service, National Institute of Health.

Nalgumas realizações, uma molécula de ligação a IL-17 da divulgação compreende o domínio variável da cadeia leve de SEQ ID NO: 10. Noutras realizações, uma molécula de ligação a IL-17 da divulgação compreende o domínio variável da cadeia pesada de SEQ ID NO:8. Noutras realizações, uma molécula de ligação a IL-17 da divulgação compreende o domínio variável da cadeia leve de SEQ ID NO:10 e o domínio variável da cadeia pesada de SEQ ID NO:8. Nalgumas realizações, uma molécula de ligação a IL-17 da divulgação compreende as três CDRs de SEQ ID NO: 10. Noutras realizações, uma molécula de ligação a IL-17 da divulgação compreende as três CDRs de SEQ ID NO: 8. Noutras realizações, uma molécula de ligação a IL-17 da divulgação compreende as três CDRs de SEQ ID NO: 10 e as três CDRs de SEQ ID NO: 8. As CDRs de SEQ ID NO: 8 e SEQ ID NO: 10, de acordo com a definição de Chothia e de Rabat, podem ser encontradas na Tabela 5.

Nalgumas realizações, uma molécula de ligação a IL-17 da divulgação compreende o domínio leve de SEQ ID NO: 15. Noutras realizações, uma molécula de ligação a IL-17 da divulgação compreende o domínio pesado de SEQ ID NO: 17. Noutras realizações, uma molécula de ligação a IL-17 da divulgação compreende o domínio leve de SEQ ID NO: 15 e o domínio pesado de SEQ ID NO :17. Nalgumas realizações, uma molécula de ligação a IL-17 da divulgação compreende as três CDRs de SEQ ID NO: 15. Noutras realizações, uma molécula de ligação a IL-17 da divulgação compreende as três CDRs de SEQ ID NO:17. Noutras realizações, uma molécula de ligação a IL-17 da divulgação compreende as três CDRs de SEQ ID NO: 15 e as três CDRs de SEQ ID NO: 17. As CDRs de SEQ ID NO: 15 e SEQ ID NO: 17, de acordo com a definição de Chothia e Kabat, podem ser encontradas na Tabela 5.

As regiões hipervariáveis podem estar associadas a qualquer tipo de regiões estruturais, ainda que de preferência sejam de origem humana. Regiões estruturais adequadas estão descritas em Kabat E.A. et al, ibid. A estrutura preferida da cadeia pesada é uma estrutura da cadeia pesada humana, por exemplo a do anticorpo secucinumab. Consiste, por ordem, e.g., em regiões de FRl (aminoácidos 1 a 30 de SEQ ID NO:8), FR2 (anminoácidos 36 a 49 de SEQ ID NO:8), FR3 (aminoácidos 67 a 98 de SEQ ID NO: 8) e FR4 (aminoácidos 117 a 127 de SEQ ID NO: 8) . Tendo em consideração as regiões hipervariáveis de secucinumab determinadas por análise de raios-X, uma outra estrutura da cadeia pesada preferida consiste na sequência das regiões FRl-x (aminoácidos 1 a 25 de SEQ ID NO: 8), FR2-x (aminoácidos 36 a 49 de SEQ ID NO:8), FR3-x (aminoácidos 61 a 95 de SEQ ID NO:8) e FR4 (aminoácidos 119 a 127 de SEQ ID NO: 8) . De forma semelhante, a estrutura da cadeia leve consiste, por ordem, nas regiões FRl' (aminoácidos 1 a 23 of SEQ ID NO: 10), FR2' (aminoácidos 36 a 50 of SEQ ID NO: 10), FR3' (aminoácidos 58 a 89 de SEQ ID NO: 10) e FR4' (aminoácidos 99 a 109 de SEQ ID NO: 10).

Numa realização, uma molécula de ligação a IL-17 é seleccionada entre um anticorpo humano anti-IL-17 que compreende pelo menos: a) uma cadeia pesada de imunoglobulina ou fragmento da mesma que compreende um domínio variável compreendendo, por ordem, as regiões hipervariáveis CDRl, CDR2 e CDR3 e a parte constante ou seu fragmento de uma cadeia pesada humana; a referida CDRl possuindo a sequência de aminoácidos SEQ ID NO: 1, a referida CDR2 possuindo a sequência de aminoácidos SEQ ID NO: 2, e a referida CDR3 possuindo a sequência de aminoácidos SEQ ID NO: 3; e b) uma cadeia leve de imunoglobulina ou seu fragmento que compreende um domínio variável compreendendo, por ordem, as regiões hipervariáveis e, facultativamente, também as regiões hipervariáveis CDRl', CDR2' e CDR3' e a parte constante ou fragmento de uma cadeia leve humana, a referida CDRl' possuindo a sequência de aminoácidos SEQ ID NO: 4, a referida CDR2' possuindo a sequência de aminoácidos SEQ ID NO: 5, e a referida CDR3' possuindo a sequência de aminoácidos SEQ ID NO:6.

Numa realização, uma molécula de ligação a IL-17 é seleccionada entre uma molécula de ligação de cadeia simples que compreende um local de ligação ao antigénio compreendendo: a) um primeiro domínio compreendendo, por ordem, as regiões hipervariáveis CDRl, CDR2 e CDR3, a referida CDRl possuindo a sequência de aminoácidos SEQ ID NO: 1, a referida CDR2 possuindo a sequência de aminoácidos SEQ ID NO: 2 e a referida CDR3 possuindo a sequência de aminoácidos SEQ ID NO: 3; e b) um segundo domínio compreendendo as regiões hipervariáveis CDRl', CDR2' e CDR3', a referida CDRl' possuindo a sequência de aminoácidos SEQ ID NO:4, a referida CDR2' possuindo a sequência de aminoácidos SEQ ID NO:5, e a referida CDR3' possuindo a sequência de aminoácidos SEQ ID NO: 6; e c) um elemento de ligação peptídico que está ligado à extremidade N-terminal do primeiro domínio e à extremidade C-terminal do segundo domínio ou à extremidade C-terminal do primeiro domínio e à extremidade N-terminal do segundo domínio.

Como alternativa, uma molécula de ligação a IL-17 pode compreender pelo menos um local de ligação ao antigénio compreendendo pelo menos um domínio variável da cadeia pesada de imunoglobulina (Vh) que compreende por ordem: a) as regiões hipervariáveis CDRl (SEQ ID NO: 1), CDR2 (SEQ ID NO: 2) e CDR3 (SEQ ID NO: 3); ou b) as regiões hipervariáveis CDR1±, CDR2i, CDR3i, a referida região hipervariável CDR1± difere em 3, de preferência 2, mais de preferência 1 aminoácido(s) da região hipervariável de CDRl como mostrado em SEQ ID NO: 1, a referida região hipervariável CDR2± difere em 3, de preferência 2, mais de preferência 1 aminoácido(s) da região hipervariável de CDR2 como mostrado em SEQ ID NO: 2; e a rteferida região hipervariável CDR3± difere em 3, de preferência 2, mais de preferência 1 aminoácido(s) da região hipervariável of CDR3 como mostrado em SEQ ID NO: 3; e a referida molécula de ligação a IL-17 é capaz de inibir a actividade de IL-17 humana aproximadamente 1 nM (= 30ng/ml) numa concentração de aproximadamente 50 nM ou menos, cerca de 20 nM ou menos, cerca de 10 nM ou menos, cerca de 5 nM ou menos, cerca de 2 nM ou menos, ou mais de preferência de cerca de 1 nM ou menos da referida molécula em 50%, a referida actividade inibidora sendo medida em produção de IL-6 induzida por hu-IL-17 em fibroblastos humanos da derme.

De forma semelhante, uma molécula de ligação a IL-17 pode compreender pelo menos um local de ligação a antigénio compreendendo pelo menos um domínio variável da cadeia pesada de imunoglobulina (Vh) o qual compreende, por ordem: a) as regiões hipervariáveis CDRl-x (SEQ ID NO: 11) , CDR2-X (SEQ ID NO: 12) e CDR3-X (SEQ ID NO: 13); ou b) as regiões hipervariáveis CDRli-x, CDR2±-x, CDR3±-x, a referida região hipervariável CDRli-x difere em 3, de preferência 2, mais de preferência 1 aminoácido(s) da região hipervariável de CDRl-x como mostrado em SEQ ID NO: 11, a referida região hipervariável CDR2i-x difere em 3, de preferência 2, mais de preferência 1 aminoácido(s) da região hipervariável de CDR2-x como mostrado em SEQ ID NO: 12; e a referida região hipervariável CDR3i-x difere em 3, de preferência 2, mais de preferência 1 aminoácido(s) da região hipervariável de CDR3-x como mostrado em SEQ ID NO: 13; e a referida molécula de ligação a IL-17 é capaz de inibir a actividade de IL-17 humana aproximadamente 1 nM (= 30ng/ml) a uma concentração de aproximadamente 50 nM ou menos, cerca de 20 nM ou menos, cerca de 10 nM ou menos, cerca de 5 nM ou menos, cerca de 2 nM ou menos, ou mais de preferência de aproximadamente 1 nM ou menos da referida molécula em 50%, a referida actividade inibidora sendo medida pela produção de IL-6 induzida por hu-IL-17 em fibroblastos da derme humana.

De modo semelhante, uma molécula de ligação a IL-17 pode compreender pelo menos um local de ligação ao antigénio compreendendo pelo menos um domínio variável da cadeia leve de imunoglobulina (Vl) o qual compreende, por ordem: a) as regiões hipervariáveis CDR'l (SEQ ID NO: 4), CDR'2 (SEQ ID NO: 5) e CDR'3 (SEQ ID NO: 6); ou b) as regiões hipervariáveis CDRl'i, CDR2'i, CDR3'i, a referida região hipervariável CDR'li difere em 3, de preferência 2, mais de preferência 1 aminoácido(s) da região hipervariável de CDR'1 como mostrado em SEQ ID NO: 4, a referida região hipervariável CDR'2i difere em 3, de preferência 2, mais de preferência 1 aminoácido(s) da região hipervariável de CDR'2 como mostrado em SEQ ID NO: 5; e a referida região hipervariável CDR'3± difere em 3, de preferência 2, mais de preferência 1 aminoácido(s) da região hipervariável de CDR'3 como mostrado em SEQ ID NO: 6; e a referida molécula de ligação a IL-17 é capaz de inibir a actividade de 1 nM (= 30ng/ml) de IL-17 humana numa concentração de aproximadamente 50 nM ou menos, cerca de 20 nM ou menos, cerca de 10 nM ou menos, cerca de 5 nM ou menos, cerca de 2 nM ou menos ou, mais de preferência, cerca de 1 nM ou menos da referida molécula em 50%, a referida actividade inibidora sendo medida pela produção de IL-6 induzida por hu-IL-17 fibroblastos da derme humana.

Como alternativa, uma molécula de ligação a IL-17 pode compreender os domínios variáveis da cadeia pesada (VH) e da cadeia leve (VL) e a referida molécula de ligação a IL-17 tendo pelo menos um local de ligação ao antigénio compreendendo: a) um domínio variável da cadeia pesada de imunoglobulina (VH) o qual compreende, por ordem, regiões hipervariáveis CDRl (SEQ ID NO: 1), CDR2 (SEQ ID NO: 2) e CDR3 (SEQ ID NO: 3); e um domínio variável da cadeia leve de imunoglobulina (Vl) o qual compreende, por ordem, regiões hipervariáveis CDRl' (SEQ ID NO: 4), CDR2' (SEQ ID NO: 5) e CDR3' (SEQ ID NO: 6); ou b) um domínio variável da cadeia pesada de imunoglobulina (VH) o qual compreende, por ordem, regiões hipervariáveis CDRli, CDR2i, e CDR3i, a referida região hipervariável CDRli difere em 3, de preferência 2, mais de preferência 1 aminoácido(s) da região hipervariável de CDRl como mostrado em SEQ ID NO: 1, a referida região hipervariável CDR2i difere em 3, de preferência 2, mais de preferência 1 aminoácido(s) da região hipervariável de CDR2 como mostrado em SEQ ID NO: 2; e a referida região hipervariável CDR3± difere em 3, de preferência 2, mais de preferência 1 aminoácido(s) da região hipervariável de CDR3 como mostrado em SEQ ID NO: 3; e um domínio variável da cadeia leve de imunoglobulina (VL) o qual compreende, por ordem, regiões hipervariáveis CDRl'i, CDR2'i, CDR3'i, a referida região hipervariável CDR'li difere em 3, de preferência 2, mais de preferência 1 aminoácido(s) da região hipervariável de CDR'1 como mostrado em SEQ ID NO: 4, a referida região hipervariável CDR'2i difere em 3, de preferência 2, mais de preferência 1 aminoácido(s) da região hipervariável de CDR'2 como mostrado em SEQ ID NO: 5; e a referida região hipervariável CDR'3í difere em 3, de preferência 2, mais de preferência 1 aminoácido(s) da região hipervariável de CDR'3 como mostrado em SEQ ID NO: 6; e a referida molécula de ligação a IL-17 é capaz de inibir a actividade de 1 nM (= 30ng/ml) de IL-17 humana numa concentração de aproximadamente 50 nM ou menos, cerca de 20 nM ou menos, cerca de 10 nM ou menos, cerca de 5 nM ou menos, cerca de 2 nM ou menos, or mais de preferência de cerca de 1 nM ou menos da referida molécula em 50%, a referida actividade inibidora sendo medida pela produção de IL-6 induzida por hu-IL-17 em fibroblastos da derme humana.

Como alternativa, uma molécula de ligação a IL-17 pode compreender os domínios variáveis da cadeia pesada (VH) e da cadeia leve (Vl) e a referida molécula de ligação a IL-17 compreende pelo menos um local de ligação ao antigénio compreendendo: a) um domínio variável da cadeia pesada de imunoglobulina (VH) o qual compreende, por ordem, regiões hipervariáveis CDRl-x (SEQ ID NO: 11), CDR2-X (SEQ ID NO: 12) e CDR3-X (SEQ ID NO: 13); e um domínio variável da cadeia leve de imunoglobulina (Vl) o qual compreende, por ordem, regiões hipervariáveis CDRl' (SEQ ID NO: 4), CDR2 ' (SEQ ID NO: 5) e CDR3' (SEQ ID NO: 6); ou b) um domínio variável da cadeia pesada de imunoglobulina (Vh) o qual compreende, por ordem, as regiões hipervariáveis CDRli-x, CDR2i-x, e CDR3i-x, as referidas regiões hipervariáveis da região hipervariável CDRli-x, CDR2±-x, CDR3±-x, a referida região hipervariável CDRl±-x difere em 3, de preferência 2, mais de preferência 1 aminoácido(s) da região hipervariável de CDRl-x como mostrado em SEQ ID NO: 11, a referida região hipervariável CDR2±-x difere em 3, de preferência 2, mais de preferência 1 aminoácido(s) da região hipervariável de CDR2-X como mostrado em SEQ ID NO: 12; e a referida região hipervariável CDR3±-x difere em 3, de preferência 2, mais de preferência 1 aminoácido(s) da região hipervariável de CDR3-X como mostrado em SEQ ID NO: 13; e um domínio variável da cadeia leve de imunoglobulina (Vl) o qual compreende, por ordem, as regiões hipervariáveis CDRl'i, CDR2'i, CDR3'i, a referida região hipervariável CDR'li difere em 3, de preferência 2, mais de preferência 1 aminoácido(s) da região hipervariável de CDR'1 como mostrado em SEQ ID NO: 4, a referida região hipervariável CDR'2i difere em 3, de preferência 2, mais de preferência 1 aminoácido(s) da referida região hipervariável de CDR'2 como mostrado em SEQ ID NO: 5; e a referida região hipervariável CDR'3i difere em 3, de preferência 2, mais de preferência 1 aminoácido(s) da região hipervariável de CDR'3 como mostrado em SEQ ID NO: 6; e a referida molécula de ligação a IL-17 é capaz de inibir a actividade de 1 nM (= 30ng/ml) de IL-17 humana numa concentração de aproximadamente 50 nM ou menos, cerca de 2 0 nM ou menos, cerca de 10 nM ou menos, cerca de 5 nM ou menos, cerca de 2 nM ou menos, ou mais de preferência de aproximadamente 1 nM ou menos da referida molécula em 50%, a referida actividade inibidora sendo medida pela produção de IL-6 induzida por hu-IL-17 em fibroblastos da derme humana.

Um anticorpo humano contra IL-17 aqui divulgado pode compreender uma cadeia pesada que é substancialemtne idêntica à descrita como SEQ ID NO: 17 e uma cadeia leve que é substancialmente idêntica à descrita como SEQ ID NO :15. Um anticorpo humano contra IL-17 aqui divulgado pode compreender uma cadeia pesada que compreende SEQ ID NO: 17 e uma cadeia leve que compreende SEQ ID NO: 15.

Um anticorpo humano contra IL-17 aqui divulgado pode compreender: a) uma cadeia pesada que compreende um domínio variável possuindo uma sequência de aminoácidos substancialmente idêntica à mostrada em SEQ ID NO: 8 e a parte constante de uma cadeia pesada humana; e b) uma cadeia leve que compreende um domínio variável tendo uma sequência de aminoácidos substancialmente idêntica à mostrada em SEQ ID NO: 10 e a parte constante de uma cadeia leve humana.

A inibição da ligação de IL-17 ao seu receptor pode ser convenientemente testada em vários ensaios incluindo ensaios como os descritos em WO 2006/013107. Pelo termo "no mesmo grau" pretende-se significar que a referência e as moléculas equivalentes apresentam, numa base estatística, actividade inibidora de IL-17 essencialmente idêntica num dos ensaios aqui referidos (ver Exemplo 1 de WO 2006/013107). Por exemplo, as moléculas de ligação a IL-17 da divulgação tipicamente possuem IC50S para a inibição de IL-17 humana na produção de IL-6 induzida por IL-17 em fibroblastos da derme humana que são abaixo de aproximadamente 10 nM, mais de preferência cerca de 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, ou cerca de 1 nM, de preferência a mesma, do IC50 da correspondente molécula de referência quando testadas como no Exemplo 1 de WO 2006/013107. Como alternativa, o ensaio usado pode ser um ensaio de inibição competitiva de ligação de IL-17 por receptores de IL-17 solúveis (e.g. as construções de IL-17 humana R/Fc do Exemplo 1 de WO 2006/013107) e as moléculas de ligação a IL-17 da divulgação. A divulgação também inclui moléculas de ligação a IL-17 em que um ou mais dos residuos de aminoácidos de CDRl, CDR2, CDR3, CDRl-χ, CDR2-X, CDR3-X, CDRl', CDR2' ou CDR3' ou as regiões estruturais, tipicamente apenas alguns (e.g. 1-4), estão alterados; por exemplo através de mutação, e.g. mutagénese dirigida das sequências de DNA correspondentes. A divulgação inclui as sequências de DNA codificadoras de tais moléculas de ligação a IL-17. Em particular, a divulgação inclui moléculas de ligação a IL-17 em que um ou mais residuos de CDRl' ou CDR2' foram alterados relativamente aos residuos mostrados em SEQ ID NO:4 (para CDRl') e SEQ ID NO:5 (para CDR2'). A divulgação também inclui moléculas de ligação a IL-17 que possuem especificiade de ligação a IL-17 humana, em particular anticorpos contra IL-17 capazes de inibir a ligação de IL-17 ao seu receptor e anticorpos contra IL-17 capazes de inibir a actividade de IL-17 humana lnM (=30 ng/ml) numa concentração de aproximadamente 50 nM ou menos, cerca de 20 nM ou menos, cerca de 10 nM ou menos, cerca de 5 nM ou menos, cerca de 2 nM ou menos ou, mais de preferência, cerca de 1 nM ou menos da referida molécula em 50% (a referida actividade inibidora sendo medida pela produção de IL-6 induzida por hu-IL-17 em fribroblastos da derme humana).

Nalgumas realizações, a molécula de ligação a IL-17, e.g. anticorpo contra IL-17, e.g. secucinumab, liga-se a um epitopo da IL-17 humana madura compreendendo Leu74, Tyr85, His86, Met87, Asn88, Vall24, Thrl25, Prol26, Ilel27, Vall28, Hisl29. Nalgumas realizações, o anticorpo contra IL-17, e.g. secucinumab, liga-se a um epitopo da IL-17 humana madura compreendendo Tyr43, Tyr44, Arg46, Ala79, Asp80. Nalgumas realizações, o anticorpo contra IL-17, e.g. secucinumab, liga-se a um epitopo que é um homodimero de IL-17 possuindo duas cadeias maduras de IL-17 humana, o referido epitopo compreendendo Leu74, Tyr85, His86, Met87, Asn88, Vall24, Thrl25, Prol26, Ilel27, Vall28, Hisl29 numa cadeia e Tyr43, Tyr44, Arg46, Ala79, Asp80 na outra cadeia. O esquema de numeração de resíduos usado para definir estes epitopos baseia-se no resíduo um ser o primeiro aminoácido de uma proteína madura (i.e. IL-17A sem o péptido sinal N-terminal de 23 aminoácidos e começando com uma Glicina). A sequência de IL-17A madura está descrita na entrada Swiss-Prot Q16552. Nalgumas realizações, o anticorpo contra IL-17 possui um Kd de aproximadamente 100-200 pM. Nalgumas realizações, o anticorpo contra IL-17 possui um IC50 de aproximadamente 0,4 nM para neutralização in vitro da actividade biológica de IL-17 humana aproximadamente 0,67 nM. Nalgumas realizações, o anticorpo contra IL-17 possui uma semivida in vivo de aproximadamente 4 semanas (e.g. cerca de 23 a cerca de 30 dias) . Nalgumas realizações, a biodisponibilidade absoluta do anticorpo contra IL-17 administrado subcutaneamente (s.c.) possui uma gama de cerca de 60 - cerca de 80%, e.g. cerca de 76%.

Particularmente preferidas, as moléculas de ligação a IL-17 da divulgação são anticorpos humanos, especialmente secucinumab, como descrito nos Exemplos 1 e 2 de WO 2006/013107. Secucinumab (AIN457) é um anticorpo monoclonal totalmente humano recombinante de elevada afinidade anti-interleucina-17A humana (IL-17A, anticorpo contra IL-17) do isotipo IgGl/kappa que está actualmente em ensaios clínicos para o tratamento de estados inflamatórios mediados por imunidade.

Regimes de tratamento, métodos de tratamento, composições farmacêuticas e usos

Os antagonistas de IL-17 divulgados, e.g. moléculas de ligação a IL-17, e.g. um anticorpo contra IL-17, como seja secucinumab, são úteis para o tratamento, prevenção ou melhoria de psoriase.

Os antagonistas de IL-17, e.g. moléculas de ligação a IL-17, e.g. um anticorpo contra IL-17, como seja secucinumab, podem ser usados in vitro, ex vivo ou incorporado em composições farmacêuticas e administrads a indivíduos (e.g. indivíduos humanos) in vivo para tratar, melhorar ou prevenir a psoríase. Uma composição farmacêutica será formulada para ser compatível com a sua via de administração pretendida (e.g. as composições orais geralmente incluem um diluente inerte ou um veículo comestível). Outros exemplos não limitantes de vias de administração incluem a administração parentérica (e.g., intravenosa), intradérmica, subcutânea, oral (e.g. inalação), transdérmica (tópica), transmucosal e rectal. As composições farmacêuticas compatíveis com cada uma das vias pretendidas são bem conhecidas na arte.

Os antagonistas de IL-17, e.g. moléculas de ligação a IL-17, e.g. um anticorpo contra IL-17, como seja secucinumab, podem ser usados como uma composição farmacêutica quando combinados com um veículo aceitável em termos farmacêuticos. Tal composição pode conter, para além de uma molécula de ligação a IL-17, veículos, vários diluentes, agentes de enchimento, sais, tampões, estabilizantes, solubilizantes e outros materiais bem conhecidos na arte. As características do veículo dependerão da via de administração.

As composições farmacêuticas para usar nos métodos divulgados podem também conter agentes terapêuticos adicionais para o tratamento do distúrbio alvo particular.

Por exemplo, a composição farmacêutica pode também incluir agentes anti-inflamatórios. Tais factores e/ou agentes adicionais podem ser incluídos na composição farmacêutica para produzir um efeito sinergístico com uma molécula de ligação a IL-17, ou para minimizar efeitos secundários causados por moléculas de ligação a IL-17. A composição farmacêutica da divulgação pode ser na forma de um lipossoma com o qual uma molécula de ligação a IL-17 é combinada, para além de outros veículos aceitáveis em termos farmacêuticos, com agentes anfipáticos tais como lípidos que existem na forma agregada como micelas, monocamdas insolúveis, cristais líquidos ou camadas lamelares em solução aquosa. Lípidos adequados para a formulação de lipossomas incluem, sem limitações, monoglicéridos, diglicéridos, sulfatidos, lisolecitina, fosfolípidos, saponina, ácidos biliares, etc.

Na realização de um método de tratamento ou uso da presente divulgação, uma quantidade eficaz em termos terapêuticos de uma molécula de ligação a IL-17 é administrada a um indivíduo, e.g. um mamífero (e.g. um ser humano) . Uma molécula de ligação a IL-17 pode ser administrada de acordo com um método da divulgação por si só ou em combinação com outras terapias, como seja, e.g., em combinação com outras terapias para a inflamação. Quando coadministrada com um ou mais agentes, uma molécula de ligação a IL-17 pode ser administrada simultaneamente com o outro agente ou sequencialmente. Se administrada sequencialmente, o médico assistente decidirá sobre a sequência de administração adequada da molécula de ligação a IL-17 em combinação com outros agentes.

Quando uma quantidade eficaz em termos terapêuticos de uma molécula de ligação a IL-17 é administrada oralmente, o agente de ligação será na forma de um comprimido, cápsula, pó, solução ou elixir. Quando administrada na forma de comprimido, a composição farmacêutica da divulgação pode ainda conter um veiculo sólido como seja uma gelatina ou um adjuvante. Quando administrada na forma liquida, podem ser adicionados um veiculo liquido como seja água, petróleo, óleos de origem animal ou vegetal como sejam óleo de amendoim (tendo em consideração as alergias ao amendoim), óleo mineral, óleo de soja ou óleo de sésamo ou óleos sintéticos. A forma liquida da composição farmacêutica pode ainda conter solução salina fisiológica, dextrose ou outra solução de açúcares ou glicóis como seja etilenoglicol, propilenoglicol ou polietilenoglicol.

Quando uma quantidade eficaz em termos terapêuticos de uma molécula de ligação a IL-17 é administrada através de injecção intravenosa, cutânea ou subcutânea, uma molécula de ligação a IL-17 será na forma de uma solução apirogénica aceitável em termos parentéricos. Uma composição farmacêutica para injecção intravenosa, cutânea ou subcutânea pode conter, para além de uma molécula de ligação a IL-17, um veiculo isotónico como seja cloreto de sódio para injecção, solução de Ringer para injecção, dextrose para injecção, dextrose e cloreto de sódio para injecção, solução lactada de Ringer para injecção, ou outro veiculo conhecido na arte.

Composições farmacêuticas para usar nos métodos divulgados podem ser produzidas de forma convencional. Numa realização, a composição farmacêutica é, de preferência, proporcionada na forma liofilizada. Para administração imediata pode ser dissolvida num veiculo aquoso adequado, por exemplo água estéril para injecção ou soro fisiológico tamponado estéril. Caso se considere desejável preparar uma solução de maior volume para administração por infusão em vez de uma injecção de um bolus, é vantajoso incorporar albumina sérica humana ou sangue do próprio doente heparinizado no soro fisiológico na altura da formulação. A presença de um excesso de tal proteína fisiologicamente inerte evita a perda do anticorpo por adsorção às paredes do recipiente e tubagem usados com a solução de infusão. Caso se use albumina, uma concentração adequada é entre 0,5 e 4,5% por peso da solução salina. Outras formulações compreendem formulação líquida ou liofilizada. A dosagem apropriada, certamente, variará dependendo, por exemplo, da molécula de ligação a IL-17 particular a ser empregue, do hospedeiro, do modo de administração e da natureza e gravidade da condição a ser tratada e da natureza de tratamentos anteriores a que o doente foi sujeito. Finalmente, o médico assistente decidirá sobre a quantidade da molécula de ligação a IL-17 com a qual tratar o indivíduo. Nalgumas realizações, o médico assstente pode administrar doses baixas de uma molécula de ligação a IL-17 e observar a resposta do indivíduo. Noutras realizações, uma ou mais doses iniciais da molécula de ligação a IL-17 administrada ao indivíduo são elevadas, e depois são tituladas até surgirem os sinais de recidiva. Doses maiores da molécula de ligação a IL-17 podem ser administradas até ser obtido o efeito terapêutico óptimo para o indivíduo, e no ponto em que a dosagem geralmente deixa de ser mais aumentada.

Uma molécula de ligação a IL-17 é convenientemente administrada parentericamente, intravenosamente, e.g. na veia antecubital ou outra veia periférica, intramuscularmente ou subcutaneamente. A duração da terapia intravenosa (i.v.) usando a composição farmacêutica da presente divulgação variará, dependendo da gravidade da doença a ser tratada e da condição e resposta pessoal de cada doente individual. É também contemplada a terapia subcutânea (s.c.) uando uma composição farmacêutica da presente divulgação. 0 médico assistente decidirá sobre a duração adequada da terapia i.v. ou s.c. e da calendarização da administração da terapia, usando a composição farmacêutica da presente divulgação.

Resultados satisfatórios (tratamento, profilaxia, retardamento do aparecimento de sintomas) são geralmente indicados para serem obtidos em dosagens entre cerca de 0,05 mg e cerca de 20 mg por quilograma do peso de corpo, mais geralmente entre 0,1 mg e cerca de 20 mg por quilograma de peso do corpo. A frequência da dosagem pode ser na gama de aproximadamente uma vez por semana até cerca de uma vez cada três meses, e.g. na gama entre cerca de uma vez cada 2 semanas até cerca de uma vez cada 12 semanas, e.g. uma vez cada quatro a oito semanas. A frequência da dosagem dependerá, inter alia, da fase do regime tratamento.

Nalgumas realizações, uma molécula de ligação a IL-17 (e.g. anticorpo contra IL-17, como seja secucinumab) é administrada durante um regime de indução e/ou regime de manutenção. Nalgumas realizações, o regime de indução compreende um regime de carga. Noutras realizações, o regime de carga compreende a administração de 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou mais doses semanais de secucinumab, de preferência cinco doses semanais de secucinumab (e.g. entregues durante as semanas 0, 1, 2, 3, 4). Nalgumas realizações, o regime de carga compreende a administração de doses de secucinumab, e.g. doses diárias de secucinumab entregues durante uma semana. Nalgumas realizações, a dosagem de carga que pode ser administrada nestas quantidades semanais ou diárias pode ser cerca de 25 mg - cerca de 300 mg entregues s.c., e.g. cerca de 150 mg - cerca de 300 mg s.c, e.g. cerca de 150 mg ou cerca de 300 mg entregues s.c.. Noutras realizações, o regime de indução, para além de incluir um regime de carga, ainda compreende a entrega de secucinumab como doses mensais, e.g., 1, 2, 3, 4, 5 ou mais doses mensais de secucinumab, de preferência uma dose mensal de secucinumab entregue na semana oito.

Nalgumas realizações, um regime de manutenção compreende administração de uma molécula de ligação a IL-17 (e.g. anticorpo contra IL-17, como seja secucinumab) (e.g. cerca de 75 mg - cerca de 300 mg entregue s.c., e.g. cerca de 150 mg - cerca de 300 mg s.c, e.g. cerca de 150 mg ou cerca de 300 mg) numa forma continua entregue bimensalmente, mensalmente, cada dois meses ou cada três meses. Numa realização preferida, uma dose de manutenção é entregue mensalmente. Nalgumas realizações, se a dose durante um regime de manutenção for entregue mensalmente, a primeira dose mensal é entregue na semana 12 e depois mensalmente (e.g. aproximadamente cada 4 semanas ou aproximadamente cada 28 dias) depois disso. Nalgumas realizações, se a dose durante um regime de manutenção for entregue cada dois meses, a primeira dose é entregue na semana 16, e depois cada dois meses (e.g. aproximadamente cada 8 semanas ou aproximadamente cada 56 dias) depois disso. Nalgumas realizações, se a dose durante um regime de manutenção for entregue cada três meses, a primeira dose é entregue na semana 20, e depois cada três meses (e.g., aproximadamente cada 12 semanas ou aproximadamente cada 84 dias) depois disso.

Nalgumas realizações, um regime de manutenção compreende a administração intermitente de uma molécula de ligação a IL-17 (e.g. anticorpo contra IL-17, como seja secucinumab) (e.g. cerca de 75 mg - cerca de 300 mg entregue s.c., e.g. cerca de 150 mg - cerca de 300 mg s.c, e.g., cerca de 150 mg ou cerca de 300 mg) como uma ou duas doses (e.g. uma única dose) após SoR. Após estas uma ou duas doses, o doente é monitorizado relativamente a mais uma SoR como aqui definido. Quando da observação de uma SoR adicional (que pode ser determinada usando qualquer sistema de pontuação dermatológica, de preferência o sistema de pontuação PASI), pode-se administrar ao doente mais uma ou duas doses (e.g. uma única dose) de secucinumab. Este tratamento em SoR pode ser continuado durante a vida do doente, desde que os sintomas do doente psoriático sejam novamente tratados de forma eficiente com terapia intermitente entregue em SoR (e.g. a pontuação PASI da recidiva pode ser melhorada para uma pontuação PASI aceitável). Nalgumas realizações, SoR é definida como a perda de 20% de uma resposta PASI máxima conseguida em qualquer altura antes da visita em que a avaliação do inicio da recidiva é feita e perda de PASI 75.

Nalgumas realizações, um regime de manutenção após SoR compreende a administração de pelo menos uma dose (e.g. uma, duas, três, quatro ou mais) de secucinumab (e.g. cerca de 75 mg - cerca de 300 mg entregue s.c., e.g. cerca de 150 mg - cerca de 300 mg s.c, e.g. cerca de 150 mg ou cerca de 300 mg) até ser atingido um determinado ponto final, e.g. atingir PASI75. Numa realização preferida, uma vez um doente apresente SoR, é administrada s.c. ao doente pelo menos uma dose (e.g. uma, duas, três, quatro ou mais) de cerca de 75 mg - cerca de 300 mg (e.g. cerca de 75 mg, cerca de 150 mg, cerca de 300 mg, de preferência cerca de 150 mg ou cerca de 300 mg) da molécula de ligação a IL-17 (e.g. secucinumab) mensalmente até ser atingido PASI75.

Caso a terapia intermitente, e.g. tratamento em SoR, deixe de melhorar os sintomas psoriáticos de um doente (e.g. a pontuação PASI da recidiva deixa de poder ser melhorada para uma pontuação PASI aceitável, e.g. PASI75), então o doente pode entrar em terapia continua. Num regime de manutenção que emprega terapia continua, pode ser administrado ao doente secucinumab (e.g. cerca de 150 mg -cerca de 300 mg s.c., e.g. cerca de 150 mg ou cerca de 300 mg s.c.) semanalmente, duas vezes por mês, mensalmente, cada dois meses ou cada três meses. Como alternativa, um regime de manutenção pode começar como uma terapia intermitente (e.g. tratamento de SoR), mas pode ser mudado para uma terapia continua. Por exemplo, se um doente apresentar intervalos regulares entre SoR, um médico poderá decidir mudar o doente para tratamento continuo, mas usando um intervalo particular identificado para esse doente individual (em vez de um intervalo pré-definido) . Isto resultará numa abordagem "semi-individualizada", em vez de uma abordagem completamente individualizada durante a qual cada dose é despoletada por SoR. Por exemplo, se um doente apresentar persistentemente pontuações SoR cada 5-6 semanas, então um médico pode transferir o doente da terapia intermitente (tratamento em SoR) para administração continua de secucinumab cada cinco ou seis semanas.

Nalgumas realizações, a dosagem de secucinumab usada nos regimes de indução e/ou manutenção divulgados baseia-se no peso do doente. Numa realização, ao doente é administrado cerca de 150 mg s.c. se o doente pesar cerca de 90 kg ou menos. Numa realização, ao doente é administrado cerca de 150 mg s.c. se o doente pesar cerca de 100 kg ou menos. Numa outra realização, ao doente é administrado cerca de 300 mg s.c. se o doente pesar mais de aproximadamente 90 kg. Numa outra realização, ao doente é administrado cerca de 300 mg s.c. se o doente pesar mais de aproximadamente 100 kg. Outros tipos de dosagem baseada no peso para usar nos métodos divulgados incluem, e.g. 75 mg para menos de 7 0 kg, 150 mg para menos de 90 kg, 300 mg para 90 kg ou mais. Ainda, os familiarizados com a arte poderão também administrar uma molécula de ligação a IL-17 baseada numa combinação de dosagem baseada no peso do corpo e na dosagem baseada na resposta, e.g. não respondedores a 150 mg que tenham, e.g., menos de 70 kg, são aumentados para 300 mg.

Será entendido que o aumento da dose pode ser necessário (e.g. durante a fase de indução e/ou manutenção) para determinados doentes, e.g. doentes que apresentem resposta parcial ou ausência de resposta ao tratamento com as moléculas de ligação a IL-17 (e.g. secucinumab). Assim, as dosagens de secucinumab podem ser superiores a cerca de 75 mg até cerca de 300 mg s.c., e.g. cerca de 80 mg, cerca de 100 mg, cerca de 125 mg, cerca de 175 mg, cerca de 200 mg, cerca de 250 mg, cerca de 350 mg, cerca de 400 mg, etc. Também será entendido que a redução da dose pode ser igualmente necessária (e.g. durante a fase de indução e/ou manutenção) para determinados doentes, e.g. doentes que apresentassem eventos adversos ou uma resposta adversa ao tratamento com as moléculas de ligação a IL-17 (e.g. secucinumab). Assim, dosagens de secucinumab podem ser inferiores a cerca de 75 mg até cerca de 300 mg s.c., e.g. cerca de 25 mg, cerca de 50 mg, cerca de 80 mg, cerca de 100 mg, cerca de 125 mg, cerca de 175 mg, cerca de 200 mg, 250 mg, etc. São aqui divulgados métodos de tratamento de psoriase, compreendendo: a) administração de uma molécula de ligação a IL-17 a um doente necessitado da mesma durante um regime de indução, em que o regime de indução compreende um regime de carga, em que o regime de carga compreende administração ao doente de cinco doses de cerca de 75 mg -cerca de 300 mg (e.g. cerca de 150 mg - cerca de 300 mg) da molécula de ligação a IL-17, cada uma das cinco doses sendo entregue semanalmente, começando na semana zero; e b) depois disso administração da molécula de ligação a IL-17 ao doente durante um regime de manutenção.

Nalgumas realizações, as cinco doses da molécula de ligação a IL-17 são cerca de 75 mg - cerca de 300 mg cada. Nalgumas realizações, as cinco doses são cada uma cerca de 150 mg ou cerca de 300 mg. Nalgumas realizações, as cinco doses de cerca de 150 mg são administradas ao doente se o doente pesar menos de 90 kg e as cinco doses de cerca de 300 mg são administradas ao doente se o doente pesar 90 kg ou mais. Nalgumas realizações, o regime de indução ainda compreende administração ao doente de cerca de 75 mg - cerca de 300 mg da molécula de ligação a IL-17 durante a semana oito.

Nalgumas realizações, um regime de manutenção compreende tratamento do doente com cerca de 75 mg - cerca de 300 mg da molécula de ligação a IL-17 mensalmente, cada dois meses ou cada três meses. Nalgumas realizações, um regime de manutenção compreende tratamento do doente com pelo menos uma dose de cerca de 75 mg - cerca de 300 mg da molécula de ligação a IL-17 no inicio da recidiva. Nalgumas realizações, um regime de manutenção ainda compreende o tratamento do doente com pelo menos um dose de cerca de 75 mg - cerca de 300 mg da molécula de ligação a IL-17 em cada inicio de recidiva adicional. Nalgumas realizações, um regime de manutenção compreende tratamento do doente com uma dose de cerca de 75 mg - cerca de 300 mg da molécula de ligação a IL-17 no inicio da recidiva e depois disso tratamento do doente mensalmente com uma dose de cerca de 75 mg - cerca de 300 mg da molécula de ligação a IL-17 até ser atingido PASI75. Nalgumas realizações, um regime de manutenção compreende tratamento do doente com uma dose de reforço da molécula de ligação a IL-17 que é superior à dose da molécula de ligação a IL-17 empregue durante o regime de indução se o doente for um respondedor parcial ou um não respondedor ao tratamento com a molécula de ligação a IL-17 durante o regime de indução. São aqui divulgadas moléculas de ligação a IL-17 para usar no tratamento de psoríase, caracterizado por pelo menos uma dose da molécula de ligação a IL-17 ser administrada a um doente no inicio da recidiva de um tratamento anterior com a molécula de ligação a IL-17. São igualmente aqui divulgados métodos de tratamento de psoríase, compreendendo: a) identificação de um doente no início da recidiva de um tratamento anterior de psoríase empregando uma molécula de ligação a IL-17; e b) administração ao doente de pelo menos uma dose da molécula de ligação a IL-17.

Nalgumas realizações, a pelo menos uma dose da molécula de ligação a IL-17 é cerca de 75 mg - cerca de 300 mg cada. Nalgumas realizações, a pelo menos uma dose da molécula de ligação a IL-17 é cerca de 150 mg ou cerca de 300 mg cada. Nalgumas realizações, os passos a) e b) são repetidos.

Nalgumas realizações, o tratamento anterior com a molécula de ligação a IL-17 compreende um regime de indução. Nalgumas realizações, o regime de indução compreende um regime de carga. Nalgumas realizações, o regime de carga compreende administração ao doente de cinco doses de cerca de 75 mg - cerca de 300 mg da molécula de ligação a IL-17, cada uma das cinco doses sendo entregue semanalmente, começando na semana zero. Nalgumas realizações, as cinco doses são cada uma cerca de 150 mg ou cerca de 300 mg. Nalgumas realizações, as cinco doses de cerca de 150 mg são administradas ao doente se o doente pesar menos de 90 kg e as cinco doses de cerca de 300 mg são administradas ao doente se o doente pesar 90 kg ou mais. Nalgumas realizações, o regime de indução ainda compreende a administração ao doente de cerca de 75 mg -cerca de 300 mg da molécula de ligação a IL-17 durante a semana oito.

Nalgumas realizações, o tratamento anterior com a molécula de ligação a IL-17 compreende a administração ao doente de pelo menos uma dose da molécula de ligação a IL-17 no inicio da recidiva. São aqui divulgados métodos de tratamento de psoríase, compreendendo: a) administração ao doente necessitado de cinco doses de cerca de 75 mg - cerca de 300 mg (e.g. cerca de 150 mg - cerca de 300 mg) de uma molécula de ligação a IL-17, cada uma das cinco doses sendo entregue semanalmente, começando na semana zero; b) administração ao doente de cerca de 75 mg - cerca de 300 mg (e.g. cerca de 150 mg - cerca de 300 mg) da molécula de ligação a IL-17 durante a semana oito; c) administração ao doente de pelo menos uma dose de cerca de 75 mg - cerca de 300 mg (e.g. cerca de 150 mg - cerca de 300 mg) da molécula de ligação a IL-17 no início da recidiva; e d) repetição do passo c) em cada início de recidiva adicional. São aqui divulgados regimes terapêuticos para tratamento de psoríase, compreendendo: a) administração de uma molécula de ligação a IL-17 a um doente necessitado da mesma durante um regime de indução compreendendo; i. administração de cerca de 75 mg - cerca de 300 mg (e.g. cerca de 150 mg - cerca de 300 mg) da molécula de ligação a IL-17 ao doente semanalmente durante cinco semanas, em que a primeira dose da molécula de ligação a IL-17 é administrada durante a semana zero; e ii. depois disso administração de cerca de 75 mg - cerca de 300 mg {e.g. cerca de 150 mg - cerca de 300 mg) da molécula de ligação a IL-17 ao doente durante a semana oito; e b) administração da molécula de ligação a IL-17 ao doente durante um regime de manutenção compreendendo; i. administração de cerca de 75 mg - cerca de 300 mg (e.g. cerca de 150 mg - cerca de 300 mg) da molécula de ligação a IL-17 ao doente por mês, cada dois meses ou cada três meses; ou ii. administração de pelo menos uma dose de cerca de 75 mg - cerca de 300 mg (e.g. cerca de 150 mg - cerca de 300 mg) da molécula de ligação a IL-17 ao doente no inicio da recidiva. São aqui divulgadas moléculas de ligação a IL-17 para usar no tratamento de psoríase, caracterizado por a molécula de ligação a IL-17: a) ser administrada durante um regime de indução, em que o regime de indução compreende um regime de carga, em que o regime de carga compreende a admnistração de cinco doses de cerca de 75 mg - cerca de 300 mg (e.g. cerca de 150 mg - cerca de 300 mg) da molécula de ligação a IL-17, cada uma das cinco doses sendo entregue semanalmente, começando na semana zero; e b) depois disso, é para ser administrada durante um regime de manutenção.

Nalgumas realizações, o regime de carga compreende administração de cinco doses de cerca de 150 mg ou cerca de 300 mg da molécula de ligação a IL-17. Nalgumas realizações, as cinco doses de cerca de 150 mg são administradas ao doente se o doente pesar menos de 90 kg e as cinco doses de cerca de 300 mg são administradas ao doente se o doente pesar 90 kg ou mais. Nalgumas realizações, o regime de indução ainda compreende administração ao doente de cerca de 75 mg - cerca de 300 mg da molécula de ligação a IL-17 durante a semana oito.

Nalgumas realizações, um regime de manutenção compreende tratamento do doente com cerca de 75 mg - cerca de 300 mg da molécula de ligação a IL-17 mensalmente, cada dois meses ou cada três meses. Nalgumas realizações, um regime de manutenção compreende tratamento do doente com pelo menos uma dose de cerca de 75 mg - cerca de 300 mg da molécula de ligação a IL-17 no inicio da recidiva. Nalgumas realizações, um regime de manutenção ainda compreende o tratamento do doente com pelo menos uma dose de cerca de 75 mg - cerca de 300 mg da molécula de ligação a IL-17 em cada inicio de recidiva adicional. São aqui divulgadas moléculas de ligação a IL-17 para usar no tratamento de psoriase, caracterizado por a molécula de ligação a IL-17 ser: a) para administrar a um doente necessitado da mesma como cinco doses de cerca de 75 mg - cerca de 300 mg (e.g. cerca de 150 mg - cerca de 300 mg) , cada uma das cinco doses sendo entregue semanalmente, começando na semana zero; b) depois disso ser administrada ao doente durante a semana oito numa quantidade de cerca de 75 mg - cerca de 300 mg (e.g. cerca de 150 mg - cerca de 300 mg) ; c) depois disso ser administrada ao doente como pelo menos uma dose de cerca de 75 mg - cerca de 30 0 mg (e.g. cerca de 150 mg - cerca de 300 mg) no inicio da recidiva; e d) depois disso ser administrada ao doente no inicio de cada recidiva adicional como pelo menos uma dose de cerca de 75 mg - cerca de 300 mg (e.g. cerca de 150 mg -cerca de 300 mg). São aqui divulgadas moléculas de ligação a IL-17 para usar no tratamento de psoriase, caracterizado por a molécula de ligação a IL-17 ser: a) para administrar a um doente necessitado da mesma durante um regime de indução compreendendo; i. a molécula de ligação a IL-17 ser para administrar ao doente numa dose de cerca de 75 mg - cerca de 300 mg (e.g. cerca de 150 mg -cerca de 300 mg) semanalmente durante cinco semanas, em que a primeira dose da molécula de ligação a IL-17 ser para administrar durante a semana zero; e ii. depois disso a molécula de ligação a IL-17 ser para administrar ao doente numa dose de cerca de 75 mg - cerca de 300 mg (e.g. cerca de 150 mg - cerca de 300 mg) durante a semana oito; e b) ser administrada ao doente durante um regime de manutenção compreendendo; i. a molécula de ligação a IL-17 ser para administrar ao doente numa dose de cerca de 75 mg - cerca de 300 mg (e.g. cerca de 150 mg - cerca de 300 mg) mensalmente, cada dois meses ou cada três meses; ou ii. a molécula de ligação a IL-17 ser para administrar ao doente como pelo menos uma dose de cerca de 75 mg - cerca de 300 mg (e.g. cerca de 150 mg - cerca de 300 mg) da molécula de ligação a IL-17 no inicio da recaída. São aqui divulgados usos de moléculas de ligação a IL-17 para a produção de um medicamento para o tratamento de psoríase, caracterizado por a molécula ligação a IL-17 ser administrada a um doente no início da recidiva de um tratamento anterior com a molécula de ligação a IL-17. São aqui divulgadas moléculas de ligação a IL-17 para usar no tratamento de psoríase num doente, em que o referido doente é identificado no início da recidiva de um tratamento anterior com a molécula de ligação a IL-17 e em que ao referido doente é administrada pelo menos uma dose da molécula de ligação a IL-17. São aqui divulgadas composições farmacêuticas para tratamento de psoríase, compreendendo um ingrediente activo e a molécula de ligação a IL-17, em que a molécula de ligação a IL-17 é para ser administrada a um doente no inicio da recidiva de um tratamento anterior com a molécula de ligação a IL-17. São aqui divulgados métodos de tratamento de psoriase, compreendendo: a) administração a um doente necessitado do mesmo de cinco doses semanais de cerca de 75 mg - cerca de 30 0 mg (e.g. cerca de 150 mg - cerca de 300 mg) de uma molécula de ligação a IL-17; e b) depois disso administração de: i) cerca de 75 mg - cerca de 300 mg (e.g. cerca de 150 mg - cerca de 300 mg) da molécula de ligação a IL-17 ao doente mensalmente ou ii) uma dose de cerca de 75 mg - cerca de 300 mg (e.g. cerca de 150 mg - cerca de 300 mg) da molécula de ligação a IL-17 ao doente cerca de um mês após o passo a) e depois disso administração de pelo menos uma dose de cerca de 75 mg - cerca de 300 mg (e.g., cerca de 150 mg - cerca de 300 mg) da molécula de ligação a IL-17 ao doente no inicio da recaída. São aqui divulgados regimes terapêuticos para tratamento de psoriase, compreendendo: a) administração a um doente necessitado do mesmo de cinco doses semanais de cerca de 75 mg - cerca de 300 mg (e.g. cerca de 150 mg -cerca de 300 mg) de uma molécula de ligação a IL-17; e b) depois disso administração: i) cerca de 75 mg - cerca de 300 mg (e.g. cerca de 150 mg - cerca de 300 mg) da molécula de ligação a IL-17 ao doente mensalmente ou ii) uma dose de cerca de 75 mg - cerca de 300 mg (e.g. cerca de 150 mg -cerca de 300 mg) da molécula de ligação a IL-17 ao doente cerca de um mês após o passo a) e depois disso administração de pelo menos uma dose de cerca de 75 mg -cerca de 300 mg (e.g. cerca de 150 mg - cerca de 300 mg) da molécula de ligação a IL-17 ao doente no início da recidiva. São aqui divulgados métodos de tratamento de psoríase, compreendendo: a) administração de uma molécula de ligação a IL-17 a um doente necessitado do mesmo durante um regime de indução, em que o regime de indução compreende um regime de carga que proporciona uma concentração máxima média no plasma (Cmax) da molécula de ligação a IL-17 de cerca de 52 yg/ml - cerca de 104 yg/ml; e b) depois disso administração da molécula de ligação a IL-17 ao doente durante um regime de manutenção que proporciona um nível estável médio da molécula de ligação a IL-17 de cerca de 5 yg/ml - cerca de 70 yg/ml. São aqui divulgadas moléculas de ligação a IL-17 para usar no tratamento de psoríase, caracterizado por a molécula de ligação a IL-17: a) ser para administrar ao doente durante um regime de indução, em que o regime de indução compreende um regime de carga que proporciona uma concentração máxima média no plasma (Cmax) da molécula de ligação a IL-17 de cerca de 52 yg/ml - cerca de 104 yg/ml; e b) depois disso administração da molécula de ligação a IL-17 ao doente durante um regime de manutenção que proporciona um nível estável médio da molécula de ligação a IL-17 de cerca de 5 yg/ml - cerca de 70 yg/ml.

Nalgumas realizações, o regime de carga proporciona uma Cmax da molécula de ligação a IL-17 de cerca de 52 yg/ml por volta do dia 32. Nalgumas realizações, um regime de manutenção proporciona um nível estável médio da molécula de ligação a IL-17 de cerca de 5 yg/ml - cerca de 33 yg/ml. Nalgumas realizações, uma manutenção proporciona um nível estável médio da molécula de ligação a IL-17 de cerca de 16 yg/ml. Nalgumas realizações, o regime de carga proporciona uma Cmax da molécula de ligação a IL-17 de cerca de 104 pg/ml por volta do dia 32. Nalgumas realizações, um regime de manutenção proporciona um nível estável médio da molécula de ligação a IL-17 de cerca de 11 yg/ml - cerca de 70 yg/ml. Nalgumas realizações, um regime de manutenção proporciona um nível estável médio da molécula de ligação a IL-17 de cerca de 33 yg/ml. Nalgumas realizações, o regime de indução é doze semanas. Nalgumas realizações, um regime de manutenção emprega a dosagem mensal da molécula de ligação a IL-17. São aqui divulgados métodos de tratamento de psoríase, compreendendo : a) administração de uma molécula de ligação a IL-17 a um doente necessitado do mesmo durante um regime de indução, em que o regime de indução compreende um regime de carga que proporciona um nível estável médio, um mês após a quarta dose, de cerca de 29,2 yg/ml; e b) depois disso administração da molécula de ligação a IL-17 ao doente durante um regime de manutenção que proporciona um nível estável médio da molécula de ligação a IL-17 de cerca de 15 yg/ml. São aqui divulgadas moléculas de ligação a IL-17 para usar no tratamento de psoriase, caracterizado por a molécula de ligação a IL-17: a) ser administrada ao doente durante um regime de indução, em que o regime de indução compreende um regime de carga que proporciona um nível estável médio, um mês após a quarta dose, de cerca de 29,2 yg/ml; e b) depois disso administração da molécula de ligação a IL-17 ao doente durante um regime de manutenção que proporciona um nível estável médio da molécula de ligação a IL-17 de cerca de 15 yg/ml.

Terapias de combinação para o tratamento de psoriase

Na execução dos métodos de tratamento, regimes, ou usos da presente divulgação, uma quantidade eficaz em termos terapêuticos de um antagonista de IL-17, e.g. uma molécula de ligação a IL-17 (e.g. um anticorpo contra IL- 17, como seja secucinumab) ou/e uma molécula de ligação ao receptor de IL-17, é administrado a um indivíduo, e.g. um mamífero (e.g. um ser humano). Um antagonista de IL-17, e.g. uma molécula de ligação a IL-17 (e.g. um anticorpo contra IL-17, como seja secucinumab) ou/e a molécula de ligação ao receptor de IL-17 pode ser administrado de acordo com um método da divulgação por si só ou em combinação com outras terapias, como seja, e.g. em combinação com agentes e terapias adicionais para a psoriase. Quando coadministrado com um ou mais agentes adicionais, um antagonista de IL-17, e.g. uma molécula de ligação a IL-17 (e.g. um anticorpo contra IL-17, como seja secucinumab) ou/e a molécula de ligação ao receptor de IL-17 pode ser administrado simultaneamente com o outro agente, ou sequencialmente. Se administrados sequencialmente, o médico assistente decidirá sobre a sequência adequada de administração do antagonista de IL-17, e.g. uma molécula de ligação a IL-17 (e.g. um anticorpo contra IL-17, como seja secucinumab) ou/e a molécula de ligação ao receptor de IL-17 em combinação com outros agentes. Várias terapias podem ser beneficamente combinadas com oa antagonistas de IL-17 divulgados, e.g. moléculas de ligação a IL-17 (e.g. um anticorpo contra IL-17, como seja secucinumab) e as moléculas de ligação ao receptor de IL-17, para o tratamento de psoriase. Tais terapias incluem fármacos tópicos (compostos não esteróides e esteróides vendidos sem receita), fototerapia e tratamento sistémico (e.g. com entidades biológicas ou químicas). Exemplos não limitantes de agentes tópicos para usar com os antagonistas de IL-17 divulgados, e.g. moléculas de ligação a IL-17 (e.g. um anticorpo contra IL-17, como seja secucinumab) e moléculas de ligação ao receptor de IL-17, incluem ácido salicílico, alcatrão mineral, Dovonex® (calcipotrieno), Taclonex® (calcipotrieno e betametasona dipropionato), Tazorec® (tazaroteno), pimecrolimus, tacrolimus, Vectical® (calcitriol), Zithranol-RR® (antralina) e esteróides tópicos (e.g. corticosteróides). Exemplos de fototerapia para usar com os antagonistas de IL-17 divulgados, e.g. moléculas de ligação a IL-17 (e.g. um anticorpo contra IL-17, como seja secucinumab) e moléculas de ligação ao receptor de IL-17, incluem tratamento com psoraleno + UVA ou tratamento com UVB (com ou sem alcatrão) . Exemplos of agentes usados no tratamento sistémico para usar com os antagonistas de IL-17 divulgados, e.g. moléculas de ligação a IL-17 (e.g. um anticorpo contra IL-17, como seja secucinumab) e as moléculas de ligação ao receptor de IL-17, incluem retinóides como seja Acitretin (Soriatane ®), ciclosporina, metotrexato, Hydrea® (hidroxiureia), isotretinoina, micofenolato mofetilo, ácido micofenólico, sulfasalazina, 6-tioguanina, fumaratos (e.g dimetilfumarato e ésteres do ácido fumárico), azatioprina, corticosteróides, leflunomide, tacrolimus, bloqueadores das células T (como seja Amevive® (alefacept) e Raptiva® (efalizumab), bloqueadores do factor de necrose tumoral-alfa (TNF-alfa) (como seja Enbrel® (etanercept), Humira® (adalimumab), Remicade® (infliximab) e Simponi® (golimumab)) e bloqueadores da interleucina 12/23 (como seja Stelara® (ustecinumab), tasocitinib, Efalizumab e briakinumab.

Outros agentes para usar em combinação com os antagonistas de IL-17 divulgados, e.g. moléculas de ligação a IL-17 (e.g. um anticorpo contra IL-17, como seja secucinumab) e moléculas de ligação ao receptor de IL-17, para o tratamento de psoriase incluem apremilast, mometasoma, voclosporina, Cetokonazol, Neuroskin Forte, interleucina-10 humana recombinante, voclosporin, VX-765, MED-I545, flufenazina decanoato, acetominofeno, bimosiamose creme, doxiciclina, vancomicina, AbGnl68, Vitamina D3, R05310074, fludarabina Calcipotriol e hidrocortisona (LEO 80190), LE80185 (Taclonex® Scalp suspensão tópica/Xamiol® gel) , Focetria (Vacina monovalente com adjuvante MF59, vector de terapia génica tgAAC94, Apremilast, Capsaicin, Psirelax, ABT-874 (anti IL-12), IDEC-114, MEDI-522, INCB018424 fosfato creme, LE29102, BMS 587101, CD 2027, CRx-191, 8-metoxipsoraleno ou 5- metoxipsoraleno, Bicillin L-A, LY2525623, INCB018424, LY2439821, CEP-701, CC-10004, certolizumab (CZP), GW786034 (pazopanib), doxiciclina Curcuminóides Complexo C3, NYC 0462, RG3421, hOKT3gammal (Ala-Ala), BT061, teplizumab, Condroitina sulfato, CNTO 1275, anticorpo monoclonal contra as subunidades IL-12 p40 e IL-23 p40, BMS-582949, MK0873, MEDI-507, M518101, ABT-874, AMG 827, AN2728, AMG 714, AMG 139, PTH (1-34), U0267 Foam, CNTO 1275, QRX-101, CNTO 1959, LEO 22811, Imiquimod, CTLA4lg, Alga Dunaliella Bardawil, AS 101 Creme, pioglitazona, pimecrolimus, ranibizumab, Zidovudina CDP870 (Certolizumab pegol), Onercept (r-hTBP-1), ACT-128800, 4,4-dimetil-benziso-2H-selenazina, CRx-191, CRx-197, doxercalciferol, LEO 19123 Creme (calcipotriol plus LEO 80122), LAS 41004, WBI-1001, tacrolimus, RAD001, rapamicina, rosiglitazona, pioglitazona, ABT-874, Aminopterina, AN2728, CD2027, ACT-128800, mometasona furoato, CT 327, clobetasol + LCD, BTT1023, E6201, vitamina B12 tópica, INCB018424 fosfato Creme, Xamiol gel, IP10.C8, BFH772, LEO 22811, Flufenazina, MM-093, Clobex, SCH 527123, CF101, SRT2104, BIRT2584, CC10004, Tetratiomolibdato, CP-690,550, U0267, ASP015K, VB-201, Acitretina (também designado U0279), RWJ-445380, Psoralait, Clobetasol propionato, toxina botulinica tipo A, alefacept, erlotinib, BCT194, Ultravate Pomada, Roflumilast, CNTO 1275, halobetasol, CTA018 creme, ILV-094, COL-121, MEDI-507, AEB071. Outros agentes para usar em combinação com secucinumab para tratamento de psoríase incluem antagonistas de IL-6, antagonistas de CD20, antagonistas de CTLA4, antagonistas de IL-17, antagonistas de IL-8, antagonistas de IL-21, antagonistas de IL-22, antagonistas de VGEF, antagonistas de CXCL, antagonistas de MMP, antagonistas de defensina, antagonistas de IL-lbeta e antagonistas de IL-23 (e.g. iscos de receptores, anticorpos antagonistas, etc.)· Os familiarizados com a arte saberão discernir as dosagens adequadas dos agentes acima para co-entrega com os antagonistas de IL-17 divulgados, e.g. moléculas de ligação a IL-17 (e.g. um anticorpo contra IL-17, como seja secucinumab) e moléculas de ligação ao receptor de IL-17.

Kits para o tratamento de psoriase São aqui proporcionados kits úteis para proporcionar antagonistas de IL-17, e.g. moléculas de ligação a IL-17 (e.g. um anticorpo contra IL-17, como seja secucinumab) e moléculas de ligação ao receptor de IL-17, para o tratamento de psoriase. Tais kits podem compreender um antagonista de IL-17 (e.g. na forma liquida ou liofilizada) ou uma composição farmacêutica compreendendo o antagonista de IL-17. Ainda, tais kits podem compreender meios para administrar uma molécula de ligação a IL-17 (e.g. uma seringa ouu uma caneta pré-cheia) e instrucções de uso. Estes kits podem conter agentes terapêuticos adicionais (descritos supra) para o tratamento de psoriase, e.g. para entrega em combinação com os antagonistas de IL-17 incluídos, e.g. secucinumab.

Assim, são aqui divulgados kits compreendendo: a) uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz em termos terapêuticos de uma molécula de ligação a IL-17; b) meios para administração do antagonista de IL-17 (e.g. molécula de ligação a IL-17 ou molécula de ligação ao receptor de IL-17) a um doente com psoriase; e c) instrucções, que proporcionam: i) administração do antagonista de IL-17 (e.g. molécula de ligação a IL-17 ou molécula de ligação ao receptor de IL-17) ao doente durante um regime de indução compreendendo: a. administração de cerca de 75 mg - cerca de 300 mg do antagonista de IL-17 (e.g. molécula de ligação a IL-17 ou molécula de ligação ao receptor de IL-17) ao doente, semanalmente, durante cinco semanas, em que a primeira dose da molécula de ligação a IL-17 é administrada durante a semana zero; e b. depois disso, administração de cerca de 75 mg - cerca de 300 mg do antagonista de IL-17 (e.g. molécula de ligação a IL-17 ou molécula de ligação ao receptor de IL-17) ao doente durante a semana oito; e ii) administração do antagonista de IL-17 (e.g. molécula de ligação a IL-17 ou molécula de ligação ao receptor de IL-17) ao doente durante um regime de manutenção compreendendo: a. administração de cerca de 75 mg - cerca de 300 mg do antagonista de IL-17 (e.g. molécula de ligação a IL-17 ou molécula de ligação ao receptor de IL-17) ao doente mensalmente, cada dois meses ou cada três meses; ou b. administração de pelo menos uma dose de cerca de 75 mg - cerca de 300 mg do antagonista de IL-17 (e.g. molécula de ligação a IL-17 ou molécula de ligação ao receptor de IL-17) ao doente no inicio da recidiva.

Geral

Nalgumas realizações dos métodos, regimes, kits, usos ou composições farmacêuticas, o antagonista de IL-17 (e.g. molécula de ligação a IL-17 ou molécula de ligação ao receptor de IL-17) é seleccionado do grupo consistindo em: a) secucinumab; b) um anticorpo contra IL-17 que se liga a um epitopo de IL-17 compreendendo Leu74, Tyr85, His86, Met87, Asn88, Vall24 Thrl25, Prol26, Ilel27, Vall28, Hisl29; c) um anticorpo contra IL-17 que se liga a um epitopo de IL-17 compreendendo Tyr43, Tyr44, Arg46, Ala79, Asp80; d) um anticorpo contra IL-17 que se liga a um epitopo num homodímero de IL-17 tendo duas cadeias maduras da proteína IL-17, o referido epitopo compreendendo Leu74, Tyr85, His86, Met87, Asn88, Vall24, Thrl25, Prol26, Ilel27, Vall28, Hisl29 numa cadeia e Tyr43, Tyr44, Arg46, Ala79, Asp80 na outra cadeia; e) um anticorpo contra IL-17 que se liga a um epitopo num homodímero de IL-17 tendo duas cadeias maduras da proteína IL-17, o referido epitopo compreendendo Leu74, Tyr85, His86, Met87, Asn88, Vall24, Thrl25, Prol26, Ilel27, Vall28, Hisl29 numa cadeia e Tyr43, Tyr44, Arg46, Ala79, Asp80 na outra cadeia, em que a molécula de ligação a IL-17 possui uma Kd de aproximadamente 100-200 pM, e em que a molécula de ligação a IL-17 possui uma semivida in vivo de aproximadamente 4 semanas; e f) um anticorpo contra IL-17 que compreende um anticorpo seleccionado do grupo que consiste em: i) um domínio variável da cadeia pesada de imunoglobulina (Vh) compreendendo a sequência de aminoácidos descrita como SEQ ID NO: 8; ii) um domínio variável da cadeia leve de imunoglobulina (Vl) compreendendo a sequência de aminoácidos descrita como SEQ ID NO: 10; iii) um dominio Vh de imunoglobulina compreendendo a sequência de aminoácidos descrita como SEQ ID NO: 8 e um domínio Vl de imunoglobulina compreendendo a sequência de aminoácidos descrita como SEQ ID NO: 10; iv) um domínio Vh de imunoglobulina compreendendo as regiões hipervariáveis descritas como SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO:2 e SEQ ID NO:3; v) um domínio Vl de imunoglobulina compreendendo as regiões hipervariáveis descritas como SEQ ID NO : 4, SEQ ID NO:5 and SEQ ID NO:6; vi) um domínio Vh de imunoglobulina compreendendo as regiões hipervariáveis descritas como SEQ ID NO:11, SEQ ID NO:12 e SEQ ID NO:13; vii) um domínio Vh de imunoglobulina compreendendo as regiões hipervariáveis descritas como SEQ ID NO:l, SEQ ID NO:2 e SEQ ID NO:3 e um um domínio Vl de imunoglobulina compreendendo as regiões hipervariáveis descritas como SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5 and SEQ ID NO:6; e viii) um domínio Vh de imunoglobulina compreendendo as regiões hipervariáveis descritas como SEQ ID NO:11, SEQ ID N0:12 e SEQ ID N0:13 e um domínio VL de imunoglobulina compreendendo as regiões hipervariáveis descritas como SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5 and SEQ ID NO:6.

Nalgumas realizações dos métodos, regimes, kits, moléculas de ligação a IL-17, usos e composições farmacêuticas divulgados, o antagonista de IL-17 (e.g. molécula de ligação a IL-17 ou molécula de ligação ao receptor de IL-17) é auto-administrado pelo doente.

Nalguns dos métodos, regime terapêutico, usos, composições farmacêuticas, combinações, terapias de combinação e kits acima mencionados, o doente a ser tratado com secucinumab é um doente naive (i.e. não foi anteriormente tratado para psoríase). Noutras realizações, o doente a ser tratado com secucinumab foi anteriormente tratado com um agente sistémico para a psoríase, e.g. com um agente seleccionado do grupo consistindo em metotrexato, ciclosporina, ésteres de ácido fumárico, acitretina, alefacept, adalimumab, efalizumab, etanercept, infliximab, golimumab ou ustecinumab. Em realizações preferidas, o agente sistémico é metotrexato.

Nalgumas realizações, os regimes de tratamento divulgados são usados em doentes com psoríase em placas, crónica, moderada a grave que sejam candidatos a terapia sistémica ou fototerapia. Nalgumas realizações, os regimes de tratamento divulgados são usados em doentes com psoríase em placas, crónica, moderada a grave que sejam candidatos a terapia sistémica ou fototerapia, e quando outras terapias sistémicas sejam medicamente menos adequadas. Nalgumas realizações os regimes de tratamento divulgados são usados em doentes com psoríase em placas, crónica, moderada a grave que sejam candidatos a terapia sistémica, e quando outras terapias sistémicas são medicamente menos adequadas. Nalgumas realizações, o doente pode ser um não respondedor ao tratamento de psoríase com anti-TNF alfa, respondedor parcial (e.g. um respondedor inadequado), com recidiva ou com retrocesso.

Nalguns dos métodos, regimes terapêuticos, kits, usos, composições farmacêuticas, combinações, terapias de combinação e kits acima mencionados, o inicio da recidiva é definido como: a) a perda de pelo menos 20% (1/5) de uma resposta PASI máxima atingida em qualquer altura antes da visita em que a avaliação do inicio da recidiva ou relapso é feita; e b) perda de PASI75.

Nalguns dos métodos, regimes terapêuticos, kits, usos, composições farmacêuticas, combinações, terapias de combinação e kits acima mencionados, o doente sofre de psoríase das palmas e/ou solas, psorías da face, psoríase do couro cabeludo, psoríase genital, psoríase inversa ou psoríase das unhas. Noutras realizações, a psoríase é psoríase em placas crónica.

EXEMPLOS

Exemplo 1 - Prova de conceito usando secucinumab para tratar psoríase

Num estudo de prova de conceito (PoC) completado (CAIN457A2102) , os efeitos de secucinumab administrado a 3 mg/kg como infusão intravenosa única foram comparados com os de placebo em trinta e seis doentes com psoríase em placas crónica activa. 0 estudo demonstrou eficácia com um ponto final na semana 4 e eficácia continua às 12 semanas com base nos pontos finais do índice da extensão e gravidade da poríase (PASI) e Avaliação Global do Investigador (IGA).

Num estudo de acompanhamento (CAIN457A2212), foram testados três regimes de secucinumab i.v. em doentes com psoríase em placas crónica activa: lx 3mg/kg (administrado no dia 1), lx 10mg/kg (administrado no dia 1) e 3 x 10mg/kg (administrado nos dias 1, 15 e 29). 0 braço 3 mg/kg i.v. confirmou a eficácia observada em PoC (40% dos doentes atingiram PASI75 após 12 semanas). Os braços 10 mg/kg i.v. apresentaram eficácia muito melhorada comparativamente com o braço de tratamento de 3 mg/kg i.v., com 73% (10 mg/kg) - 87% (3x10 mg/kg) dos doentes a atingirem PASI75 na semana 12. Ainda, o começo da acção de secucinumab foi muito rápido (cerca de 2 semanas) . De salientar, como mostrado na Figura 1, que não se observou recidiva nos doentes tratados com secucinumab dentro de 8 semanas após dosagem. Isto contrasta com vários outros tratamentos de psoríase, que se verificou induzirem recidiva em doentes, e.g. alguns antagonistas de TNF-alfa e ciclosporina. Esta ausência de recidiva sugere a possibilidade do tratamento intermitente da psoríase, e.g. tratamento em SoR, com secucinumab.

Exemplo 2 - Estudo CAIN457A2211

Exemplo 2.1 - Protocolo

Principais objectivos

Avaliar a eficácia de três regimes de indução com secucinumab administrado subcutaneamente em doentes com psoriase em placas, crónica, moderada a grave no que respeita a atingir PASI 75, após 12 semanas de tratamento, comparativamente com placebo.

Concepção do estudo

Este estudo multicêntrico usa um projecto duplo cego, aleatorizado, com grupo paralelo. Na Figura 2 é mostrada a ilustração gráfica do estudo. 0 estudo consiste em 4 períodos: o período de rastreio, o período de indução, um período de manutenção e o período de acompanhamento. 0 período de rastreio de 4 semanas será usado para avaliar a eligibilidade e para reduzir os doentes com medicamentos proibidos. Na visita da linha de base, os doentes elegíveis serão aleatorizados para um dos braços do tratamento de indução. A aleatorização será estratificada de acordo com o peso do corpo (> 90 kg ou < 90 kg) . Os doentes serão aleatorizados como se segue:

Período de indução

Os doentes serão distribuídos por um dos quatro braços de tratamento de indução seguintes numa proporção de 1:2:2:1 respectivamente:

Indução com uma única injecção - "Isolado": secucinumab 150 mg s.c. administrado na semana 1 - Indução com injecções mensais - "Mensal": secucinumab 150 mg s.c. administrado às semanas 1, 5, 9

Indução com carga precoce - "Precoce": secucinumab 150 mg s.c. administrado nas semanas 1, 2, 3, 5 - Placebo - "Placebo": Placebo administrado nas semanas 1, 2, 3, 5, 9

Em cada um dos braços de tratamento activo, as injecções de placebo serão administradas de modo a manter cego o estudo.

Período de manutenção

Na semana 13, os doentes serão classificados como respondedores (atingindo pelo menos PASI 75), respondedores parciais (atingem PASI 50, mas não PASI 75) ou não respondedores (não atingem PASI 50) . Os respondedores na semana 13 serão ainda aleatorizados por um dos seguintes braços de tratamento de manutenção numa proporção de 1:1:

Regime de intervalo de tempo fixo - "FI": secucinumab 150 mg s.c. administrado na semana 13 e na semana 25 e placebo na visita agendada regular na qual se observou o início de recidiva.

Tratamento no início do regime de recidiva "SR": Placebo administrado na semana 13 e possivelmente na semana 25 se não se observar início de recidiva e secucinumab 150 mg s.c. administrado na visita regular agendada na qual se observou o início de recidiva.

Os respondedores no regime de placebo permanecerão no braço placebo e receberão placebo na semana 13 e na Semana 25 e placebo na visita regular agendada regular na qual se observou o início de recidiva.

Fase aberta

Os não respondedores e respondedores parciais na semana 13 e doentes que experienciaram 2 recidivas consecutivas nas visitas agendadas da semana 13 em diante serão elegíveis para entrar na fase aberta - "OL": secucinumab 150 mg s.c. administrado cada 4 semanas. A última administração de fármaco do estudo para todos os doentes mantidos no estudo será potenciamente na semana 33. Todos os doentes aleatorizados entrarão no período de acompanhamento sem tratamento 4 semanas após a última administração de fármaco do estudo para monitorizar a segurança e serão monitorizados durante 12 semanas (Visitas 13, 14 e 15). A avaliação para abordar o principal objectivo será realizada no final do período de indução (Semana 13).

índice de Extensão e Gravidade da Psoríase: PASI

Uma pontuação PASI será deduzida nas visitas agendadas. No sistema de pontuação PASI, a cabeça, tronco, membros superiores e membros inferiores são avaliados sepradamente relativamente a eritema, espessamento (elevação da placa, endurecimento) , e esfoliação (descamação) (ver Tabela 1).

Exemplo 2.2 - Resultados para CAIN457A2211

Resultados da análise interim (12 semanas):

Resposta PASI

Dados disponíveis da análise interim realizada na semana 12 mostra um PASI75 de 12% no braço "isolado", 43% no braço "Mensal" e 55% no braço "Precoce" comparativamente com 5% no braço placebo (Tabela 5 e Figura 3) . Os braços "Mensal" e "Precoce" mostraram significância estatística comparativamente com o placebo (p<0,001). 0 braço "Precoce" (4 x 150 mg secucinumab s.c. dentro das primeiras cinco semanas) mostrou a eficácia mais elevada, que foi melhor que 3 mg/kg IV (PoC) , mas menor que 10 mg/kg IV (CAIN457A2212).

Tabela 5: Alcance de PASI após 12 semanas de tratamento com secucinumab comparativamente com placebo nos braços "Mensal" e "Precoce" (p < 0,001) no estudo CAIN457A2211.

No estudo CAIN457A2211, as taxas de resposta não melhoraram de forma significativa após a semana 8 no braço "Precoce" (o que não incluiu dosagem na semana 8), enquanto a taxa de respostas claramente melhorou após a semana 8 no braço "Mensal" (o que incluiu dosagem na semana 8) (Figura 3) . Ainda, 8 doentes no braço "Precoce" que tinham já atingido uma resposta PASI 75 na semana 8 perderam PASI 75 por volta da semana 12. Estes dados apoiam a dosagem mensal após carga semanal.

Uma resposta da relação da resposta com o peso do corpo foi também mostrada no estudo CAIN457A2211; 60,9% dos doentes com um peso do corpo <90kg mostraram uma resposta PASI 75 após doze semanas de tratamento, enquanto apenas 47,6% atingiram esta resposta no grupo de doentes pesando ^90 kg (Tabela 6) . A taxa de resposta de alcances de uma Avaliação Global do Investigador (AGI) pontuação de 0 ou 1 foi também significativamente melhor para os braços "Mensal" (22,6%) e "Precoce" (37,9%), quando comparado com placebo (3,0%; p <0,001). A curto prazo, o perfil de segurança de secucinumab neste estudo foi comparável ao placebo sem um efeito de dose observado e uma percentagem semelhante (~ 60 - 70 de eventos adversos ao longo de todos os braços de doses e placebo. Isto incluiu eventos infecciosos que foram 21%, 39%, 33% nos coortes "isolado", "mensal" e "precoce" respectivamente quando comparado com 37% no coorte placebo. A percentagem de eventos adversos graves (SAEs) foi de 5%, 2%, 5% nos coortes "isolado", "mensal" e "precoce" respectivamente comparativamente com 3% no coorte placebo.

Tabela 6: Alcances de PASI analisados por peso após 12 semanas de tratamento com secucinumab comparativamente com placebo.

Resposta AGI

Para além da resposta PASI, a análise do objectivo primário foi realizada com alcance na Avaliação Global do Investigador (IGA). Usou-se a escala de 0 (limpo) a 5 (muito grave). Um doente foi considerado como um respondedor AGI se um AGI de 0 (limpo) ou 1 (quase limpo) foi atingido; um critério de inclusão foi uma linha de base AGI de k3. Após doze semanas de tratamento, foi atingida uma resposta AGI em 4,5% dos doentes no braço "Isolado", 22,6% dos doentes no braço "Mensal", e 37,9% no braço "Precoce"; apenas 3,0% dos doentes no braço placebo atingiu uma resposta AGI 0/1.

Tal como para a resposta PASI ao longo do tempo, demonstrou-se que o número de respondedores AGI aumentou após administração de secucinumab após oito semanas no braço "Mensal", mas apenas ligeiramente no braço "Precoce", em que nenhum secucinumab foi dado após oito semanas. Ainda, uma relação peso do corpo-resposta AGI foi também mostrada para o regime "Isolado" e "Mensal", mas não para o regime "Precoce". No braço "isolado" arm, a taxa de resposta AGI pós doze semanas de tratamento foi 8,8% no grupo de peso <90 kg, mas 0,0% no grupo de peso >90 kg. De modo semelhante, no braço "Mensal", as taxas de resposta foram 35,3% e 10,1%. No braço "Precoce", as taxas de resposta foram muito semelhantes entre os grupos de peso do corpo, com 39,1% (<90 kg) e 36,5% (h90 kg) .

Resultados da análise interim (28 semanas):

Uma análise interim (IA) foi realizada 16 semanas após 103 doentes terem atingido uma resposta PASI 75 após 12 semanas de tratamento. Neste IA, o objectivo secundário chave de comparação dos dois regimes de manutenção ("intervalo fixo" e "tratamento no inicio da recidiva") foi avaliado numa comissão de monitorização de dados (DMC)interna.

Demografia na linha de base

Comparada com a demografia na aleatorização, a população nesta análise interim consistiu em doentes com um peso de corpo médio mais baixo (85,1 kg comparativamente com 93,1 kg na aleatorização). No restante, a demografia era comparável. A diferença no peso médio do corpo era esperada, uma vez que apenas os respondedores entraram no período de manutenção duplo cego e um peso de corpo mais baixo está associado com uma maior probabilidade de mostrar uma resposta após tratamento com secucinumab.

Resposta PASI

No braço de tratamento de "intervalo fixo" (51 doentes; tratamento de manutenção com 150 mg de secucinumab s.c. doze e vinte e quatro semanas após aleatorização), 94,1% dos doentes mostraram uma resposta PASI 75 (perda de 5,9% de resposta) quatro semanas em manutenção, 80,4% após oito semanas (perda de 19,6%) e 66,7% doze semanas num período de manutenção (perda de 33,3%) (Figura 4A e 4B) . Na visita da semana 25, os doentes foram novamente tratados com secucinumab, e quatro semanas mais tarde, a percentagem de doentes com uma resposta PASI 75 aumentou ligeiramente para 68, 6%.

Ainda, o intervalo fixo de quatro semanas foi testado na parte aberta do estudo CAIN457A2211. Por definição, os doentes que entraram nesta parte do estudo não tiveram uma resposta PASI 75 na semana 12. Quando tratados com secucinumab 150 mg aberto cada quatro semanas, uma percentagem significativa de doentes converteu para o estatuto de respondedor dentro de oito a doze semanas (Tabela 7). Para apoiar a lógica de um intervalo de manutenção de quatro semanas, deve-se notar que uma vez um determinado nível de taxa de resposta PASI 75 conseguido ("Isolado" e "Mensal": Semana 20; "Precoce" e Placebo: Semana 24), esta percentagem é mantida no mesmo nível ou é ligeiramente melhorada com este regime. A análise da segurança dos doentes no braço aberto do estudo CAIN457A2211, durante o qual os doentes foram tratados com 150 mg de secucinumab cada quatro semanas, não revela diferença clinicamente significativa entre o braço aberto e os outros regimes de tratamento (i.e. intervalo fixo = tratamento cada 12 semanas, e novo tratamento no inicio da recidiva). Isto apoia a assunção que o tratamento com secucinumab na manutenção cada quatro semanas promete mostrar um perfil de segurança aceitável.

Tabela 7: Taxas de respostas PASI 75 observadas dos doentes no braço aberto do estudo CAIN457A2211 que receberam 150 mg s.c. cada 4 semanas após 12 semanas. Na tabela são mostrados os doentes que forneceram dados até à semana 28 no braço aberto para a análise interim do estudo CAIN457A2211.

Ainda, avaliou-se o tempo até aos doentes sofrerem um "inicio de recidiva" (no estudo CAIN457A2211: este foi definido como a perda de pelo menos 33% do ganho PASI anteriormente atingido, em que o ganho PASI foi a pontuação PASI na aleatorização menos o valor de PASI mais baixo jamais conseguido durante o estudo). No braço "inicio de recidiva" (em que os doentes eram apenas novamente tratados se sofressem de "inicio de recidiva"), as primeiras observações de "inicio de recidiva" foram feitas treze semanas após a última administração de fármaco do estudo (6,0% dos doentes). Às dezasseis semanas após a última administração de fármaco do estudo, apenas 28,5% dos doentes experienciaram um "inicio de recidiva", 41,4% na Semana 20 e 55,6% na Semana 24 (Figura 4A, linha a tracejado).

Resposta AGI

No começo de um período de manutenção (i.e. doze semanas após o inicio do fármaco do estudo), 64,7% dos doentes no braço "intervalo fixo" mostraram uma resposta AGI 0 ("limpo") ou 1 ("quase limpo"). Quatro semanas em manutenção, esta resposta foi apresentada por 70,6% dos doentes, e nas oito semanas por 60,8% dos doentes. Doze semanas no período de manutenção, antes dos doentes serem novamente tratados pela primeira vez em manutenção, 52,9% dos doentes tinha uma resposta AGI 0/1, e este nível foi mantido quatro semanas mais tarde (51,0%).

Discussão e análise

Uma análise interna de ponto final primário (APP) foi realizada após todos os doentes terem atingido doze semanas de tratamento. Os resultados confirmaram que secucinumab é eficaz na indicação estudada, preenchendo o ponto final principal de mostrar o efeito de secucinumab no que respeita a atingir PASI 75 após doze semanas de tratamento, comparativamente com placebo, nos braços "Mensal" e "Precoce".

Uma análise interim foi realizada com 103 doentes que foram respondedores após doze semanas de tratamento. O ponto final secundário chave de comparação dos dois regimes de manutenção ("intervalo fixo" e "tratamento no inicio da recidiva") foi avaliado através de uma comissão de monitorização de dados (CMD) interna. Considerando que o objectivo do tratamento durante a manutenção num regime de "intervalo fixo" é manter os doentes num estatuto de resposta PASI 75, a análise interim mostrou que o intervalo de tempo fixo revisto deverá ser de quatro semanas. Este regime foi usado em todos os estudos de fase III que analisam a dosagem fixa. A interpretação da informação da manutenção do estudo CAIN457A2211 mostrou que para manter a maioria dos doentes numa resposta PASI 75, é necessário um intervalo de tratamento fixo de quatro semanas (Figura 4) . No entanto, 66,7% dos doentes mantiveram a sua resposta PASI 75 até 12 semanas após a última administração de secucinumab, e portanto poderá não necessitar necessariamente de novo tratamento mais cedo que este último ponto de tempo (Figura 4A e 4B) . A análise da abordagem do novo tratamento no inicio da recidiva mostra que alguns doentes poderão ser tratados outra vez com êxito em intervalos maiores. A Figura 5 apresenta o número de indivíduos com início da recidiva ao longo do tempo, e mostra que mesmo após cerca de 6 meses após a última administração de secucinumab, uma percentagem significativa de doentes mantém uma resposta clínica significativa. Estes dados implicam que uma abordagenm de tratamento de manutenção individualizado poderá ser útil para o tratamento de psoríase com secucinumab. Apesar de nem todos os doentes serem elegíveis para tal abordagem (i.e. devido ao seu comportamento individual de resposta/recidiva, devido à necessidade de monitorização mais estreita dos sintomas ou devido à necessidade de chegar ao médico a curto prazo), e posam portanto preferir um regime de tratamento de intervalo fixo, alguns doentes espera-se que beneficiem da terapia individualizada. Os doentes com uma necessidade de injecções menos frequentes que cada quatro semanas ficariam expostos a menos fármaco comparativamente com um regime com intervalos fixos, o que é considerado um benfício de segurança. A análise de um período de manutenção do estudo CAIN457A2211, apesar de mostrar a exequibilidade e potencial benefício da abordagem do tratamento individualizado, também mostra que as regras para "novo tratamento no início da recidiva" podem ser refinadas para se coseguir maior controlo da doença. Assim, tanto a regra do começo como da paragem do novo tratamento no início da recidiva foram modificadas para a fase III de modo a maximizar e manter controlo ideal da doença: o inicio da recidiva na fase III é definido como uma perda de 20% do anterior ganho de PASI (em oposição a 33% na fase II) e uma perda de resposta PASI 75. Ainda, uma vez iniciado o novo tratamento no inicio da recidiva, ele será continuado com uma única administração de secucinumab cada quatro semanas até uma resposta PASI75 ter sido novamente atingida.

Exemplo 3 - Estudo A2220

Exemplo 3.1- Protocolo

Objectivo primárico

Avaliar a eficácia de três doses diferentes de secucinumab s.c. administrado mensalmente (25 mg, 75 mg e 150 mg) ou como uma administração isolada (25 mg) em doentes com psoríase em placas, crónica, moderada a grave relativamente ao alcance de PASI 75, 12 semanas após o inicio do tratamento, comparativamente com o placebo.

Concepção do estudo

Este é um ensaio multicêntrico, aleatorizado, duplo cego, controlado com grupo paralelo de placebo em 120 doentes com psoríase em placas, crónica, moderada a grave. Espera-se que os doentes sejam recrutados em 25 locais de estudo, ao mesmo tempo que um local não deverá recrutar menos de 5 doentes. 0 estudo consiste em 3 períodos: rastreio, tratamento e acompanhamento. Uma representação gráfica da concepção do estudo está apresentada na Figura 6. 0 período de rastreio de até 4 semanas será usado para avaliar a elegibilidade dos doentes e retirar aos doentes medicações proibidas. Os doentes elegíveis serão aleatorizados por um de cinco grupos de tratamento, e receberão a medicação do estudo mensalmente três vezes (semanas 1, 5 e 9). Placebo ou uma das três doses diferentes como dois regimes diferentes de secucinumab serão administrados aos doentes de cada grupo de tratamento com uma proporção aleatorizada de 1:1:1:1:1. A aleatorização será estratificada de acordo com o peso do corpo (<90 kg ou á90 kg) . Durante o período de tratamento, os doentes visitarão o mesmo local nas semanas 2, 3, 5 e 9. Nas semanas 5 e 9 receberão o fármaco do estudo. Em todas as visitas, serão realizadas avaliações de segurança, eficácia e PK. No final do período de tratamento de 12 semanas, os doentes entrarão num período de acompanhamento de no máximo 24 semanas. Se o doente necessitar de outro tratamento sistémico da psoríase ou de fototerapia antes do fim do período de acompanhamento, deverá ser feita uma visita de final do estudo. 0 ponto final primário (i.e. alcance de PASI 75 12 semanas após o início do tratamento) será analisado uma vez todos os doentes tenham completado a fase de tratamento .

Racional da concepção do estudo

Este estudo proporcionará informação sobre a gama de doses para um período de tratamento de 12 semanas (com a última administração de fármaco do estudo na semana 9) . A finalidade do presente estudo é determinar a(s) dose(s) de secucinumab que reduz(em) a gravidade dos sintomas de psoríase (comparativamente com placebo). 0 estudo destina-se a investigar se existe uma redução da gravidade dos sintomas de psoríase como medido pelo índice de Extensão e Gravidade da Psoríase (PASI) e Avaliação Global do Investigador (IGA) obtidos em doentes com psoríase em placas moderada a grave 12 semanas após início do tratamento com secucinumab. A pontuação PASI, a avaliação da gravidade os sintomas de psoríase e o grau em que a área do corpo do doente está afectada pela doença, é considerado aceitável pelas autoridades de saúde para avaliar a eficácia conjuntamente com a Avaliação Global do Investigador (IGA).

Braços de tratamento

Os doentes serão distribuídos por um dos 5 braços de tratamento que se seguem numa proporção de 1:1:1:1:1, com 24 doentes por braço

Braço "3x150 mg": secucinumab 150 mg s.c. administrado nas semanas 1, 5 e 9

Braço "3x75 mg": secucinumab 75 mg s.c. administrado nas semanas 1, 5 e 9

Braço "3x25 mg": secucinumab 25 mg s.c. administrado nas semanas 1, 5 e 9

Braço "1x25 mg": secucinumab 25 mg s.c. administrado na semana 1 e placebo s.c. administrado nas semanas 5 e 9 - Braço "Placebo": placebo s.c. administrado nas semanas 1, 5 e 9

índice de Extensão e Gravidade da Psoríase: PASI

Uma pontuação PASI será deduzida nas visitas programadas. No sistema de pontuação PASI a cabeça, o tronco, os membros superiores e os membros inferiores são avaliados separadamente relativamente a eritema, espessamento (elevação da placa, endurecimento) e descamação (esfoliação) (ver Tabela 1).

Exemplo 3.2 - Resultados do estudo CAIN457A2220 (Semana 12)

Resposta PASI

Os resultados das respostas PASI 75 (variável primária), PASI 50 e PASI 90 estão mostrados na Figura 7 e sumarizados na Tabela 8. As respostas mais elevadas foram observadas no coorte 3 x 150 mg com um PASI 75 de 81,5% (p < 0,001 vs. placebo) e um PASI 90 de 51,9% (p < 0,001 vs. placebo). O coorte 3 x 75 mg tinha um PASI 75 de 57,1% (p = 0, 002 vs. placebo) após 12 semanas de tratamento. Assim, uma relação clara de dose-resposta entre coortes pode ser observada para todos os coortes excepto o grupo lx 25 mg, o qual não foi estatisticamente diferente do placebo (i.e. a lx 25 mg a 3,4% (p = 0,308) e o coorte 3 x 25 mg a 19,2% (p = 0,362) não mostraram diferença estatisticamente significativa quando comparado com o placebo (Tabela 9) ) . De salientar, PASI 90 foi apenas atingida por 19% dos doentes no coorte 3 x 75 mg e 7,7% no coorte 3x 25 mg. As taxas de resposta foram muito baixas no coorte 1 x 25 mg com nenhum dos doentes a atingir PASI 90. As taxas de resposta do placebo foram 9,1% (2 de 22 doentes) para PASI 75 e 4,5% (1 de 22 doentes) para PASI 90. Nas análises dos subgrupos (Tabela 9) , a resposta PASI 75 mais elevada (93,8%) foi observada em doentes tratados com 3x 150 mg e pesando menos de 90 kg, enquanto apenas 63,6% dos doentes pesando mais de 90 kg atingiram PASI 75 neste coorte após 12 semanas de tratamento.

Tabela 8. Número (%) de indivíduos que atingiram PASI 50, PASI 75 ou PASI 90 por visita e tratamento (série de análise completa, LOCF).

Tabela 9 Análise de subgrupos: Número (%) de indivíduos que atingiram PASI 75 na semana 13, por tratamento, por grupo de peso do corpo (série de análises completa, LOCF).

Discussão e análise

Os resultados deste estudo de doses de 12 semanas ainda confirmou a eficácia de secucinumab na psoríase em placas crónica. Secucinumab 150 mg dado s.c. mensalmente em 3 doses resultou em taxas de resposta de PASI 75 e PASI 90 de 81,5% e 51,9%, respectivamente (Tabela 8). Estas taxas de resposta foram mais elevadas que as observadas no coorte de resposta mais elevada no estudo A2211, braço "precoce", onde os doentes receberam 4x secucinumab 150 mg s.c. (na linha de base, Semana 1, Semana 2 e Semana 4).

Os dados da análise do ponto final primário deste estudo claramente implicou que o efeito clinico de uma só injecção de secucinumab 25 mg s.c. é semelhante ao placebo. Apesar das respostas no coorte 3x 25 mg serem numericamente ligeiramente mais altas que o placebo, elas não mostram significância estatística vs. placebo. Tanto o coorte 3x 75 mg como o coorte 3x 150 mg mostraram boas respostas PASI 75. No entanto, apenas o coorte 3x 150 mg atingiu respostas PASI 90 em excesso de 50% às 12 semanas.

Tal como foi observado nalguns dos regimes de dosagem para o estudo CAIN457A2211, existe um efeito do peso do corpo na resposta ao tratamento, com os indivíduos que pesam menos de 90 kg com taxas de resposta PASI 75 notavelmente mais altas (Tabela 9). Apesar deste efeito do peso ser observado na maioria dos coortes de doses, a diferença na resposta entre doentes <90 kg vs >90 kg em lx 25 mg e 3x 25 mg não é muito diferente do placebo. Isto é ainda indicação que estas doses baixas não oferecem beneficio clinicamente significativo.

Em resumo, CAIN457A2220 atingiu o objectivo de definir regimes de doses não eficazes de secucinumab (lx 25 mg e 3x 25 mg) em psoriase e demonstra que, para se atingir uma boa resposta PASI 75 na semana 12, é necessário pelo menos 3x 150 mg. Como se pode observar noutros ensaios de secucinumab em psoriase, este estudo confirmou que houve um efeito do peso do corpo nas taxas de resposta clinica usando os regimes de doses avaliados.

Exemplo 4 - Modelação e simulação - Regimes melhorados de indução e manutenção

Exemplo 4.3 -Estudos de modelação A relação entre dose/regime de secucinumab, concentração de secucinumab no plasma e a resposta PASI foi modelada usando uma abordagem de população-PK/PD. Construiu-se um modelo com incrementos e actualizado com base em dados dos estudos CAIN457A2102, CAIN457A2103, CAIN457A2211, CAIN457A2212 e CAIN457A2220.

Os estudos CAIN457A2102 e CAIN457A2212 estão descritos no Exemplo 1; o estudo CAIN457A2211 está descrito no Exemplo 2. O estudo CAIN457A2220 está descrito no Exemplo 3. O estudo CAIN457A2103 avaliou a biodisponibilidade absoluta de secucinumab após administração subcutânea. Catorze doentes com psoríase em placas, crónica, moderada a grave foram aleatorizados para receberem uma administração subcutânea (150 mg, n = 7) ou intravenosa (1 mg/kg, n = 7) de secucinumab no dia 1. A segunda administração do fármaco do estudo no dia 29 ocorreu por via reversa. Os doentes foram acompanhados durante 12 semanas após a última dose. A tolerabilidade local de secucinumab administrado subcutaneamente foi excelente, sem evidência de dor reportada pelo doente ou reportadas pelo médico reacções no local da injecção. A biodisponibilidade de secucinumab administrado subcutaneamente foi aproximadamente 60% comparativamente com a administração intravenosa. Os resultados apoiaram a administração subcutânea de secucinumab.

Os perfis de concentração de secucinumab são descritos por um modelo de dois compartimentos, com absorção de primeira ordem combinada para reflectir a administração subcutânea e a absorção de ordem zero para reflectir a administração intravenosa. Os perfis PASI são caracterizados por um modelo de rotatividade (resposta indirecta). O efeito do fármaco actua no modelo de rotatividade via uma função Emax, conduzido pela concentração de secucinumab no compartimento central. A variabilidade interindividual é estimada como um efeito aleatório nos parâmetros PK (eliminação, volume de distribuição, eliminação intercompartimental, volume de distribuição do compartimento periférico, biodisponibilidade e taxa de absorção), e parâmetros PD (kout da taxa de saída da rotatividade, nível PASI estável e EC50) .

Com base neste modelo e nas estimativas dos parâmetros finais, correram-se simulações para prever o desfecho do regime de dosagem proposto. A incerteza dos efeitos fixos, assim como parâmetros de variância dos efeitos aleatórios, foram tidos em consideração através da amostragem de novas séries de parâmetros por réplica de simulação. A validação do modelo foi feita usando métodos de avaliação convencionais (análise de adequação, controlos preditivos e validação externa com base em previsões prospectivas).

Exemplo 4.3 - Resultados dos estudos de modelação

Apesar de 300 mg de secucinumab s.c. não ter sido testado nos estudos da fase II com psoríase (ainda que tenha sido testado na artrite reumatóide), os doentes foram expostos a doses mais elevadas (até 3x 10 mg/kg i.v.) no estudo da psoríase CAIN457A2212. Como a Figura 8 demonstra, o regime de carga proposto com 150 mg e 30 0 mg s.c. conduzirá a uma exposição mais baixa comparativamente com o estudo CAIN457A2212. Mais especificamente, o regime de doses proposto de 300 mg s.c. proporciona um perfil de exposição semelhante a 10 mg/kg i.v., ao mesmo tempo que evita picos de exposição, e foi projectado para conduzir a a taxas de resposta PASI 75 semelhantes às observadas com 10 mg/kg i.v. Assim, CAIN457A2304 decorre com regimes de carga s.c. usando doses de 150 mg e 300 mg. 0 regime de indução proposto é suportado por análises adicionais baseadas em modelos usando dados de quatro estudos de psoríase (CAIN457A2102, CAIN457A2211, CAIN457A2212 e CAIN457A2220). Como se observa na Figura 9, o regime de indução proposto (semanalmente durante cinco semanas, durante as semanas 1, 2, 3, 4 e 5, seguido de uma dose de indução adicional na semana 9) prevê-se proporcionar uma taxa de respostas PASI 75 substancialmente melhor após doze semanas de tratamento quando comparado com as taxas de resposta observadas no estudo CAIN457A2211. A eficácia prevista de um regime de doses de 75 mg descrito na Figura 9 não é ideal. O regime de manutenção proposto é igualmente suportado por análises baseadas em modelos. Intervalos de tratamento fixos de quatro, oito e doze semanas foram simulados para a dose de 150 mg, com os resultados mostrados na Figura 10. Pode-se observar que apenas o intervalo de quatro semanas mantém eficazmente uma resposta PASI 75 na maioria dos doentes.

Exemplo 5 - Estudo CAIN457A2304 O estudo CAIN457A2304 foi planeado para ser um estudo multicêntrico, duplo cego, aleatorizado de secucinumab subcutâneo, num intervalo fixo ou num regime de tratamento de manutenção no início da recidiva, para demonstrar a eficácia no índice de Extensão e Gravidade da Psoríase (PASI) e na pontuação da Avaliação Global do Investigador (IGA) e para avaliar a segurança e tolerabilidade até um ano em doentes com psoríase em placas, crónica, moderada a grave.

Após um período de rastreio de até quatro semanas, cerca de 918 doentes serão aleatorizados para receberem secucinumab numa de duas doses diferentes (150 mg ou 300 mg). Secucinumab será administrado nas semanas 0, 1, 2, 3, 4 e 8 durante a fase de indução. No final da fase de indução, os doentes que mostraram uma reposta PASI 75 após doze semanas de tratamento serão aleatorizados para receberem secucinumab cada quatro semanas (duas doses diferentes í.e. 150 mg ou 300 mg), começando na semana 12, e até à semana 48 (para uma duração global do tratamento de 52 semanas); ou para receberem secucinumab num regime de tratamento individualizado. No regime individualizado, os doentes receberão secucinumab apenas quando sofrem de um início de recidiva (definido como uma perda de pelo menos 20% de um ganho máximo de PASI anteriormente conseguido, e uma perda da resposta PASI 75); depois continuarão para receberem secucinumab cada quatro semanas até terem atingido uma resposta PASI 75, após o que sairão novamente do tratamento. As doses individuais serão equivalentes às doses dos doentes que receberam e responderam durante o período de indução (i.e. 150 mg ou 300 mg). Na Figura 11 é mostrada uma ilustração gráfica do estudo. 0 ojectivo primário deste estudo CAIN457A2304 é comparar dois regimes de manutenção diferentes e como apenas muito poucos doentes placebo se espera entrem numa parte de manutenção do estudo (i.e. para lá das primeiras doze semanas de tratamento), o estudo não contém um grupo placebo. Após o fim de um período de tratamento de manutenção, os doentes serão elegíveis para entrarem no ensaio de extensão CAIN457A2304E1, ou entrarem num período de acompanhamento de doze semanas após a última administração de fármaco do estudo. 0 estudo de extensão de CAIN457A2304 (CAIN457A2304E1) foi planeado para ser um estudo multicêntrico, aleatorizado, duplo cego de secucinumab subcutâneo, num intervalo fixo ou num regime de tratamento de manutenção no início da recidiva, para demonstrar a eficácia no índice de Extensão e Gravidade da Psoríase (PASI) e na pontuação da Avaliação Global do Investigador (AGI) e para avaliar a segurança e tolerabilidade durante mais um ano em doentes com psoríase em placas, crónica, moderada a crónica.

Os doentes que participaram no estudo CAIN457A2304 e completaram um período de tratamento de manutenção do estudo respectivo serão elegíveis para entrar neste ensaio de extensão. Os doentes manter-se-ão na dose (i.e. 150 mg ou 300 mg de secucinumab) e regime (i.e. "dosagem em intervalos fixos" ou "dosagem no início da recaída") que receberam durante o estudo nuclear. A duração do tratamento do estudo de extensão é actualmente planeada para ser pelo menos 52 semanas.

Exemplo 6 - Informação de farmacocinética (PK) para secuclnumab

Com base nos dados obtidos de vários estudos, incluindo os discutidos nos Exemplos acima, é proporcionada a informação PK que se segue para secucinumab (Tabela 10).

Tabela 10: Valores farmacocinéticos para secucinumab. Os valores experimentais de PK foram compilados de vários ensaios de secucinumab em psoríase. São proporcionados os valores simulados para os regimes de dosagem de psoríase indicados.

Adicionalmente, foi determinado que secucinumab possui uma Tmax de cerca de 7-8 dias, e uma semivida de eliminação de cerca de 30 dias. A informação PK proporcionada neste Exemplo pode ser usada para conceber diferentes regimes de dosagem para o tratamento de psoríase em SoR, e.g. entrega de uma dosagem diferente de uma molécula de ligação a IL-17 (e.g. um anticorpo contra IL- 17, e.g. secucinumab) da dosagem empregue nos Exemplos ou entrega da mesma dosagem usada nos Exemplos, mas que é proporcionada em pontos de tempo diferentes dos pontos de tempo usados nos Exemplos. Através da manutenção do mesmo perfil PK, mesmo apesar de um regime de dosagem poder mudar, espera-se que os familiarizados com a matéria sejam capazes de usar uma molécula de ligação a IL-17 (e.g. um anticorpo contra IL-17, e.g. secucinumab) para o tratamento de psoriase, incluindo o tratamento de psoríase em SoR.

LISTAGEM DE SEQUÊNCIAS <110> Novartis AG Papavassilis, Charis Machacek, Matthias Sander, Oliver Guettner, Achim

<120 MÉTODOS DE TRATAMENTO DE PSORÍASE USANDO MOLÉCULAS DE LIGAÇÃO A IL-17 <130 54389 <140 Com isto <141 > Com isto <150 61/391388 <151 >2010-10-08 <16017 <170> Patentln versão 3.3 <210 1 <211>5

<212> PRT <213> artificial <220> <223> CDR1 = região hipervariável 1 da cadeia pesada de AIN457 <400> 1

Asn Tyr Trp Met Asn 1 5 <210 2 <211> 17

<212> PRT

<213> ARTIFICIAL <220 <223> CDR2 = região hipervariável 2 of heavy chain of AIN457 <400 2

Ala lie Asn Gin Asp Gly Ser Glu Lys Tyr Tyr Val Gly Ser Val Lys 15 10 15

Gly <210 3 <211> 18 <212> PRT <213> ARTIFICIAL <220> <223> CDR3 = região hipervariável 3 da cadeia pesada de AIN457 <400> 3

Asp Tyr Tyr Asp lie Leu Thr Asp Tyr Tyr Ile His Tyr Trp Tyr Phe 15 10 15

Asp Leu

<210>4 <211> 12 <212> PRT <213> ARTIFICIAL <220 <223> CDR1’ = região hipervariável 1 da cadeia leve de AIN457 <400>4

Arg Ala Ser Gin Ser Vai Ser Ser Ser Tvr Leu Ala 1 5 10 <210 5 <211> 7

<212> PRT

<213> ARTIFICIAL <220 <223> CDR2’ = região hipervariável 2 da cadeia leve de AIN457 <400 5

Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr 1 5 <210 6 <211 > 9 <212> PRT <213> ARTIFICIAL <220 <223> CDR3' = região hipervariável 3 of light chain AIN457 <400 6

Gin Gin Tyr Gly Ser Ser Pro Cys Thr 1 5

<210 7 <211 >381 <212> DNA <213> HOMO SAPIENS <220 <221 > CDS <222> (1)..(381) <400 7 gag gtg cag ttg gtg gag tct ggg gga ggc ttg gtc cag cct ggg ggg 48

Glu Val Gin Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gin Pro Gly Gly 1 5 10* 15* tcc ctg aga etc tcc tgt gca gcc tct gga ttc acc ttt agt aac tat 96

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr 20 25 30 tgg atg aac tgg gtc ege cag get cca ggg aaa ggg ctg gag tgg gtg 144

Trp Met Asn Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 * 45 gcc gcc ata aac caa gat gga agt gag aaa tac tat gtg ggc tct gtg 192

Ala Ala lie Asn Gin Asp Gly Ser Glu Lys Tyr Tyr Val Gly Ser Val 50 55 60 aag ggc ega ttc acc ate tcc aga gac aac gcc aag aac tea ctg tat 240

Lys Gly Arg Phe Thr lie Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 ctg caa atg aac age ctg aga gtc gag gac aeg get gtg tat tac tgt 288

Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Val Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 gtg agg gac tat tac gat att ttg acc gat tat tac ate cac tat tgg 336

Val Arg Asp Tyr Tyr Asp lie Leu Thr Asp Tyr Tyr lie His Tyr Trp 100 105 110 tac ttc gat etc tgg ggc cgt ggc acc ctg gtc act gtc tcc tea 381

Tyr Phe Asp Leu Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 125

<210 8 <211 > 127 <212> PRT <213> HOMO SAPIENS <400 8

Glu Val Gin Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gin Pro Gly Gly 15 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr 20 25 30

Trp Met Asn Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45

Ala Ala lie Asn Gin Asp Gly Ser Glu Lys Tyr Tyr Val Gly Ser Val 50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr lie Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80

Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Val Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95

Val Arg Asp Tyr Tyr Asp lie Leu Thr Asp Tyr Tyr lie His Tyr Trp 100 105 110

Tyr Phe Asp Leu Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 125

<210 9 <211 >327 <212> DNA <213> HOMO SAPIENS <220 <221 > CDS <222> (1)..(327) <400 9 gaa att gtg ttg acg cag tct cca ggc acc ctg tct ttg tct cca ggg 48

Glu lie Val Leu Thr Gin Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 15 10 15 gaa aga gcc acc etc tcc tgc agg gcc agt cag agt gtt age age age 96

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gin Ser Val Ser Ser Ser 20 25 30 tac tta gcc tgg tac cag cag aaa cct ggc cag get ccc agg etc etc 144

Tyr Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Gin Ala Pro Arg Leu Leu 35 40 45 ate tat ggt gca tcc age agg gcc act ggc ate cca gac agg ttc agt 192 lie Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly lie Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 ggc agt ggg tct ggg aca gac ttc act etc acc ate age aga ctg gag 240

Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr lie Ser Arg Leu Glu 65 7 0 75 80 cct gaa gat ttt gca gtg tat tac tgt cag cag tat ggt age tea ccg 288

Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gin Gin Tyr Gly Ser Ser Pro 85 90 95 tgc acc ttc ggc caa ggg aca ega ctg gag att aaa ega 327

Cys Thr Phe Gly Gin Gly Thr Arg Leu Glu lie Lys Arg 100 105

<210> 10 <211>109 <212> PRT <213> HOMO SAPIENS <400> 10

Glu lie Val Leu Thr Gin Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 15 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gin Ser Val Ser Ser Ser 20 25 30

Tyr Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Gin Ala Pro Arg Leu Leu 35 40 45 lie Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly lie Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60

Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr lie Ser Arg Leu Glu 65 70 75 80

Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gin Gin Tyr Gly Ser Ser Pro 85 90 95

Cys Thr Phe Gly Gin Gly Thr Arg Leu Glu lie Lys Arg 100 105 <210> 11 <211> 10 <212> PRT <213> artificial <220> <223> CDR1-x = domínio hipervariável x da cadeia pesada de AIN457 <400> 11

Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr Trp Met Asn 1 5 10 <210> 12 <211> 11 <212> PRT <213> artificial <220 <223> CDR2-X = domínio hipervariável da cadeia pesada x de AIN457 <400 12

Ala lie Asn Gin Asp Gly Ser Glu Lys Tyr Tyr 15 10 <210> 13 <211 >23 <212> PRT <213> ARTIFICIAL <220 <223> CDR3-x = domínio hipervariável x da cadeia pesada de AIN457 <400 13

Cys Val Arg Asp Tyr Tyr Asp lie Leu Thr Asp Tyr Tyr lie His Tyr 15 10 15

Trp Tyr Phe Asp Leu Trp Gly 20 <210> 14 <211> 711

<212> DNA <213> homo sapiens <220> <221 > CDS <222> (1)..(708) <400 14 acc atg gaa acc cca gcg gag ctt etc ttc etc ctg eta etc tgg etc 48

Thr Met Glu Thr Pro Ala Glu Leu Leu Phe Leu Leu Leu Leu Trp Leu 15 10 15 cca gat acc acc gga gaa att gtg ttg aeg cag tet cca ggc acc ctg 96

Pro Asp Thr Thr Gly Glu lie Val Leu Thr Gin Ser Pro Gly Thr Leu 20 25 30 tet ttg tet cca ggg gaa aga gcc acc etc tee tgc agg gee agt cag 144

Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cvs Arg Ala Ser Gin 35 40 45 agt gtt age age age tac tta gcc tgg tac cag cag aaa cct ggc cag 192

Ser Val Ser Ser Ser Tyr Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Gin 50 55 60 get ccc agg etc etc ate tat ggt gca tee age agg gcc act ggc ate 240

Ala Pro Arg Leu Leu lie Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly lie 65 70 75 80 cca gac agg ttc agt ggc agt ggg tet ggg aca gac ttc act etc acc 288

Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 85 SO 95 ate age aga ctg gag cct gaa gat ttt gca gtg tat tac tgt cag cag 336

He Ser Arg Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gin Gin 100 105 " 110 tat ggt age tea ccg tgc acc ttc ggc caa ggg aca ega ctg gag att 384

Tyr Gly Ser Ser Pro Cys Thr Phe Gly Gin Gly Thr Arg Leu Glu lie 115 120 125 aaa ega act gtg get gca cca tet gtc ttc ate ttc ccg cca tet gat 432

Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe He Phe Pro Pro Ser Asp 130 135 140 gag cag ttg aaa tet gga act gcc tet gtt gtg tgc ctg ctg aat aac 480

Glu Gin Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn 145 150 155 160 ttc tat ccc aga gag gcc aaa gta cag tgg aag gtg gat aac gcc etc 528

Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gin Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu 165 170 175 caa teg ggt aac tee cag gag agt gtc aca gag cag gac age aag gac 576

Gin Ser Gly Asn Ser Gin Glu Ser Val Thr Glu Gin Asp Ser Lys Asp 180 185 190 age acc tac age etc age age acc ctg aeg ctg age aaa gca gac tac 624

Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr 195 200 205 gag aaa cac aaa gtc tac gcc tgc gaa gtc acc cat cag ggc ctg age 672

Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gin Gly Leu Ser 210 215 220 teg ccc gtc aca aag age ttc aac agg gga gag tgt tag 711

Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 225 230 235

<210 15 <211 >236 <212> PRT <213> homo sapiens <400 15

Thr Met Glu Thr Pro Ala Glu Leu Leu Phe Leu Leu Leu Leu Trp Leu 15 10 15

Pro Asp Thr Thr Glv Glu lie Val Leu Thr Gin Ser Pro Gly Thr Leu 20 25 30

Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gin 35 40 45

Ser Val Ser Ser Ser Tyr Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Gin 50 55 60

Ala Pro Arg Leu Leu lie Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly lie 65 70 75 80

Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 85 90 95 lie Ser Arg Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gin Gin 100 105 110

Tyr Gly Ser Ser Pro Cys Thr Phe Gly Gin Gly Thr Arg Leu Glu lie 115 120 125

Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe lie Phe Pro Pro Ser Asp 130 135 140

Glu Gin Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn 145 150 155 160

Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gin Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu 165 170 175

Gin Ser Gly Asn Ser Gin Glu Ser Val Thr Glu Gin Asp Ser Lys Asp 180 185 190

Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr 195 200 205

Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gin Gly Leu Ser 210 215 220

Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 225 230 235 <210> 16 <211 >783

<212> DNA <213> homo sapiens <220

<221 > CDS <222> (1)..(780) <400> 16 acc atg gaa ttg ggg ctg age tgg gtt ttc ett gtt get att tta gaa 48

Thr Met Glu Leu Gly Leu Ser Trp Val Phe Leu Val Ala lie Leu Glu 15 10 15 ggt gtc cac tgt gag gtg cag ttg gtg gag tet ggg gga ggc ttg gtc 96

Gly Val His Cys Glu Val Gin Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val 20 25 30 cag cct ggg ggg tec ctg aga etc tcc tgt gca gcc tet gga ttc acc 144

Gin Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr 35 40 45 ttt agt aac tat tgg atg aac tgg gtc ege cag get cca ggg aaa ggg 192

Phe Ser Asn Tyr Trp Met Asn Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly 50 55 60 ctg gag tgg gtg gcc gcc ata aac caa gat gga agt gag aaa tac tat 240

Leu Glu Trp Val Ala Ala lie Asn Gin Asp Gly Ser Glu Lys Tyr Tyr 65 70 75 80 gtg ggc tet gtg aag ggc ega ttc acc ate tcc aga gac aac gcc aag 288

Val Gly Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr lie Ser Arg Asp Asn Ala Lys 85 90 95 aac tea ctg tat ctg caa atg aac age ctg aga gtc gag gac aeg get 336

Asn Ser Leu Tyr Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Val Glu Asp Thr Ala 100 105 110 gtg tat tac tgt gtg agg gac tat tac gat att ttg acc gat tat tac 384

Val Tyr Tyr Cys Val Arg Asp Tyr Tyr Asp lie Leu Thr Asp Tyr Tyr 115 120 125 ate cac tat tgg tac ttc gat etc tgg ggc cgt ggc acc ctg gtc act 432 lie His Tyr Trp Tyr Phe Asp Leu Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr 130 135 140 gtc tcc tea gcc tcc acc aag ggc cca teg gtc ttc ccc ctg gca ccc 480

Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro 145 150 155 160 tcc tcc aag age acc tet ggg ggc aca geg gcc ctg ggc tgc ctg gtc 528

Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val 165 170 175 aag gac tac ttc ccc gaa ccg gtg acg gtg teg tgg aac tea ggc gee 576

Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Glv Ala 180 185 190 ctg acc age ggc gtg cac ace ttc ccg get gtc eta cag tee tea gga 624

Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gin Ser Ser Gly 195 200 205 etc tac tee etc age age gtg gtg acc gtg ccc tee age age ttg ggc 672

Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly 210 215 220 acc cag acc tac ate tgc aac gtg aat cac aag ccc age aac acc aag 720

Thr Gin Thr Tyr lie Cvs Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys 225 230 235 240 gtg gac aag aga gtt gag ccc aaa tet tgt gac aaa act cac aca tgc 768

Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys 245 250 255 cca ccg tgc cca taa 783

Pro Pro Cys Pro 260 <210 17 <211 >260

<212> PRT <213> homo sapiens <400 17

Thr Met Glu Leu Gly Leu Ser Trp Val Phe Leu Val Ala lie Leu Glu 15 10 15

Gly Val His Cys Glu Val Gin Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val 20 25 30

Gin Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr 35 40 " 45

Phe Ser Asn Tyr Trp Met Asn Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly 50 55 60

Leu Glu Trp Val Ala Ala lie Asn Gin Asp Gly Ser Glu Lys Tyr Tyr 65 70 75 80

Val Gly Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr lie Ser Arg Asp Asn Ala Lys 85 90 95

Asn Ser Leu Tyr Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Val Glu Asp Thr Ala 100 105 110

Vai Tyr Tyr Cys Val Arg Asp Tyr Tyr Asp lie Leu Thr Asp Tyr Tyr 115 120 " 125 lie His Tyr Trp Tyr Phe Asp Leu Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr 130 135 140

Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro 145 150 155 160

Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val 165 170 175

Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala 180 185 190

Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gin Ser Ser Gly 195 200 205

Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly 210 215 220

Thr Gin Thr Tyr lie Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys 225 230 235 240

Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys 245 250 255

Pro Pro Cys Pro 260

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Secucinumab para usar no tratamento de psoríase, em que a um doente necessitado do mesmo são administradas cinco doses semanais de 150 mg - 300 mg de secucinumab; e em que após isso ao doente é administrado 150 mg - 300 mg de secucinumab mensalmente.
2. Secucinumab para usar de acordo com a reivindicação 1, em que cada dose é 150 mg.
3. Secucinumab para usar de acordo com a reivindicação 1, em que cada dose é 300 mg.
4. Secucinumab para usar no tratamento de psoríase, caracterizado por 300 mg de secucinumab ser administrado a um doente necessitado do mesmo através de injecção subcutânea, com dosagem inicial nas semanas 0, 1, 2 e 3, seguido de dosagem de manutenção mensal começando na semana 4 .
5. Secucinumab para usar no tratamento de psoríase, caracterizado por 150 mg de secucinumab ser administrado a um doente necessitado do mesmo através de injecção subcutânea, com dosagem inicial nas semanas 0, 1, 2 e 3, seguido de dosagem de manutenção mensal começando na semana 4 .
6. Secucinumab para usar de acordo com a reivindicação 1 a 5, em que a psoriase é psoriase em placas moderada a grave.
7. Secucinumab para usar de acordo com a reivindicação 1 a 6, em que o doente é um doente adulto que é candidato para terapia sistémica.
8. Secucinumab para usar no tratamento de psoriase em placas moderada a grave num doente adulto que é um candidato para terapia sistémica, caracterizado por 150 mg ou 30 0 mg de secucinumab ser administrado ao doente através de injecção subcutânea, com dosagem inicial nas semanas 0, 1, 2, 3 e 4 seguida de dosagem de manutenção mensal.