MX2013003916A

MX2013003916A - Metodos para el tratamiento de soriasis usando antagonistas de il-17.

Info

Publication number: MX2013003916A
Application number: MX2013003916A
Authority: MX
Inventors: Achim Guettner; Matthias Machacek; Charis Papavassilis; Oliver Sander
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2010-10-08
Filing date: 2011-10-07
Publication date: 2013-06-03
Also published as: PL2625199T3; TWI564022B; CN103154031A; HRP20180301T1; PT2625199T; MX356279B; US20210113688A1; SI2625199T1; SG188979A1; KR20150018595A; MA34646B1; JP5537740B2; HK1247932A1; AU2011311482B2; US20130202610A1; IL225310A0; AU2011311482A1; IL225310A; NO2625199T3; US20170304439A1

Abstract

La divulgación se refiere a novedosos regímenes para el tratamiento de soriasis, los cuales emplean una cantidad terapéuticamente efectiva de un antagonista de IL-17, por ejemplo, de una molécula que se enlaza a IL-17, por ejemplo, de un anticuerpo para IL-17, tal como el anticuerpo secukinumab, o de una molécula que se enlaza a los receptores de IL-17, por ejemplo, de un anticuerpo para los receptores de IL-17.

Description

MÉTODOS PARA EL TRATAMIENTO DE SO IASIS USANDO ANTAGONISTAS DE IL-17 Esta divulgación reclama prioridad para la Solicitud Provisional de Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 61/391388, presentada el 8 de octubre de 2010, cuya divulgación se incorpora como referencia a la presente en su totalidad.

CAMPO TÉCNICO La divulgación se refiere a novedosos regímenes para el tratamiento de soriasis, los cuales emplean una cantidad terapéuticamente efectiva de un antagonista de IL-17, por ejemplo, de una molécula que se enlaza a IL-17, por ejemplo, de un anticuerpo para IL-17, tal como el anticuerpo AIN457 (él cual también es conocido como "secukinumab").

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La soriasis es una enfermedad crónica recurrente de ;la piel caracterizada por aspectos clínicos variables. La soriasis de placa (también denominada como de tipo placa o de placa crónica), la cual se presenta con placas eritroescamosas, es la presentación clínica más frecuente y, por consiguiente, también se denomina como soriasis vulgar. La evidencia acumulada indica que la soriasis es un trastorno multi-factorial causado por la acción concertada de i múltiples genes de enfermedad en un solo individuo, desencadenada por factores medio-ambientales. Se ha especulado que esto podría deberse a los efectos de una condición inflamatoria crónica.

Independientemente de su origen, una vez que ha aparecido la soriasis como una enfermedad localizada, persiste durante toda la vida, manifestándose a intervalos frecuentemente impredeciblés.

Los planteamientos tradicionales para el tratamiento de soriasis moderada a severa incluyen terapia tópica, fototerapia (UVB, PUVA), y terapia sistémica de moléculas pequeñas, es decir, metotrexato y ciclosporina. La seguridad, en gran parte relacionada con la toxicidad acumulativa de riñon e hígado, es una preocupación importante durante el tratamiento de soriasis de largo plazo utilizando ciclosporina y metotrexato, y requiere de un monitoreo frecuente. McCIure y colaboradores (2001) Drug Safety 25: 913-27. Para reducir las preocupaciones de seguridad, los médicos han desarrollado estrategias, tales como planteamientos de combinación, rotación, en secuencia, e intermitentes, con el objeto de evitar la toxicidad acumulativa de órganos (o, en el caso de la fototerapia, la malignidad potencial). Van de Kerkhoff y colaboradores (2001) Clin. Exp. Dermatol 26: 356-61. En general, cuando se rota a una nueva terapia, se aplica gradualmente un primer fármaco mientras que se introduce un siguiente fármaco (o una siguiente terapia). En algunos casos, después de que se aplica un primer fármaco, un paciente puede quedar sin tratamiento hasta que aparezcan síntomas, leves, en cuyo tiempo, se emplea la fototerapia o la terapia tópica hasta que ya no sean tolerables los síntomas, y entonces se introduce un segundo fármaco. Empleando este método, se puede retardar la repetición del tratamiento con un primer fármaco siempre sea posible (por ejemplo, años). Sin embargo, se puede presentar el rebote durante las terapias cíclicas, por ejemplo, en respuesta a la ciclosporina. Más aún, incluso durante un "día de descanso" del i fármaco primario, el paciente se está sometiendo típicamente al tratamiento de soriasis utilizando fototerapia o terapia tópica. ¡ Los productos biológicos parecían presentar una solución a los incómodos, peligrosos, e inconvenientes regímenes de tratamiento sistémicos tradicionales para soriasis. Dado que los productos i biológicos no deben tener toxicidad para los órganos, se esperaría i que el uso prolongado de los mismos sea seguro, haciendo factible el tratamiento durante toda la vida. Desafortunadamente, se han presentado eventos adversos hasta diferentes grados durante el tratamiento biológico crónico de soriasis, más notoriamente la reactivación de las infecciones de tuberculosis latentes i! y la I I inducción (o exacerbación) de las condiciones desmielinjzantes debido al antagonismo del TNF-alfa. Ferrandiz y colaboradores ¡ (2010) Clinics in Dermatology 28: 81-87. Otros eventos adversos i incluyen trombocitopenia, eventos adversos relacionados con soriasis (por ejemplo, erupciones papulares y enrojecimientos I inflamatorios), toxicidad del hígado, linfopenia, y complicaciones I cardiovasculares (incluyendo insuficiencia cardíaca congestivja o su i empeoramiento). Ferrandiz y colaboradores; Sullivan and ; Preda i (2009) Aust. Prescr. 32: 14-18; Korkina y colaboradores (2010) Drugs í of Today 46: 119-36. Como un resultado, algunos clínicos han i modificado los regímenes de tratamiento biológicos en su prjáctica, es decir, mediante la interrupción y el reinicio de la terapia. Sin embargo, las preocupaciones acerca de la terapia bi'ológica intermitente, las cuales incluyen el rebote, la inmunogenicidad después del re-tratamiento, y la respuesta reducida comparada con i aquélla lograda durante el primer régimen (la cual se presenta durante el re-tratamiento con infliximab, adalimumab y etanórcept), I sugieren que algunas terapias biológicas se utilizan mejor con un ! tratamiento continuo en lugar de ser sobre demanda. Ferrandiz y I colaboradores; Sullivan and Preda; Menter y colaboradores (2 08) J. Am. Acad. Dermatol 58: 826-850; Gelfand y colaboradores ! (2008) i Valué in Health 11: 400-407; Menter y colaboradores (2007) Am Acad Dermatol. 56(1): 31. j i La carga financiera del tratamiento biológico continuo dé largo plazo es tremenda. También hay preocupaciones porque elj uso a i largo plazo de productos biológicos, en especial antagonistas de TNF-alfa crónicos, podría dar como resultado malignidades y otros trastornos serios. De conformidad con lo anterior, se necesitan i nuevos regímenes de tratamiento para soriasis, que eviten los peligros de la terapia sistémica continua tradicional (es decir, la terapia rotacional inconveniente, los efectos secundarios, la toxicidad para los órganos), y la terapia biológica continua (e¿ decir, infección, la malignidad potencial, la carga financiera, los efectos secundarios desconocidos a largo plazo), así como los inconvenientes de la terapia intermitente (es decir, rebote, respuesta í reducida al tratamiento sin cesar). En la presente se dan a cíonocer novedosos regímenes para el tratamiento de soriasis, los! cuales superan los obstáculos encontrados durante la terapia sistémica continua (tanto molécula pequeña como producto biológico), y la terapia biológica intermitente.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN IL-17A es la linfocina central de un subconjunto de células-T I inflamatorias, las células Th17 que, en varios modelos animales, son pivotales en varios procesos autoinmunitarios e inflamatorios.' La IL-17A es principalmente producida por los linfocitos-T CD4+ y CD8+ efectores de memoria. La IL-17A es reconocida como una de las principales citoquinas pro-inflamatorias en las enfermedades inflamatorias inmunológicamente mediadas. La neutralización de IL-17A se puede utilizar para tratar la patofisiología subyacente de la enfermedad inmunológicamente mediada, y como una consecuencia, puede proporcionar el alivio de los síntomas.

Los regímenes de tratamiento para soriasis de la descripción emplean una cantidad terapéuticamente efectiva de un antagonista de IL-17, por ejemplo, de una molécula que se enlaza a IL-^17, por ejemplo, de un anticuerpo para IL-17, tal como el anticuerpo AIN457 (secukinumab). El secukinumab, el cual se da a conocer en la Publicación Internacional Número WO 2006/013107 (también publicada como la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US20090280131 , la cual se incorpora a la presente como referencia en su totalidad), es un anticuerpo monpclonal recombinante completamente humano anti-lnterleucina-17A humana de alta afinidad de la clase lgd/?. El secukinumab se enlaza a la IL-17A humana y neutraliza la bioactividad de esta citoquína. El secukinumab tiene una afinidad muy alta por IL-17, es decir, una KD de aproximadamente 100 a 200 pM y una IC50 de aproximadamente 0.4 nM para la neutralización in vitro de la actividad biológica de la IL-17A humana de 0.67 nM. Por consiguiente, el secukinumab neutraliza el antígeno en una proporción molar de aproximadamente 1:1. Esta alta afinidad de enlace hace que el secukinumab sea particularmente adecuado para aplicaciones terapéuticas. Adicionalmente, el secukinumab tiene una vida media muy larga, es decir, de aproximadamente 4 semanas (es decir, de aproximadamente 30 días), lo cual permite tener períodos prolongados entre la administración, una propiedad excepcional cuando se tratan trastornos crónicos de toda la vida, tales como soriasis. Debido a la larga vida media, a la alta afinidad, y al rápido establecimiento de acción del secukinumab, es posible tratar la soriasis utilizando dosis relativamente bajas de secukinumab administradas a intervalos infrecuentes.

Es un objeto de la descripción proporcionar novedosos regímenes de tratamiento para soriasis, los cuales empleen regímenes de inducción y/o de mantenimiento utilizando las cantidades terapéuticamente efectivas de un antagonista de IL-17, por ejemplo, de una molécula que se enlaza a IL-17, por ejemplo, de un anticuerpo para IL-17, tal como secukinumab. Es otro objeto de la descripción proporcionar novedosos métodos para el tratamiento de soriasis en los pacientes al iniciarse la recurrencia (SoR), losi cuales i empleen una cantidad terapéuticamente efectiva de un antagonista de IL-17, por ejemplo, de una molécula que se enlaza a IL-J17, por ejemplo, de un anticuerpo para IL-17, tal como secukinumab. El tratamiento al iniciarse la recurrencia (SoR) permite tener un enfoque individualizado para la terapia de soriasis y proporcionar uiji alivio I efectivo, mientras que se emplea la dosis más baja posible del fármaco.

De conformidad con lo anterior, en la presente se ¡dan a conocer métodos para el tratamiento de soriasis, los jcuales I comprenden: a) administrar un antagonista de IL-17, por ejemplo, una molécula que se enlaza a IL-17, a un paciente que lo nécesite, durante un régimen de inducción; y b) posteriormente, administrar el antagonista de IL-17, por ejemplo, la molécula que se enlaza a IL-17, al paciente, durante un régimen de mantenimiento. El régimen de mantenimiento puede emplear una dosificación continua (por ejemplo, un tratamiento mensual) o intermitente (por ejem'plo, el i tratamiento al iniciarse la recurrencia (SoR)). ¡ En la presente se dan a conocer métodos para el tratajmiento de soriasis, los cuales comprenden: a) administrar un antagonista de IL-17, por ejemplo, una molécula que se enlaza a IL-17,! a un i paciente que lo necesite, durante un régimen de inducción, en|donde I el régimen de inducción comprende un régimen de carga, enjdonde | el régimen de carga comprende administrar al paciente cinco dosis de aproximadamente 75 miligramos a aproximadamen 300 miligramos (por ejemplo, de aproximadamente 150 miligramos a aproximadamente 300 miligramos) del antagonista de IL-17, por ejemplo, de la molécula que se enlaza a IL-17, suministrándose cada una de las cinco dosis semanalmente, empezando en la semana cero; y b) posteriormente, administrar el antagonista de IL-17, por ejemplo, la molécula que se enlaza a IL-17, al paciente, durante un régimen de mantenimiento. > En la presente se dan a conocer antagonistas de IL-17, por ejemplo, las moléculas que se enlazan a IL-17, para utilizarse en el tratamiento de soriasis, caracterizado porque se administra a un paciente cuando menos una dosis del antagonista de IL-17, por ejemplo, de la molécula que se enlaza a IL-17, al iniciarse la recurrencia desde un tratamiento anterior con el antagonista] de IL-17, por ejemplo, con la molécula que se enlaza a IL-17. También en la presente se dan a conocer métodos para el tratamiento de soriasis, los cuales comprenden: a) identificar un paciente al iniciarse la recurrencia desde un tratamiento anterior de soriasis empleando un antagonista de IL-17, por ejemplo, una molécula que se enlaza a IL-17; y b) administrar al paciente cuando menós una dosis del antagonista de IL-17, por ejemplo, de la molécula que se enlaza a IL-17.

En la presente se dan a conocer métodos para el tratamiento de soriasis, los cuales comprenden: a) administrar a un paciente que lo necesite, cinco dosis de aproximadamente 75 miligramos a aproximadamente 300 miligramos (por ejemplo, de aproximadamente 150 miligramos a aproximadamente 300 miligramos) ¡de un antagonista de IL-17, por ejemplo, de una molécula que se enlaza a IL- 7, suministrándose cada una de las cinco dosis semanalmente, empezando en la semana cero; b) administrar al paciejnte de aproximadamente 75 miligramos a aproximadamente 300 mili¡gramos t (por ejemplo, de aproximadamente 150 miligramjos a aproximadamente 300 miligramos) de la molécula que se enlaza a IL-17 durante la semana ocho, c) administrar al paciente cuando; menos una dosis de aproximadamente 75 miligramos a aproximadamente i 300 miligramos (por ejemplo, de aproximadamente 150 miligramos a aproximadamente 300 miligramos) del antagonista de IL-17, por ejemplo, de la molécula que se enlaza a IL-17, al iniciarse la recurrencia; y d) repetir el paso c) en cada inicio de recurrencia adicional. ¡ En la presente se dan a conocer regímenes terapéuticos para el tratamiento de soriasis, los cuales comprenden: a) administrar un antagonista de IL-17, por ejemplo, una molécula que se enlaza a IL-17, a un paciente que lo necesite, durante un régimen de inducción, el cual comprende: i. administrar de aproximadamente 75 miligramos a aproximadamente 300 miligramos (por ejemplo], de aproximadamente 150 miligramos a aproximadamentej 300 miligramos) del antagonista de IL-17, por ejemplo, de la molécula i que se enlaza a IL-17, al paciente semanalmente durante cinco semanas, en donde la primera dosis del antagonista de IL-1 i7, por i ejemplo, de la molécula que se enlaza a IL-17, se administra durante la semana cero; y ü. posteriormente, administrar de aproximadamente 75 miligramos a aproximadamente 300 miligramos (por ejemplo, de aproximadamente 150 miligramos a aproximadamente 300 miligramos) del antagonista de IL-17, por ejemplo, de la molécula que se enlaza a IL-17, al paciente, durante la semana ocho, y b) administrar el antagonista de IL-17, por ejemplo, la molécula que se enlaza a IL-17, al paciente, durante un régimen de mantenimiento, el cual comprende: i. administrar de I aproximada-mente 75 miligramos a aproximadamente 300 miligramos (por ejemplo, de aproximadamente 150 miligramos a aproximadamente 300 miligramos) de la molécula que se enlaza a IL-17 al paciente cada mes, cada dos meses, o cada tres meses; o ¡i. administrar cuando menos una dosis de aproximadamente 75 miligramos a aproximadamente 300 miligramos (por ejemplo, de aproximadamente 150 miligramos a aproximadamente 300 miligramos) del antagonista de IL-17, por ejemplo, de la mblécula que se enlaza a IL-17, al paciente al iniciarse la recurrencia. ] En la presente se dan a conocer moléculas que se enljazan a IL-17, para utilizarse en el tratamiento de soriasis, caracterizado porque el antagonista de IL-17, por ejemplo, la molécula que se enlaza a IL-17, es para administrarse: a) durante un régimen de inducción, en donde el régimen de inducción comprende un régimen de carga, en donde el régimen de carga comprende administrar cinco dosis de aproximadamente 75 miligramos a aproximadamente 300 miligramos (por ejemplo, de aproximadamente 150 miligramos a I aproximadamente 300 miligramos) del antagonista de IL-17, por administrarse a un paciente que lo necesite, como cinco dosis de aproximadamente 75 miligramos a aproximadamente 300 miligramos i (por ejemplo, de aproximadamente 150 miligramos a aproximadamente 300 miligramos), suministrándose cada una de las cinco dosis semanalmente, empezando en la semana cero; b) posteriormente, para administrarse al paciente, durante la semana ocho, en una i cantidad de aproximadamente 75 miligramos a aproximadamente 300 miligramos (por ejemplo, de aproximadamente 150 miligramos a aproximadamente 300 miligramos); c) posteriormen administrarse al paciente como cuando menos una aproximadamente 75 miligramos a aproximadamente 300 miligramos (por ejemplo, de aproximadamente 150 miligramos a aproximadamente 300 miligramos) al iniciarse la recurrencia; y d) posteriormente, para administrarse al paciente al iriiciarsé cada j recurrencia adicional, como cuando menos una dosiis de aproximadamente 75 miligramos a aproximadamente 300 miligramos (por ejemplo, de aproximadamente 150 miligramos a aproximadamente 300 miligramos).

En la presente se dan a conocer antagonistas de IL-17, por ejemplo, las moléculas que se enlazan a IL-17, para utilizarse en el tratamiento de soriasis, caracterizado porque el antagonista de IL-17, por ejemplo, la molécula que se enlaza a IL-17, es: a) para administrarse a un paciente que lo necesite, durante un régimen de inducción, el cual comprende: i. El antagonista de IL-17, por ejemplo, la molécula que se enlaza a IL-17, es para administrarse al paciente en una dosis de aproximadamente 75 miligramos a aproximadamente 300 miligramos (por ejemplo, de aproximadamente 150 miligramos a aproximadamente 300 miligramos) semanalmente durante cinco semanas, en donde la primera dosis del antagonista de IL-17, por ejemplo, de la molécula que se enlaza a IL-17, es para administrarse durante la semana cero; y ii. posteriormente el antagonista de IL-17, por ejemplo, la molécula que se enlaza a IL-17, es para administrarse al paciente en una dosis de aproximadamente 75 miligramos a aproximadamente 300 miligramos (por ejemplo, de aproximadamente 150 miligramos a aproximadamente 300 miligramos) durante la semana ocho, y b) para administrarse al paciente, durante un régimen de mantenimiento, el cual comprende: i. El antagonista de IL-17, por ejemplo, la molécula que se enlaza a IL-17, es para administrarse al paciente en una dosis de aproximadamente 75 miligramos a aproximadamente 300 miligramos (por ejemplo, de aproximadamente 150 miligramos a i aproximadamente 300 miligramos) cada mes, cada dos meses, o ¡ cada tres meses; o ¡i. El antagonista de IL-17, por ejernplo, la molécula que se enlaza a IL-17, es para administrarse al paciente í como cuando menos una dosis de aproximadamente 75 miligramos a aproximadamente 300 miligramos (por ejemplo, de aproximadamente 150 miligramos a aproximadamente 300 miligramos) del antagonista de IL-17, por ejemplo, de la molécula que se enlaza a ILLI7, al iniciarse la recurrencia. j I En la presente se dan a conocer usos de los antagonistas de IL-17, por ejemplo, de las moléculas que se enlazan a IL-17, ¡para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de soriasis, caracterizado porque el antagonista de IL-17, por ejemplo, la molécula que se enlaza a IL-17, es para administrarse a un paciente al iniciarse la recurrencia desde un tratamiento anterior icón el antagonista de IL-17, por ejemplo, con la molécula que se ei laza a IL-17.

En la presente se dan a conocer antagonistas de IL-17, por ejemplo, las moléculas que se enlazan a IL-17, para utilizarse en el tratamiento de soriasis en un paciente, en donde el paciente se va a identificar al iniciarse la recurrencia desde un tratamiento anterior con el antagonista de IL-17, por ejemplo, con la molécul I enlaza a IL-17, y en donde se va a administrar a este cuando menos una dosis del antagonista de IL-17, por ejem molécula que se enlaza a IL-17. j ¡ En la presente se dan a conocer composiciones farmacéuticas para el tratamiento de soriasis, las cuales comprenden, cojmo un ingrediente activo, el antagonista de IL-17, por ejemplo, la molécula que se enlaza a IL-17, en donde el antagonista de IL-17, por ejemplo, la molécula que se enlaza a IL-17, es para administrarse a un paciente al iniciarse la recurrencia desde un tratamiento anterior con el antagonista de IL-17, por ejemplo, con la molécula 'que se enlaza a IL-17. ; En la presente se dan a conocer métodos para el tratamiento de soriasis, los cuales comprenden: a) administrar a un paciente que i lo necesite, cinco dosis semanales de aproximadamente 75 miligramos a aproximadamente 300 miligramos (por ejemplo, de aproximadamente 150 miligramos a aproximadamente 300 miligramos) de un antagonista de IL-17, por ejemplo, de una i molécula que se enlaza a IL-17; y b) posteriormente administrar: i) de aproximadamente 75 miligramos a aproximadamente 300 miligramos (por ejemplo, de aproximadamente 150 miligramos a aproximada-mente 300 miligramos) del antagonista de IL-17, por ejemplo, de la molécula que se enlaza a IL-17, al paciente mensualmente, o ii) una dosis de aproximadamente 75 miligramos a aproximadamente 300 miligramos (por ejemplo, de aproximadamente 150 miligramos a aproximadamente 300 miligramos) del antagonista de IL-17, por ejemplo, de la molécula que se enlaza a IL-17, al paciente, aproximadamente un mes después del paso ; a), y posteriormente, administrar cuando menos una dosis de aproximadamente 75 miligramos a aproximadamente 300 miligramos (por ejemplo, de aproximadamente 150 miligramos a aproximadamente 300 miligramos) del antagonista de IL-17, por ejemplo, de la molécula que se enlaza a IL-17, al paciente al iniciarse la recurrencia.

En la presente se dan a conocer regímenes terapéuticos para el tratamiento de soriasis, los cuales comprenden: a) administrar a un paciente que lo necesite, cinco dosis semanales de aproximadamente 75 miligramos a aproximadamente 300 miligramos (por ejemplo, de aproximadamente 150 miligramos a aproximadamente 300 miligramos) de un antagonista de IL-17, por ejemplo, de una molécula que se enlaza a IL-17; y b) posteriormente administrar: i) de aproximadamente 75 miligramos a aproximadamente 300 miligramos (por ejemplo, de aproximadamente 150 miligramos a aproximadamente 300 miligramos) del antagonista de IL-17, por ejemplo, de la molécula que se enlaza a IL-17, al paciente mensualmente, o ii) una dosis de aproximadamente 75 miligramos a aproximadamente 300 miligramos (por ejemplo, de aproximadamente 150 miligramos a aproximadamente 300 miligramos) del antagonista de IL-17, por ejemplo, de la molécula que se enlaza a ILi-17, al paciente, aproximadamente un mes después del paso ¡ a), y posteriormente, administrar cuando menos una dosis de aproximadamente 75 miligramos a aproximadamente 300 miligramos (por ejemplo, de aproximadamente 150 miligramos a aproximadamente 300 miligramos) del antagonista de IL-1Í7, por ejemplo, de la molécula que se enlaza a IL-17, al paciente al iniciarse la recurrencia. ! En la presente se dan a conocer métodos para el tratamiento de soriasis, los cuales comprenden: a) administrar un antagonista de IL-17, por ejemplo, una molécula que se enlaza a IL-17, a un paciente que lo necesite, durante un régimen de inducción, enj donde el régimen de inducción comprende un régimen de carga que i proporciona una máxima concentración en plasma promedio (Cmax) del antagonista de IL-17, por ejemplo, de la molécula que selenlaza a IL-17, de aproximadamente 52 microgramos/mililitro a aproximadamente 104 microgramos/mililitro; y b) posteriormente, administrar el antagonista de IL-17, por ejemplo, la molécula jque se enlaza a IL-17, al paciente, durante un régimen de mantenimiento, I que proporciona un nivel de artesa en estado continuo promedio del antagonista de IL-17, por ejemplo, de la molécula que se enlaza a IL-17, de entre aproximadamente 5 microgramos/mililitro y aproximadamente 70 microgramos/mililitro.

En la presente se dan a conocer moléculas que se enlazan a IL-17, para utilizarse en el tratamiento de soriasis, caracterizado porque la molécula que se enlaza a IL-17: a) es para administrarse al paciente, durante un régimen de inducción, en donde el régimen de inducción comprende un régimen de carga que proporciona una máxima concentración en plasma promedio (Cmax) de la molécula que se enlaza a IL-17 de aproximadamente 52 microgramos/mililitro a aproximada-mente 104 microgramos/mililitro; y b) posteriormente, es para administrarse al paciente, durante un régimen de mantenimiento, que proporciona un nivel de artesa en íestado continuo promedio de la molécula que se enlaza a IL-17 dé entre aproximada microgramo En la de soriasis, IL-17, por paciente qu el régimen proporciona un nivel de artesa promedio un mes despué de la cuarta dosis de aproximadamente 29.2 microgramos/mil itro; y b) posteriormente, administrar el antagonista de IL-17, por ejemplo, I la molécula que se enlaza a IL-17, al paciente, durante un r'égimen mantenimiento, que proporciona un nivel de artesa estado continuo promedio del antagonista de IL-17, por ejemplo, de la molécula que se enlaza a IL-17, de aproximadamente 15 microgramos/ mililitro. | i En la presente se dan a conocer moléculas que se enljazan a IL-17, para utilizarse en el tratamiento de soriasis, caracterizado porque la molécula que se enlaza a IL-17: a) es para administrarse al paciente, durante un régimen de inducción, en donde el régimen de inducción comprende un régimen de carga que proporciona ujn nivel de artesa promedio un mes después de la cuarta dosis de aproximadamente 29.2 microgramos/mililitro; y b) posteriormente, es para administrarse al paciente, durante un régim n de mantenimiento, que proporciona un nivel de artesa en ¡estado continuo promedio de la molécula que se enlaza a ILÍ-17 de aproximadamente 15 microgramos/ mililitro.

En algunos de los métodos, regímenes terapéuticos, kits, usos, y composiciones farmacéuticas anteriormente mencionados, el tratamiento anterior con el antagonista de IL-17, por ejemplo, con la I molécula que se enlaza a IL-17, comprende un régimen de inducción.

En las modalidades adicionales, el régimen de inducción comprende j un régimen de carga. En algunas modalidades, el régimen de carga i comprende administrar al paciente cinco dosis de aproximadamente 75 miligramos a aproximadamente 300 miligramos (por ejemplo, de aproximadamente 150 miligramos a aproximadamente 300 miligramos) del antagonista de IL-17, por ejemplo, de la m'olécula que se enlaza a IL-17, suministrándose cada una de las cinco dosis semanalmente, empezando en la semana cero. En algunas modalidades, las cinco dosis son cada una de aproximadamente 75 miligramos, de aproximadamente 150 miligramos, o de aproximadamente 300 miligramos. En algunas modalidades, se administran cinco dosis de aproximadamente 150 miligramos al paciente si el paciente pesa menos de 90 kilogramos, y se administran cinco dosis de aproximadamente 300 miligramos al paciente si el paciente pesa más de, o igual a, 90 kilogramos. En algunas modalidades, el régimen de inducción comprende además administrar al paciente de aproximadamente 75 miligramos a aproximadamente 300 miligramos (por ejemplo, de aproximadamente 150 miligramos a aproximadamente i 300 miligramos) del antagonista de IL-17, por ejemplo, | de la molécula que se enlaza a IL-17, durante la semana ocho. En algunas modalidades, el tratamiento anterior con el antagonista de IL-Í17, por ejemplo, con la molécula que se enlaza a IL-17, comprende administrar al paciente cuando menos una dosis del antagonista de inicio de la recurrencia y la pérdida de PASI 75. En algunosj de los I métodos, regímenes terapéuticos, kits, usos, y composiciones farmacéuticas anteriormente mencionados, la soriasis es soriasis tipo placa crónica. j En algunos de los métodos, regímenes terapéuticos, combinaciones, terapias de combinación, kits, usos, y composiciones farmacéuticas anteriormente mencionados, el antagonista de; IL-17, por ejemplo, la molécula que se enlaza a IL-17, se selecciona a partir del grupo que consiste en: j a) secukinumab; ¡ b) un anticuerpo para IL-17 que se enlaza a un epítppo de IL-17 que comprende Leu74, Tyr85, His86, Met87, Asn88, al 124, Thr125, Pro126, Ile127, Val128, His129; c) un anticuerpo para IL-17 que se enlaza a un epítppo de IL-17 que comprende Tyr43, Tyr44, Arg46, Ala79, Asp80; d) un anticuerpo para IL-17 que se enlaza a un ep o de un homodimero de IL-17 que tiene dos cadenas de proteína d¡e IL-17 madura, comprendiendo este epítopo Leu74, Tyr85, His86, |Met87, Asn88, Val124, Thr125, Pro126, Me 127 , Val128, His129 en una cadena, y Tyr43, Tyr44, Arg46, Ala79, Asp80 en la otra cadena; e) un anticuerpo para IL-17 que se enlaza a un epítjopo de un homodimero de IL-17 que tiene dos cadenas de proteína de IL-17 madura, comprendiendo este epítopo Leu74, Tyr85, His86, et87, Asn88, Val124, Thr125, Pro126, I le 127 , Val128, His129 én una cadena, y Tyr43, Tyr44, Arg46, Ala79, Asp80 en la otra cadéna, en i donde la molécula que se enlaza a IL-17 tiene una ¡K0 de aproximadamente 100 a 200 pM, y en donde la molécula jque se enlaza a IL-17 tiene una vida media in vivo de aproximadamente 4 semanas; y f) un anticuerpo para IL-17 que comprende un anticuerpo seleccionado a partir del grupo que consiste en: j i) un dominio variable de cadena pesada de i inmunoglobulina (VH), el cual comprende la secuencia de aminoácidos estipulada como la SEQ ID NO: 8; | i ii) un dominio variable de cadena ligera de inmunoglobulina (VL), el cual comprende la secuencia de aminoácidos estipulada como la SEQ ID NO: 10; j ¡ii) un dominio VH de inmunoglobulina, ej cual comprende la secuencia de aminoácidos estipulada como la SEQ ID NO: 8, y un dominio VL de inmunoglobulina, el cual comprende la secuencia de aminoácidos estipulada como la SEQ ID NO: 10^ ¡v) un dominio VH de inmunoglobulina, el cual comprende las regiones hipervariables estipuladas como las SEQ ID NO: 1 , SEQ ID NO: 2, y SEQ ID NO: 3; ' v) un dominio VL de inmunoglobulina, el cual i comprende las regiones hipervariables estipuladas como las SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5 y SEQ ID NO: 6; i vi) un dominio VH de inmunoglobulina, el cual comprende las regiones hipervariables estipuladas como las SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 12 y SEQ ID NO: 13; vii) un dominio VH de inmunoglobulina, el cual comprende las regiones hipervariables estipuladas como las SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, y SEQ ID NO: 3, y un dominio VL de inmunoglobulina, el cual comprende las regiones hipervariables estipuladas como las SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5 y SEQ ID NO: 6; y viii) un dominio VH de inmunoglobulina, el cual comprende las regiones hipervariables estipuladas como las SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 12 y SEQ ID NO: 13, y un dominm VL de inmunoglobulina, el cual comprende las regiones hipervariables estipuladas como las SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5 y SEQ ID NO: 6.

En los métodos, regímenes terapéuticos, kits, usos, y composiciones farmacéuticas anteriormente mencionados, una modalidad preferida emplea un anticuerpo humano para IL-Í17, por ejemplo, más preferiblemente secukinumab.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 muestra que no se observa rebote en los pacientes tratados con secukinumab dentro de 8 semanas después de la dosificación. La figura muestra los perfiles de los pacientes individuales a partir del estudio CAI N457A2212. Se muestran todos los pacientes en cada grupo. El PASI de la línea base se muestra como el 100 por ciento para todos los pacientes. Se alcanza una respuesta de PASI 75 si la curva alcanza el 25 por ciento sobre el eje Y. Se habría observado un rebote si se hubiera alcanzado el 125 por ciento sobre el eje Y (marcado con una línea gris horizontal) dentro de 8 semanas después de la última administración del fármaco del estudio. Observe que el punto del tiempo dé ocho semanas después de la última administración del fármaco del estudio (marcado en la figura con una línea gris vertical) está en la semana i 8, para los grupos de "1x 3 miligramos/kilogramo" y "1x 10 miligramos/ kilogramo", salvo en la semana 12 para el grupo de "3x 10 miligramos/kilogramo"; el grupo de "placebo" no recibió !ningun tratamiento activo.

La Figura 2 muestra el diseño del estudio para el estudio clínico CAIN457A2211.

La Figura 3 muestra los índices de respuesta de PASI 75 en el estudio CAIN457A2211 durante la fase de inducción de 12 semanas, siguiendo diferentes regímenes de tratamiento de 150 miligramos subcutáneamente (s.c.) de secukinumab. Las flechas indican los puntos del tiempo de la administración de secukinumab. No se administró secukinumab en el grupo de placebo.

Las Figuras 4A y 4B muestran el estudio CAIN457A2211 : Indices de respuesta que alcanza PASI 75 por cita del paciente en la semana de tratamiento (subgrupo de sujetos aleatoriamente seleccionados para el período de mantenimiento). Por definición, el índice de respuesta de PASI 75 en la semana 13 fue del 1,00 por ciento, debido a que solamente los pacientes con un logro de PASI I 75 se volvieron a seleccionar aleatoriamente para el período de i tratamiento de mantenimiento doble-ciego del estudio. Los pacientes del grupo de "Intervalo Fijo" recibieron 150 miligramos de secukinumab en la semana 13 y en la semana 25. Los pacientes del grupo de "Inicio de Recurrencia" no recibieron secukinumab en la semana 13; recibieron 150 miligramos de secukinumab en las semanas 17, 21, 25, y 29 solamente si padecían de un inicio de i recurrencia en el punto del tiempo respectivo. La Figura 4A muestra Í los resultados para ambos grupos de "Intervalo Fijo" y de "Inicio de i Recurrencia". La Figura 4B muestra solamente los resultados del grupo de "Intervalo Fijo". Se da la diferencia en el índice de respuesta comparándose con la semana 13 (100 por ciento por definición) para las semanas 17, 21, y 25. Se indican los puntos del tiempo de la administración de secukinumab (AIN457).

La Figura 5 muestra la probabilidad acumulativa observada de experimentar el "Inicio de Recurrencia" en el "tratamiento individualizado" de mantenimiento en el estudio CAIN457A2211. En la figura se gráfica el porcentaje de sujetos con el inicio: de la recurrencia (eje-y) contra el tiempo en semanas desde laj última inyección de secukinumab en el período de inducción. Los pajcientes se trataron con uno de los tres regímenes de inducción con secukinumab ("Único", "Mensual", y "Temprano") durante las primeras doce semanas. Como un resultado, el última administración de secukinumab difiere dentro La Figura 6 muestra el diseño del estudio clínico CAIN457A2220.

La Figura 7 muestra los índices de respuesta de PASI 75 a partir del estudio CAIN457A2220 (12 semanas). Los sujetosjcon el tratamiento "mensual" recibieron inyecciones de secukinumab| en las semanas 0, 4, y 8. Los sujetos del grupo de "Única de 25 miligjramos" i recibieron secukinumab en la semana 0 solamente. Los pacientes con placebo no recibieron inyecciones de secukinumab. i La Figura 8 muestra los perfiles farmacocinéticos (PK) simulados de concentración en plasma de secukinumab para los regímenes implementados en la fase III (subcutánea), así como para los regímenes de los estudios CAIN457A2212 (vía de adminisjtración intravenosa), y CAIN457A2211 (subcutánea). Todos los perfiles j simulados son para los pacientes típicos, asumiendo uri peso corporal de 90.9 kilogramos (basándose en el peso corporal típico i observado con secukinumab en los estudios de soriasis). i i La Figura 9 muestra los índices de respuesta de inducción y mantenimiento PASI 75 simulados para las dosis de 75 miligjramos, 150 miligramos y 300 miligramos para una duración del tratamiento de 200 días. Después del tratamiento de inducción (Semanas 0, 1, 2, 3, 4, y 8), se dan las dosis en la semana 12 y cada cuatro semanas posteriormente.

La Figura 10 muestra los índices de respuesta de PASI 75 simulados para diferentes intervalos de tratamiento fijos. Con base en una de las dosis para la fase III (150 miligramos), se simula el impacto de diferentes intervalos de tratamiento fijos (4, 8, y 12 semanas) para una duración del tratamiento de 365 días. El tratamiento de inducción es idéntico para los tres grupos, y la primera dosis de mantenimiento se da en el día 84 (= Semana 12) en todos los grupos.

La Figura 11 muestra el diseño del estudio para el ¡estudio clínico CAIN457A2304. '' DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN I Diferentes aspectos de la divulgación se describen con mayor detalle en las siguientes subsecciones. Todas las patentes, solicitudes de patente publicadas, publicaciones, referencias y otro material referido en la presente, se incorporan como referencia a la presente en su totalidad. ¡ El término "comprendiendo" abarca "incluyendo" así. como "consistiendo", por ejemplo, una composición "comprendiendo" X puede consistir exclusivamente en X, o puede incluir algo adicional, I por ejemplo, X + Y.

El término "aproximadamente" en relación con un; valor numérico x significa +/-10 por ciento, a menos que el contexto lo i i dicte de otra manera. i La palabra "sustancialmente" no excluye "completamente", por ejemplo, una composición que está "sustancialmente libre" de Y i puede estar completamente libre de Y. Cuando sea necesario, la i palabra "sustancialmente" se puede omitir de la definición de la descripción. ¡ "Antagonista de IL-17", como se utiliza en la presente, se refiere a una molécula capaz de antagonizar (por ejemplo, reducir, inhibir, disminuir, retardar) la función, expresión y/o señalización de IL-17 (por ejemplo, mediante el bloqueo del enlace de IL-17 al receptor de IL-17). Los ejemplos no limitantes de los antagonistas de IL-17 incluyen las moléculas que se enlazan a IL-17 y las moléculas que se enlazan a los receptores de IL-17. En algunas modalidades de los métodos, regímenes, kits, procesos, usos y composiciones que se dan a conocer, se emplea un antagonista de IL-17. ' "Molécula de enlace de IL-17" significa cualquier mjolécula capaz de enlazarse al antígeno de IL-17 humano ya sea ,sola o asociada con otras moléculas. La reacción de enlace se puede demostrar mediante los métodos convencionales (ensayos cualitativos), incluyendo, por ejemplo, un ensayo de enlace, un ensayo de competición o un bioensayo, para determinar la inhibición del enlace de IL-17 a su receptor o cualquier tipo de ensayos de enlace, con referencia a una prueba de control negativo, en donde se utiliza un anticuerpo de especificidad no relacionada, pero del; mismo isotipo, por ejemplo, un anticuerpo anti-CD25. Los ejempjlos no I i limitantes de las moléculas que se enlazan a IL-17 incluyen moléculas pequeñas, señuelos de receptores de IL-17, y anticuerpos como son producidos por las células-B, o hibridomas, y anticuerpos quiméricos, injertados con CDR, o humanos, o cualquier fragmento de los mismos, por ejemplo, fragmentos F(ab')2 y Fab, así como anticuerpos de una sola cadena o de un solo dominio. De preferencia, la molécula que se enlaza a la IL-17 antagoniza (por ejemplo, reduce, inhibe, disminuye, retarda) la función, expresión y/o i señalización de IL-17. En algunas modalidades de los métodos, regímenes, kits, procesos, usos y composiciones que se 1 dan a conocer, se emplea una molécula que se enlaza a la IL-17.

"Molécula que se enlaza a los receptores de IL-17" significa cualquier molécula capaz de enlazarse al receptor de IL-17 humano, ya sea sola o asociada con otras moléculas. La reacción de enlace j se puede demostrar mediante los métodos convencionales (énsayos cualitativos) incluyendo, por ejemplo, un ensayo de enlace, un ensayo de competición o un bioensayo, para determinar la inhibición del enlace de los receptores de IL-17 a la IL-17, o cualquier ¡tipo de ensayos de enlace, con referencia a una prueba de control negativo, en donde se utiliza un anticuerpo de especificidad no relacionada, pero del mismo isotipo, por ejemplo, un anticuerpo anti-CD25. Los ejemplos no limitantes de las moléculas que se enlazan a los receptores de IL-17 incluyen moléculas pequeñas, señuelos de IL-17, I y anticuerpos para el receptor de IL-17, como son producidos por las células-B, o hibridomas, y anticuerpos quiméricos, injertados con CDR, o humanos, o cualquier fragmento de los mismos, por ejemplo, I los fragmentos F(ab')2 y Fab, así como anticuerpos de una sola cadena o de un solo dominio. De preferencia, el receptor de la molécula de enlace de IL-17 antagoniza (por ejemplo, reduce, ; inhibe, disminuye, retarda) la función, expresión y/o señalización de IL-17. En algunas modalidades de los métodos, regímenes, kits, procesos, usos y composiciones que se dan a conocer, se emplea una molécula i que se enlaza a los receptores de IL-17. i El término "anticuerpo", como es referido en la presente, incluye anticuerpos enteros y cualquier porción de enlace de antígeno o las cadenas individuales de los mismos. Un "anticuerpo" que se presenta naturalmente es una glicoproteína, l cual comprende cuando menos dos cadenas pesadas (H) y dos cadenas ligeras (L) interconectadas mediante enlaces de disulfuro. Cada cadena pesada está comprendida de una región variable de cadena pesada (abreviada en la presente como VH), y una región de cadena pesada. La región constante de cadena pe comprendida de tres dominios, CH1, CH2 y CH3. Cada cadena ligera está comprendida de una región variable de cadena ligera (abreviada en la presente como VL), y una región constante de cadena ligera. La región constante de cadena ligera está comprendida de un dominio, CL. Las regiones VH y VL se pueden subdividir adicionalmente en regiones de hipervariabilidad, denominadas como regiones determinantes de complementariedad (CDR), intercaladas con regiones que están más conservadas, denominadas como régiones de estructura (FR). Cada VH y VL está compuesta de tres regiones determinantes de complementariedad (CDRs) y cuatro regiones de estructura (FRs) acomodadas desde el término amino hasta el término carboxilo en el siguiente orden: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. Las regiones variables de las cadenas pesadas y ligeras contienen un dominio de enlace que ¡nteractúa con un antigeno. Las regiones constantes de los anticuerpos pueden ' mediar el enlace de la ¡nmunoglobulina a los tejidos o factores del huésped, incluyendo diferentes células del sistema ¡nmunológico (por ejemplo, I las células efectoras), y el primer componente (C1q) del sistema de complemento clásico. En algunas modalidades de los métodos, regímenes, kits, procesos, usos y composiciones que se ¡ dan a conocer, se emplea un anticuerpo para la IL-17 o el receptor de IL-17.

El término "porción de enlace de antigeno" de un anti erpo, como se utiliza en la presente, se refiere a los fragmentos de un anticuerpo que conservan la capacidad para enlazarse específicamente a un antigeno (por ejemplo, IL-17). Se ha demostrado que la función de enlace de antigeno de un anticuerpo puede ser llevada a cabo por los fragmentos de un anticuerpo de longitud completa. Los ejemplos de fragmentos de enlace abarcados dentro del término "porción de enlace de antigeno" de un anticuerpo incluyen un fragmento Fab, un fragmento monovalente que consiste en los dominios VL, VH, CL y CH1; un fragmento F(ab)2, un fragmento bivalente que comprende dos fragmentos Fab enlazados por un i puente de disulfuro en la región de articulación; un fragmento Fd que consiste en los dominios VH y CH1; un fragmento Fv que consiste en los dominios VL y VH de un solo brazo de un anticuerpo; un fragmento dAb (Ward y colaboradores, 1989 Nature 341: 544-546), el cual consiste en un dominio VH; y una región determinante de complementariedad (CDR) aislada. Los sitios de enlace de antígeno de ejemplo incluyen las regiones determinantes de i complementariedad (CDRs) del secukinumab, como se estipulan en las SEQ ID NOs: 1-6 y 11-13 (Tabla 5), de preferencia la CDR3 de la cadena pesada. Adicionalmente, aunque los dos dominios del fragmento Fv, VL y VH, son codificados por genes separados, se pueden unir, empleando métodos recombinantes, mediante un enlazador sintético que haga posible que se elaboren como una sola cadena de proteína en donde el par de las regiones VL y VH formen moléculas monovalentes (conocidas como Fv de una sola cadena (scFv); véase, por ejemplo, Bird y colaboradores, 1988 Science 242: 423-426; y Huston y colaboradores, 1988 Proc. Nati. Acad. Sci. 85: 5879-5883). Estos anticuerpos de una sola cadena también pretenden ser abarcados dentro del término "anticuerpo;". Los anticuerpos de una sola cadena y las porciones de enlace de antígeno se obtienen empleando técnicas convencionales conocidas por los expertos en este campo. En algunas modalidades de los métodos, regímenes, kits, procesos, usos y composiciones que se dan a conocer, se emplea un anticuerpo de una sola cadena o una porción de enlace de antígeno de un anticuerpo contra IL-17 o del receptor de IL-17.

El término "farmacéuticamente aceptable" significa un material no tóxico que no interfiere con la efectividad de la actividad biológica de los ingredientes activos. celulares y/o productos químicos. Un anticuerpo aislado qLe "se enlaza específicamente a" IL-17 puede tener reactividad cruzada con otros antígenos, tales como las moléculas de IL-17 a partir de otras especies. En algunas modalidades de los métodos, regímenes, kits, procesos, usos y com osiciones que se dan a conocer;, la mjolécula que se enlaza a IL-17 es un anticuerpo aislado. j Los términos "anticuerpo monoclonal" o "composición de anticuerpo monoclonal", como se utilizan en la presente, se rjefieren i a una preparación de moléculas de anticuerpos de una sola composición molecular. Una composición de anticuerpo monoclonal exhibe una sola especificidad de enlace y afinidad por un epítopo particular. En algunas modalidades de los métodos, regímenel, kits, procesos, usos y composiciones que se dan a conocer, la molécula que se enlaza a IL-17 es un anticuerpo monoclonal.

El término "anticuerpo humano", como se utiliza en la presente, pretende incluir los anticuerpos que tienen regiones en las cuales tanto las regiones de estructura como las regiones ! determinantes de complementariedad (CDR) se derivan a partir de secuencias de origen humano. Adicionalmente, si el anticuerpo contiene una región constante, la región constante también sé deriva a partir de las secuencias humanas, por ejemplo, las secuencias de j la línea germinal humana, o las versiones mutadas de las secuencias i de la línea germinal humana, o el anticuerpo contiene secuencias de estructura en consenso derivadas a partir del análisis !de las secuencias de estructura humanas, como se describe en Knappik y colaboradores (2000. J Mol Biol 296, 57-86). Un "anticuerpo humano" no necesita ser producido por un humano, un tejido humano* o una célula humana. Los anticuerpos humanos de la invención pueden incluir residuos de aminoácidos no codificados por secúencias humanas (por ejemplo, mutaciones introducidas mediante mutagénesis aleatoria o específica del sitio in vitro, o mediante í mutación somática in vivo). Sin embargo, el término "anticuerpo humano", como se utiliza en la presente, no pretende incluir anticuerpos en los cuales las secuencias determinantes de complementariedad (CDR) derivadas de la línea germinal dé otras especies de mamíferos, tales como un ratón, hayan sido injertadas en las secuencias de estructura humanas. En algunas modalidades de los métodos, regímenes, kits, procesos, usos y composiciones que se dan a conocer, la molécula que se enlaza a IL-17 es un anticuerpo humano. j El término "IL-17" se refiere a IL-17A, anteriormente conocida como CTLA8, e incluye la IL-17A de tipo silvestre a partir de i diferentes especies (por ejemplo, humana, de ratón, y de mono), las variantes polimórficas de IL-17A, y los equivalentes funcionales de IL-17A. Los equivalentes funcionales de IL-17A, de acuerdo con la i presente divulgación, de preferencia tienen cuando menos aproximadamente el 65 por ciento, el 75 por ciento, el 85 porciento, i el 95 por ciento, el 96 por ciento, el 97 por ciento, el 98 por ciento, o i i incluso el 99 por ciento de identidad de secuencia global con una IL-17A de tipo silvestre (por ejemplo, la IL-17A humana), y sustancialmente conservan la capacidad para inducir la producción de IL-6 mediante los fibroblastos dérmicos humanos. ! i El término "Kdis" o "KD", como se utiliza en la presente, pretende referirse al índice de disociación de una interacción particular de anticuerpo-antígeno, el cual se obtiene a partir de la proporción de Kd a Ka (es decir, Kd/Ka), y se expresa como una concentración molar (M). Los valores KD para los anticuerpos se pueden determinar empleando los métodos bien establecidos en la materia. Un método para determinar la KD de un anticuerpo es utilizando resonancia de plasmón superficial, o utilizando un sistema biosensor, tal como un sistema Biacore®.

Como se utiliza en la presente, el término "afinidad" se refiere a la fuerza de interacción entre el anticuerpo y el antígenoien los sitios antigénicos individuales. Dentro de cada sitio antigén'ico, la región variable del "brazo" del anticuerpo interactua a través de fuerzas no covalentes débiles con el antígeno en numerosos sitios; mientras más interacciones haya, más fuerte será la afinidad. En la técnica se conocen ensayos estándares para evaluar la de enlace de los anticuerpos hacia la IL-17 de diferentes e los cuales incluyen, por ejemplo, ELISAs, Western blots, y RIAs. La cinética de enlace (por ejemplo, la afinidad de enlace) ¦ d e los i anticuerpos también se puede valorar mediante los ensayos convencionales conocidos en este campo, tal como mediante el análisis Biacore. Los ensayos para evaluar los efectos [tie los i anticuerpos sobre las propiedades funcionales de IL-17 (por ejemplo, enlace al receptor, prevenir o mitigar la osteólisis) se describ'en con mayor detalle en los Ejemplos. i Como se usa en la presente, el término "sujeto" y "paciente" incluye cualquier animal humano o no humano. El término "animal no humano" incluye todos los vertebrados, por ejemplo, mamíferos y no mamíferos, tales como los primates no humanos, ovejas, 'perros, gatos, caballos, pollos, anfibios, reptiles, etcétera. ¡ Se entenderá que un anticuerpo que "inhibe" una o más de las propiedades funcionales de IL-17 (por ejemplo, bioquímicas, inmunoquímicas, celulares, fisiológicas, u otras actividades biológicas, o similares), como se determine de acuerdo con las metodologías conocidas en la técnica y descritas en la presente, se relaciona con una disminución estadísticamente significativa en la actividad particular en relación con aquélla que se ve en ausencia í I I del anticuerpo (o cuando está presente un anticuerpo de control de una especificidad irrelevante). Un anticuerpo que inhibe la actividad de IL-17 causa una disminución estadísticamente significativa, por ejemplo, por cuando menos el 10 por ciento del parámetro medido, por cuando menos el 50 por ciento, el 80 por ciento, o el 90 por ciento, y en ciertas modalidades, un anticuerpo de la invención puede inhibir más del 95 por ciento, 98 por ciento o 99 por ciento de la actividad funcional de IL-17.

El término "derivado", a menos que se indique de otra manera, se utiliza para definir las variantes de secuencias de aminoácidos, y las modificaciones covalentes de las moléculas que se enlazan a IL-17 y de las moléculas que se enlazan a los receptores de IL-17 de i acuerdo con la presente divulgación, por ejemplo, de una secuencia especificada.

Un "derivado funcional" incluye una molécula que tiene una actividad biológica cualitativa en común con las moléculas que se enlazan a IL-17 y las moléculas que se enlazan a los receptores de IL-17 que se dan a conocer. Un derivado funcional incluye fragmentos y análogos peptídicos de una molécula que se enlaza a IL-17 o de una molécula que se enlaza a los receptores de IL-17 de acuerdo con la presente divulgación. Los fragmentos comprenden regiones dentro de la secuencia de un polipéptido de acuerdo, con la presente descripción, por ejemplo, de una secuencia especificada. Los derivados funcionales de las moléculas que se enlazan a IL-17 o de las moléculas que se enlazan a los receptores de IL-17 que se j ¡ dan a conocer en la presente, de preferencia comprenden los dominios VH y/o VL que tienen cuando menos aproximadamente el 65 por ciento, el 98 por ciento, o incluso el 99 por ciento de identidad de secuencia global con las regiones determinantes de IL-17 a los (por ejemplo, tienen 1, 2, ó 3 diferencias de aminoácidos a partiri de las regiones determinantes de complementariedad (CDRs) estipuladas en la Tabla 5), y sustancialmente conservan la capacidad para enlazarse a la IL-17 humana o, por ejemplo, inhiben la prod ón de IL-6 de los fibroblastos dérmicos humanos inducidos por 7. En algunas modalidades de los métodos, regímenes, kits, procesos, usos y composiciones que se dan a conocer, se emplejan los derivados funcionales de las moléculas que se enlazan a IL-17 y de las moléculas que se enlazan a los receptores de IL-17 que se dan a conocer en la presente.

"Inhibir IL-16", como se utiliza en la presente, se refiere a la capacidad de una molécula que se enlaza a IL-17 para disminuir la producción de IL-6 a partir de los fibroblastos dérmicos humanos primarios. La producción de IL-6 en los fibroblastos (dérmicos) humanos primarios depende de la IL-17 (Hwang S.Y. y colaboradores, (2004) Arthritis Res Ther; 6: R120-128). Enj pocas palabras, los fibroblastos dérmicos humanos son estimulados! con la IL-17 recombinante en la presencia de diferentes concentraciones de una molécula que se enlaza a IL-17 o del receptor de IL-17 humana con la parte Fe. El anticuerpo anti-CD25 quimérico Simulect® (basiliximab), se puede usar de una manera conveniente como un control negativo. Se toma el sobrenadante después de 16 horas de estimulación y se examina para determinar la IL-6 mediante un examen ELISA. Una molécula que se enlaza a IL-17 típicamente i tiene una IC50 para la inhibición de la producción de IL-6| (en la presencia 1 n de IL-17 humana) de aproximadamente 50 nM o menor (por ejemplo, de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 50 nM) cuando se examina como en lo anterior, es decir, se mide la actividad inhibidora sobre la producción de IL-6 inducida por hü-IL-17 en los fibroblastos dérmicos humanos. En algunas modalidades de los métodos, regímenes, kits, procesos, usos y composiciones que se dan a conocer, las moléculas que se enlazan a IL-17¡ y los derivados funcionales de las mismas, tienen una IC50 p¡ara la inhibición de la producción de IL-6 como se define anteriormente, de i aproximadamente 20 nM o menor, más preferiblemente de aproximadamente 10 nM o menor, más preferiblemente de aproximadamente 5 nM o menor, más preferiblemente de aproximadamente 2 nM o menor, más preferiblemente de I aproximadamente 1 nM o menor.

¡ El término "modificación covalente" incluye las modificaciones de un polipéptido de conformidad con la presente invención, por i ejemplo, de una secuencia específica; o un fragmento del mismo con un agente de derivación proteinácea o no proteinácea orgánica, fusiones a secuencias de polipéptidos heterólogos, y modificaciones posteriores a la traducción. Los polipéptidos modificados de una manera covalente, por ejemplo, de una secuencia específica, todavía tienen la capacidad de enlazarse a la IL-17 humana o, por ejemplo, de inhibir la producción de IL-6 de los fibroblastos dérmicos húmanos inducidos por IL-17 mediante reticulación. Tradicionalmehte se introducen las modificaciones covalentes haciendo reaccionar los residuos de aminoácidos objetivo con un agente derivador orgánico que sea capaz de reaccionar con los lados seleccionados o con los residuos terminales, o mediante el aprovechamiento de los mecanismos de las modificaciones posteriores a la traducción que funcionan en las células huésped recombinantes seleccionadas. Ciertas modificaciones posteriores a la traducción son el resultado de la acción de las células huésped recombinantes sobre el polipéptido expresado. Los residuos de gl nilo frecuentemente se desamidan después de los residuos de glutamilo y aspartilo correspondientes. Alternativamente, estos residuos se desaminan bajo condiciones levemente 'ácidas. Otras modificaciones posteriores a la traducción incluyen la hidroxilación de prolina y lisina, la fosforilación de los ¡grupos hidroxilo de los residuos de serilo, tirosina o treonilo, la metilación de los grupos a-amino de las cadenas laterales de lisina, arginina, e histidina, véase, por ejemplo, T. E. Creighton, Proteins: Structure i and Molecular Properties, W. H. Liberman & Co., San Fra'ncisco, páginas 79-86 (1983). Las modificaciones covalentes, por ejemplo, incluyen las proteínas de fusión que comprenden un polipéptido de j conformidad con la presente invención, por ejemplo, de una secuencia especificada y sus variantes de secuencias de aminoácidos, tales como inmunoadhesinas, y las fusiones N-terminales a las secuencias de señales heterólogas. Un común de una modificación covalente que no se naturalmente es la pegilación. En algunas modalidades de los i métodos, regímenes, kits, procesos, usos y composiciones que se dan a conocer, las moléculas que se enlazan a IL-17 o las moléculas que se enlazan a los receptores de IL-17 que se dan a conocer en la presente, se modifican de una forma covalente.

La frase "sustancialmente idénticas" significa que la secuencia de aminoácidos o de nucleótidos relevante (por ejemplo, CDR(s), o I dominios VH o VL) será idéntica a, o tendrá diferencias insignificantes (por ejemplo, a través de sustituciones conservadoras de aminoácidos), en comparación con una secuencia de referencia particular. Las diferencias insignificantes incluyen cambios ores de aminoácidos, tales como 1 ó 2 sustituciones en una secuencia de 5 aminoácidos de una región específica. En el caso 'áe los anticuerpos, el segundo anticuerpo tiene la misma especificidad y tiene cuando menos el 50 por ciento de la afinidad del mismo. Las secuencias sustancialmente idénticas (por ejemplo, con Jcuando menos aproximadamente el 85 por ciento de identidad de secuencia) a las secuencias que se dan a conocer en la presente, también son parte de esta solicitud. En algunas modalidades, la identidad de secuencia puede ser de aproximadamente el 90 por ciento o ¡mayor, por ejemplo, del 90 por ciento, del 91 por ciento, del 92 porjciento, del 93 por ciento, del 94 por ciento, del 95 por ciento, del j 96 por ciento, del 97 por ciento, del 98 por ciento, del 99 por ciento! o más alta.

"Identidad" con respecto a un polipéptido natural y su derivado funcional, se define en la presente como el porcentaje de residuos de aminoácidos en la secuencia candidata que son i a los residuos de un polipéptido natural correspondiente, despüés de alinear las secuencias e introducir huecos, si es necesario, para j lograr el máximo porcentaje de identidad, y sin considerar cujalquier Í sustitución conservadora como parte de la identidad de secuencia.

No se considerará que las extensiones de los extremos N o C ni las j inserciones reduzcan la identidad. Son muy conocidos los métodos y programas de computación para la alineación. Se puede determinar el porcentaje de identidad mediante los algoritmos de alineación I estándares, por ejemplo, el Basic Local Alignment Searc Tool (BLAST) descrito por Altshul y colaboradores ((1990) J. Mol. Biol., 215: 403 410); el algoritmo de Needleman y colaboradores ((1970) J. Mol. Biol., 48: 444 453); o el algoritmo de Meyers y colaboradores ((1988) Comput. Appl. Biosci., 4: 11 17). Un conjunto de parámetros puede ser la matriz de puntuación Blosum 62 con una penalidad de huecos de 12, una penalidad extendida de huecos de 4,j y una penalidad de huecos de desfasamiento de cuadro de 5. También se I puede determinar el porcentaje de identidad entre dos secuencias de aminoácidos o de nucleótidos usando el algoritmo de E. Meyers y W. Miller ((1989) CABIOS, 4: 11-17), el cual se ha incorporado! dentro del programa ALIGN (versión 2.0), usando una tabla de residuos ponderados PAM120, una penalidad de longitud de hueco dé 12, y I una penalidad de hueco de 4.

"Aminoácido(s)" se refiere a todos los L-a-aminoácidos ¡que se presentan naturalmente, por ejemplo, e incluyen los D-aminojácidos. Los aminoácidos se identifican ya sea por las bien conocidas designaciones de una sola letra o bien de tres letras.

El término "variante de secuencia de aminoácidos" se refiere a las moléculas con algunas diferencias en sus secuencias de aminoácidos en comparación con las secuencias de conformidad con la presente invención. Las variantes de secuencias de aminoácidos de un polipéptido de conformidad con la presente invención, por ejemplo, de una secuencia especificada, todavía tienen la capacidad ! para enlazarse a la IL-17 humana o, por ejemplo, para inhibir la producción de IL-6 de los fibroblastos dérmicos humanos inducidos por IL-17. Las variantes de sustitución son aquéllas que; tienen cuando menos un residuo de aminoácido removido y un aminoácido diferente insertado en su lugar en la misma posición en un j polipéptido de conformidad con la presente invención, por ejemplo, de una secuencia especificada. Estas sustituciones pueden ser individuales, en donde solamente se ha sustituido un aminoácido en la molécula, o pueden ser múltiples, en donde se han sustituido dos o más aminoácidos en la misma molécula. Las variantes de inserción son aquéllas con uno o más aminoácidos insertados inmediatiamente i adyacentes a un aminoácido en una posición particular ¡en un polipéptido de acuerdo con la presente divulgación, por ejem'plo, de una secuencia especificada. Inmediatamente adyacente j a un aminoácido significa conectado con cualquiera del grupo funcional de i a-carboxilo o de a-amino del aminoácido. Las variantes de supresión son aquéllas con uno o más aminoácidos removidos en un polipéptido de acuerdo con la presente divulgación, por ejemplo, de una secuencia especificada. Ordinariamente, las variantes de supresión tendrán uno o dos aminoácidos suprimidos en una¡región particular de la molécula.

Como se utiliza en la presente, una "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a una cantidad de un antagonista de IL-17 (por ejemplo, una molécula que se enlaza a IL-17 (por ejemplo, un anticuerpo para IL-17, por ejemplo, secukinumab) o una molécula que se enlaza a los receptores de IL-17 (por ejemplo, un anticuerpo i i para los receptores de IL-17)) que es efectiva, después: de la administración de una sola dosis o de múltiples dosis a un sujeto (tal como un paciente humano), para tratar, prevenir, curar, retardar, reducir la gravedad de, mitigar cuando menos un síntoma ¡de, un trastorno o trastorno recurrente, o prolongar la sobrevivencia del sujeto más allá de lo esperado en ausencia de dicho tratamiento. Cuando se aplica a un ingrediente activo individual (por ejemplo, a una molécula que se enlaza a IL-17) administrado solo, el término se refiere a ese ingrediente solo. Cuando se aplica a una combinación, el término se refiere a las cantidades combinadas de los ingredientes activos que dan como resultado el efecto terapéutico, 1 si se administran en combinación, en serie, o de una manera simultánea.

Como se utiliza en la presente, el término "soriasis" incluye soriasis tipo placa, gotosa, inversa, pustular, y eritrodérmica. Un tipo i preferido de soriasis que se vaya a tratar con los métodos, j regímenes, combinaciones, kits y composiciones que se !dan a conocer en la presente, es la soriasis tipo placa. ; Los términos "tratamiento" o "tratar" se refieren tanto al tratamiento profiláctico o preventivo así como al tratamiento curativo o modificador de la enfermedad, incluyendo el tratamiento ¡ de un paciente en riesgo de contraer la enfermedad o sospechoso de haber contraído la enfermedad, así como de los pacientes que, están I enfermos o han sido diagnosticados por padecer de una enfermedad i o condición médica, e incluyen la supresión de una recaída clínica. El tratamiento puede ser administrado a un sujeto que tenga un i trastorno médico o que finalmente pueda adquirir el trastornos con el fin de prevenir, curar, retardar el brote de, reducir la gravedad de, o mitigar uno o más síntomas de un trastorno o trastorno recurrente, o con el fin de prolongar la sobrevivencia de un paciente más allá de lo esperado en ausencia de este tratamiento. ' Las siguientes definiciones se utilizan de acuerdo con el Committee for medicinal producís for human use (CHMP), European Medicines Agency for the Evaluation of Medicines for Human Use. i (2004) Guideline on clinical investigation of medicinal producís indicated for íhe írealmenl of psoriasis. CHMP/EWP/2454/02 documento corregido. Londres, Reino Unido: j - Respuesta al tratamiento (respondente): Los pacientes que alcanzan una mejoría (reducción) de > 75 por ciento en la puntuación del índice de Área y Severidad de Soriasis (PASI) comparándose con la línea base (íambién referido como PASI] 75) se definen como los respondentes al tratamienlo.

Respuesía parcial (respondente parcial): Los pacientes i que alcanzan una mejoría de > 50 por ciento desde la puntuación PASI de la línea base (también referido como PASI 50) pero!menos del 75 por ciento (también referido como PASI 75), se definen como respondentes parciales. ¡ Ninguna respuesta (no respondente): Los pacienfes que alcanzan una reducción en PASI de < 50 por cienío desde la puníuación PASI de la línea base, se definen como no respondeníes.

Recurrencia (recurrente): Si los pacientes pierden >_ 50 por ciento de la ganancia de PASI lograda durante el tiempo anterior en el estudio, se considerará que los pacientes tienen una "recurrencia".

¦ Rebote (rebotante): Empeoramiento del valor en el PASI de la línea base (o nueva soriasis pustular, eritrodérmica, o mas inflamatoria que se presenta dentro de 8 semanas de haber interrumpido la terapia), por ejemplo, un PASI de > 125 porj ciento del valor del PASI en la línea base.

En el sistema de puntuación de PASI, la cabeza, (tronco, extremidades superiores, y extremidades inferiores se evalúan por separado para determinar eritema, engrosamiento (elevación de placa, induración), y despellejamiento (descamación), como se definen en la Tabla 1. Al grado promedio de severidad de cada signo en cada una de las cuatro regiones corporales se le asigna una puntuación de 0 a 4. El área cubierta por lesiones sobre cada región corporal se estima como un porcentaje del área total de esa región corporal particular. Debido a que la cabeza y cuello, las extremidades superiores, el tronco, y las extremidades inferiores corresponden a aproximadamente el 10 por ciento, el 20 por 'ciento, el 30 por ciento, y el 40 por ciento del área de poral, respectivamente, la puntuación de PASI se do la fórmula: PASI = 0.1(EH + IH + DH)AH + 0.2(EU + IU + DU)AU + 0.3(ET+IT + DjT)AT + 0.4(EL + IL+DL)AL Las puntuaciones de PASI pueden estar en el intervalo desde un valor inferior de 0, que corresponde a que no hay signos de soriasis, hasta un máximo teórico de 72.0. Las puntuaciones de PASI i son específicas para una décima parte de un punto, por ejemplo, 9.0, 10.1, 14.2, 17.3, etc. Se encuentra disponible mayor información sobre la puntuación de PASI en Henseler T, Schmitt-Rau ?| (2008) Int. J. Dermatol.; 47: 1019 - 1023. ' i Tabla 1 - Sistema de Puntuación de PASI.

Como se utiliza en la presente, la frase "inicio de recurrencia" (SoR) se refiere a la pérdida del 15 por ciento al 25 por ciento de la máxima respuesta al fármaco (comparándose con la línea' base) i alcanzada en cualquier tiempo antes de la cita en la que se haga la I evaluación del inicio de la recurrencia y la pérdida de PASI 75. En j algunas modalidades de los métodos, usos y regímenes que se dan a conocer, el paciente con soriasis ha experimentado un inicio de recurrencia (SoR). En algunas modalidades de la descripción, el inicio de recurrencia (SoR) se refiere a la pérdida del 20 por¡ ciento de la máxima respuesta al fármaco (comparándose con la línea base) alcanzada en cualquier tiempo antes de la cita en la que se baga la evaluación del inicio de la recurrencia y la pérdida de PASI 75.

La Tabla 2 proporciona varios ejemplos no limitantes ' de los cálculos que determinan si un paciente exhibe "inicio de recurrencia" ("SoR"), utilizando el sistema de puntuación de PASI. La definición para inicio de recurrencia (SoR) empleada en la Tabla 2 es la pérdida del 20 por ciento de la ganancia de PASI y la pérdida de respuesta de PASI 75. Esta definición permite a los pacientes que tengan una alta respuesta (ya sea una respuesta inicial o bien una respuesta en seguida del tratamiento del inicio de la recurrencia (SoR)) continuar sin dosificación adicional, incluso cuando; hayan perdido el 20 por ciento de la mayor ganancia de mejoría alguna vez alcanzada (véase el Paciente 5 en la Tabla 2). Con un respondente I tal como el Paciente 5, no se iniciará el tratamiento del inicio de i recurrencia (SoR) sino hasta que se pierda el PASI 75 (valorjF para el Paciente 5), ni s continuará sino hasta que se pierda nuevamente el PASI 75 (valor K para el Paciente 5). ! Tabla 2: Ejemplos de Inicio de Recurrencia, en donde el Inicio de Recurrencia es la pérdida del 20 por ciento de la ganancia de PASI y la pérdida de respuesta de PASI 75. i t No es un candidato para el tratamiento de SoR debido a que no se alcanzó el PASI 75 (C>B). 8 No se calculó debido a que no se alcanzó el PASI 75 (C>B). j O Cuando la puntuación de PASI es mayor o igual a F, se inicia el tratamiento de SoR.

£ Se utiliza el valor B + 0.1 para reflejar una puntuación mayor que el PASI 75 (B), debido a que las puntuaciones de PASI son específicas para el punto decimal 0.1 más cercano.

* En este ejemplo, debido a que el Paciente 5 ha respondido muy favorablemente al tratamiento inicial, el Paciente 5 debe perder el PASI 75 (es decir, debe tener una puntuación de PASI de más de 15 (B), por ejemplo, 15.1) para entrar en el tratamiento del inicio de recurrencia (SoR).

Una vez que se ha iniciado el tratamiento del inicio de recurrencia (SoR), un paciente será tratado cada 4 semana;; hasta que se alcance el PASI 75 (B). Una vez que se alcanza el PASI 75 (B), el paciente llegará a ser nuevamente elegible para el tratamiento del inicio de recurrencia (SoR).

¥ No se necesita la administración continua, debido a que ya se alcanzó el PASI 75 en Gi. d En estos ejemplos, el nuevo PASI (G) es mejor que la puntuación de PASI más baja alguna vez alcanzada (C) y, por consiguiente, G llegará a ser la nueva referencia, es decir, la nueva puntuación de PASI más baja alguna vez alcanzada. dd Cuando la puntuación de PASI es mayor o igual a K, se inicia el tratamiento de inicio de recurrencia (SoR) adicional.

I La Tabla 2 ilustra, entre otras cosas, que los pacientes no serán elegibles para el tratamiento de inicio de recurrencia ! (SoR), hasta que se alcance el PASI 75 (compare el valor B con el valor C para el Paciente 1). También ilustra que algunos pacientes que inicialmente reciben el tratamiento de inicio de recurrencia (SoR) no serán nuevamente elegibles para el tratamiento de inicio de i recurrencia (SoR) continuo, debido a que no alcanzan cuando menos el PASI 75 (compare el valor B con el valor G2 para el Paciente 2).

En la Tabla 2, también se ilustra que un paciente, u'na vez identificado por experimentar el inicio de recurrencia (SoJ), será tratado con la molécula que se enlaza a IL-17, por ejemplo, j secukinumab, cada 4 semanas, hasta que se sobrepase el PjAS I 75 (valor B). En algunos casos, por ejemplo, en los pacientesj4 y 5, solamente se requiere una única dosis de la molécula que seienlaza a IL-17, por ejemplo, secukinumab, para alcanzar nuevamente el PASI 75 (valor Gi para los Pacientes 4-5). En otros casós, por ejemplo, en el Paciente 3, se requiere más de una dosis para alcanzar nuevamente el PASI 75 (valor G2 para el Paciente 3).! Como se muestra en la Tabla 2, una vez que se alcanza el PASI 75 durante el tratamiento del inicio de recurrencia (SoR), se emprende un nuevo cálculo para determinar la puntuación dé PASI del siguiente inicio de recurrencia (SoR) (valor K). En el caso de los Pacientes 3 y 4, debido a que las nuevas ganancias de mejoría (valores H) en seguida del tratamiento del inicio de recurrencia (SoR) i i son la mejor ganancia de mejoría alguna vez alcanzada (compare H con D para cada paciente), se utilizarán esas nuevas ganancias de mejoría (valores H) en la determinación de una nueva puntuación de PASI del inicio de recurrencia (SoR) (valor K). Sin embargo, en algunas situaciones, por ejemplo, en el Paciente 6, la nueva ganancia de mejoría (valor H) en seguida del tratamiento del inicio recurrencia (SoR) no será la mejor ganancia de mejoría una alcanzada (compare H con D para el Paciente 6) por consiguiente, la mejor ganancia de mejoría alguna vez alcanzada (valor D) seguirá siendo la referencia en la determinación de la (valor Se entenderá que la máxima respuesta, mejoría, mejoría alcanzada, mejoría perdida, inicio de recurrencia (SoR), Sof?, etc., se pueden medir mediante cualquier sistema de punjuación disponible, por ejemplo, las medidas de eficacia evaluada ¡por el médico, tales como PASI, evaluación visual indicadoras, la medición de la superficie co puntuación de los signos clínicos: Puntuación de S Total (TSS), la evaluación de mejoría global del médico (PGA) u otra puntuación global (por ejemplo, la evaluación de mejoría glojbal de los investigadores (IGA)); o las medidas de eficacia evaluada por el paciente, tales como la mejoría de los síntomas (pruritis, irritación), la evaluación de mejoría global del paciente, la evaluación dé PASI del paciente (PASI auto-administrado - SAPASI), o las escalas! HRQL para dermatología (escalas generales, tales como DLQI, DQOLS y J escalas específicas de soriasis, tales como PDI, PLSI)). ;En un ejemplo preferido, el inicio de recurrencia (SoR) se evalúa utilizando el sistema de puntuación de PASI (evaluado por el mé;dico o evaluado por el paciente, de preferencia evaluado por el médico). i Si un paciente ya ha exhibido un inicio de recurrencia (SoR), y í posteriormente exhibe otro inicio de recurrencia (SoR), esa i recurrencia subsiguiente es referida como un "inicio de recujrrencia adicional" o un "SoR adicional". En algunas modalidadesj de la I descripción, el paciente ha experimentado un inicio de recurrencia (SoR) adicional. j í Como se utilizan en la presente, las frases "ha sido anteriormente tratado con un agente sistémico para soriasis" y "tratamiento previo de soriasis", se utilizan para significar un i paciente que anteriormente se ha sometido al tratamiento de soriasis utilizando un agente sistémico, por ejemplo, el paciente esj un no respondente, un respondente, un recurrente, un rebotante! o un respondente parcial. Estos pacientes incluyen aquéllos anteriormente tratados con productos biológicos, tales como efalizumab, y aquéllos anteriormente tratados con productos no biológicos, tales como ciclosporina. Como se utiliza en la presente, un paciente que ha sido tratado anteriormente para soriasis con secukinumab, es referido como que se ha sometido a un "tratamiento previo con secukin¡umab".

En algunas modalidades de la descripción, el paciente sido tratado anteriormente con un agente sistémico para soriasis.

Como se utiliza en la presente, la frase "no ha sido tratado anteriormente con un agente sistémico para soriasis" se utiliza para significar un paciente que no se ha sometido anteriormentje a un (por ejemplo, la molécula que se enlaza a IL-17, por ejemplo, el anticuerpo para IL-17, por ejemplo, secukinumab, o la molécüla que se enlaza a los receptores de IL-17, por ejemplo, el anticuerpo para los receptores de IL-17). La Tabla 3 da ejemplos de los regímenes terapéuticos aprobados para el tratamiento de soriasis. Notoriamente, ninguno de estos regímenes proporciona el tratamiento en el inicio de la recurrencia (SoR).

Tabla 3: Ejemplos de regímenes terapéuticos el tratamiento I La frase "régimen de inducción" se refiere a un régimen de tratamiento (o a la porción del régimen de tratamiento) que se1 utiliza para el tratamiento inicial de una enfermedad. Durante el tratamiento de soriasis, las primeras 12 semanas del tratamiento son referidas I I í 60 I en general como el "período de inducción", y es durante este tiempo, que se emplea un régimen de inducción. El objetivo general de un régimen de inducción es proporcionar un alto nivel del fármaco en el i sistema de un paciente durante el período de inducción. Un régimen de inducción, puede emplear (en parte o del todo) un "régimen de i carga", el cual puede incluir administrar una dosis mayor del fármaco de la que podría emplear un médico durante un régimen de mantenimiento, administrar un fármaco con mayor frecuencia que con la que un médico administraría el fármaco durante un régimen de i mantenimiento, o ambos. El suministro de un antagonista de IL-17, por ejemplo, de una molécula que se enlaza a IL-17 (por ejemplo, de un anticuerpo para IL-17, tal como secukinumab), o de una molécula que se enlaza a los receptores de IL-17 (por ejemplo, de un i anticuerpo para los receptores de IL-17) durante un régimen de i inducción, puede ser por medio de una vía subcutánea, por ejemplo, el suministro de dosificaciones de aproximadamente 75 miligramos a aproximadamente 300 miligramos subcutáneamente (s.c), por medio de una vía intravenosa, por ejemplo, el suministro de dosificaciones de aproximadamente 1 miligramo/kilogramo a aproximadame'nte 50 miligramos/kilogramo intravenosamente (i.v.) (por ejemplo, de aproximadamente 1 miligramo/kilogramo, de aproximadamente 3 miligramos/kilogramo, de aproximadamente 10 miligramos/kilogramo, de aproximadamente 30 miligramos/kilogramo, de aproximadamente 40 miligramos/kilogramo, de aproximadamente 50 miligramos/ kilogramo, etc.), o por cualquier otra vía de administració.n (por I I I ejemplo, intramuscular (i.m.)). En algunas modalidades, la dosis de la molécula que se enlaza a IL-17 (por ejemplo, secukinumab) utilizada durante un régimen de inducción es de aproximadamente 150 miligramos, o de aproximadamente 300 miligramos, la cual se suministra subcutáneamente (s.c).

Un régimen de inducción para el suministro de un antagonista de IL-17, por ejemplo, de una molécula que se enlaza a IL-jl7 (por ejemplo, de un anticuerpo para IL-17, tal como secukinumabi), o de una molécula que se enlaza a los receptores de IL-17 (por ejemplo, de un anticuerpo para los receptores de IL-17), también se puede diseñar utilizando la información farmacocinética (PK) (véase la Tabla 10), en lugar de las dosificaciones específicas. Para los regímenes y métodos que se dan a conocer, un experto puede suministrar un antagonista de IL-17, por ejemplo, una molécula que se enlaza a IL-17 (por ejemplo, un anticuerpo para IL-17, tal como secukinumab) o una molécula que se enlaza a los receptores! de IL- i 17 (por ejemplo, un anticuerpo para los receptores de lL-17) durante un régimen de inducción, para proporcionar un nivel de j artesa promedio de aproximadamente 29.2 microgramos/mililitro (con una variación inter-pacientes del 30 al 40 por ciento). De una manera alternativa, un experto puede suministrar un antagonista de IL-17, por ejemplo, una molécula que se enlaza a IL-17 (por ejemplo, un anticuerpo para IL-17, tal como secukinumab), o una molécula que se enlaza a los receptores de IL-17 (por ejemplo, un anticuerpo para los receptores de IL-17) durante un régimen de inducción para I proporcionar una Cma para un paciente típico de 90 kilogramos, de entre aproximadamente 52 microgramos/mililitro y aproximadamente 104 microgramos/mililitro. En algunas modalidades, la molécula que se enlaza a IL-17 (por ejemplo, un anticuerpo para IL-17, por ejemplo, secukinumab) tiene una Tmax de aproximadamente! 7 a 8 días y una vida media de eliminación de aproximadamente 30 días. i La frase "régimen de mantenimiento" se refiere a un régimen de tratamiento (o la porción del régimen de tratamiento) que se utiliza para el mantenimiento de un paciente durante el tratamiento de una enfermedad, por ejemplo, para mantener al pacie'nte en remisión durante períodos de tiempo más largos (meses oj años).

Este marco de tiempo es referido como un "período de i mantenimiento". Un régimen de mantenimiento puede emplear la terapia continua (por ejemplo, administrar un fármaco a intervalos ¡ i regulares, por ejemplo, semanalmente, mensualmente, anualmente, etc.) o la terapia intermitente (por ejemplo, tratamiento interrumpido, í tratamiento intermitente, tratamiento en recurrencia, o tratamiento al i alcanzar un criterio previamente determinado particular [por ejemplo, dolor, manifestación de la enfermedad, puntuación de PASI, etc.]). El suministro de un antagonista de IL-17, por ejemplo, de una molécula que se enlaza a IL-17 (por ejemplo, de un anticuerpo para IL;17, tal como secukinumab), o de una molécula que se enlaza a los receptores de IL-17 (por ejemplo, de un anticuerpo para los receptores de IL-17) durante un régimen de mantenimiento, j puede ser por medio de una vía subcutánea, por ejemplo, el suministro de dosificaciones de aproximadamente 75 miligramos a aproximadamente 300 miligramos subcutáneamente (s.c), por medio de una vía intravenosa, por ejemplo, el suministro de dosificaciones de aproximadamente 1 miligramo/kilogramo a aproximadamente 50 miligramos/kilogramo intravenosamente (i.v.) (por ejemplo, de i aproximadamente 1 miligramo/kilogramo, de aproximadamjente 3 miligramos/kilogramo, de aproximadamente 10 m iligramos/kilojgramo, de aproximadamente 30 miligramos/kilogramo, de aproximadamente 40 miligramos/kilogramo, de aproximadamente 50 miligramos/ kilogramo, etc.), o por cualquier otra vía de administración (por ejemplo, intramuscular (i.m.)). En algunas modalidades del jasunto objeto que se da a conocer, la dosis de la molécula que se enlaza a IL-17 (por ejemplo, secukinumab) utilizada durante un régimen de mantenimiento es de aproximadamente 150 miligramos, o de aproximadamente 300 miligramos (por ejemplo, suministrada subcutáneamente (s.c.))- Una dosis se puede suministrar como una o más de una inyección, por ejemplo, una dosis de 150 miligramos se j puede suministrar como dos inyecciones de 75 miligramos, y una dosis de 300 miligramos se puede suministrar como dos inyecciones de 150 miligramos. j Un régimen de mantenimiento para el suministro de un antagonista de IL-17, por ejemplo, de una molécula que se enlaza a IL-17 (por ejemplo, de un anticuerpo para IL-17, tal como secukinumab), o de una molécula que se enlaza a los recepte-res de IL-17 (por ejemplo, de un anticuerpo para los receptores dejlL-17), también se pueden diseñar utilizando la información farmacocinética (PK) (véase la Tabla 10), en lugar de las dosificaciones específicas. Para los regímenes y métodos que se dan a conocer, un experto puede suministrar un antagonista de IL-17, por ejemplo, una molécula que se enlaza a IL-17 (por ejemplo, un anticuerpo p-ara IL-17, tal como secukinumab) o una molécula que se enlaza a los i receptores de IL-17 (por ejemplo, un anticuerpo para los receptores de IL-17) durante un régimen de mantenimiento, para proporcionar un nivel de artesa en estado continuo promedio de aproximadamente i 15 microgramos/mililitro (con una variación inter-pacientes del 30 al 40 por ciento). De una manera alternativa, un experto | puede i suministrar una molécula que se enlaza a IL-17 (por ejemplo, un anticuerpo para IL-17, por ejemplo, secukinumab) duratjite un régimen de inducción, para proporcionar un nivel de artesa encestado continuo promedio para un paciente típico de 90 kilogramos, de entre aproximadamente 5 microgramos/mililitro y aproximadamente 70 i microgramos/mililitro, por ejemplo, de entre aproximadamente 5 microgramos/mililitro y aproximadamente 33 microgramos/mililitro, o de entre aproximadamente 11 microgramos/mililitro y aproxjmada-mente 70 microgramos/mililitro, de preferencia de aproximadamente 16 microgramos/mililitro o de aproximadamente 33 microgramos/ mililitro. En algunas modalidades, la molécula que se enlaza a IL-17 (por ejemplo, un anticuerpo para IL-17, por ejemplo, secukinumab) tiene una Tmax de aproximadamente 7 a 8 días. En algunas modalidades, la molécula que se enlaza a IL-17 (por ejemplo, un anticuerpo para IL-17, por ejemplo, secukinumab) tiene urja vida media de eliminación de aproximadamente 30 días. i En una modalidad, el régimen de mantenimiento emplea la j administración de cuando menos una dosis (por ejemplo, una o dos dosis) del fármaco, por ejemplo, una sola dosis de secukinumab, después de la manifestación de criterios de respuesta previamente definidos (por ejemplo, puntuaciones de PASI o signos clínicos que indiquen el inicio de la recurrencia (SoR)). Esta terapia se conoce como la terapia intermitente (por ejemplo, comparándose ¡con la terapia continua); una forma de la terapia intermitente \ es el í tratamiento en el inicio de la recurrencia (SoR). La administración de secukinumab al iniciarse la recurrencia (SoR) pu por el monitoreo del paciente (o por el auto-monitore ara determinar el alcance de un criterio de respuesta previamente definido (por ejemplo, PASI 75). Si el paciente no alcanza los criterios de respuesta previamente definidos en seguida del i tratamiento del inicio de la recurrencia (SoR), entonces el paciente puede continuar el tratamiento con el antagonista de IL-17, por ejemplo, con una molécula que se enlaza a IL-17 (por ejemplo, con I un anticuerpo para IL-17, tal como secukinumab), o con una molécula que se enlaza a los receptores de IL-17 (por ejemplo, con un anticuerpo para los receptores de IL-17), hasta que se alcance el criterio de respuesta previamente definido. Si el paciente alcanza los i criterios de respuesta previamente definidos en seguida del tratamiento del inicio de la recurrencia (SoR), entonces el tratamiento se interrumpirá hasta que se presente un inicio de recurrencia (SoR) adicional. Si el paciente manifiesta una puntuación que indique un inicio de recurrencia (SoR) adicional, se! puede administrar entonces al paciente (o el paciente se puede auto-administrar) cuando menos una (por ejemplo, una o dos) dosis de secukinumab, por ejemplo, otra dosis individual de secukihumab. Este proceso se repetirá durante la terapia del inicio de la recurrencia (SoR). Se reconocerá que el tratamiento al iniciarse la I recurrencia (SoR) proporciona un planteamiento único para el í manejo de soriasis, debido a que mantiene el nivel más bajo ¡posible de exposición al fármaco para alcanzar una respuesta clínica i mente significativa, mientras que permite que un paciente experimente una terapia completamente individualizada.

De conformidad con lo anterior, en algunas modalida , un régimen de mantenimiento puede emplear la administración del antagonista de IL-17, por ejemplo, de una molécula que se enlaza a IL-17 (por ejemplo, de un anticuerpo para IL-17, tal; como secukinumab), o de una molécula que se enlaza a los receptores de IL-17 (por ejemplo, de un anticuerpo para los receptores de IL-17), hasta que se alcance un punto final dado, por ejemplo, hasta ¡que se alcance el PASI 75. En las modalidades adicionales, el régimen de mantenimiento comprende tratar al paciente con una dosis de aproximadamente 75 miligramos a aproximadamente 300 miligramos de la molécula que se enlaza a IL-17 al iniciarse la recurrencia, y posteriormente tratar al paciente mensualmente con una dosis de aproximadamente 75 miligramos a aproximadamente 300 miligramos de la molécula que se enlaza a IL-17 hasta que se alcance el PASI 75. j En algunas modalidades, una vez que un paciente experimenta el inicio de la recurrencia (SoR) (por ejemplo, la pérdida del 20 por ciento de la máxima respuesta alcanzada en cualquier tiempo antes de la cita en la que se haga la evaluación del inicio de la recujrrencia (SoR) y la pérdida de PASI 75), al paciente se le admirjistrará cuando menos una (por ejemplo, una, dos, tres, cuatro, o más) dosis de la molécula que se enlaza a IL-17 (por ejemplo, secukin'umab), por ejemplo, en dosis mensuales (cada 4 semanas), las ! cuales continuarán hasta que se alcancen nuevamente los criterios de respuesta previamente definidos (por ejemplo, PASI 75). En otra i modalidad, una vez que un paciente experimenta el inicio de la recurrencia (SoR) (por ejemplo, la pérdida del 20 por ciento de la máxima respuesta alcanzada en cualquier tiempo antes de la ¡cita en la que se haga la evaluación del inicio de la recurrencia (SoR) y la i pérdida de PASI 75), al paciente se le administra cuando menos una dosis (por ejemplo, una, dos, tres, cuatro, o más) de aproximadamente 75 miligramos a aproximadamente 300 miligramos (por ejemplo, de aproximadamente 75 miligramos, de aproximadamente 150 miligramos, de aproximadamente 300 miligramos, de preferencia de aproximadamente 150 miligramos o de aproximadamente 300 miligramos) de la molécula que se enlaza a IL-17 (por ejemplo, del anticuerpo para IL-17, por ejemplo, secukiriumab) mensualmente hasta que se alcance el PASI 75. En algunas I modalidades, la molécula que se enlaza a IL-17 se administra al paciente poco después de que se diagnostique el inicio de la recurrencia (SoR) (por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 10, 14, 21 días), y posteriormente se administra sobre una base mensual hasta que se alcance el PASI 75. En otras modalidades, a un paciente ident iificado por exhibir el inicio de la recurrencia (SoR) se le administrará la molécula que se enlaza a IL-17 en la siguiente cita programada y, posteriormente, al paciente se le administrará la molécula que se enlaza a IL-17 sobre una base mensual hasta que se alcance el PASI 75.

Como se utiliza en la presente, "identificación de un paciente al iniciarse la recurrencia", "identificar un paciente al iniciarse la recurrencia", y similares, significa que un paciente, debid a la manifestación de cierta puntuación previamente determinada, por ejemplo, una puntuación de PASI, es reconocido por un méd co por exhibir un inicio de recurrencia (SoR). En algunas modalidades, los métodos, regímenes, y usos que se dan a conocer proporcionan la identificación de un paciente en el inicio de la recurrencia (SoR).

El tiempo de dosificación se mide en general desde el día de la primera dosis de secukinumab (el cual también es conocido cpmo la "línea base"). Sin embargo, los proveedores de cuidados de la salud con frecuencia utilizan diferentes convenciones de nombramiento para identificar los programas de dosificación, como se muestra en la Tabla 4. ! Tabla 4 - Convenciones de nombramiento comunes para los regímenes de dosificación. Los números en negrillas se refieren a la convención de nombramiento utilizada en la presente.

Semana1 0/1 1/2 2/3 3/4 4/5 5/6 6/7 7/8 8/9 9/10 10/11 etc. 1er día de la 0/1 7/8 14/15 21/22 28/29 35/36 42/43 49/50 56/57 63/64 70/7,1 etc. semana Notoriamente, la semana cero puede ser referida como la semana uno por algunos proveedores de cuidados de la salud, mientras que el día cero puede ser referido como el día uno por algunos proveedores de cuidados de la salud. Por consiguiente, es posible que diferentes médicos designen, por ejemplo, una dosis como la que se da durante la semana 3' / en el día 2:1, durante la semana 3 / en el día 22. durante la semana 4 / en el día 21, durante la semana 4 / en el día 22, mientras que hagan referencia al mismo programa de dosificación. Para tener mayor consistencia, la primera semana de dosificación será referida en la presente como la sjemana 0, mientras que el primer día de dosificación será referido como el día 1. Sin embargo, será entendido por un experto qué esta convención de nombramiento se utiliza simplemente para tener consistencia y no debe interpretarse como limitante, es decir, dosificación semanal es la provisión de una dosis semanal de la 70 j molécula que se enlaza a IL-17 independientemente de si el 'médico i se refiere a una semana particular como "semana 1" o "semana 2".

Como un ejemplo del nombramiento utilizando la convención designada en la presente, se pueden carga de secukinumab administradas régimen de inducción durante la aproximadamente en el día 1), durante la semana 1 (por ejemplo, aproximadamente en el día 8), durante la semana 2 (por ejemplo, aproximadamente en el día 15), durante la semana 3 (por ejemplo, i aproximadamente en el día 22), y durante la semana 4 (por ejemplo, aproximadamente en el día 29). Esta porción de un régimen de inducción también es referida como "semanalmente durante cinco semanas". La dosis de carga se puede administrar cada dos semanas (es decir, cada tercera semana), por ejemplo, durante la semana 0, durante la semana 2, durante la semana 4, etc. La dosis de carga se puede administrar cada tres semanas, por ejemplo, durante la semana 0, durante la semana 3, durante la semana 6, etc. La dosis de carga se puede administrar diariamente durante una semana, por ejemplo, en los días 1 a 7. ¡ Durante un régimen de inducción, se puede proporcionar una dosis adicional de secukinumab alrededor del día 57 (durante la semana 8). Esta porción de un régimen de inducción es referida como "mensualmente", y este punto del tiempo es referido corno que es "durante la semana ocho". La dosis de carga también se; puede administrar cada semana (por ejemplo, durante la semana 0, j, 2, 3, I 4, etc.) o cada tercera semana (por ejemplo, durante la semana 0, 2, 4, 6, 8, 10 etc.). De una manera alternativa, una dosis de carga se puede suministrar como una sola infusión de dosis alta (por ejemplo, de aproximadamente 10 miligramos/kilogramo, de aproximadamente 30 miligramos/kilogramo) durante el primer mes, y después de eso, se pueden administrar inyecciones subcutáneas (s.c.) mensualmente (por ejemplo, durante la semana 4 y durante la semana 8, etc.). De una manera alternativa, una dosis de carga se puede suministrar como más de una infusión de dosis alta (por ejemplo, 3 dosis de aproximadamente 10 miligramos/kilogramo) durante el primer íjmes, y después de eso, se pueden administrar inyecciones subcutáneas (s.c.) mensualmente. Se entenderá que una dosis no necesita proporcionarse en un punto del tiempo exacto, por ejemplo, una dosis debida en el día 57 se podría proporcionar, por ejemplo, en el día 52 al día 62 ( + /- 5 días). En las modalidades preferidas, el régimen de inducción emplea una dosificación semanal duranté cinco semanas (semanas 0, 1, 2, 3, y 4), seguida por una dosis mensual durante la semana 8. j Para un régimen de mantenimiento, una dosis se . puede proporcionar cada mes (también denominada como una dosificación "mensual") (es decir, cada 4 semanas, es decir, aproximadamente cada 28 días), cada dos meses (es decir, cada 8 semanas, es decir, aproximadamente cada 56 días), o cada tres meses (es decir, cada 12 semanas, es decir, aproximadamente cada 84 días). Como se utiliza en la presente, la primera dosis de un régimen de i mantenimiento empleando la terapia continua se administrará en una fecha medida a partir de la dosis final del régimen de inducción. Por i consiguiente, como un ejemplo, si la dosis final del régimen de ¡ inducción se proporciona durante la semana 8, entonces la primera dosis como parte de un régimen de mantenimiento mensual se suministrará durante la semana 12, la primera dosis como parte de un régimen de mantenimiento cada dos meses se sumi/jiistrará durante la semana 16, la primera dosis como parte de un régimen de I mantenimiento cada tres meses se suministrará durante la semana 20, etc. En las modalidades preferidas, el régimen de mantenimiento emplea una dosificación mensual empezando en la semana 12; Como se utiliza en la presente, la frase "medios para administrar" se utiliza para indicar cualquier implemento disponible para administrar sistémicam ente un producto biológico, incluyendo, pero no limitándose a, una jeringa previamente llenada, un frasco y jeringa, una pluma de inyección, un auto-inyector, un j goteo intravenoso (i.v.) y bolsa, un parche, un gel, una bomba, etc. Con estos artículos, un paciente se puede auto-administrar el fármaco (es decir, administrar el fármaco por sí mismo) o un médico puede administrar el fármaco.

En algunas modalidades, el antagonista de IL-17, por ej;emplo, i la molécula que se enlaza a IL-17 (por ejemplo, el anticuerpo para IL-17, por ejemplo, secukinumab), o la molécula que se enlaza a los receptores de IL-17 (por ejemplo, el anticuerpo para los receptores de IL-17), se puede administrar como una dosis de aproximadamente 150 miligramos en las semanas 0, 1, 2, 3, 4, y 8, seguida por i aproximadamente 150 miligramos cada mes (es decir, cada 4 semanas) posteriormente como una terapia continua de mantenimiento. En algunas modalidades, el antagonista de IL-¡17, por ejemplo, la molécula que se enlaza a IL-17 (por ejemplo, el i anticuerpo para IL-17, por ejemplo, secukinumab), o la molécula que se enlaza a los receptores de IL-17 (por ejemplo, el anticuerpo para los receptores de IL-17), se puede administrar como una dosis de aproximadamente 300 miligramos en las semanas 0, 1, 2, 3, ¡4, y 8, seguida por aproximadamente 300 miligramos cada mes (eS decir, cada 4 semanas) posteriormente como una terapia continua de mantenimiento. En las modalidades adicionales, una vez que se logra una respuesta satisfactoria, se puede interrumpir el antagonista de IL-17, por ejemplo, la molécula que se enlaza a IL-117 (por ejemplo, el anticuerpo para IL-17, por ejemplo, secukinumab), o la molécula que se enlaza a los receptores de IL-17 (por ejemplo, el i anticuerpo para los receptores de IL-17), y se puede manejar la recurrencia subsiguiente con la re-introducción del antagonista de IL-17, por ejemplo, la molécula que se enlaza a IL-17 (por ejemplo, el anticuerpo para IL-17, por ejemplo, secukinumab), o la molécula que i se enlaza a los receptores de IL-17 (por ejemplo, el anticuerpo para los receptores de IL-17) en la dosis efectiva anterior tan pronto como j se detecte un inicio de recurrencia (SoR) u otra pérdida de respuesta.

En algunas modalidades, se puede emplear una dosis de i I refuerzo durante la terapia con el antagonista de IL-17, por ejemplo, con la molécula que se enlaza a IL-17 (por ejemplo, el anticuerpo para IL-17, por ejemplo, secukinumab), o la molécula que se enlaza a los receptores de IL-17 (por ejemplo, el anticuerpo para los receptores de IL-17). Una "dosis de refuerzo", como se utiliza en la presente, se refiere a una dosis (o a varias dosis) de un antagonista de IL-17, por ejemplo, de una molécula que se enlaza a IL-jl7 (por ejemplo, de un anticuerpo para IL-17, por ejemplo, secukinumab), o de una molécula que se enlaza a los receptores de IL-1|7 (por ejemplo, de un anticuerpo para los receptores de IL-17) ue es mayor que la dosis estándar suministrada durante la terapia de soriasis con la molécula que se enlaza a IL-17. Por ejemplo, la dosis del antagonista de IL-17, por ejemplo, de la molécula que se enlaza a IL-17 (por ejemplo, del anticuerpo para IL-17, por ejemplo, secukinumab), o de la molécula que se enlaza a los receptores de IL- I ^ 17 (por ejemplo, el anticuerpo para los receptores de IL-17), se puede escalar para los pacientes que no respondan o que sean respondentes parciales durante un periodo de inducción. Por consiguiente, a un paciente que haya sido tratado con 150 miligramos de la molécula que se enlaza a IL-17 durante la semana 0, 1, 2, 3, y 8, se le pueden proporcionar aproximadamente 300 miligramos de la molécula que se enlaza a IL-17 durante la semana 12, y si el paciente se convierte entonces en un respondente, el paciente posteriormente será tratado con dosis de 150 miligjramos. De una manera alternativa, un médico puede suministrar una dosis de refuerzo durante la semana 16 (es decir, en lugar de hacerlo durante la semana 12). En algunas modalidades, un médicoj puede emplear una o más dosis de refuerzo (por ejemplo, u8na sola dosis de refuerzo en la semana 12 y posteriormente dosis estándares, una i dosis de refuerzo en la semana 12 y 16 y posteriormente dosis estándares, etc.). En algunas modalidades, si la dosis original fue de 150 miligramos, el refuerzo será, por ejemplo, de aproximadamente 300 miligramos o de cuando menos aproximadamente 10 miligramos/kilogramo (por ejemplo, de aproximadamente 10 í miligramos/kilogramo dados 1, 2, 3, 4 ó 5 veces [por ejemplo, dos veces por semana, cada semana, cada dos semanas, cada tres semanas, etc.]; aproximadamente 15 miligramos/kilogramo dados 1, 2, 3, 4 ó 5 veces [por ejemplo, dos veces por semana, cada semana, cada dos semanas, cada tres semanas, etc.]; aproximadamente 20 ¡ i miligramos/kilogramo dados 1, 2, 3, 4 ó 5 veces [por ejemplo, dos I veces por semana, cada semana, cada dos semanas, cada tres i semanas, etc.]; aproximadamente 30 miligramos/kilogramo dados 1, i 2, 3, 4 ó 5 veces [por ejemplo, dos veces por semana, cada semana, cada dos semanas, cada tres semanas, etc.], etc.). En algunas modalidades, si la dosis original fue de 300 miligramos, el refuerzo será, por ejemplo, de cuando menos aproximadamente 10 miligramos/kilogramo, por ejemplo, de aproximadamente 10 miligramos/kilogramo dados 1, 2, 3, 4 ó 5 veces [por ejemplo, dos veces por semana, cada semana, cada dos semanas, cada tres semanas, etc.]; aproximadamente 15 miligramos/kilogramo dados 1, 2, 3, 4 ó 5 veces [por ejemplo, dos veces por semana, cada semana, cada dos semanas, cada tres semanas, etc.]; aproximadamente 20 miligramos/kilogramo dados 1, 2, 3, 4 ó 5 veces [por ejemplo, dos veces por semana, cada semana, cada dos semanas, cada tres semanas, etc.]; aproximadamente 30 miligramos/kilogramo dados 1, 2, 3, 4 ó 5 veces [por ejemplo, dos veces por semana, cada semana, cada dos semanas, cada tres semanas, etc.], etc.). En algunas modalidades, a un respondente parcial o a un no respondente se le í proporcionan dosis de refuerzo durante 4 a 8 semanas en seguida del período de inducción. i En algunas modalidades, el régimen de mantenimiento comprende tratar al paciente con una dosis de refuerzo de la molécula que se enlaza a IL-17 que sea más alta que la dosis de la molécula que se enlaza a IL-17 empleada durante el régimen de inducción si el paciente es un respondente parcial o jun no respondente durante el régimen de inducción. ; En una modalidad preferida, los métodos y usos de la molécula que se enlaza a IL-17 proporcionan el tratamiento de soriasis tipo placa crónica moderada a severa en pacientes adultos qué sean candidatos para la terapia sistémica (o fototerapia). También se espera que los métodos y usos de la presente proporcionará^ alivio (es decir, reducción) de diversos signos y síntomas de soriasis, incluyendo, por ejemplo, comezón relacionada con soriasis, descamación, desprendimiento, agrietamiento, dolor, despelleja-miento y enrojecimiento. ¡ Moléculas que se enlazan a IL-17 ¡ Las diversas composiciones farmacéuticas, regímenesj usos, métodos y kits que se dan a conocer utilizan un antagonista de IL-17, por ejemplo, una molécula que se enlaza a IL-17 (por ejemplo, un anticuerpo para IL-17, por ejemplo, secukinumab), o una molécula i que se enlaza a los receptores de IL-17 (por ejemplo, un anticuerpo para los receptores de IL-17), tal como secukinumab. j En una modalidad, la molécula que se enlaza a IL-17 i comprende cuando menos un dominio variable de cadena pesiada de inmunoglobulina (VH), el cual comprende, en secuencia, las regiones hipervariables CDR1, CDR2 y CDR3, teniendo la CDR1 la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 1 (N-Y-W-M-N), teniendo la CDR2 la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 2 (A-l-N-Q-D-G-S-E-K-Y-Y-V-G-S-V-K-G), y teniendo la CDR3 la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 3 (D-Y-Y-D-l-L-T-D-Y-Y-l-H-Y-W-Y-F- D-L). [ En una modalidad, la molécula que se enlaza a; IL-17 i comprende cuando menos un dominio variable de cadena pesada de inmunoglobulina (VH), el cual comprende, en secuencia, las regiones hipervariables CDR1 -x, CDR2-X y CDR3-X, teniendo la CDF^1-x la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 11 (G-F-T-F-S-N-Y-W- M-N), teniendo la CDR2-X la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID i NO: 12 (A-l-N-Q-D-G-S-E-K-Y-Y), y teniendo la CDR3-X la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 13 (C-V-R-D-Y-Y-D-l-L-T-D'-Y-Y-l- En una modalidad, la molécula que se enlaza aj IL-17 comprende cuando menos un dominio variable de cadena ligera de ¡nmunoglobulina (VL), el cual comprende, en secuencia, las regiones hipervariables CDR 1 ', CDR2' y CDR3', teniendo la CDR 1 ' la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 4 (R-A-S-Q-S-V-S-S-S-Y-L-A), teniendo la CDR2' la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 5 (G-A-S-S-R-A-T), y teniendo la CDR3' la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 6 (Q-Q-Y-G-S-S-P-C-T). j En una modalidad, la molécula que se enlaza a i IL-17 comprende cuando menos un dominio VH de ¡nmunoglobulina y cuando menos un dominio VL de ¡nmunoglobulina, en dondej: a) el dominio VH de ¡nmunoglobulina comprende: i) las regiones i hipervariables CDR1, CDR2 y CDR3, teniendo la CDR1 la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 1, teniendo la CDR2 la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 2, y teniendo la CDR3 la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 3; o ii) las regiones hipervariables CDR1-X, CDR2-X y CDR3-X, teniendo la CDR I1 -x la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 11, teniendo la CDR2-X la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 12, y tenie'ndo la CDR3-X la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 13; y b) el dominio VL de ¡nmunoglobulina comprende las régiones hipervariables CDR1 ', CDR2' y CDR3', teniendo la CDR1 ' la i secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 4, teniendo la CDR2' la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 5, y teniendo la!cDR3' la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 6. ! En una modalidad, la molécula que se enlaza a IL-17 (por ejemplo, el anticuerpo para IL-17, por ejemplo, secukinumab) I comprende cuando menos un dominio VH de inmunoglobulina y cuando menos un dominio VL de inmunoglobulina, en donde: a) el cuando menos un dominio VH de inmunoglobulina comprende, en secuencia, las regiones hipervariables CDR1, CDR2 y ¡CDR3, teniendo la CDR1 la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 1, teniendo la CDR2 la secuencia de aminoácidos de la SEQ lüj O: 2, y teniendo la CDR3 la secuencia de aminoácidos de la SEQ JD NO: 3; y b) el cuando menos un dominio VL de inmunoglobulina comprende, en secuencia, las regiones hipervariables CDR1','CDR2' y CDR3', teniendo la CDR1' la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 4, teniendo la CDR2' la secuencia de aminoácidos de la SEQ i ID NO: 5, y teniendo la CDR3' la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 6. i i En una modalidad, la molécula que se enlaza a IL-17 (por i ejemplo, el anticuerpo para IL-17, por ejemplo, secukinumab) I comprende cuando menos un dominio VH de inmunoglobulina y cuando menos un dominio VL de inmunoglobulina, en donde: a) el cuando menos un dominio VH de inmunoglobulina comprende, en secuencia, las regiones hipervariables CDRI-x, CDR2-X y CDR3-X, teniendo la CDRI-x la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 11, teniendo la CDR2-X la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 12, y teniendo la CDR3-X la secuencia de aminoácidos de la I SEQ ID NO: 13; y b) el cuando menos un dominio Vu de ¡nmunoglobulina comprende, en secuencia, las regiones hipervariables CDR1', CDR2' y CDR3', teniendo la C DR 1 ' la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 4, teniendo la CDR2' la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 5, y teniendo la CDR3' la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 6. aminoácidos estipulada como la SEQ ID NO: 10; j d) un dominio VH de ¡nmunoglobulina, el cual regiones hipervariables estipuladas como las SEQ ID NO: 2, y SEQ ID NO: 3; e) un dominio VL de ¡nmunoglobulina, el cual comprende las regiones hipervariables estipuladas como las SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5 y SEQ ID NO: 6; f) un dominio VH de ¡nmunoglobulina, el cual comprende las regiones hipervariables estipuladas como las SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 12 y SEQ ID NO: 13; ¡ g) un dominio VH de inmunoglobulina, el cual comprende las regiones hipervariables estipuladas como las SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, y SEQ ID NO: 3, y un dominio Vu de inmunoglobulina, el cual comprende las regiones hipervariables estipuladas como las SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5 y SEQ ID NO: 6; o h) un dominio VH de inmunoglobulina, el cual comprende las regiones hipervariables estipuladas como las SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 12 y SEQ ID NO: 13, y un dominio VL de inmunoglobulina, el cual comprende las regiones hipervariables estipuladas como las SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5 y SEQ ID NO: 6.

Las secuencias de aminoácidos de las regiones hipervariables i de secukinumab, basándose en la definición de Kabat y como se determinan mediante el análisis de rayos-X y utilizando el planteamiento de Chotia y colaboradores, se proporcionan en la Tabla 5.

Tabla 5: Secuencias de aminoácidos de las regiones i hipervariables de los anticuerpos monoclonales de secukinumab. Los j aminoácidos resaltados en negrillas son parte de los ciclos de las regiones determinantes de complementariedad (CDR), mientras que los mostrados en estilo regular son parte de la estructura del I anticuerpo.

En las modalidades preferidas, los dominios variables de cadena pesada y cadena ligera son de origen humano, por ejemplo aquéllos del anticuerpo secukinumab que se muestran en la SEQ ID NO: 10 (= dominio variable de cadena ligera, es decir, aminoácidos 1 a 109 de la SEQ ID NO: 10), y en la SEQ ID NO: 8 (= d iominio variable de cadena pesada, es decir, los aminoácidos 1 a 127 de la SEQ ID NO: 8). Los dominios de región constante preferiblemente también comprenden los dominios de región constante humanos i adecuados, por ejemplo, como se describe en "Sequences of j Proteins of Immunological Interest", Kabat E.A. y colaboradores, US Department of Health and Human Services (Departamento de Salud y Servicios Humanos de los Estados Unidos), Public Health Service (Servicio de Salud Pública), National Institute of Health (Instituto Nacional de Salud). i En algunas modalidades, una molécula que se enlaza a IL-17 de la descripción comprende el dominio variable ligero de la SEQ ID NO: 10. En otras modalidades, una molécula que se enlaza a IL-17 de la descripción comprende el dominio variable pesado de SEQ ID NO: 8. En otras modalidades, una molécula que se enlaza IL-17 de la descripción comprende el dominio variable ligero de la SEQ ID í NO: 10 y el dominio variable pesado de la SEQ ID NO: 8. En algunas modalidades, una molécula que se enlaza a IL-17 de la descripción comprende las tres regiones determinantes de complementariedad (CDRs) de la SEQ ID NO: 10. En otras modalidades, una molécula que se enlaza a IL-17 de la descripción comprende las tres régiones determinantes de complementariedad (CDRs) de la SEQ ID otras modalidades, una molécula que se enlaza a I L-descripción comprende las tres regiones determin complementariedad (CDRs) de la SEQ ID NO: 10 y las tres determinantes de complementariedad (CDRs) de la SEQ ID ;NO: 8. j Las regiones determinantes de complementariedad (CDRs) de las SEQ ID NO: 8 y SEQ ID NO: 10, de acuerdo con la definición tanto de Chotia como de Kabat, se pueden encontrar en la Tabla 5.

En algunas modalidades, una molécula que se enlaza a IL-17 de la descripción comprende el dominio ligero de la SEQ ID NO: 15. En otras modalidades, una molécula que se enlaza a IL-1 de la descripción comprende el dominio pesado de la SEQ ID NO: ¡17. En i otras modalidades, una molécula que se enlaza a IL-17 de la descripción comprende el dominio ligero de la SEQ ID NO: 15 y el dominio pesado de la SEQ ID NO: 17. En algunas modalidades, una I molécula que se enlaza a IL-17 de ia descripción comprende las tres regiones determinantes de complementariedad (CDRs) de la NO: 15. En otras modalidades, una molécula que se enlaza de la descripción comprende las tres regiones determinantes de complementariedad (CDRs) de la SEQ ID NO: 17. En otras modalidades, una molécula que se enlaza a IL-17 de la descripción comprende las tres regiones determinantes de complementariedad (CDRs) de la SEQ ID NO: 15 y las tres regiones determinantes de complementariedad (CDRs) de la SEQ ID NO: 17. La determinantes de complementariedad (CDRs) de las SEQ y SEQ ID NO: 17, de acuerdo con la definición tanto de C de Kabat, se pueden encontrar en la Tabla 5.

Las regiones hipervariables se pueden asociar con cualquier tipo de regiones de estructura, aunque de preferencia son de origen humano. Las regiones de estructura adecuadas se describen en Kabat E.A. y colaboradores, ibid. La estructura de cadena pesada preferida es una estructura de cadena pesada humana, por ejemplo, aquélla del anticuerpo secukinumab. Consiste, en secuencia, por ejemplo, en las regiones FR1 (aminoácidos 1 a 30 de la SEQ ¡ID NO: 8), FR2 (aminoácidos 36 a 49 de la SEQ ID NO: ej, FR3 (aminoácidos 67 a 98 de la SEQ ID NO: 8), y FR4 (aminoácidos 117 a 127 de la SEQ ID NO: 8). Tomando en consideración las regiones hipervariables del secukinumab determinadas mediante anál iisis de rayos-X, otra estructura de cadena pesada preferida consiste, en secuencia, en las regiones FR1-x (aminoácidos 1 a 25 de la SEQ ID NO: 8), FR2-x (aminoácidos 36 a 49 de la SEQ ID NO: 8),! FR3-X (aminoácidos 61 a 95 de la SEQ ID NO; 8), y FR4 (aminoácidos 119 a 127 de la SEQ ID NO: 8). De una manera similar, la estructura de i i cadena ligera consiste, en secuencia, en las regiones FR1' (aminoácidos 1 a 23 de la SEQ ID NO: 10), FR2' (aminoácidos 36 a 50 de la SEQ ID NO: 10), FR3' (aminoácidos 58 a 89 de la SEQ ID NO: 10), y FR4' (aminoácidos 99 a 109 de la SEQ ID NO: 10).

En una modalidad, una molécula que se enlaza a IL-17 se selecciona a partir de un anticuerpo anti-IL-17 humanp que i comprende cuando menos: a) una cadena pesada de i inmunoglobulina o un fragmento de la misma que comprende un dominio variable, el cual comprende, en secuencia, las regiones hipervariables CDR1, CDR2 y CDR3 y la parte constante o el fragmento de la misma de una cadena pesada humana; teniendo la CDR1 la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 1, teni ndo la CDR2 la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 2, y teniendo t la CD 3 la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 3; y I b ) una cadena ligera de inmunoglobulina o un fragmento de la misma que comprende un dominio variable, el cual comprende, en secuencia, las regiones hipervariables y opcionalmente también las regiones hipervariables CDR1', CDR2', y CDR3' y la parte constante o el fragmento de la misma de una cadena ligera humana, teniendo la CDR1' la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 4, teniendo la CDR2 la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 5, y tejniendo la CDR3' la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 6.

En una modalidad, una molécula que se enlaza a IL-17 se selecciona a partir de una molécula de enlace de una sola cadena que comprende un sitio de enlace de antígeno, el cual comprende: a) un primer dominio, el cual comprende, en secuencia, las regiones hipervariables CDR1, CDR2 y CDR3, teniendo la CDR1 la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 1, teniendo la CDR2 la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 2, y teniendo la CIDR3 la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 3; y b) un segundo dominio, el cual comprende las regiones hipervariables CDR1', CDR2' y CDR3', teniendo la CDR1' la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 4, teniendo la CDR2' la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 5, y teniendo la CDR3' la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 6; y c) un enlazador peptídico, el cual se en aza ya sea a la extremidad N-terminal del primer dominio y a la extremidad C-terminal del segundo dominio, o bien a la extremidad C-terminal del primer dominio y a la extremidad N-terminal del segundo dominio.

De una manera alternativa, una molécula que se enlaza a IL-17 puede comprender cuando menos un sitio de enlace de antígjeno, el cual comprende cuando menos un dominio variable de cadena pesada de inmunoglobulina (VH) que comprende, en secuencia: a) las regiones hipervariables CDR1 (SEQ ID NO: 1), CDR2 (SEQ ID NO: 2), y CDR3 (SEQ ID NO: 3); o b) las regiones hipervariables CDR1¡, CDR2i, CDR3|, en donde la región hipervariable CDR1¡ difiere por 3, de preferencia 2, más preferiblemente 1 aminoácido(s), de la región hipervariable de la CDR1, como se muestra en la SEQ ID NO,: 1, en donde la región hipervariable CDR2¡ difiere por 3, de prefere 2, más preferiblemente 1 aminoácido(s), de la región hipervariable de la CDR2, como se muestra en la SEQ ID NO: 2; y en dopde la región hipervariable CDR3¡ difiere por 3, de preferencia 2,¡ más preferiblemente 1 aminoácido(s), de la región hipervariable) de la CDR3 como se muestra en la SEQ ID NO: 3; y la molécula que se enlaza a IL-17 mencionada es capaz de inhibir la actividad de aproximadamente 1 nM (= 30 nanogramos/mililitro) de la, IL-17 humana en una concentración de aproximadamente 50 nM o menos, ! de aproximadamente 20 nM o menos, de aproximadamente 10 nM o menos, de aproximadamente 5 nM o menos, de aproximadamente 2 nM o menos, o más preferiblemente de aproximadamente 1 nM o menos de esa molécula por el 50 por ciento, midiéndose la actividad i inhibidora sobre la producción de IL-6 inducida por hu-IL-17jen los fibroblastos dérmicos humanos.

De una manera similar, una molécula que se enlaza a IL-17 puede comprender cuando menos un sitio de enlace de antígjeno, el cual comprende cuando menos un dominio variable de cadena pesada de inmunoglobulina (VH) que comprende, en secuencia^ a) las regiones hipervariables CDR1-X (SEQ ID NO: 11), CD NO: 12), y CDR3-x (SEQ ID NO: 13); o b) las regiones CDR1¡-x, CDR2i-x, CDR3¡-x, en donde la región hipervjariable CDR1,-x difiere por 3, de preferencia 2, más preferiblemente 1 j aminoácido(s), de la región hipervariable de la CDR1-X como se muestra en la SEQ ID NO: 11, en donde la región hipervariable CDR2-X difiere por 3, de preferencia 2, más preferiblemente 1 aminoácido(s), de la región hipervariable de la CDR2-X como se muestra en la SEQ ID NO: 12; y en donde la región hipervariable CDR3¡-x difiere por 3, de preferencia 2, más preferiblemente 1 aminoácido(s), de la región hipervariable de la CDR3-X colmo se muestra en la SEQ ID NO: 13; y la molécula que se enlaza a IL-17 I mencionada es capaz de inhibir la actividad de 1 nM (= 30 nanogramos/mililitro) de la IL-17 humana en una concentración de aproximadamente 50 nM o menos, de aproximadamente 20' nM o menos, de aproximadamente 10 nM o menos, de aproximadamente 5 nM o menos, de aproximadamente 2 nM o menos, ó más preferiblemente de aproximadamente 1 nM o menos de esa molécula por el 50 por ciento, midiéndose la actividad inhibidora sobre la producción de IL-6 inducida por hu-IL-17 en los fibroblastos dérmicos humanos. i De una manera similar, una molécula que se enlaza á IL-17 puede comprender cuando menos un sitio de enlace de antígeno, el cual comprende cuando menos un dominio variable de cadena ligera í de inmunoglobulina (VL) que comprende, en secuencia: a) las regiones hipervariables CDR'1 (SEQ ID NO: 4), CDR'2 (SEQ ID NO: í 5), y CDR'3 (SEQ ID NO: 6); o b) las regiones hipervariables CDR1'¡, CDR2'¡, CDR3'¡, en donde la región hipervariable CDR'1¡ difiere por 3, de preferencia 2, más preferiblemente 1 aminoácido(s),j de la región hipervariable de la CDR'1 como se muestra en la SEQ JlD NO: 4, en donde la región hipervariable CDR'2¡ difiere por 3, de i preferencia 2, más preferiblemente 1 aminoácido(s), de la lregión hipervariable de la CDR'2, como se muestra en la SEQ ID NO: 5; y en donde la región hipervariable CDR'3, difiere por 3, de preferencia 2, más preferiblemente 1 aminoácido(s), de la región hipervariable de la CDR'3 como se muestra en la SEQ ID NO: 6; y la molécula que se enlaza a IL-17 mencionada es capaz de inhibir la de 1 nM (= 30 nanogramos/mililitro) de la IL-17 humana en una I I concentración de aproximadamente 50 nM o menos, de aproximadamente 20 nM o menos, de aproximadamente 10 nM o menos, de aproximadamente 5 nM o menos, de aproximadamente 2 nM o menos, , o más preferiblemente de aproximadamente 1 nM o menos de esa molécula por el 50 por ciento, midiéndose la actividad inhibidora sobre la producción de IL-6 inducida por hu-IL-17¡en los fibroblastos dérmicos humanos. i j De una manera alternativa, una molécula que se enlaza á IL-17 puede comprender ambos dominios variables de cadena pesaba (VH) y cadena ligera (VL), y esa molécula que se enlaza a IL-17 tiene cuando menos un sitio de enlace de antígeno, el cual comprende: a) un dominio variable de cadena pesada de inmunoglobulina (VH) que comprende, en secuencia, las regiones hipervariables CDR1 (SEQ ID NO: 1), CDR2 (SEQ ID NO: 2), y CDR3 (SEQ ID NO: 3); y un dominio variable de cadena ligera de inmunoglobulina (VL) que I comprende, en secuencia, las regiones hipervariables CDR1f (SEQ ID NO: 4), CDR2' (SEQ ID NO: 5), y CDR3' (SEQ ID NO: 6); Ó b) un dominio variable de cadena pesada de inmunoglobulina (VH) que comprende, en secuencia, las regiones hipervariables CDR1¡, CDR2¡, y CDR3¡, en donde la región hipervariable CDR1¡ difiere po 3, de preferencia 2, más preferiblemente 1 aminoácido(s), de la región hipervariable de la CDR1 como se muestra en la SEQ ID NO: 1, en donde la región hipervariable CDR2¡ difiere por 3, de preferencia 2, más preferiblemente 1 aminoácido(s), de la región hipervariable de la CDR2, como se muestra en la SEQ ID NO: 2; y en donde laj región hipervariable CDR3¡ difiere por 3, de preferencia 2¡ más preferiblemente 1 aminoácido(s), de la región hipervariable de la CDR3 como se muestra en la SEQ ID NO: 3; y un dominio variable de cadena ligera de inmunoglobulina (VL) que comprende, en secuencia, las regiones hipervariables CDR1'¡, CDR2'¡, CDR3'¡, en do|nde la i región hipervariable CDR'1¡ difiere por 3, de preferencia 2, más preferiblemente 1 aminoácido(s), de la región hipervariablej de la CDR'1 como se muestra en la SEQ ID NO: 4, en donde la | región hipervariable CDR'2¡ difiere por 3, de preferencia 2¡ más preferiblemente 1 aminoácido(s), de la región hipervariable de la CDR'2, como se muestra en la SEQ ID NO: 5; y en donde la región hipervariable CDR'3¡ difiere por 3, de preferencia 2j más preferiblemente 1 aminoácido(s), de la región hipervariable de la CDR'3 como se muestra en la SEQ ID NO: 6; y la molécula ue se enlaza a IL-17 mencionada es capaz de inhibir la actividad de 1 nM (= 30 nanogramos/mililitro) de la IL-17 humana en una concentración de aproximadamente 50 nM o menos, de aproximadamente 20 nM o menos, de aproximadamente 10 nM o menos, de aproximadamente 5 i nM o menos, de aproximadamente 2 nM o menos, ó más preferiblemente de aproximadamente 1 nM o menos de esa molécula por el 50 por ciento, midiéndose la actividad inhibidora sobre la producción de IL-6 inducida por hu-IL-17 en los fibroblastos dérmicos humanos. j De una manera alternativa, una molécula que se enlaza a IL-17 puede comprender ambos dominios variables de cadena pesada (VH) y cadena ligera (VL), y esa molécula que se enlaza a IL-17 comprende cuando menos un sitio de enlace de antígeno, él cual I comprende: a) un dominio variable de cadena pesada de ¡nmunoglobulina (VH) que comprende, en secuencia, las regiones hipervariables CDR1-X (SEQ ID NO: 11), CDR2-X (SEQ ID NOi 12), y CDR3-X (SEQ ID NO: 13); y un dominio variable de cadena ligera de ¡nmunoglobulina (VL) que comprende, en secuencia, las es hipervariables CDR1 ' (SEQ ID NO: 4), CDR2' (SEQ ID N y CDR3' (SEQ ID NO: 6); o b) un dominio variable de cadena pesada de ¡nmunoglobulina (VH) que comprende, en secuencia, las regiones hipervariables CDR1¡-x, CDR2¡-x, y CDR3¡-x, en donde la región hipervariable CDR1¡-x difiere por 3, de preferencia 2j, más preferiblemente 1 aminoácido(s), de la región hipervariable! de la CDR1-X como se muestra en la SEQ ID NO: 11, en donde lajregión hipervariable CDR2¡-x difiere por 3, de preferencia 2, más í preferiblemente 1 aminoácido(s), de la región hipervariable; de la CDR2-X como se muestra en la SEQ ID NO: 12; y en donde la!region hipervariable CDR3 x difiere por 3, de preferencia 2, más preferiblemente 1 aminoácido(s), de la región hipervariable de la CDR3-X como se muestra en la SEQ ID NO: 13; y un dominio variable de cadena ligera de ¡nmunoglobulina (VL) que comprende, en secuencia, las regiones hipervariables CDR1'¡, CDR2'¡, CDR3'¡, en donde la región hipervariable CDR'1¡ difiere por 3, de preferencia 2, más preferiblemente 1 aminoácido(s), de la región hipervariable de la CDR'1 como se muestra en la SEQ ID NO: 4, en donde laj región hipervariable CDR'2¡ difiere por 3, de preferencia 2-, más preferiblemente 1 aminoácido(s), de la región hipervariable. de la CDR'2, como se muestra en la SEQ ID NO: 5; y en donde laj región hipervariable CDR'3¡ difiere por 3, de preferencia 2[ más preferiblemente 1 aminoácido(s), de la región hipervaria de la CDR'3 como se muestra en la SEQ ID NO: 6; y la molécula ¡que se | enlaza a IL-17 mencionada es capaz de inhibir la actividad de 1 nM í (= 30 nanogramos/mililitro) de la IL-17 humana en una concentración de aproximadamente 50 nM o menos, de aproximadamente 20 nM o menos, de aproximadamente 10 nM o menos, de aproximadamente 5 nM o menos, de aproximadamente 2 nM o menos, 6 más i preferiblemente de aproximadamente 1 nM o menos de esa molécula por el 50 por ciento, midiéndose la actividad inhibidora producción de IL-6 inducida por hu-IL-17 en los fibroblastos humanos.

Un anticuerpo para IL-17 humano dado a conocer ¡ en la í presente puede comprender una cadena pesada que sea i sustancialmente idéntica a aquélla estipulada como la SEQ |D NO: 17 y una cadena ligera que sea sustancialmente idéntica a aquélla estipulada como la SEQ ID NO: 15. Un anticuerpo para IL-17 humano dado a conocer en la presente puede comprender una cadena i pesada que comprende la SEQ ID NO: 17 y una cadena ligera que I comprende la SEQ ID NO: 15. ¡ Un anticuerpo para IL-17 humano dado a conocer j en la I presente puede comprender: a) una cadena pesada que comjprende un dominio variable que tiene una secuencia de aminoácidos i sustanciaimente idéntica a aquélla mostrada en la SEQ ID NO; 8 y la parte constante de una cadena pesada humana; y b) una cadena ligera que comprende un dominio variable que tiene una secuencia de aminoácidos sustanciaimente idéntica a aquélla mostrada en la SEQ ID NO: 10 y la parte constante de una cadena ligera humana.

La inhibición del enlace de IL-17 a su receptor se puede probar de una manera conveniente en diversos ensayos, incluyendo los ensayos descritos en la Publicación Internacional Número WO í 2006/013107. El término "hasta el mismo grado" significa que la referencia y las moléculas equivalentes exhiben, sobre una base estadística, una actividad inhibidora de IL-17 esencialmente idéntica en uno de los ensayos referidos en la presente (véase el Eje!mplo 1 de la Publicación Internacional Número WO 2006/013107). Por ejemplo, las moléculas que se enlazan a IL-17 de la descripción, típicamente tienen IC5oS para la inhibición de la IL-17 humana sobre la producción de IL-6 inducida por la IL-17 humana en los fibroblastos dérmicos humanos, que están por debajo de aproximadamente 10 nM, más preferiblemente de aproximadamente 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, o de aproximadamente 1 nM de aquélla de, de preferencia sustanciaimente iguales que, la IC50 de la molécula de referencia correspondiente cuando se ensayan como se describe en el Ejemplo 1 de la Publicación Internacional Número WO 2006/ 013107. De una manera alternativa, el ensayo utilizado puedei ser un ensayo de inhibición competitiva del enlace de IL-17 mediante los receptores de IL-17 solubles (por ejemplo, las construcciones humanas de IL-17 R/Fc del Ejemplo 1 de la Publicación Internacional Número WO 2006/013107), y las moléculas que se enlazan a IL-17 de la descripción.

La divulgación también incluye moléculas que se enlazan a IL-17 en donde uno o más de los residuos de aminoácidos de las CDR1, CDR2, CDR3, CDR1-X, CDR2-X, CDR3-X, CDR1', CDR2' o CDR3', o de las estructuras, típicamente cambian sólo unos cuantos (por I ejemplo, de 1 a 4); por ejemplo, mediante mutación, por ejemplo, mutagénesis dirigida al sitio de las secuencias de' ADN i correspondientes. La divulgación incluye las secuencias de ADN que codifican para las moléculas cambiadas que se enlazan a IL-j17. En particular la divulgación incluye moléculas que se enlazan a IL-17 en donde uno o más residuos de la CDR1' o CDR2' han sido cambiados desde los residuos mostrados en las SEQ ID NO: 4 (para la CDR1') y í en la SEQ ID NO: 5 (para la CDR2'). i La divulgación también incluye moléculas que se enlazajn a IL-17 que tienen especificidad de enlace por la IL-17 humana, en particular los anticuerpos de IL-17 capaces de inhibir el enlace de IL- i 17 a su receptor, y los anticuerpos de IL-17 capaces de inhibir la actividad de 1 nM (= 30 nanogramos/mililitro) de la IL-17 humana en una concentración de aproximadamente 50 nM o menos, de aproximadamente 20 nM o menos, de aproximadamente nM o menos, de aproximadamente 5 nM o menos, de aproximadamente 2 nM o menos, o más preferiblemente de aproximadamente T nM o menos de esa molécula por el 50 por ciento (midiéndose esta actividad inhibidora sobre la producción de IL-6 inducida por hjj-IL-17 en los fibroblastos dérmicos humanos). : En algunas modalidades, la molécula que se enlaza aj IL-17, por ejemplo, el anticuerpo para IL-17, por ejemplo, secukinumab, se enlaza a un epítopo de la IL-17 humana madura, el cual com prende Leu74, Tyr85, His86, Met87, Asn88, Val124, ThR125, Pro126, Ile127, VaM 28, H i s 129. En algunas modalidades, el anticuerpo para IL-17, por ejemplo, secukinumab, se enlaza a un epítopo de la IL-17 humana madura, el cual comprende Tyr43, Tyr44, Arg46, |Ala79, Asp80. En algunas modalidades, el anticuerpo para IL-17, por ejemplo, secukinumab, se enlaza a un epítopo de un homodínjero de IL-17 que tiene dos cadenas maduras de la IL-17 humana, I comprendiendo este epítopo Leu74, Tyr85, His86, Met87, jAsn88, Val124, ThR125, Pro126, Ile127, Val128, His129 en una cadena, y i Tyr43, Tyr44, Arg46, Ala79, Asp80 en la otra cadena. El esquema de numeración de residuos utilizado para definir estos epítopos se basa en que el residuo uno es el primer aminoácido de la proteína madura (es decir, IL-17A carece del péptido de señal N-terminal ¡de 23 aminoácidos y empieza con Glicina). La secuencia para la IL-17A inmadura se estipula en Swiss-Prot entrada Q16552. En algunas modalidades, el anticuerpo para IL-17 tiene una KD de aproximadamente 100 a 200 pM. En algunas modalidades, el anticuerpo para IL-17 tiene una IC50 de aproximadamente 0 i.4 nM para la neutralización in vitro de la actividad biológica de aproximadamente 0.67 nM de la IL-17A humana. En algunas modalidades, el anticuerpo para IL-17 tiene una vida media | n vivo de aproximadamente 4 semanas (por ejemplo, de aproximadamente 23 a aproximadamente 30 días). En algunas modalidades, la biodisponibilidad absoluta del anticuerpo para IL-17 administrado ? subcutáneamente (s.c.) tiene un intervalo de aproximadamentje el 60 a aproximadamente el 80 por ciento, por ejemplp, de aproximadamente el 76 por ciento. ! Las moléculas particularmente preferidas que se enlazajn a IL-17 de la descripción son los anticuerpos humanos, en especial secukinumab, como se describe en los Ejemplos 1 y 2 de la Publicación Internacional Número WO 2006/013107. El secukinumab (AIN457) es un anticuerpo monoclonal completamente interleucina-17A humana de una alta afinidad recombin IL-17) del isotipo lgG1/kappa que está actualmente clínicos para el tratamiento de condiciones inflamatorias inmunológicamente mediadas. i j Regímenes de Tratamiento, Métodos de Tratamiento, Composiciones Farmacéuticas y Usos i Los antagonistas de IL-17 dados a conocer, por ejemplo, las moléculas que se enlazan a IL-17, por ejemplo, un anticuerpo para IL-17, tal como secukinumab, son útiles para el tratamiento, prevención, o disminución de soriasis. j Los antagonistas de IL-17, por ejemplo, las moléculas que se enlazan a IL-17, por ejemplo, un anticuerpo para IL-17, tal como secukinumab, se pueden utilizar in vitro, ex vivo, o se pueden incorporar en composiciones farmacéuticas, y se pueden administrar a individuos (por ejemplo, a sujetos humanos) in vivo paraj tratar, disminuir, o prevenir la soriasis. Se formulará una composición farmacéutica para ser compatible con su vía de administración i destinada (por ejemplo, las composiciones orales en términos generales incluyen un diluyente inerte o un vehículo comestible).

Otros ejemplos no limitantes de las vías administración parenteral (por ejemplo, subcutánea, oral (por ejemplo, mediante inhalación), transdérmica j (tópica), transmucosal, y rectal. Las .composiciones farmacéuticas compatibles con cada vía destinada son bien conocidas en la materia.

Los antagonistas de IL-17, por ejemplo, las moléculas jque se enlazan a IL-17, por ejemplo, un anticuerpo para IL-17, ta como secukinumab, se pueden utilizar como una composición farmacéutica I cuando se combinan con un vehículo farmacéuticamente aceptable. La composición puede contener, en adición a una molécula que se enlaza a IL-17, vehículos, diversos diluyentes, rellenos, sales, reguladores, estabilizantes, solubilizantes, y otros materiales bien conocidos en la materia. Las características del vehículo dependerán de la vía de administración. ¡ | Las composiciones farmacéuticas para utilizarse én los métodos dados a conocer, también pueden contener agentes terapéuticos adicionales para el tratamiento del trastorno objetivo particular. Por ejemplo, una composición farmacéutica también puede incluir agentes anti-inflamatorios. Los factores y/o agentes adicionales se pueden incluir en la composición farmacéuticja para producir un efecto sinérgico con las moléculas que se enlazan a IL-17, o para minimizar los efectos secundarios causados por las moléculas que se enlazan a IL-17. j La composición farmacéutica de la descripción puede ebtar en la forma de un liposoma, en donde la molécula que se enlaza a IL-17 se combina, en adición a otros vehículos farmacéuticamente aceptables, con agentes anfipáticos tales como lípidos que existen i en forma aglomerada como micelios, monocapas insolubles, cristales líquidos, y capas lamelares en una solución acuosa. Los lípidos adecuados para la formulación liposomal incluyen, sin limijtación, monoglicéridos, diglicéridos, sulfatidas, lisolecitina, fosfoljípidos, saponina, ácidos biliares, etc. J En la práctica del método de tratamiento o uso de la presente divulgación, se administra una cantidad terapéuticamente efectiva de una molécula que se enlaza a IL-17 a un sujeto, por ejemplo, a un mamífero (por ejemplo, a un ser humano). La molécula que se 'enlaza a IL-17 se puede administrar de acuerdo con el método; de la descripción ya sea sola o bien en combinación con otras terapias, I tales como, por ejemplo, en combinación con terapias adicionales para inflamación. Cuando se co-administra con uno o más agentes, la molécula que se enlaza a IL-17 se puede administrar simultáneamente con cualquier otro agente, o en secuencia- Si se administra en secuencia, el médico que atienda decidirá la secuencia apropiada para administrar la molécula que se enlaza a 17 en combinación con otros agentes.

Cuando se administra oralmente una cantidad terapéuticamente efectiva de una molécula que se enlaza a IL-17, el agente de enlace estará en la forma de una tableta, cápsula, polvo, solución o elixir. Cuando se administra en la forma de una tableta, la composición farmacéutica de la descripción adicionalmente puede contejner un vehículo sólido, tal como una gelatina o un adyuvante. Cuando se administra en la forma líquida, se puede agregar un vehículo l'íquido, tal como agua, petróleo, aceites de origen animal o vegetal, tales como aceite de cacahuate (teniendo precaución en relación con las alergias al cacahuate), aceite mineral, aceite de semilla de soya, o j aceite de ajonjolí, o aceites sintéticos. La forma líquida ; de la composición farmacéutica además puede contener una solución i salina fisiológica, dextrosa u otra solución de sacárido, o glicoles tales como etilenglicol, propilenglicol, o políetilenglicol.

Cuando se administra una cantidad terapéuticamente efectiva de una molécula que se enlaza a IL-17 mediante inyección intravenosa, cutánea o subcutánea, la molécula que se enlaza a IL-17 estará en la forma de una solución parenteralmente aceptable libre de pirógeno. Una composición farmacéutica para inyección i intravenosa, cutánea o subcutánea puede contener, en adición a la i i molécula que se enlaza a IL-17, un vehículo isotónico, tal como inyección de cloruro de sodio, inyección de Ringer, inyección de dextrosa, inyección de dextrosa y cloruro de sodio, inyección de de i Ringer lactatada, u otros vehículo como los conocidos en la materia.

Las composiciones farmacéuticas para utilizarse en los métodos dados a conocer se pueden elaborar de una manera convencional. En una modalidad, la composición farmacéutica de preferencia se proporciona en una forma liofilizada. Para la administración inmediata, se disuelve en un vehículo acuoso aceptable, por ejemplo, agua estéril para inyección o solucióJ salina fisiológicamente regulada estéril. Si se considera deseable hacer una solución de mayor volumen para su administración mediante infusión i en lugar de una inyección de bolo, es conveniente incorporar albúmina de suero humano o la propia sangre del paciente i heparinizada en la solución salina en el momento de la formulación. La presencia de un exceso de la proteína fisiológicamentej inerte previene la pérdida del anticuerpo mediante su adsorción sobre las paredes del recipiente y de la tubería utilizada con la solución para infusión. Si se utiliza albúmina, una concentración adecuadaies del i 0.5 al 4.5 por ciento en peso de la solución salina. Otras formulaciones comprenden una formulación líquida o liofilizada'.

La dosificación apropiada, desde luego, variará dependiendo, por ejemplo, de la molécula particular que se enlace a IL-17 que se vaya a emplear, del huésped, del modo de administración, y de la naturaleza y gravedad de la condición que se trate, y | de la i naturaleza de los tratamientos anteriores a los que el paciente se i haya sometido. Por último, el médico que atienda decidirá la cantidad de la molécula que se enlace a IL-17 con la que se tratará a cada sujeto individual. En algunas modalidades, el médico que atienda puede administrar dosis bajas de la molécula que se ¡enlace a IL-17, y observar la respuesta del sujeto. En otras modalidades, las i dosis iniciales de la molécula que se enlace a IL-17 administradas a un sujeto son más altas, y entonces se titulan de una manera descendente hasta que se presenten los signos de la recurrenjcia. Se pueden administrar dosis mayores de la molécula que se enlaza a IL-17 hasta que se obtenga el efecto terapéutico óptimo, y en este i ¡ punto, la dosificación no se aumenta adicionalmente en téjrminos generales.

Una molécula que se enlaza a IL-17 se administra convenientemente de una forma parenteral, intravenosa, por ejemplo, en la vena antecubital o en otra vena periférica, intram uscularjmente, o subcutáneamente. La duración de la terapia intravenosa (i.v.) utilizando una composición farmacéutica de la presente divulgación variará dependiendo de la gravedad de la enfermedad que se'trate y de la condición y respuesta personal de cada paciente individual. También se contempla la terapia subcutánea (s.c.) utilizando una composición farmacéutica de la presente divulgación. El médico que atienda decidirá sobre la duración apropiada de la ^terapia intravenosa o de la terapia subcutánea, y sobre el tiempo de administración de la terapia, utilizando la composición farmacéutica de la presente divulgación. ¡ En general se indica que se obtienen resultados satisfactorios (tratamiento, profilaxis, demora en la presentación de síntomas) en las dosificaciones de aproximadamente 0.05 miligranjios a aproximadamente 20 miligramos por kilogramo de peso corporal, más usualmente de aproximadamente 0.1 miligramos a aproximadamente 20 miligramos por kilogramo de peso corporal. La frecuencia de dosificación puede estar en el intervalo de aproximadamente una vez por semana hasta aproximadamente una vez cada tres meses, por ejemplo, en el intervalo de aproximadamente una vez cada 2 semanas hasta aproximadamente una vez cada 12 semanas, por ejemplo, una vez cada cuatro a ocho semanas. La frecuencia de dosificación dependerá, entre otras cosas, de la fase del régimen de tratamiento. ¡ En algunas modalidades, se administra una molécula que se enlaza a IL-17 (por ejemplo, un anticuerpo para IL-17, ta como secukinumab) durante un régimen de inducción y/o un régimen de i mantenimiento. En algunas modalidades, el régimen de inducción comprende un régimen de carga. En las modalidades adicionales, el régimen de carga comprende la administración de 1, 2, 3, 4, 5, 6, o más dosis semanales de secukinumab, de preferencia cinco dosis semanales de secukinumab (por ejemplo, suministradas durante las semanas 0, 1, 2, 3, 4). En algunas modalidades, el régimen de carga comprende la administración de la dosis diaria de secukinumab, por ejemplo, la dosis diaria de secukinumab suministrada durante una semana. En algunas modalidades, la dosificación de carga que se puede administrar en estas cantidades semanales o diariasj puede ser de aproximadamente 25 miligramos a aproximadamente 300 miligramos suministrados subcutáneamente (s.c.). P°r ejemplo, de aproximadamente 150 miligramos a aproximadamente 300 miligramos subcutáneamente (s.c). por ejemplo, aproximadamente 150 miligramos o aproximadamente 300 miligramos suministrados subcutáneamente (s.c). En otras modalidades, el régimjen de inducción, en adición a la inclusión de un régimen de jcarga, comprende además el suministro del secukinumab como dosis mensuales, por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5 o más dosis de secukjnumab I mensualmente, de preferencia una dosis mensual del secukinumab j suministrada en la semana ocho. j En algunas modalidades, el régimen de mantenimiento comprende la administración de una molécula que se enlaza a IL-17 (por ejemplo, de un anticuerpo para IL-17, tal como secukinumab) (por ejemplo, de aproximadamente 75 miligramos a aproximadamente 300 miligramos suministrados subcutáneamente (s.c). Por ejemplo, de aproximadamente 150 miligramos a aproximadamente 300 miligramos subcutáneamente (s.c), por ejemplo, aproximadamente 150 miligramos o aproximadamente 300 miligramos) en una! forma continua suministrada bimestralmente, mensualmente, cada dos I meses, o cada tres meses. En una modalidad preferida, se suministra una dosis de mantenimiento mensualmente. En algunas modalidades, si la dosis durante el régimen de mantenimie;nto se suministra mensualmente, la primera dosis mensual se suministra en la semana 12, y luego mensualmente (por ejemplo, aproximadamente cada 4 semanas o aproximadamente cada 28 días) posteriormente. En algunas modalidades, si la dosis durante el régimen de mantenimiento se suministra cada dos meses, la primera dosis se suministra en la semana 16, y luego cada dos meses (por ejemplo, aproximadamente cada 8 semanas o aproximadamente cada 5j6 días) posteriormente. En algunas modalidades, si la dosis durante el i régimen de mantenimiento se suministra cada tres meses, la primera dosis se suministra en la semana 20, y luego cada tres meses (por ejemplo, aproximadamente cada 12 semanas o aproximadamente cada 84 días) posteriormente. ! En algunas modalidades, el régimen de mantenimiento comprende la administración intermitente de una molécula que se enlaza a IL-17 (por ejemplo, de un anticuerpo para IL-17, tajl como secukinumab) (por ejemplo, de aproximadamente 75 miligramos a aproximadamente 300 miligramos suministrados subcutáneamente (s.c), por ejemplo, de aproximadamente 150 miligramos a aproximadamente 300 miligramos subcutáneamente (s.c), por ejemplo, aproximadamente 150 miligramos o aproximadamente 300 miligramos) como una o dos dosis (por ejemplo, una sola dosis) en seguida de un inicio de recurrencia (SoR). En seguida de estas una o dos dosis, el paciente se monitorea para determinar un inicio de recurrencia (SoR) adicional, como se define en la presente. Tras la observación de un inicio de recurrencia (SoR) adicional (el cual se i puede determinar utilizando cualquier sistema de puntuación dermatológica aceptable, de preferencia el sistema de puntuación de PASI), al paciente se le pueden administrar una o dosj dosis adicionales (por ejemplo, una sola dosis) de secukinumab. Este tratamiento al iniciarse la recurrencia (SoR) se puede continuar durante toda la vida del paciente, siempre que los síntomas soriáticos del paciente se vuelvan a tratar eficientemente con la i terapia intermitente suministrada al iniciarse la recurrenciaj (SoR) (por ejemplo, la puntuación de recurrencia de PASI se puede mejorar hasta una puntuación de PASI aceptable). En algunas modali idades, el inicio de la recurrencia (SoR) se define como la pérdida del! 20 por ciento de la máxima respuesta de PASI alcanzada en cualquier tiempo antes de la cita en la que se haga la evaluación del inicio de i la recurrencia y la pérdida de PASI 75. ¡ En algunas modalidades, el régimen de mantenimiento en I seguida del inicio de la recurrencia (SoR) comprende la administración de cuando menos una dosis (por ejemplo, una, dos, tres, cuatro, o más dosis) de secukinumab (por ejemp ilo, de aproximadamente 75 miligramos a aproximadamente 300 miligramos suministrados subcutáneamente (s.c), por ejemplo, de aproximadamente 150 miligramos a aproximadamente 300 miligramos I subcutáneamente (s.c), por ejemplo, aproximadamente 150 miligramos o aproximadamente 300 miligramos), hasta que se alcance un punto final dado, por ejemplo, hasta que se alcance el PASI 75. En una modalidad preferida, una vez que un paciente experimenta el inicio de la recurrencia (SoR), al paciente: se le I administra subcutáneamente (s.c.) cuando menos una dosis (por ejemplo, una, dos, tres, cuatro, o más dosis) de aproximadamente 75 miligramos a aproximadamente 300 miligramos (por ejemplo, aproximadamente 75 miligramos, aproximadamente 150 miligjramos, aproximadamente 300 miligramos, de preferencia aproximadamente 150 miligramos o aproximadamente 300 miligramos) de la mjolécula que se enlaza a IL-17 (por ejemplo, secukinumab) mensu lmente hasta que se alcance el PASI 75.

Si la terapia intermitente, por ejemplo, el tratamiento^ en el inicio de la recurrencia (SoR), ya no mejora mayormente los síntomas de soriasis de un paciente (por ejemplo, la puntuación de recurrencia de PASI ya no puede ser mayormente mejorada hasta una puntuación de PASI aceptable, por ejemplo, PASI 75), entonces el paciente puede entrar en terapia continua. En un régimen de mantenimiento empleando la terapia continua, al paciente! se le puede administrar secukinumab (por ejemplo, de aproximadamente i 150 miligramos a aproximadamente 300 miligramos subcutáneamente (s.c), por ejemplo, aproximadamente 150 miligramos o aproximadamente 300 miligramos subcutáneamente ! (s.c.)) semanalmente, bimestralmente, mensuálmente, cada dos meses o cada tres meses. De una manera alternativa, un régimen de mantenimiento puede empezar como una terapia intermitente (por j ejemplo, el tratamiento al iniciarse la recurrencia (SoR)), pero se puede intercambiar a terapia continua. Por ejemplo, si un paciente muestra intervalos regulares entre inicios de recurrencia (SoR), un médico podría decidir cambiar al paciente al tratamiento continuo, i pero utilizando un intervalo particular identificado para ese paciente individual (en lugar de un intervalo definido previamente). Esto daría como resultado un planteamiento "semi-individualizado", en lugar de í un planteamiento completamente individualizado durante el cuál cada dosis es desencadenada por el inicio de la recurrencia (SoR). Por I ejemplo, si un paciente presenta puntuaciones de inicio de i recurrencia (SoR) persistentemente cada 5-6 semanas, entonjces un médico puede cambiar al paciente desde la terapia intermitente (el tratamiento al iniciarse la recurrencia (SoR)) hasta la administración I continua de secukinumab cada cinco o seis semanas. ¡ En algunas modalidades, la dosificación de secukinumab utilizada en los regímenes de inducción y/o de mantenimiento que se dan a conocer, se basa en el peso del paciente. En una modalidad, al paciente se le administran aproximadamente 150 miligramos subcutáneamente (s.c), si el paciente pesa menos o igual a aproximadamente 90 kilogramos. En una modalidad, al paciente se le administran aproximadamente 150 miligramos subcutáneamente i ¡ (s.c), si el paciente pesa menos o igual a aproximadamente 100 kilogramos. En otra modalidad, al paciente se le administran aproximadamente 300 miligramos subcutáneamente (s.c.),¡ si el i paciente pesa más de aproximadamente 90 kilogramos. En otra modalidad, al paciente se le administran aproximadamente 300 miligramos subcutáneamente (s.c), si el paciente pesa más de aproximadamente 100 kilogramos. Otros tipos de dosificación basada en el peso para utilizarse en los métodos dados a conocer incluyen, por ejemplo, 75 miligramos para menos de 70 kilogramos, 150 i miligramos para menos de 90 kilogramos, 300 miligramos paraj más o igual a 90 kilogramos. Adicionalmente, un experto podría también administrar la molécula que se enlaza a IL-17 basándose en una combinación de dosificación basada en el peso corporal y de aproximadamente 75 miligramos a aproximadamente 300 miligramos subcutáneamente (s.c), por ejemplo,' de aproximadamente 80 miligramos, de aproximadamente 100 i miligramos, de aproximadamente 125 miligramos! de aproximadamente 175 miligramos, de aproximadamente 200 miligramos, de aproximadamente 250 miligramosj de aproximadamente 350 miligramos, de aproximadamente 400 miligramos, etcétera. También se entenderá que así mismo se puede requerir una reducción de la dosis (por ejemplo, durante la fase de inducción y/o mantenimiento) para ciertos pacientes, por ejemplo, los i pacientes que muestren eventos adversos o una respuesta adversa al tratamiento con las moléculas que se enlazan a IL-17 (por ejemplo, secukinumab). Por consiguiente, las dosificaciones de secukinumab pueden ser menores de aproximadamente 75 miligramos a aproximadamente 300 miligramos subcutáneamente (s.c). Por ejemplo, de aproximadamente 25 miligramos, de I aproximadamente 50 miligramos, de aproximadamente 80 miligramos, de aproximadamente 100 miligramos, de aprox|¡mada- ¡ mente 125 miligramos, de aproximadamente 175 miligramjos, de aproximadamente 200 miligramos, de 250 miligramos, etcétera!.

En la presente se dan a conocer métodos para el tratJmiento de soriasis, los cuales comprenden: a) administrar una molécula que se enlaza a IL-17 a un paciente que lo necesite, durante un régimen de inducción, en donde el régimen de inducción comprende un régimen de carga, en donde el régimen de carga comprende administrar al paciente cinco dosis de aproximadamente 75 miligramos a aproximadamente 300 miligramos (por ejemplo, de aproximadamente 150 miligramos a aproximadamente 300 miligramos) de la molécula que se enlaza a IL-17, suministrándose cada una de las cinco dosis semanalmente, empezando en la semana cero; y b) posteriormente, administrar la molécula que se enlaza a IL-17 al paciente, durante un régimen de mantenimiento. j En algunas modalidades, las cinco dosis de la molécula que se enlaza a IL-17 son de aproximadamente 75 miligramos a aproximadamente 300 miligramos cada una. En algunas modalidades, las cinco dosis son cada una de aproximadamente 150 miligramos o de aproximadamente 300 miligramos cada una. En algunas modalidades, las cinco dosis de aproximadamente 150 miligramos se administran al paciente si el paciente pesa menos de 90 kilogramos, y en donde las cinco dosis de aproximadamente 300 miligramos se administran al paciente si el paciente pesa más de, o igual a, 90 kilogramos. En algunas modalidades, el régimen de inducción comprende además administrar al paciente de aproximadamente 75 miligramos a aproximadamente 300 miligramos de la molécula que se enlaza a IL-17 durante la semana ocho.

J En algunas modalidades, el régimen de mantenimiento comprende tratar al paciente con aproximadamente 75 miligramos a aproximadamente 300 miligramos de la molécula que se enlaza a IL-17 mensualmente, cada dos meses, o cada tres meses. En algunas modalidades, el régimen de mantenimiento comprende tratar al paciente con cuando menos una dosis de aproximadamente miligramos a aproximadamente 300 miligramos de la molécula que se enlaza a IL-17 al iniciarse la recurrencia. En algunas modalidajdes, el régimen de mantenimiento comprende además tratar al paciente con cuando menos una dosis de aproximadamente 75 miligramos a aproximadamente 300 miligramos de la molécula que se enlaz¡a a IL- í 17 en cada inicio de recurrencia adicional. En algunas modalidades, el régimen de mantenimiento comprende tratar al paciente con una I dosis de aproximadamente 75 miligramos a aproximadamente 300 miligramos de la molécula que se enlaza a IL-17 ai iniciarse la recurrencia, y posteriormente tratar al paciente mensualmen'te con una dosis de aproximadamente 75 miligramos a aproximadamente 300 miligramos de la molécula que se enlaza a IL-17 hasta Jque se alcance el PASI 75. En algunas modalidades, el régimjen de mantenimiento comprende tratar al paciente con una dosis de i refuerzo de la molécula que se enlaza a IL-17 que sea más alta que la dosis de la molécula que se enlaza a IL-17 empleada durante el régimen de inducción si el paciente es un respondente parcial o un no respondente al tratamiento con la molécula que se enlaza a IL-17 durante el régimen de inducción. Í En la presente se dan a conocer moléculas que se enljazan a IL-17, para utilizarse en el tratamiento de soriasis, caracterizado porque se administra cuando menos una dosis de la molécula jque se enlaza a IL-17 a un paciente al iniciarse la recurrencia desde un tratamiento anterior con la molécula que se enlaza a IL-17. También en la presente se dan a conocer métodos para el tratamiento de soriasis, los cuales comprenden: a) identificar un paciente al iniciarse la recurrencia desde un tratamiento anterior de soriasis empleando una molécula que se enlaza a IL-17; y b) administrar al paciente cuando menos una dosis de la molécula que se enlaza a IL-17.

En algunas modalidades, la cuando menos una dosisj de la molécula que se enlaza a IL-17 es de aproximadamente 75 miligramos a aproximadamente 300 miligramos cada una. En algunas modalidades, la cuando menos una dosis de la molécula que se enlaza a IL-17 es de aproximadamente 150 miligramos,! o de aproximadamente 300 miligramos cada una. En lgunas modalidades, se repiten los pasos a) y b).

En algunas modalidades, el tratamiento anterior con la molécula que se enlaza a IL-17 comprende un régimen de inducción. En algunas modalidades, el régimen de inducción comprende un régimen de carga. En algunas modalidades, el régimen de; carga comprende administrar al paciente cinco dosis de aproxim 75 miligramos a aproximadamente 300 miligramos de la mol se enlaza a IL-17, suministrándose cada una de las cinco dosis semanalmente, empezando en la semana cero. En algunas modalidades, las cinco dosis son cada una de aproximadamente 150 miligramos o de aproximadamente 300 miligramos. En algunas modalidades, las cinco dosis de aproximadamente 150 miligramos se administran al paciente si el paciente pesa menos de 90 kilogramos, y en donde las cinco dosis de aproximadamente 300 miligramos se administran al paciente si el paciente pesa más de, o igual a, 90 kilogramos. En algunas modalidades, el régimen de inducción i comprende además administrar al paciente de. aproximadamente 75 miligramos a aproximadamente 300 miligramos de la molécula que se enlaza a IL-17 durante la semana ocho.

En algunas modalidades, el tratamiento anterior con la s molécula que se enlaza a IL-17 comprende administrar al paciente cuando menos una dosis de la molécula que se enlaza a IL-17 al iniciarse la recurrencia.

En la presente se dan a conocer métodos para el tratamiento de soriasis, los cuales comprenden: a) administrar a un paciente que lo necesite, cinco dosis de aproximadamente 75 miligramos a aproximadamente 300 miligramos (por ejemplo, de aproximadamente 150 miligramos a aproximadamente 300 miligramos) de una molécula que se enlaza a IL-17, suministrándose cada una de las cinco dosis semanalmente, empezando en la semana cero; b) administrar al paciente de aproximadamente 75 miligramos a aproximadamente 300 miligramos (por ejemplo, de aproximadamente 150 mil a aproximadamente 300 miligramos) de la molécula que se enlaza a IL- i 17 durante la semana ocho, c) administrar al paciente cuando ¡ menos una dosis de aproximadamente 75 miligramos a aproximadamente 300 miligramos (por ejemplo, de aproximadamente 150 miligramos a aproximadamente 300 miligramos) de la molécula que se enlaza a IL-17 al iniciarse la recurrencia; y d) repetir el paso c) en cada inicio de recurrencia adicional. ! En la presente se dan a conocer regímenes terapéuticos para el tratamiento de soriasis, los cuales comprenden: a) administrar una molécula que se enlaza a IL-1 a un paciente que lo necesite, durante un régimen de inducción, el cual comprende; i. administrar de aproximadamente 75 miligramos a aproximadamente 300 miligramos (por ejemplo, de aproximadamente 150 miligramos a aproximadamente 300 miligramos) de la molécula que se enlaza a IL-17 al paciente semanalmente durantej cinco semanas, en donde la primera dosis de la molécula que se enlaza a IL-17 se administra durante la semana cero; y ¡i. posteriormente, administrar de aproximadamente 75 miligramos a aproximadamente 300 miligramos (por ejemplo, de aproximadamente 150 miligramos a aproximadamente 300 miligramos) de la molécula que se enlaza a IL-17 al paciente, durante la semana ocho, y j b) administrar la molécula que se enlaza a IL-17 al paciente, durante un régimen de mantenimiento, el cual comprende; i. administrar de aproximadamente 75 miligramos a aproximadamente 300 miligramos (por ejemplo, de aproximadamente 150 miligramos a aproximadamente 300 miligramos) de la molécula que se enlaza a IL-17 al paciente cada mes, cada dos meses, o cada tres meses; o ¡i. administrar cuando menos una dosis de aproximadamente 75 miligramos a aproximadamente 300 miligramos (por ejemplo, de aproximadamente 150 miligramos a aproximadamente 300 miligramos) de la molécula que se enlaza a IL-17 al paciente al iniciarse la recurrencia. ! En la presente se dan a conocer moléculas que se enljazan a IL-17, para utilizarse en el tratamiento de soriasis, caracterizado porque la molécula que se enlaza a IL-17: a) es para administrarse durante un régimen de inducción, en donde el régimen de inducción comprende un régimen de carga, en donde el régimen de carga comprende administrar cinco dosis de aproximadamente 75 miligramos a aproximadamente 300 miligramos (por ejemplo, de aproximadamente 150 miligramos a aproximadamente; 300 j miligramos) de la molécula que se enlaza a IL-17, suministrándose I cada una de las cinco dosis semanalmente, empezando en la semana cero; y b) posteriormente, es para administrarse durante un régimen de mantenimiento. í En algunas modalidades, el régimen de carga comprende administrar cinco dosis de aproximadamente 150 miligramos o de aproximadamente 300 miligramos de la molécula que se enlaza a IL-17. En algunas modalidades, las cinco dosis de aproximadamente 150 miligramos se administran al paciente si el paciente pesa menos i de 90 kilogramos, y en donde las cinco dosis de aproximadamente 300 miligramos se administran al paciente si el paciente pesa más de, o igual a, 90 kilogramos. En algunas modalidades, el régimen de inducción comprende además administrar al paciente de aproximadamente 75 miligramos a aproximadamente 300 miligramos de la molécula que se enlaza a IL-17 durante la semana ocho.; En algunas modalidades, el régimen de mantenimiento comprende tratar al paciente con aproximadamente 75 miligramos a aproximadamente 300 miligramos de la molécula que se enlaza a IL-17 mensualmente, cada dos meses, o cada tres meses. En algunas modalidades, el régimen de mantenimiento comprende tratar al paciente con cuando menos una dosis de aproximadamente 75 miligramos a aproximadamente 300 miligramos de la molécula que se enlaza a IL-17 al iniciarse la recurrencia. En algunas modalidades, el régimen de mantenimiento comprende además tratar al paciente con cuando menos una dosis de aproximadamente 75 miligra'mos a í aproximadamente 300 miligramos de la molécula que se enlaza a IL- recurrencia adicional, como cuando menos una dosis de aproximadamente 75 miligramos a aproximadamente 300 miligramos (por ejemplo, de aproximadamente 150 miligramjos a aproximadamente 300 miligramos). ! En la presente se dan a conocer moléculas que se enljazan a IL-17, para utilizarse en el tratamiento de soriasis, caracterizado porque la molécula que se enlaza a IL-17 es: I a) para administrarse a un paciente que lo necesite, durante un régimen de inducción, el cual comprende; i. la molécula ¡que se enlaza a IL-17 es para administrarse al paciente en una dosis de aproximadamente 75 miligramos a aproximadamente 300 miligramos (por ejemplo, de aproximadamente 150 miligramjos a aproximadamente 300 miligramos) semanalmente durante cinco semanas, en donde la primera dosis de la molécula qué se enlaza a IL-17 es para administrarse durante la semana cero; y ii. posteriormente, la molécula que se enlaza a IL-17 es para administrarse al paciente en una dosis de aproximadamente 75 miligramos a aproximadamente 300 miligramos (por ejemplo, de aproximadamente 150 miligramos a aproximadamente 300 miligramos) durante la semana ocho, y j b) para administrarse al paciente, durante un régimen de mantenimiento, el cual comprende; i. la molécula que se enlaza a IL-17 es para administrarse al paciente en una dosis de aproximadamente 75 miligramos a aproximadamente 300 miligramos (por ejemplo, de aproximadamente 150 miligramos a aproximadamente 300 miligramos) cada mes, cada dos meses, o cada tres meses; o ii. la molécula que se enlaza a IL-17 es para administrarse al paciente como cuando menos una dosis de aproximadamente 75 miligramos a aproximadamente 300 miligramos (por ejemplo, de aproximadamente 150 miligramos a aproximadamente 300 miligramos) de la molécula que se enlaza a IL-17 al iniciarse la recurrencia. : En la presente se dan a conocer los usos de las moléculas que se enlazan a IL-17 para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de soriasis, caracterizado porque la molécula jque se enlaza a IL-17 es para administrarse a un paciente al iniciarse la recurrencia desde un tratamiento anterior con la molécula que se enlaza a IL-17.

En la presente se dan a conocer moléculas que se enlazan a IL-17, para utilizarse en el tratamiento de soriasis en un paciente, en donde el paciente se va a identificar al iniciarse la recurrencia desde un tratamiento anterior con la molécula que se enlaza a IL-17, y en donde se va a administrar a este paciente cuando menos una dosis de la molécula que se enlaza a IL-17. ! En la presente se dan a conocer composiciones farmacéuticas para el tratamiento de soriasis, las cuales comprenden, como un ingrediente activo, la molécula que se enlaza a IL-17, en donde la molécula que se enlaza a IL-17 es para administrarse a un pjaciente al iniciarse la recurrencia desde un tratamiento anterior con la molécula que se enlaza a IL-17.

En la presente se dan a conocer métodos para el tratamiento de soriasis, los cuales comprenden: a) administrar a un paciente que lo necesite, cinco dosis semanales de aproximadamente 75 miligramos a aproximadamente 300 miligramos (por ejemplo, de aproximadamente 150 miligramos a aproximadamenté 300 miligramos) de una molécula que se enlaza a IL-17; y b) posteriormente administrar: i) de aproximadamente 75 miligramos a aproximadamente 300 miligramos (por ejemplo, de aproximadamente 150 miligramos a aproximadamente 300 miligramos) de la molécula que se enlaza a IL-17 al paciente mensualmente, o ii) una dosis de aproximadamente 75 miligramos a i aproximadamente 300 miligramos (por ejemplo, de aproximadamente 150 miligramos a aproximadamente 300 miligramos) de la mjolécula que se enlaza a IL-17 al paciente, aproximadamente un mes djespués del paso a), y posteriormente, administrar cuando menos una dosis I de aproximadamente 75 miligramos a aproximadamente 300 miligramos (por ejemplo, de aproximadamente 150 miligramos a aproximadamente 300 miligramos) de la molécula que se enlaza a IL-17 al paciente al iniciarse la recurrencia.

En la presente se dan a conocer regímenes terapéuticos para el tratamiento de soriasis, los cuales comprenden: a) administrar a un paciente que lo necesite, cinco dosis semanales de aproximadamente 75 miligramos a aproximadamente 300 os (por ejemplo, de aproximadamente 150 milig a aproximadamente 300 miligramos) de una molécula que se enlaza a I IL-17; y b) posteriormente administrar: i) de aproximadamente 75 miligramos a aproximadamente 300 miligramos (por ejemplo, de aproximadamente 150 miligramos a aproximadamente 300 miligramos) de la molécula que se enlaza a IL-17 al paciente mensualmente, o ii) una dosis de aproximadamente 75 miligramos a aproximadamente 300 miligramos (por ejemplo, de aproximadamente 150 miligramos a aproximadamente 300 miligramos) de la molécula que se enlaza a IL-17 al paciente, aproximadamente un mes después del paso a), y posteriormente, administrar cuando menos una dosis de aproximadamente 75 miligramos a aproximadamente 300 miligramos (por ejemplo, de aproximadamente 150 miligramos a aproximadamente 300 miligramos) de la molécula que se enlaza a IL-17 al paciente al iniciarse la recurrencia. i En la presente se dan a conocer métodos para el trataimiento de soriasis, los cuales comprenden: a) administrar una molécula que se enlaza a IL-17 a un paciente que lo necesite, durante un régimen de inducción, en donde el régimen de inducción comprerjide un régimen de carga que proporciona una máxima concentración en plasma promedio (Cmax) de la molécula que se enlaza a IL-17 de i aproximadamente 52 microgramos/mililitro a aproximadamente 104 microgramos/mililitro; y b) posteriormente, administrar la molécula que se enlaza a IL-17 al paciente, durante un régim'en de mantenimiento, que proporciona un nivel de artesa en jestado continuo promedio de la molécula que se enlaza a IL-17 de entre aproximadamente 5 microgramos/mililitro y aproximadamente 70 microgramos/mililitro. i En la presente se dan a conocer moléculas que se enlazan a IL-17, para utilizarse en el tratamiento de soriasis, caracterizado porque la molécula que se enlaza a IL-17: a) es para administrarse al I paciente, durante un régimen de inducción, en donde el régimen de inducción comprende un régimen de carga que proporciona una máxima concentración en plasma promedio (Cmax) de la moléc se enlaza a IL-17 de aproximadamente 52 microgramos/mi aproximadamente 104 microgramos/mililitro; y b) posteriormente, es para administrarse al paciente, durante un régimen de mantenimiento, que proporciona un nivel de artesa en j estado continuo promedio de la molécula que se enlaza a IL-17 de entre aproximadamente 5 microgramos/mililitro y aproximadamente 70 microgramos/mililitro. ! En algunas modalidades, el régimen de carga proporciona una Cmax de la molécula que se enlaza a IL-17 de aproximadamente 52 microgramos/mililitro aproximadamente en el día 32! En algunas modalidades, el régimen de mantenimiento proporciona un nivel de artesa en estado continuo promedio de la molécula que se enlaza a IL-17 de aproximadamente 5 microgramos/mililitro a aproximadamente 33 microgramos/mililitro. En algunas modalidadjes, el i mantenimiento proporciona un nivel de artesa en estado continuo promedio de la molécula que se enlaza a IL-17 de aproximadamente i 16 microgramos/mililitro. En algunas modalidades, el régimen de carga proporciona una Cmax de la molécula que se enlaza a IL-17 de aproximadamente 104 microgramos/mililitro aproximadamente en el día 32. En algunas modalidades, el régimen de mantenimiento proporciona un nivel de artesa en estado continuo promedió de la molécula que se enlaza a IL-17 de aproximadamente 11 microgramos/mililitro a aproximadamente 70 microgramos/mililitro.

En algunas modalidades, el régimen de mantenimiento proporciona un nivel de artesa en estado continuo promedio de que se enlaza a IL-17 de aproximadamente 33 microgra . En i algunas modalidades, el régimen de inducción es de doce semanas.

En algunas modalidades, el régimen de mantenimiento emplea una dosificación mensual de la molécula que se enlaza a IL-17. i En la presente se dan a conocer métodos para el tratamiento de soriasis, los cuales comprenden: a) administrar una molécjula que se enlaza a IL-17 a un paciente que lo necesite, durante un régimen de inducción, en donde el régimen de inducción comprende un régimen de carga que proporciona un nivel de artesa promedio un mes después de la cuarta dosis de aproximadamente 29.2 microgramos/mililitro; y b) posteriormente, administrar la rJolécula que se enlaza a IL-17 al paciente, durante un régimen de mantenimiento, que proporciona un nivel de artesa en jestado continuo promedio de la molécula que se enlaza a ILj-17 de aproximadamente 15 microgramos/mililitro.

En la presente se dan a conocer moléculas que se enjazan a IL-17, para utilizarse en el tratamiento de soriasis, caracterizado i porque la molécula que se enlaza a IL-17: a) es para administrarse al paciente, durante un régimen de inducción, en donde el régimen de inducción comprende un régimen de carga que proporciona un nivel de artesa promedio un mes después de la cuarta dojsis de aproximadamente 29.2 microgramos/mililitro; y b) posteriormente, es para administrarse al paciente, durante un régimen de mantenimiento, que proporciona un nivel de artesa en estado continuo promedio de la molécula que se enlaza a I L÷ 17 de aproximadamente 15 microgramos/mililitro.

Terapias de Combinación para el Tratamiento de Soriasis: j En la práctica de los métodos de tratamiento, regímenes, o usos de la presente divulgación, se administra a un sujeto por ejemplo, a un mamífero (por ejemplo, a un ser humanó), una cantidad terapéuticamente efectiva de un antagonista de IL-|17, por ejemplo, de una molécula que se enlaza a IL-17 (por ejemplo! de un anticuerpo para IL-17, tal como secukinumab), o de una mplécula que se enlaza a los receptores de IL-17. Un antagonista de IL-17, por ejemplo, una molécula que se enlaza a IL-17 (por ejemplo, un anticuerpo para IL-17, tal como secukinumab), o una molécula que i se enlaza a los receptores de IL-17, se puede administrar de acuerdo con el método de la descripción ya sea solo o bien en combinación con otras terapias, tales como, por ejemplo, en combinación con agentes y terapias adicionales para soriasis. Cuando se co-administra con uno o más agentes adicionales, un antagonista de IL-17, por ejemplo, una molécula que se enlaza a IL-17 (por ejernplo, un anticuerpo para IL-17, tal como secukinumab), o una molécula que j se enlaza a los receptores de IL-17, se puede administrar ya sea simultáneamente con el otro agente, o en secuencia. Si se administra en secuencia, el médico que atienda decidirá sobre la secuencia apropiada para administrar el antagonista de IL-17, por ejemplo, una molécula que se enlaza a IL-17 (por ejemplo, un anticuerpo para IL-17, tal como secukinumab), o una molécula que se enlaza a los receptores de IL-17, en combinación con otros agentes. I Se pueden combinar diferentes terapias benéficamente con los antagonistas de IL-17 que se dan a conocer, por ejemplo, las moléculas que se enlazan a IL-17 (por ejemplo, un anticuerpo para IL-17, tal como secukinumab), y las moléculas que se enlazan a los receptores de IL-17, durante el tratamiento de soriasis. Estas terapias incluyen productos tópicos (sobre el mostrador (sin receta), compuestos no esteroideos, y compuestos esteroideos), fototerapia, y el tratamiento sistémico (por ejemplo, con productos biológicos o i entidades químicas). Los ejemplos no limitantes de los agentes tópicos para usarse con los antagonistas de IL-17 que se dan a conocer, por ejemplo, las moléculas que se enlazan a (por ejemplo, un anticuerpo para IL-17, tal como secukinumab)', y las moléculas que se enlazan a los receptores de IL-17, incluyen ácido i salicílico, alquitrán de carbón, Dovonex® (calcipotrieno), Taclonex® I (calcipotrieno y dipropionato de beta metasona) , Tazorec® (tazaroteno), pimecrolimus, tacrolimus, Vectical® (calcitriol), I Zithranol-RR® (antralina), y esteroides tópicos (por ejemplo, i corticosteroides). Los ejemplos de fototerapia para usarse con los i i antagonistas de IL-17 que se dan a conocer, por ejemplo, las moléculas que se enlazan a IL-17 (por ejemplo, un anticuerpo para IL-17, tal como secukinumab), y las moléculas que se enlaza¡n a los receptores de IL-17, incluyen el tratamiento con psoraleno +:UVA o el tratamiento con UVB (con o sin alquitrán). Los ejemplos de los i agentes utilizados en el tratamiento sistémico para usarse con los antagonistas de IL-17 que se dan a conocer, por ejemplo, las moléculas que se enlazan a IL-17 (por ejemplo, un anticuerpo para IL-17, tal como secukinumab), y las moléculas que se enlazan a los receptores de IL-17, incluyen retinoides, tales como Acitretina (Soriatano®), ciclosporina, metotrexato, Hidrea® (h id roxiurea) , isotretinoína, micofenolato-mofetil, ácido micofenólico, sulfasalazina, 6-tioguanina, fumaratos (por ejemplo, dimetilfumarato y ésteres de ácido fumárico), azatioprina, corticosteroides, leflunomida, tacrolimus, bloqueadores de células-T (tales como Anjievive® (alefacept), y Raptiva® (efalizumab), bloqueadores del factor de necrosis tumoral-alfa (TNF-alfa) (tales como Enbrel® (etanprcept), Humira® (adalimumab), Remicade® (infliximab), y Sijmponi® (golimumab)), y bloqueadores de interleucina 12/23 (tales como Stelara® (ustekinumab), tasocitinib, Efalizumab, y briakinumab.

Los agentes adicionales para utilizarse en combinación con los antagonistas de IL-17 que se dan a conocer, por ejemplo, las moléculas que se enlazan a IL-17 (por ejemplo, un anticuerpo para i IL-17, tal como secukinumab), y las moléculas que se enlazan a los receptores de IL-17, durante el tratamiento de soriasis, incluyen apremilast, mometasoma, voclosporina, quetoconazol, Néuroskin Forte, interleucina humana recombinante-10, voclosporina, VX-765, MED-I545, decanoato de flufenazina, acetomuinophn, crema de bimosiamosa, doxiciclina, vancomicina, AbGn168, Vitamina D3, RO5310074, fludarabina Calcipotriol e hid rocortisona (LEO 80190), i LE80185 (Taclonex® Scalp suspensión tópica/Xamiol® gel), Focetria (vacuna con adyuvante de MF59 monovalente, vector de ¡terapia genética tgAAC94, Apremilast, Capsaicina, Psirelax, ABT-874 (anti- I IL-12), IDEC-114, MEDI-522, INCB018424 crema ; de fosfato, LE29102, BMS 587101, CD 2027, CRx-191, 8-metox¡psoraleho ó 5-metoxipsoraleno, Bicilina L-A, LY2525623, INCB018424, LY2439821, CEP-701, CC-10004, certolizumab (CZP), GW786034 (pazopanib), doxiciclina Curcuminoides Complejo C3, NYC 0462, RG3421, hOKT3gamma1 (Ala-Ala), BT061, teplizumab, sulfato de condroitina, CNTO 1275, anticuerpo monoclonal para las subunidades IL-12p40 e IL-23p40, BMS-582949, MK0873, MEDI-507, M518101, ABT-874, AMG 827, AN2728, AMG 714, AMG 139, PTH (1-34), U0267 Espuma, CNTO 1275, QRX-101, CNTO 1959, LEO 22811, Imiquimod, CTLA4lg, Alga Dunaliella Bardawil, AS101 Crema, pioglitazona, pimecrolimus, ranibizumab, Zidovudina CDP870 (Certolizumab pegol), Onercept (r-hTBP-1), ACT-128800, 4,4-dimetil-benciso-2H-selenazina, CRx-191, CRx-197, doxercalciferol, LEO 19123 Crema (calcipotriol más LEO 80122), LAS 41004, WBI-1001, tacrolimus, RAD001, rapamicina, rosiglitazona, pioglitazona;, ABT-874, Aminopterina, AN2728, CD2027, ACT-128800, furoato de mometasona, CT 327, clobetasol + LCD, BTT1023, E6201, vitamina B12 tópica, INCB018424 Crema de Fosfato, Xamiol gel, IP10.C8, BFH772, LEO 22811, Flufenazina, M M -093, Clobex, SCH 527123, CF101, SRT2104, BIRT2584, CC10004, Tetratiomolibdato, CP-690,550, U0267, ASP015K, VB-201, Acitretina (también denominada como U0279), RWJ-445380, Psoralait, propionato de Clobetasol, toxina de botulinio tipo A, alefacept, erlotinib, BCT194, Ungüento Ultravate, Roflumilast, CNTO 1275, halobetasol, CTA018 crema, ILV- I 094, COL-121, MEDI-507, AEB071. Los agentes adicionales para utilizarse en combinación con secukinumab durante el tratamiento de soriasis, incluyen antagonistas de IL-6, antagonistas de j CD20, antagonistas de CTLA4, antagonistas de IL-17, antagonistas de IL-8, antagonistas de IL-21, antagonistas de IL-22, antagonistas de: VGEF, antagonistas de defensina, antago ejemplo, señuelos experto podrá discernir las dosificaciones apropiadas de los agentes anteriores para el co-suministro con los antagonistas de IL-17'que se dan a conocer, por ejemplo, las moléculas que se enlazan Ja IL-17 (por ejemplo, un anticuerpo para IL-17, tal como secukinumab|), y las moléculas que se enlazan a los receptores de IL-17. ¡ Kits para el tratamiento de soriasis: En la presente se proporcionan kits útiles para proporcionar antagonistas de IL-17, por ejemplo, las moléculas que se enlazan a i IL-17 (por ejemplo, un anticuerpo para IL-17, tal como secukinumab), y las moléculas que se enlazan a los receptores de IL-17, para el tratamiento de soriasis. Estos kits pueden comprender un antagonista de IL-17 (por ejemplo, en una forma líquida o liofjlizada) o una composición farmacéutica, la cual comprenda el antagonista de IL-17. Adicionalmente, estos kits pueden comprender medios para i administrar la molécula que se enlaza a IL-17 (por ejemplo, una jeringa o una pluma previamente llenada), e instrucciones para su uso. Estos kits pueden contener agentes terapéuticos (descritos anteriormente) para el tratamiento de soriasis, por ejemplo, para el suministro en combinación con los antagonistas de IL-17 que se dan a conocer, por ejemplo, secukinumab.

De conformidad con lo anterior, en la presente se¡ dan a conocer kíts que comprenden: a) una composición farmacéutica, la cual comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de una molécula que se enlaza a IL-17; b) medios para administrar el antagonista de IL-17 (por ejemplo, la molécula que se enlaza a IL-17 o la molécula que se enlaza a los receptores de IL-17) a un paciente que tenga soriasis; y c) instrucciones que dispongan: i) administrar el antagonista de IL-17 (por ejemplo, la molécula que se enlaza a IL-17 o la molécula que se enlaza a los receptores de I Ü- 17) al paciente, durante un régimen de inducción, el cual comprende: a. administrar de aproximadamente 75 miligramos a aprojximada-mente 300 miligramos del antagonista de IL-17 (por ejemplo, de la molécula que se enlaza a IL-17 o de la molécula que se enlaza a los receptores de IL-17) al paciente semanalmente durante cinco semanas, en donde la primera dosis de la molécula que se enlaza a IL-17 se administra durante la semana cero; y b. posteriormente, administrar de aproximadamente 75 miligramos a aproximadamente 300 miligramos del antagonista de IL-17 (por ejemplo, de la molécula que se enlaza a IL-17 o de la molécula que se enlaza a los receptores de IL-17) al paciente, durante la semana ocho, y ii) administrar el antagonista de IL-17 (por ejemplo, la molécula que se enlaza a IL-17 o la molécula que se enlaza a los receptore's de IL- 17) al paciente durante un régimen de mantenimiento, :el cual comprende: a. administrar de aproximadamente 75 miligramos a aproximadamente 300 miligramos del antagonista de IL-17 (por ejemplo, de la molécula que se enlaza a IL-17 o de la molécjula que se enlaza a los receptores de IL-17) al paciente cada mes, cada dos í meses, o cada tres meses; o b. administrar cuando menos un'a dosis i de aproximadamente 75 miligramos a aproximadamente 300 miligramos del antagonista de IL-17 (por ejemplo, de la molécjula que se enlaza a IL-17 o de la molécula que se enlaza a los receptores de IL-17) al paciente al iniciarse la recurrencia. í General j En algunas modalidades de los métodos, regímenes, kits, usos, o composiciones farmacéuticas que se dan a conocer, el antajgonista de IL-17 (por ejemplo, la molécula que se enlaza a IL-1j7 o la molécula que se enlaza a los receptores de IL-17) se selecciona a partir del grupo que consiste en: ¡ a) secukinumab; ¡ b) un anticuerpo para IL-17 que se enlaza a un epítopo de IL-17 que comprende Leu74, Tyr85, His86, Met87, Asn88, Val124, Thr125, Pro126, Ile127, Val128, His129; ! c) un anticuerpo para IL-17 que se enlaza a un epítopo de i IL-17 que comprende Tyr43, Tyr44, Arg46, Ala79, Asp80; d) un anticuerpo para IL-17 que se enlaza a un epítopo de un homodímero de IL-17 que tiene dos cadenas de proteína dé IL-17 madura, comprendiendo este epítopo Leu74, Tyr85, His86, | et87, i í i í Asn88, Val124, Thr125, Pro126, I le 127 , Val128, H¡s129 Jen una cadena, y Tyr43, Tyr44, Arg46, Ala79, Asp80 en la otra cadena; e) un anticuerpo para IL-17 que se enlaza a un ep o de un homodímero de IL-17 que tiene dos cadenas de proteína de IL-17 madura, comprendiendo este epítopo Leu74, Tyr85, His86, et87, Asn88, Val124, Thr125, Pro126, I le 127, Val128, His129 en una cadena, y Tyr43; Tyr44, Arg46, Ala79, Asp80 en la otra cadena, en donde la molécula que se enlaza a IL-17 tiene una ¡ KD de aproximadamente 100 a 200 pM, y en donde la molécula que se enlaza a IL-17 tiene una vida medía in vivo de aproximadamente 4 semanas; y f) un anticuerpo para IL-17 que comprende un ant iicuerpo j seleccionado a partir del grupo que consiste en: I i) un dominio variable de cadena pesaba de inmunoglobulína (VH), el cual comprende la secuen de aminoácidos estipulada como la SEQ ID NO: 8; i ii) un dominio variable de cadena ligera de j inmunoglobulína (VL), el cual comprende la secuencia de j aminoácidos estipulada como la SEQ ID NO: 10; i iii) un dominio VH de inmunoglobulína, el cual i comprende la secuencia de aminoácidos estipulada como la SEQ ID | NO: 8, y un dominio VL de inmunoglobulína, el cual comprende la I secuencia de aminoácidos estipulada como la SEQ ID NO: 10; I ¡v) un dominio VH de inmunoglobulína, el cual i comprende las regiones hipervariables estipuladas como las SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, y SEQ ID NO: 3; v) un dominio VL de inmunoglobulina, él cual comprende las regiones hipervariables estipuladas como las SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5 y SEQ ID NO: 6; vi) un dominio VH de inmunoglobulina, el cual comprende las regiones hipervariables estipuladas como las SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 12 y SEQ ID NO: 13; ? vii) un dominio VH de inmunoglobulina, el cual comprende las regiones hipervariables estipuladas como las SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, y SEQ ID NO: 3, y un dominio| VL de i inmunoglobulina, el cual comprende las regiones hipervariables estipuladas como las SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5 y SEQ ID NO: 6; y viii) un dominio VH de inmunoglobulina, el cual comprende las regiones hipervariables estipuladas como las JsEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 12 y SEQ ID NO: 13, y un dominio VL de inmunoglobulina, el cual comprende las regiones hipervariables estipuladas como las SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5 y SEQ ID NO: 6.

En los métodos, regímenes terapéuticos, usos, composiciones farmacéuticas, combinaciones, terapias de combinación, y kits anteriormente mencionados, una modalidad preferida emplea un anticuerpo para IL-17 humano, por ejemplo, un anticuerpo para IL-17 humano (por ejemplo, un anticuerpo monoclonal humanó), más preferiblemente secukinumab.

En algunas modalidades de los métodos, regímenes, kits, moléculas que se enlazan a IL-17, usos y composiciones farmacéuticas que se dan a conocer, el antagonista de IL- ¡17 (por ejemplo, la molécula que se enlaza a IL-17 o la molécula que se enlaza a los receptores de IL-17) es auto-administrada por el paciente.

En algunos de los métodos, regímenes terapéuticos usos, composiciones farmacéuticas, combinaciones, terapias de combinación, y kits anteriormente mencionados, el paciente que se vaya a tratar con secukmumab es un paciente limpio (es decir, no ha sido previamente tratado para soriasis). En otras modalidades, el paciente que se vaya a tratar con secukinumab ha sido previamente tratado con un agente sistémico para soriasis, por ejemplo, con un agente seleccionado a partir del grupo que consiste en metotrexato, ciclosporina, ésteres de ácido fumárico, acitretina, alefacept, adalimumab, efalizumab, etanorcept, infliximab, golimumab o ustekinumab. En las modalidades preferidas, el agente sistémico es metotrexato.

En algunas modalidades, los regímenes de tratamiento que se dan a conocer se utilizan en los pacientes que tengan soriasis de placa crónica moderada a severa que sean candidatos pjara la terapia sistémica o fototerapia. En algunas modalidades, los regímenes de tratamiento que se dan a conocer se utilizan en los pacientes que tengan soriasis de placa crónica moderada a severa que sean candidatos para la terapia sistémica o fototerapia, y cuando otras terapias sistémicas sean médicamente menos apropiadas. En algunas modalidades, los regímenes de tratamiento que se dan a conocer se utilizan en los pacientes que ! tengan soriasis de placa crónica moderada a severa que sean candidatos para la terapia sistémica, y cuando otras terapias sistémicás sean médicamente menos apropiadas. En algunas modalidades, el paciente puede ser un no respondente, un respondente parcial (por ejemplo, un respondente inadecuado), un recurrente, o un rebotante al tratamiento de soriasis anti-TNF alfa. j En algunos de los métodos, regímenes terapéuticos!, usos, composiciones farmacéuticas, combinaciones, terapias de combinación, y kits anteriormente mencionados, el inicio de la i recurrencia se define como: a) la pérdida de cuando menos el 20 por ciento (1/5) de la máxima respuesta de PASI alcanzada en cualquier tiempo antes de la cita en la que se haga la evaluación del inicio de recurrencia; y b) la pérdida de PASI 75.

En algunos de los métodos, regímenes terapéuticos usos, composiciones farmacéuticas, combinaciones, terapia's de i combinación, y kits anteriormente mencionados, el paciente padece | de soriasis de las palmas y/o de las plantas de los pies, soriasis de la cara, soriasis del cuero cabelludo, soriasis de los genitales, soriasis inversa, o soriasis de las uñas. En las modalidades adicionales, la soriasis es soriasis tipo placa crónica. ' EJEMPLOS i Ejemplo 1 - Prueba de concepto utilizando secukinumab para i tratar soriasis: En un estudio de prueba de concepto (PoC) realizado (CAIN457A2102), se compararon los efectos de secukinumab administrado a 3 miligramos/kilogramo como una sola infusión intravenosa con aquél del placebo en treinta y seis pacientes con soriasis tipo placa crónica activa. El estudio demostró eficacia en el punto final de 4 semanas y una eficacia continua én 12 semanas basándose en el índice de área y severidad de soriasis (PASI) y en los puntos finales de evaluación global del investigador (IGA).

En un estudio de seguimiento (C Al 457A2212) , se probaron tres regímenes de secukinumab intravenosamente (i.v.) en los pacientes con soriasis tipo placa crónica activa: 1x 3 miligramos/kilogramo (administrados en el día 1), 1x 10 miligramos/kilogramo (administrados en el día 1), y 3 x 10 miligramos/kilogramo (administrados en los días 1, 15, y 29). El brazo con 3 miligramos/kilogramo intravenosamente (i.v.) confirmó la eficacia que se ve en la prueba de concepto (PoC) (alcanzando el 40 por ciento de los pacientes el PASI 75 después de 12 semanas). Los brazos con 10 miligramos/kilogramo intravenosamente (i.v.) i exhibieron una eficacia muy mejorada comparándose con el b'razo de tratamiento con 3 miligramos/kilogramo intravenosamente (i.v.), en donde del 73 por ciento (10 miligramos/kilogramo) al 87 por ciento i (3x 10 miligramos/kilogramo) de los pacientes alcanzan el ASI 75 en la semana 12. Más aún, el establecimiento de del secukinumab fue muy rápido (aproximadamente 2 as).

Notoriamente, como se muestra en la Figura 1 , no se observa rebote uno en los pacientes tratados con secukinumab ; dentro semanas después de la dosificación. Esto está en contrajste con otros diversos tratamientos de soriasis, los cuales se ha demostrado que inducen el rebote en los pacientes, por ejemplo, algunos antagonistas de TNF alfa y la ciclosporina . Esta falta de rebote sugiere la factibilidad de un tratamiento intermitente de soriasis, por ejemplo, el tratamiento al iniciarse la recurrencia (Sof^), con secukinumab. j Ejemplo 2 - Estudio CAIN457A2211 Ejemplo 2.1 - Protocolo Objetivo primarios Con el fin de evaluar la eficacia de tres regímenes de inducción del secukinumab administrado subcutáneamente en los pacientes con soriasis tipo placa crónica moderada a severa con respecto al alcance del PASI 75 después de 12 semanas de tratamiento, comparándose con el placebo.

Diseño del estudio j Este estudio de múltiples centros utiliza un diseño de grupos paralelos, de selección aleatoria. En la muestra una ilustración gráfica del estudio. El estudio consiste en 4 períodos: el período de clasificación, el período de inducción, el período de mantenimiento, y el período de seguimiento. El período de clasificación de 4 semanas se utilizará para evaluar la elegibilidad j y para limpiar a los pacientes de los medicamentos no permitidos. En la cita de la línea base, los pacientes elegibles se clasificarán Le una manera aleatoria en uno de los grupos de tratamiento de indjucción.

La clasificación aleatoria se estratificará de acuerdo con el peso í corporal (>_ 90 kilogramos o < 90 kilogramos). .

Los pacientes se clasificarán de una manera aleatoria como sigue: Período de inducción Los pacientes se asignarán a uno de los siguientesj cuatro grupos de tratamiento de inducción en una proporción de 1, respectivamente: Inducción con una sola inyección - "Única": secukinumab i 150 miligramos subcutáneamente (s.c.) administrados en la Semana 1.

Inducción con inyecciones mensuales - "Mensual": secukinumab 150 miligramos subcutáneamente (s.c.) administrados en las semanas 1, 5, 9. ! I · Inducción de carga temprana - "Temprana": secukjinumab 150 miligramos subcutáneamente (s.c.) administrados en las semanas 1, 2, 3, 5. i Placebo - "Placebo": Placebo administrado en las semanas 1, 2, 3, 5, 9. j En cada uno de los grupos de tratamiento activo, se administrarán inyecciones de placebo para mantener el estudio i ciego.

Período de mantenimiento En la semana 13, los pacientes se clasificarán ; como respondentes (que alcanzan cuando menos el PASl 75), responderles parciales (que alcanzan el PASI 50, pero no 'el PASI 75), o no respondentes (que no alcanzan el PASI 50). j Los respondentes en la semana 13 se seleccionarán además aleatoriamente para uno de los siguientes grupos de tratamiento de i mantenimiento en una proporción de 1:1: j Régimen de intervalo de tiempo fijo - "Fl": secukinumab 150 miligramos subcutáneamente (s.c.) administrados en la semana 13 y en la semana 25, y placebo en la cita programada regular en la que se observe el inicio de la recurrencia.

· Régimen de tratamiento al iniciarse la recurrencia - "SR": Placebo administrado en la semana 13 y posiblemente en la semana 25 si no se observa el inicio de la recurrencia, y secukinumab 150 miligramos subcutáneamente (s.c.) administrados en la cita programada regular en la que se observe el inicio de la recurrencia.

Los respondentes en el régimen de placebo permanecerán en el grupo de placebo, y recibirán el placebo en la semana 13 j y en la semana 25, y el placebo en la cita programada regular en la que se observe el inicio de la recurrencia. j Fase de etiqueta abierta Los no respondentes y los respondentes parciales en la semana 13 y los pacientes que experimenten 2 recurrencias consecutivas en las citas programadas a partir de la semana 13 en adelante, serán elegibles para entrar en la fase de etiqueta abierta -"OL": secukinumab 150 miligramos subcutáneamente ! (s.c.) administrados cada 4 semanas. La última administración del fármaco del estudio para todos los pacientes restantes en el estudio será potencialmente en la semana 33. Todos los pacientes aleatoriamente seleccionados entrarán al período de seguimiento sin tratamiento 4 semanas después de la última administración del fármaco del estudio para monitorear la seguridad, y se monitorearán durante 12 semanas (Citas 13, 14 y 15). La evaluación para resolver el objetivo Drimario se llevará a cabo al final del período de, inducción (semana 13). índice de área y severidad de soriasis: PASI Se derivará una puntuación de PASI en las citas programadas. En el sistema de puntuación de PASI, se evalúan la cabeza, tronco, extremidades superiores, y extremidades inferiores por separado para eritema, engrosamiento (elevación de placa, induración), y despellejamiento (descamación) (véase la Tabla 1).

Ejemplo 2.2 - Resultados para CAIN457A2211 Resultados del análisis interino (12 semanas): Respuesta de PASI Los datos disponibles en el análisis interino llevado a cabo en la semana 12 muestra un PASI 75 del 12 por ciento en el grupo de "Única", del 43 por ciento en el grupo de "Mensual", y del 55 por ciento en el grupo de "Temprana", comparándose con el 5 por ciento en el grupo de placebo (Tabla 6 y Figura 3). Ambos grupos de "Mensual" y "Temprana" mostraron el co comparándose con el placebo (p<0.001). El (4 x 150 miligramos de secukinumab subcután de las primeras cinco semanas) mostró la eficacia más alta, la cual fue mejor que 3 miligramos/kilogramo intravenosamente (i.v.)j (PoC), pero menor que 10 miligramos/kilogramo intravenosamente (i.v.) (CAIN457A2212). ¡ I Tabla 6: Alcance de PASI después de 12 semanas de tratamiento I con secukinumab comparándose con el placebo en ambos grupos de "Mensual" y "Temprana" (p < 0.001) en el estudio CAIN457A2211.

En el estudio CAIN457A2211 , los índices de respuesta no mejoraron de una manera significativa después de la semana 8 en el grupo de "Temprana" (el cual no incluyó la dosificación en la semana 8), mientras que el índice de respuesta claramente mejoró después de la semana 8 en el grupo de "Mensual" (el cual sí incluyó la dosificación en la semana 8) (Figura 3). Más aún, 8 pacientes del grupo de "Temprana" que ya habían alcanzado una respujesta de PASI 75 en la semana 8 habían perdido el PASI 75 para la semana i 12. Estos datos apoyan la dosificación mensual después de |a carga semanal. j También se demostró una relación entre el peso corporal y la respuesta en el estudio CAIN457A2211 ; el 60.9 por ciento' de los pacientes con un peso corporal de <90 kilogramos mostraron una respuesta de PASI 75 después de doce semanas de tratamiento, mientras que solamente el 47.6 por ciento alcanzó esta respuesta en el grupo de los pacientes que pesaban =^90 kilog índice de respuesta para alcanzar la puntuación global del investigador (IGA), ó 0 ó 1, también fue estadísticamente y significativamente mejor para los grupos de "Mensual" (22.6 por ciento) y "Temprana" (37.9 por ciento), cuando se comparan con el placebo (3.0 por ciento; p <0.001). El perfil de seguridad de corto plazo del secukinumab en este estudio fue comparable , con el placebo sin que se viera un efecto de la dosis, y hubo un porcentaje similar (de aproximadamente el 60 al 70 por ciento) de eventos i adversos a través de todos los grupos de dosis y del placebo. Esto incluyó los eventos infecciosos, los cuales fueron del 21 por¡ ciento, del 39 por ciento, y del 33 por ciento en las cohortes de ''Única", "Mensual" y "Temprana", respectivamente, comparándose con el 37 por ciento en la cohorte de placebo. El porcentaje de eventos adversos serios (SAEs) fue del 5 por ciento, del 2 por ciento, ¡y del 5 por ciento en las cohortes de "Única", "Mensual" y "Temprana", respectivamente, comparándose con el 3 por ciento en la cohorte de placebo.

Taba 7: Alcance de PASI analizado por peso después de 12 semanas de tratamiento con secukinumab comparándose con el I placebo. j Respuesta de IGA En adición a la respuesta de PASI, se llevó a cabo el ¡análisis del punto final primario sobre el alcance de la evaluación global del investigador (IGA). Se utilizó una escala de 0 (limpio) a ? 5 (muy severo). Un paciente se considerará como un respondente de IGA si se alcanzaba una IGA de 0 (limpio) o de 1 (casi limpio); un criterio de inclusión estaba en una IGA de la línea base de >3. Después de doce semanas de tratamiento, se alcanzó una respuesta de IGA en el 4.5 por ciento de los pacientes del grupo de "Única", en el 22.6 por ciento de los pacientes del grupo de "Mensual", y en el ¿7.9 por ciento del grupo de "Temprana"; solamente el 3.0 por ciento de los pacientes del grupo de placebo alcanzaron una respuesta de IGA de 0/1.

Justo como para la respuesta de PASI a través del tiempo, se demostró que el número de respondentes de IGA aumentó después í de la administración de secukinumab después de ocho semanas en I el grupo de "Mensual", pero solamente lo hizo ligeramente en el grupo de "Temprana", en donde no se dio secukinumab después de ocho semanas. Adicionalmente, también se demostró una ^elación entre el peso corporal y la respuesta de IGA para el régirnen de i "Unica" y "Mensual", pero no para el régimen de "Temprana']. En el grupo de "Única", el índice de respuesta de IGA después de doce semanas de tratamiento fue del 8.8 por ciento en el grupo Icón un peso de <90 kilogramos, pero del 0.0 por ciento en el grupo! con el peso de >90 kilogramos. De una manera similar, en el grupo de i "Mensual", los índices de respuesta fueron del 35.3 por ciento y del 10.1 por ciento. En el grupo de "Temprana", los índices de respuesta i fueron muy similares entre los grupos de peso corporal, con el 39.1 i por ciento (<90 kilogramos) y el 36.5 por ciento (>90 kilogramos). Resultados del Análisis Interino (28 semanas): | Se llevó a cabo un análisis interino (IA) 16 semanas después de que 103 pacientes habían alcanzado una respuesta de PASI 75 después de doce semanas de tratamiento. En este análisis ¡ interino (IA), el objetivo secundario clave de la comparación de los dos regímenes de mantenimiento ("intervalo fijo" y "tratamiento al iniciarse la recurrencia") fue evaluado por un comité de monitoreo de datos interno (DMC).

Demografía de la línea base Comparándose con la demografía en la selección aleatoria, la población en este análisis interino consistió en los pacientes con un peso corporal promedio más bajo (85.1 kilogramos comparándose con 93.1 kilogramos en la selección aleatoria). De otra manera, las i demografías fueron comparables. Se esperaba una diferencia en el peso corporal promedio, debido a que solamente los respondentes entraron en el período de mantenimiento doble ciego, y un peso corporal más bajo está asociado con una probabilidad más 'alta de que muestre una respuesta después del tratamiento con secukinumab.

Respuesta de PASI \ En el grupo de tratamiento de "intervalo fijo" (51 pacientes; tratamiento de mantenimiento con 150 miligramos de secukinumab subcutáneamente (s.c.) doce y veinticuatro semanas despuéjs de la selección aleatoria), el 94.1 por ciento de los pacientes mostraron una respuesta de PASI 75 (pérdida de respuesta del 5.9 por ciento) en cuatro semanas en mantenimiento, el 80.4 por ciento después de ocho semanas (pérdida del 19.6 por ciento), y el 66.7 por ciento doce semanas en el período de mantenimiento (pérdida del 33.3 por ciento) (Figuras 4A y 4B). En la cita de la semana 25, los pacientes se volvieron a tratar con secukinumab, y cuatro semanas después, el porcentaje de pacientes con una respuesta de PASI 75 aumentó ligeramente hasta el 68.6 por ciento.

En adición, se probó el intervalo fijo de cuatro semanas en la parte de etiqueta abierta del estudio CAIN457A2211. Por definición, los pacientes que entraron en esta parte del estudio no tuvieron una respuesta de PASI 75 en la semana 12. Cuando se trataron con 150 miligramos de secukinumab con etiqueta abierta cadai cuatro semanas, un porcentaje significativo de los pacientes se convirtieron hasta el estado de respondentes dentro de ocho a doce semanas (Tabla 8). Para apoyar la racionalización de un intervalo de mantenimiento de cuatro semanas, se debe observar que una vez que se alcanza cierto nivel del índice de respuesta de PASI 75 ("Única" y "Mensual": Semana 20; "Temprana" y Placebo: Semana 24), este porcentaje se mantiene en el mismo nivel o' mejora ligeramente con este régimen. El análisis de seguridad j de los pacientes del grupo de etiqueta abierta del estudio CAIN457A2211 , durante el cual los pacientes se trataron con 150 miligramos de secukinumab cada cuatro semanas, no revela ninguna diferencia clínicamente significativa entre el grupo de etiqueta abierta y los otros regímenes de tratamiento (es decir, intervalo fijo = tratamiento cada 12 semanas, y re-tratamiento al iniciarse la recurrenciá). Esto apoya la suposición de que el tratamiento con secukinumab en el mantenimiento cada cuatro semanas promete mostrar un perfil de seguridad aceptable.

Tabla 8: índices de respuesta de PASI 75 observados ¡ de los pacientes del grupo de etiqueta abierta del estudio CAIN457A2211 que reciben 150 miligramos subcutáneamente (s.c.) cada 4 sjemanas después de 12 semanas. En la Tabla se muestran los pacientes que proporcionaron datos hasta la semana 28 en el grupo de etiqueta abierta para el análisis interino del estudio CAIN457A2211. ! En adición, se evaluó el tiempo hasta que los pacientes padecieron un "inicio de recurrencia" (en el estudio CAIN457A2211 : éste se definió como la pérdida de cuando menos el 33 por ciénto de la ganancia de PASI alcanzada antes, en donde la ganancia dé PASI fue la puntuación de PASI en la selección aleatoria menos |el PASI más bajo alguna vez alcanzado durante el estudio). En el grupo del "inicio de recurrencia" (en donde los pacientes solamente se volvieron a tratar si padecían un "inicio de recurrencia"), las primeras observaciones del "inicio de recurrencia" se hicieron trece semanas después de la última administración del fármaco del estudie (el 6.0 por ciento de los pacientes). A las dieciséis semanas después de la última administración del fármaco del estudio, solamente el 28.5 por ciento de los pacientes experimentaron un "inicio de recurrencia", el 41.4 por ciento en la semana 20, y el 55.6 por ciento en la Isemana 24 (Figura 4A, línea de rayas).

Respuesta de IGA Al principio del período de mantenimiento (es decir, doce semanas después del fármaco del in por ciento de los pacientes del grupo de una respuesta de IGA de 0 ("limpio") o atro semanas en mantenimiento, esta respuesta fue mostrada por el 70.6 por ciento de los pacientes, y a las ocho semanas por el 60.8 por ciento de los pacientes. Doce semanas en el período de mantenimiento, antes de que los pacientes se volvieran a tratar por primera vez en mantenimiento, el 52.9 por ciento de los pacientes tuvieron una respuesta de IGA de 0/1, y este nivel se mantuvo cuatro semanas después (51.0 por ciento).

Discusión y Análisis: Se llevó a cabo un análisis de punto final primario [interno (PEA) después de que todos los pacientes habían llegado a doce semanas de tratamiento. Los resultados confirmaron ¡que el secukinumab es eficaz en la indicación estudiada, satisfaciendo el punto final primario de mostrar el efecto del secukinumab con respecto al alcance del PASI 75 después de doce semanas de tratamiento, comparándose con el placebo, en los grupos de "Mensual" y "Temprana".

Se llevó a cabo un análisis interino en 103 pacientes que fueron respondentes después de doce semanas de tratamiento. El punto final secundario clave de la comparación de los dos regímenes de mantenimiento ("intervalo fijo" y "tratamiento al iniciarse la recurrencia") fue evaluado por un comité de monitoreo de datos interno (DMC). Considerando que el objetivo del tratamiento durante el mantenimiento en un régimen de "intervalo fijo" es mantener a los pacientes en un estado de respuesta de PASI 75, el a nálisisi interino mostró que el intervalo de tratamiento fijo revisado debe: ser de cuatro semanas. Este régimen se utiliza en todos los estudios en fase III que analizan la dosificación fija.

La interpretación de la información del mantenimiento a partir del estudio CAIN457A2211 mostró que, para mantener a la mayoría de los pacientes en una respuesta de PASI 75, se requiere un intervalo de tratamiento fijo de cuatro semanas (Figura 4). Sin embargo, el 66.7 por ciento de los pacientes mantuvieron su respuesta de PASI 75 hasta 12 semanas después de lá última administración de secukinumab y, por consiguiente, podjrían no necesariamente requerir del re-tratamiento antes de este punto del tiempo (Figuras 4A y B). El planteamiento del análisis ^ del retratamiento al iniciarse la recurrencia muestra que algunos pacientes podrían volverse a tratar con éxito a intervalos más largos. La Figura 5 presenta el número de sujetos con el inicio de la recurrencia a través del tiempo, y muestra que incluso después de aproximadamente 6 meses en seguida de la última administración de secukinumab, un porcentaje significativo de los pacientes mantienen una respuesta clínica significativa. Estos datos implican que podría ser útil un planteamiento de tratamiento de mantenimiento j individualizado para el tratamiento de soriasis con secukinumab. Aunque no todos los pacientes serían elegibles par¡a este planteamiento (es decir, debido a su comportamiento individual de respuesta / recurrencia, debido a la necesidad de un estrecho monitoreo de los síntomas, o debido a la necesidad de locálizar al médico después de un aviso de poco tiempo), y por consiguiente, podrían preferir un régimen de tratamiento de intervalo ¡fijo, se espera que algunos pacientes se beneficien con la ¡terapia individualizada. Los pacientes con una necesidad de inyecciones con menor frecuencia que cada cuatro semanas se expondrían aj menos fármaco comparándose con un régimen con intervalo fijos, el (cual se considera como un beneficio de seguridad.

El análisis del período de mantenimiento del estudio CAIN457A2211 , aunque muestra la factibilidad y el beneficio potencial del planteamiento del tratamiento individualizado, también I i i muestra que se pueden volver a afinar las reglas para^ el "retratamiento al iniciarse la recurrencia" con el objeto de lograr un I mayor control de la enfermedad. Por consiguiente, se han modificado tanto la regla de inicio como la de interrupción para el re-trat(amiento al iniciarse la recurrencia para la fase III, con el objeto de máximizar y mantener el control ideal de la enfermedad: el inició de la í recurrencia en la fase III se define como la pérdida del 20 por ciento de la ganancia de PASI anterior (opuestamente al 33 por ciento en la fase II), y la pérdida de la respuesta de PASI 75. En adición, una vez i que se ha iniciado el re-tratamiento al iniciarse la recurrencia, se continuará con una sola administración de secukinumab cada cuatro semanas hasta que se haya alcanzado nuevamente una respuesta de PASI 75.

Ejemplo 3 - Estudio A2220 I Ejemplo 3.1 - Protocolo j Objetivo primario ¡ Evaluar la eficacia de tres diferentes dosis de secuk-inumab subcutáneamente (s.c.) administradas mensualmente (25 miligramos, 75 miligramos y 150 miligramos) o como una sola administración (25 miligramos) en los pacientes con soriasis tipo placa crónica moderada a severa con respecto al alcance del PASI 75, a las 12 i semanas después del inicio del tratamiento, comparándose , con el placebo. i Diseño del estudio i I Éste es un estudio de grupos paralelos, de múltiples qentros, elegibles se clasificarán de una manera aleatoria en uno de cinco grupos de tratamiento, y recibirán el medicamento del estudio mensualmente tres veces (semanas 1, 5 y 9). Se administrará ya sea el placebo o bien una de tres diferentes dosis como dos regímenes diferentes de secukinumab a los pacientes de cada grupo de tratamiento con una proporción de la selección aleatoria de 1:1:1:1:1. La selección aleatoria se estratificará de acuerdo con el peso corporal (<90 kilogramos o >90 kilogramos). Durante el pejíodo de tratamiento, los pacientes visitarán el sitio en las semanas 2, 3, 5 y sistémico de soriasis o de fototerapia antes de finalizar el seguimiento, se deberá llevar a cabo una cita del final del est'udio.

El punto final primario (es decir, el alcance del PASI 75 a las 12 semanas después del inicio del tratamiento) se analizará una vez j que todos los pacientes hayan completado la fase de tratamiento.

Razón fundamental del diseño del estudio ] Este estudio proporcionará la información del intervalo de dosis durante un período de tratamiento de 12 semanas (con lá última administración del fármaco del estudio en la semana 9). El propósito del presente estudio es determinar la(s) dosis de secukinumab que reduzca(n) la gravedad de los síntomas de soriasis (comparándose con el placebo).

El estudio está diseñado para investigar si hay una reducción j de la gravedad de los síntomas de soriasis, como se mide mediante el índice de área y severidad de soriasis (PASI), y mediante el alcance de la evaluación global del investigador (IGA) jen los pacientes con soriasis tipo placa moderada a severa a : las 12 i semanas después del inicio del tratamiento con secukinumab. La puntuación de PASI, la evaluación de la gravedad de los síntomas de soriasis, y el grado hasta el cual el área del cuerpo del paciente es afectada por la enfermedad, son considerados como aceptables por las autoridades de salud para evaluar la eficacia en conjunto con la evaluación global del investigador (IGA).

Grupos de tratamiento I Los pacientes se asignarán a uno de los siguientes 5 grupos de tratamiento en una proporción de 1:1:1:1:1, con 24 pacientes por grupo: ¡ • Grupo de "3x150 miligramos": secukinumab 150 í miligramos subcutáneamente (s.c.) administrados en las semanas 1, 5, y 9. ' • Grupo de "3x75 miligramos": secukinumab 75 miligramos subcutáneamente (s.c.) administrados en las semanas 1, 5, y|9.

• Grupo de "3x25 miligramos": secukinumab 25 miligramos subcutáneamente (s.c.) administrados en las semanas 1, 5, y 9.

• Grupo de " 1 x25 miligramos": secukinumab 25 miligramos subcutáneamente (s.c.) administrados en la semana 1, y j placebo subcutáneamente (s.c.) administrado ¡en las semanas 5 y 9.

I • Grupo de "Placebo": Placebo subcutáneamente (s.c.) administrado en las semanas 1, 5, y 9. ! Indice de Área y Severidad de Soriasis: PASI j Se derivará una puntuación de PASI en las citas programadas. En el sistema de puntuación de PASI, se evalúan por separado la cabeza, tronco, extremidades superiores, y extremidades inferiores, para determinar eritema, engrosamiento (elevación de ¡ placa, induración), y despellejamiento (descamación) (véase la Tabla 1). Ejemplo 3.2 - Resultados del Estudio CAIN457A2220 (Semana 12) Respuesta de PASI '¦ Los resultados de las respuestas de PASI 75 (variable primaria), PASI 50, y PASI 90, se muestran en la Figura y se resumen en la Tabla 9. Se vieron las respuestas más altas en la cohorte de 3 x 150 miligramos con un PASI 75 del 81.5 por ciento (p < 0.001 contra placebo), y un PASI 90 del 51.9 por ciento (p < 0.001 contra placebo). La cohorte de 3 x 75 miligramos tuvo un PASI 75 del 57.1 por ciento (p = 0.002 contra placebo) después de 12 semanas de tratamiento. Por consiguiente, se puede ver una clara relación de la respuesta a la dosis entre las cohortes, para todas las cohortes excepto el grupo de 1 x 25 miligramos, el cual no fue estadísticamente diferente del placebo (es decir, la cohorte de 1 x 25 miligramos en el 3.4 por ciento (p = 0.308), y la cohorte dé 3 x 25 miligramos en el 19.2 por ciento (p = 0.362) no mostraron ninguna diferencia estadísticamente significativa cuando se comparó con el placebo (Tabla 10)). Notoriamente, el PASI 90 solamente fue alcanzado por el 19 por ciento de los pacientes en la cohorte de 3 x 75 miligramos, y por el 7.7 por ciento en la cohorte de 3 x 25 miligramos. Los índices de respuesta fueron muy bajos en la; cohorte de 1 x 25 miligramos en donde ninguno de los pacientes alcanzó el PASI 90. Los índices de respuesta al placebo fueron del 9.1 por ciento (2 de 22 pacientes) para el PASI 75, y del 4.5 por ciento (1 de 22 pacientes) para el PASI 90. En los análisis de los subgrupos (Tabla 10), se vio la respuesta de PASI 75 más alta (93.8 por ciento) en los pacientes tratados con 3 x 150 miligramos y que pesaban menos de 90 kilogramos, mientras que solamente el 63.6 por ciento de los pacientes que pesaban más de 90 kilogramos alcanzaron un i PASI 75 en esta cohorte después de 12 semanas de tratamiento.

Tabla 9 N úmero (% ) de s ujetos q ue alcanza ro n PAS I 50 , PAS I 75 , o PAS I 90 por cita y trata miento (conj unto de análisis com pleto , LOC F) . 1x25 mg 3x25 mg 3x75 mg 3x150 mg Placebo N= 29 = 26 N= 21 N= 27 22 Cita Criterio n (¾) n (%) n (%) n (%) n <%) Semana 2 n evaluable 29 26 21 27 22 PASI 50 1 ( 3 4) 2 ( 7. 7) 1 ( 4. 8) 3 ( 11. 1) 0 ( 0. 0) PASI 75 0 ( 0 0) 0 ( 0. 0) 0 ( 0. 0) 0 ( 0. 0) 0 ( 0. 0) PASI 90 0 ( 0 0) 0 ( 0. 0) 0 ( 0. 0) 0 ( 0. 0) 0 ( 0. 0) Semana 3 n evaluable 29 26 21 27 22 PASI 50 1 ( 3 4) 2 ( 7. 7) 5 ( 23. 8) 5 ( 18. 5) 1 ( 4 5) PASI 75 0 ( 0 0) 0 ( 0 -0) 0 ( 0 .0) 0 ( 0 .0) 0 ( 0 .0) PASI 90 0 ( 0 0) 0 ( 0. 0) 0 ( 0. 0) · 0 ( 0. 0) 0 ( 0 0) Semana 5 n evaluable 29 26 21 27 22 PASI 50 3 ( 10 3) 4 ( 15 4) 6 ( 28 6) 13 ( 48. 1) 1 ( 4 5) PASI 75 0 ( 0 0) 2 ( 7 7) 1 ( 4 8) 4 ( 14. 8) 1 ( 4 .5) PASI 90 0 ( 0 0) 0 ( 0 0) 0 ( 0 0) 1 ( 3. 7) 0 ( 0 0) Semana 9 n evaluable 29 26 21 27 22 PASI 50 3 ( 10 3) 10 ( 38 5) 11 ( 52 4) 23 ( 85. 2) 3 ( 13 S) PASI 75 1 ( 3 4) 3 ( 11 5) 7 ( 33 3) 18 ( 66. 7) 2 ( 9 1) PASI 90 0 ( 0 0) 1 ( 3 8) 2 ( 9 5) 4 ( 14. 8) 0 ( 0 0) Semana 13 n evaluable 29 26 21 _27 ._ 22._ PASI 50 5 ( 17 2) 15 ( 57 7) 17 ( 81 0) 23 ( 85. 2) 4 ( 18 2) PASI 75 1 ( 3 4) 5 ( 19 2) 12 ( 57. 1) 22 ( 81. 5) 2 ( 9 1) PASI 90 0 ( 0 .0) 2 ( 7 .7) 4 ( 19 .0) 14 ( 51 9) 1 ( 4 .5) Los porcentajes se basan en el número de sujetos con datos evaluables (n evaluable) Tabla 10 Análisis de subgrupos: Número (%) de sujetos que alcanzaron el PASI 75 en la semana 13, por tratamiento, por grupo de peso corporal (conjunto de análisis completo, LOCF). 5 Discusión y Análisis: Los resultados de este estudio de hallazgo de dosis de 12 semanas confirman adicionalmente la eficacia del secukinumab en la soriasis tipo placa crónica. El secukinumab en 150 miligramos dado subcutáneamente (s.c.) cada mes para 3 dosis dieron como resultado en donde pacientes recibieron 4 x secukinumab en 150 miligramos subcutáneamente (s.c.) (en la Línea Base, Semana 1, Sem na 2, y Semana 4).

? Los datos a partir del análisis del punto final primario de este estudio claramente implican que el efecto clínico de una sola I inyección de secukinumab en 25 miligramos subcutáneamente (s.c.) es similar al del placebo. Aunque las respuestas de la cohorte de 3 x 25 miligramos son numéricamente ligeramente más altas que con el placebo, no muestran ningún significado estadístico contra el placebo. Ambas cohortes de 3 x 75 miligramos y de 3 x 150 miligramos muestran buenas respuestas de PASI 75. Sin embargo, solamente la cohorte de 3 x 150 miligramos alcanza respuestas de PASI 90 que exceden al 50 por ciento a las 12 semanas.

Como se ha observado en algunos de los regímenes de dosificación para el estudio CAIN457A2211 , hay un efecto del peso corporal sobre la respuesta al tratamiento, en donde los sujetos que pesan menos de 90 kilogramos tienen índices de respuesta de PASI 75 notoriamente más altos (Tabla 9). Aunque este efecto del peso se ve en la mayoría de las cohortes de dosis, la diferencia en la respuesta entre los pacientes con <90 kilogramos contra >90 kilogramos en los grupos de 1 x 25 miligramos y de 3 x 25 miligramos no es muy diferente del placebo. Ésta es además una indicación de que estas dosis bajas no ofrecen ningún beneficio clínicamente significativo.

En resumen, el CAIN457A2220 logró el objetivo de definir los regímenes de dosis no efectiva del secukinumab (1 x 25 milig'ramos y 3 x 25 miligramos) en la soriasis, y demuestra que, con el objeto de obtener una buena respuesta de PASI 75 en la semana 12, se requieren cuando menos 3 x 150 miligramos. Como se ve en otros estudios del secukinumab en soriasis, este estudio confirmó que había un efecto del peso corporal sobre los índices de respuesta clínica utilizando los regímenes de dosis evaluados. ! I Ejemplo 4 - Modelación y Simulación - Regímenes de Inducción y de Mantenimiento Mejorados Ejemplo 4.3 - Estudios de Modelación construido crecientemente y se ha actualizado basándosej en los datos a partir de los estudios CAIN457A2102, CAIN457A2103, CAIN457A2211, CAIN457A2212, y CAIN457A2220.

Los estudios CAIN457A2102 y CAIN457A2212 se describen en el Ejemplo 1; el estudio CAIN457A2211 se describe en el Ejemplo 2. j El estudio CAIN457A2220 se describe en el Ejemplo 3. El | estudio CAIN457A2103 evaluó la biodisponibilidad absoluta del secukinumab después de su administración subcutánea. Se seleccionaron aleatoriamente catorce pacientes con soriasis tipo placa j crónica moderada a severa para recibir una administración ya sea subcutánea (150 miligramos, n = 7) o intravenosa (1 miligramo/ kilogramo, n = 7) de secukinumab en el día 1. La segunda administración del fármaco del estudio en el día 29 se hizo po^r medio de la vía inversa. Los pacientes fueron seguidos durante 12 semanas después de la última dosis. La tolerabilidad local del secukinumab subcutáneamente administrado fue excelente sin evidenci na de dolor reportado por el paciente o de reacciones en el de la inyección reportadas por el médico. La biodisponibilidad del secukinumab subcutáneamente administrado fue de aproximadamente el 60 por ciento, comparándose con la administración intravenosa. Los resultados apoyaron la administración subcutánea de secukinumab. ¡ Los perfiles de concentración de secukinumab se describen mediante un modelo de dos compartimientos, con absorción de i primer orden combinada para reflejar la administración subcutánea y con absorción de cero orden para reflejar la administración intravenosa. Los perfiles de PASI se caracterizan por un modelo de i ? rotación (respuesta indirecta). El efecto del fármaco actúa sobre el i modelo de rotación por medio de una función Emax, impulsada por la concentración de secukinumab en el compartimiento central. La i i variabilidad inter-individuos se estima como un efecto aleatorio sobre los parámetros farmacocinéticos (PK) (eliminación, volumen de distribución, inter-compartimental eliminación, volumen de distribución del compartimiento periférico, biodisponibiljdad, y velocidad de absorción), y sobre los parámetros farmacodinámicos (PD) (velocidad de salida de rotación ksai¡da, nivel en estado continuo de PASI, y EC50)- j Basándose en este modelo y en las estimaciones de I parámetros finales, se hicieron simulaciones para predecir el resultado esperado para el régimen de dosificación propuesto. Se toma en cuenta la incertidumbre de los efectos fijos, así como los parámetros de variación de los efectos aleatorios, muestreJndo los nuevos conjuntos de parámetros por réplica de simulación. La validación del modelo se llevó a cabo empleando los métodos de evaluación convencionales (análisis de buen ajuste, verificaciones predictivas, y validación externa basada en las predicciones prospectivas).

Ejemplo 4.3 - Resultados de los Estudios de Modelación | Aunque no se probaron 300 miligramos de secukinumab I subcutáneamente (s.c.) en los estudios de la fase II en soriasis (aunque se probaron en artritis reumatoide), los pacientes se expusieron a una dosis más alta (hasta 3 x 10 miligramos/kilogramo intravenosamente (i.v.)) en el estudio de soriasis CAIN457A2212. Como lo demuestra la Figura 8, el régimen de carga propuesto con 150 miligramos y 300 miligramos subcutáneamente (s.c.) conducirá a una exposición más baja comparándose con el estudio CAIN457A2212. De una manera más específica, el régimen de dosis i propuesto de 300 miligramos subcutáneamente (s.c.) proporciona un perfil de exposición similar en 10 miligramos/kilogramo intravenosamente (i.v.), mientras que se evitan los altos (jicos de exposición, y se proyecta para conducir hasta los índjces de respuesta de PASI 75 similares a aquéllos que se ven con 10 miligramos/kilogramo intravenosamente (i.v.) Por consiguié inte, el CAIN457A2304 procede con regímenes de carga subcutánea (s.c.) utilizando dosis de 150 miligramos y de 300 miligramos.

El régimen de inducción propuesto es apoyado por análisis basados en el modelo adicionales utilizando los datos a partir de cuatro estudios de soriasis (CAIN457A2102, CAIN457A2211 , CAIN457A2212, y CAIN457A2220). Como se ve en la Figura 9, se predice que el régimen de inducción propuesto (semanalmente durante cinco semanas en las semanas 1, 2, 3, 4, y 5, seguidas por una dosis de inducción adicional en la semana 9) suministra un índice de respuesta de PASI 75 notoriamente mejor después de doce semanas de tratamiento cuando se compara con los índices de i respuesta observados en el estudio CAIN457A2211. La eficacia predicha de un régimen de dosis de 75 miligramos ilustrado en la i Figura 9 no es ideal. I I j El régimen de mantenimiento propuesto también es apoyado por los análisis basados en el modelo. Se han simulado intervalos de tratamiento fijos de cuatro, ocho y doce semanas para la dosis de 150 miligramos, con los resultados mostrados en la Figura 10. Se puede ver que solamente el intervalo de cuatro semanas rnantiene efectivamente una respuesta de PASI 75 en la mayoría! de los i pacientes.

Ejemplo 5 - Estudio CAIN457A2304 El estudio CAIN457A2304 está planeado para ser un estudio de múltiples centros, doble-ciego, de selección aleatoria, de secukinumab subcutáneo, ya sea en un intervalo fijo, o bien en un régimen de mantenimiento de tratamiento al iniciarse la recürrencia, para demostrar la eficacia sobre el índice de área y severidad de soriasis (PASI), y sobre la puntuación de la evaluación global del investigador (IGA), y para evaluar la seguridad y la tolerjabilidad hasta un año en los pacientes con soriasis tipo placa ! crónica moderada a severa.

Después de un período de clasificación de hasta cuatro semanas, aproximadamente 918 pacientes se clasificarán de una manera aleatoria para recibir secukinumab en una de dos diferentes dosis (150 miligramos ó 300 miligramos). El secukinumab se administrará en las semanas 0, 1, 2, 3, 4, y 8 durante la |fase de inducción. Al final de la fase de inducción, los pacientes que hayan mostrado una respuesta de PASI 75 después de doce semanas de tratamiento se clasificarán de una manera aleatoria ya s a para recibir secukinumab cada cuatro semanas (dos dosis diferentes, es decir, 150 miligramos ó 300 miligramos), empezando en la semana 12, y hasta la semana 48 (para una duración global del tratamiento de 52 semanas); o bien para recibir secukinumab en un régimen de tratamiento individualizado. En el régimen individualizado, los pacientes solamente recibirán el secukinumab cuando padezcan del inicio de la recurrencia (definido como una pérdida el 20 por ciento de la máxima ganancia de anteriormente, y una pérdida de la respuesta de PASI 75); entonces continuarán para recibir secukinumab cada cuatro semanas hasta que hayan alcanzado una respuesta de PASI 75, después de lo cual, saldrán del tratamiento nuevamente. La dosis individual será i equivalente a la dosis que los pacientes habían recibido y á la que habían respondido durante el período de inducción (es decir, 150 miligramos ó 300 miligramos). En la Figura 11 se muestra una ilustración gráfica del estudio.

Debido a que el objetivo primario de este ¡estudio CAIN457A2304 es comparar dos regímenes de mantenimiento diferentes, y debido a que se esperaría que solamente muy pocos pacientes con placebo entrarían a la parte de mantenimiento del estudio (es decir, más allá de las primeras doce semanas de tratamiento), el estudio no contiene un grupo de placebo. Después del final del período de tratamiento de mantenimiento, los pacientes serán elegibles para entrar en el estudio de extensión CAIN457A2304E 1 , o para entrar en un período de seguimiento de doce semanas después de la última administración del fármaco del estudio. I El estudio de extensión 1) está planeado para ser un estud o, de selección aleatoria de secukinumab subcutáneo, ya sea en un régimen de intervalo fijo o bien en un régimen de mantenimiento de tratamiento al iniciarse la recurrencia, para demostrar la eficacia sobre el índice de área y severidad de soriasis (PASI), y sjobre la puntuación de evaluación global del investigador (IGA), jy para evaluar la seguridad y la toierabilidad para un año adicional' en los pacientes con soriasis tipo placa crónica moderada a severa.

Los pacientes que hayan participado en el estudio CAIN457A2304 y que hayan completado el período de tratamiento de mantenimiento del estudio respectivo serán elegibles para entrar en este estudio de extensión. Los pacientes seguirán con la do^sis (es decir, ya sea 150 miligramos ó 300 miligramos de secukinumab) y con el régimen (es decir, ya sea la "dosificación a intervalos fijos" o bien la "dosificación al iniciarse la recurrencia") que recibieron durante el estudio nuclear. La duración del tratamiento del estudio de extensión se planea actualmente para ser de cuando menos 52 semanas.

Ejemplo 6 - Información Farmacocinética (PK) para Secukinumab Basándose en los datos obtenidos a partir de diversos estudios, incluyendo aquéllos discutidos en los ejemplos anteriores, de 90 kilogramos: aproximadamente 52 microgramos/mililitro (para un régimen de 150 miligramos). aproximadamente 104 microgramos/mililitroj (para un régimen de 300 miligramos).

Mantenimiento (150 ó 300 miligramos suministrados subcutáneamente (s.c.) cada mes empezando en la semana 12).

Niveles de artesa en estado continuo promedio para un paciente típico de 90 kilogramos con soriasis: aproximadamente 16 microgramos/mililitro (para un régimen mensual de 150 miligramos). aproximadamente 33 microgramos/mililitro (para un régimen mensual de 300 miligramos).

Se predice que el 95 por ciento de la población estará en el intervalo: de 5 a 33 microgramos/mililitro (para un régimen mensual de 150 miligramos), de 11 a 70 microgramos/mililitro (para un régimen mensual de 300 miligramos).

En adición, se ha determinado que el secukinumab tiene un Tmax de aproximadamente 7 a 8 días, y una vida media de eliminación de aproximadamente 30 días. La información farmacocinétíca (PK) proporcionada en este Ejemplo se puede utilizar para diseñar diferentes regímenes de dosificación para el tratamiento de ¡soriasis en el inicio de la recurrencia (SoR), por ejemplo, el suministro de una dosificación diferente de la molécula que se enlaza a ILi-17 (por ejemplo, un anticuerpo para IL-17, por ejemplo, secukinumab) a partir de la dosificación utilizada en los Ejemplos, o el suministro de la misma dosificación que se utiliza en los Ejemplos, pero que se proporciona en un punto del tiempo diferente a partir de los puntos del tiempo utilizados en los Ejemplos. Medíante el mantenimiento del mismo perfil farmacocinético (PK), incluso cuando pueda cambiar un régimen de dosificación, se espera que un experto pueda ujsar una molécula que se enlace a IL-17 (por ejemplo, un anticuerpo para IL-17, por ejemplo, secukinumab) para el tratamiento de soriasis, incluyendo el tratamiento de soriasis en el inicio de la recurrencia (SoR). ;

Claims

REIVINDICACIONES ? l 1. Un método para el tratamiento de soriasis, 'el cual j comprende: j a) administrar una molécula que se enlaza a jlL-17 a j un paciente que lo necesite, durante un régimen de inducción, en donde el régimen de inducción comprende un régimen de carga, en donde el régimen de carga comprende administrar al paciente cinco dosis de 150 miligramos a 300 miligramos de la molécula !que se enlaza a IL-17, suministrándose cada una de las cinco dosis semanalmente, empezando en la semana cero; y j b) posteriormente, administrar la molécula 'que se enlaza a IL-17 al paciente, durante un régimen de mantenimiento, en donde la molécula que se enlaza a IL-17 es un anticuerpo para IL-17 que se enlaza a un epítopo de un homodímero de IL-17 que tiene dos cadenas de proteína de IL-17 madura, comprendiendo este ¡epítopo Leu74, Tyr85, His86, Met87, Asn88, Val124, Thr125, Pro126, j Ile127, Val128, His129 en una cadena, y Tyr43, Tyr44, Arg46, Ala79¡ Asp80 en la otra cadena, en donde la molécula que se enlaza a IL-17 tiene una KD de 100 a 200 pM, y en donde la molécula que se enlaza a IL-17 tiene una vida media in vivo de 23 a 30 días. 2. El método de la reivindicación 1, en donde las cinco dosis j son cada una de 150 miligramos o de 300 miligramos. 3. El método de la reivindicación 2, en donde las cinco dosis de 150 miligramos se administran al paciente si el paciente pesa menos de 90 kilogramos, y en donde las cinco dosis ele 300 refuerzo de la molécula que se enlaza a IL-17 que sea más alta que la dosis de la molécula que se enlaza a IL-17 empleada du|rante el régimen de inducción, si el paciente es un respondente parcial o un no respondente al tratamiento con la molécula que se enlaza! a IL-17 durante el régimen de inducción. j 10. Un método para el tratamiento de soriasis, el cual comprende: a) identificar un paciente al iniciarse la recúrrencia desde un tratamiento anterior de soriasis empleando una molécula que se enlaza a IL-17; y b) administrar al paciente cuando menos una dosis de la molécula que se enlaza a IL-17, en donde la molécula ^que se enlaza a IL-17 es un anticuerpo para IL-17 que se enlaza a un epítopo de un homodímero de IL-17 que tiene dos cadjnas de proteína de IL-17 madura, comprendiendo este epítopo Leu74, Tyr85, His86, Met87, Asn88, Val124, Thr125, Pro126, Me 127, ,Val128, Hís129 en una cadena, y Tyr43, Tyr44, Arg46, Ala79, Asp80 en la otra cadena, en donde la molécula que se enlaza a IL-17 tie ine una KD de 100 a 200 pM, y en donde la molécula que se enlaza 'a IL-17 tiene una vida media in vivo de 23 a 30 días. ! 11. El método de la reivindicación 10, en donde la guando menos una dosis de la molécula que se enlaza a IL-17 es de 150 miligramos a 300 miligramos. 12. El método de la reivindicación 11, en donde la 'cuando menos una dosis de la molécula que se enlaza a IL-17 es ¡de 150 miligramos, o de 300 miligramos. j 13. El método de cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12, en donde se repiten los pasos a) y b). 14. El método de cualquiera de las reivindicaciones 10 a 13, j en donde el tratamiento anterior de soriasis empleando una molécula que se enlaza a IL-17 comprende un régimen de inducción. ¡ 15. El método de la reivindicación 14, en donde el ¡régimen j de inducción comprende un régimen de carga. 16. El método de la reivindicación 15, en donde el régimen de carga comprende administrar al paciente cinco dosis |de 150 miligramos a 300 miligramos de la molécula que se enlaza a IL-17, suministrándose cada una de las cinco dosis semanálmente, empezando en la semana cero. 17. El método de la reivindicación 16, en donde las cinco dosis son cada una de 150 miligramos o de 300 miligramos. 18. El método de la reivindicación 17, en donde las cinco dosis de 150 miligramos se administran al paciente si el paciente pesa menos de 90 kilogramos, y en donde las cinco dosisj de 300 miligramos se administran al paciente si el paciente pesa más de, o igual a, 90 kilogramos. 19. El' método de la reivindicación 16, en donde el régimen de inducción comprende además administrar al paciente de 150 miligramos a 300 miligramos de la molécula que se enlaza ja IL-17 durante la semana ocho. i 20. El método de la reivindicación 10, en donde el tratamiento anterior con la molécula que se enlaza a IL-17 comprende administrar al paciente cuando menos una dosis de la molécula que se enlaza a IL-17 al iniciarse la recurrencia. j 21. El método de acuerdo con la reivindicación 6, en donde la cuando menos una dosis es auto-administrada por el paciente. 22. El método de acuerdo con la reivindicación 6, eri donde, antes del paso a), el paciente no ha sido previamente tratado con un I agente sistémico para soriasis. j 23. El método de acuerdo con la reivindicación 6, en donde, antes del paso a), el paciente ha sido previamente tratado con un agente sistémico para soriasis. 24. El método o el régimen de acuerdo con la reivindicación 23, en donde el agente sistémico se selecciona a partir del grupo i que consiste en metotrexato, ciclosporina, ésteres de ácido fumárico, acitretina, alefacept, adalimumab, efalizumab, etanorcept, infliximab, golimumab y ustekinumab. 25. El método o el régimen de acuerdo con la reivindicación 24, en donde el agente sistémico es metotrexato. i 26. Una molécula que se enlaza a IL-17, para utilizarse en el tratamiento de soriasis, caracterizada porque la molécula que se enlaza a IL-17: a) es para administrarse durante un régimen de inducción, en donde el régimen de inducción comprende un régimen de carga, en donde el régimen de carga comprende administrar cinco dosis de 150 miligramos a 300 miligramos de la molécula que se enlaza a IL-17, suministrándose cada una de las cinco dosis semanalmente, empezando en la semana cero; y i b) posteriormente, es para administrarse durante un régimen de mantenimiento, en donde la molécula que se enlaza a IL-17 es un anticuerpo para IL-17 que se enlaza a un epítop de un homodimero de IL-17 que tiene dos cadenas de proteína de IL-17 madura, comprendiendo este epítopo Leu74, Tyr85, His86, Met87, Asn88, Val124, Thr125, Pro126, lie 27, Val128, Hjs129 en una cadena, y Tyr43, Tyr44, Arg46, Ala79, Asp80 en la otra cad!ena, en donde la molécula que se enlaza a IL-17 tiene una KD de 10Ü a 200 pM, y en donde la molécula que se enlaza a IL-17 tiene u'na vida media in vivo de 23 a 30 días. ' 27. La molécula que se enlaza a IL-17, para usarse de acuerdo con la reivindicación 26, en donde el régimen de carga i comprende administrar cinco dosis de 150 miligramos o de 300 miligramos de la molécula que se enlaza a IL-17. | 28. La molécula que se enlaza a IL-17, para usarse de acuerdo con la reivindicación 27, en donde las cinco dosis de 150 miligramos se administran al paciente sí el paciente pesa menos de 90 kilogramos, y en donde las cinco dosis de 300 miligramos se administran al paciente si el paciente pesa más de, o igual a, 90 kilogramos. ¡ 29. La molécula que se enlaza a IL-17, para usarse de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 26 a 28, en donde el régimen de inducción comprende además administrar al paciente de 150 miligramos a 300 miligramos de la molécula que se enlaza a IL-17 durante la semana ocho. 30. La molécula que se enlaza a IL-17, para usjarse de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 26 a 29, en donde el régimen de mantenimiento comprende tratar al paciente con 150 miligramos a 300 miligramos de la molécula que se enlaza1 a IL-17 mensualmente. ¡ 31. La molécula que se enlaza a IL-17, para usarse de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 26 a 29, en donde el régimen de mantenimiento comprende tratar al paciente con cuando menos una dosis de 150 miligramos a 300 miligramos de la molécula que se enlaza a IL-17 al iniciarse la recurrencia. 32. La molécula que se enlaza a IL-17, para usarse de acuerdo con la reivindicación 31, en donde el régimen de mantenimiento comprende además tratar al paciente con cuando menos una dosis de 150 miligramos a 300 miligramos de la molécula que se enlaza a IL-17 en cada inicio de recurrencia adicional. 33. Una molécula que se enlaza a IL-17, para utilizarse en el tratamiento de soriasis, caracterizada porque se administra; cuando menos una dosis de la molécula que se enlaza a IL-17 a un paciente al iniciarse la recurrencia desde un tratamiento anterior! con la molécula que se enlaza a IL-17, en donde la molécula que se enlaza a IL-17 es un anticuerpo para IL-17 que se enlaza a un epítopo de un homodímero de IL-17 que tiene dos cadenas de proteína de IL-17 madura, comprendiendo este epítopo Leu74, Tyr85, His86, Met87, acuerdo con la reivindicación 34, en donde la cuando menos una ¡ i dosis de la molécula que se enlaza a IL-17 es de 150 miligrjamos, o de 300 miligramos. 36. La molécula que se enlaza a IL-17, para usarse de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 33 a 35, en donde el tratamiento anterior con la molécula que se enlaza ja IL-17 comprende un régimen de inducción. j 37. La molécula que se enlaza a IL-17, para usarse de acuerdo con la reivindicación 36, en donde el régimen de inducción comprende un régimen de carga. j 38. La molécula que se enlaza a IL-17, para usarse de acuerdo con la reivindicación 37, en donde el régimen carga comprende administrar al paciente cinco dosis de 150 miligramos a 300 miligramos de molécula que se enlaza a IL-17, suministrándose cada una de las cinco dosis semanalmente, empezando en la semana cero. j 39. La molécula que se enlaza a IL-17, para usarse de acuerdo con la reivindicación 38, en donde las cinco dosis son cada una de 150 miligramos o de 300 miligramos. j 40. La molécula que se enlaza a IL-17, para usarse de acuerdo con la reivindicación 39, en donde las cinco dosis] de 150 miligramos se van a administrar al paciente si el paciente pesa menos de 90 kilogramos, y en donde las cinco dosis de 300 miligramos se van a administrar al paciente si el paciente pesa más de, o igual a, 90 kilogramos. i 41. La molécula que se enlaza a IL-17, para usarse de i acuerdo con la reivindicación 39, en donde el régimen de inducción I comprende además administrar al paciente de 150 miligramos a 300 miligramos de la molécula que se enlaza a IL-17 durante la semana ocho. 42. La molécula que se enlaza a IL-17, para usarse de I acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 33 a 41, en donde el tratamiento anterior con la molécula que se enlaza á IL-17 comprende administrar al paciente cuando menos una dosis de la molécula que se enlaza a IL-17 al iniciarse la recurrencia. 43. La molécula que se enlaza a IL-17, para usarse de acuerdo con la reivindicación 31, en donde, antes del paso a), el paciente no ha sido previamente tratado con un agente sistémico para soriasis. 44. La molécula que se enlaza a IL-17, para usarse de acuerdo con la reivindicación 31, en donde, antes del paso a), el paciente ha sido previamente tratado con un agente sistémico para soriasis. 45. La molécula que se enlaza a IL-17, para usarse de acuerdo con la reivindicación 44, en donde el agente sistémico se selecciona a partir del grupo que consiste en metotrexato, ciclosporina, ásteres de ácido fumárico, acitretiha, a efacept, adalimumab, efalizumab, etanorcept, infliximab, golimumab y ustekinumab. 46. Un método para el tratamiento de soriasis, el cual com prende: a) administrar una molécula que se enlaza aML-17 a un paciente que lo necesite, durante un régimen de inducción, en donde el régimen de inducción comprende un régimen de carga que proporciona una máxima concentración en plasma promedio (Cmax) de la molécula que se enlaza a IL-17 de 52 microgramos/mililitro a 104 microgramos/mililitro; y i b) posteriormente, administrar la molécula jque se enlaza a IL-17 al paciente, durante un régimen de mantenimiento, que proporciona un nivel de artesa en estado continuo promedio de la molécula que se enlaza a IL-17 de entre 5 microgramos/mililitro y 70 microgramos/mililitro, en donde la molécula que se enlaza a IL-17 es un anticuerpo para IL-17 que se enlaza a un epítopó de un homodímero de IL-17 que tiene dos cadenas de proteína de IL-17 madura, comprendiendo este epítopo Leu74, Tyr85, His86, Met87, Asn88, Val124, Thr125, Pro126, Me 127, Val128, H¡s129 ;en una cadena, y Tyr43, Tyr44, Arg46, Ala79, Asp80 en la otra cadena, en donde la molécula que se enlaza a IL-17 tiene una KD de 100 a 200 pM, y en donde la molécula que se enlaza a IL-17 tiene una vida media in vivo de 23 a 30 días. j 47. Una molécula que se enlaza a IL-17, para utilizarse en el tratamiento de soriasis, caracterizada porque la molécula que se enlaza a IL-17: a) es para administrarse al paciente, durante un régimen de inducción, en donde el régimen de inducción comprende un régimen de carga que proporciona una máxima concentración en plasma promedio (Cmax) de la molécula que se enlaza a IL-17 de 52 microgramos/mililitro a 104 microgramos/mililitro; y I b) posteriormente, es para administrarse al paciente, durante un régimen de mantenimiento, que proporciona un nivel de artesa en estado continuo promedio de la molécula que se enlaza a i IL-17 de entre 5 microgramos/mililitro y 70 microgramos/mililitro, en donde la molécula que se enlaza a IL-17 es un anticuerpo para IL-17 I que se enlaza a un epítopo de un homodímero de IL-17 que tiene dos cadenas de proteína de IL-17 madura, comprendiendo este ¡epítopo Leu74, Tyr85, His86, Met87, Asn88, Val124, Thr125, Pro126, Me 127, Val128, His129 en una cadena, y Tyr43, Tyr44, Arg46, Ala79, Asp80 en la otra cadena, en donde la molécula que se enlaza a IL-17 tiene una KD de 100 a 200 pM, y en donde la molécula que se enlaza a IL-17 tiene una vida media in vivo de 23 a 30 días. 48. El método de la reivindicación 46 o él uso de la reivindicación 47, en donde el régimen de carga proporciona una Cmax de la molécula que se enlaza a IL-17 de 52 microgramosj/mililitro en el día 32. ', 49. El método de la reivindicación 46 o el usó de la reivindicación 47, en donde el régimen de mantenimiento proDorciona un nivel de artesa en estado continuo promedio de la molécula que se enlaza a IL-17 de 5 microgramos/mililitro a 33 micrqgramos/ mililitro. ! 50. El método o uso de la reivindicación 49;, en donde el mantenimiento proporciona un nivel de artesa en estado continuo promedio de la molécula que se enlaza a IL-17 de microgramos/ mililitro. 51. El método de la reivindicación 46 o el uso de la reivindicación 47, en donde el régimen de carga proporciona una Cmax de la molécula que se enlaza a IL-17 de 104; micrqgramos/ mililitro en el día 32. 52. El método de la reivindicación 46 o el usó de la ! reivindicación 47, en donde el régimen de mantenimiento proporciona un nivel de artesa en estado continuo promedio de la molécula que se enlaza a IL-17 de 11 microgramos/mililitro a 70· micrqgramos/ mililitro. : 53. El método o uso de la reivindicación 52, en donde el régimen de mantenimiento proporciona un nivel de artesa en estado continuo promedio de la molécula que se enlaza á IL-17 de 33 microg ramos/mililitro. 54. El método de la reivindicación 46 o el uso de la reivindicación 47, en donde el régimen de inducción es de doce semanas. 55. El método de la reivindicación 46 o el uso de la reivindicación 47, en donde el régimen de mantenimiento emplea una j dosificación mensual de la molécula que se enlaza a IL-17. 56. Un método para el tratamiento de soriasis, j el cual comprende: a) administrar una molécula que se enlaza a IL-17 a un paciente que lo necesite, durante un régimen de inducción, en donde el régimen de inducción comprende un régimen de carga que proporciona un nivel de artesa promedio un mes después de la cuarta dosis de 29.2 microgramos/mililitro; y b) posteriormente, administrar la molécula ¡que se enlaza a IL-17 al paciente, durante un régimen de mantenimiento, que proporciona un nivel de artesa en estado continuo promedio de la molécula que se enlaza a IL-17 de 15 microgramos/mililitro, en donde la molécula que se enlaza a IL-17 es un anticuerpo para IL-17 que se enlaza a un epítopo de un homodímero de IL-17 que tiene dos cadenas de proteína de IL-17 madura, comprendiendo este epítopo i Leu74, Tyr85, His86, Met87, Asn88, Val124, Thr125, Pro126;, lie 127 , Val128, His129 en una cadena, y Tyr43, Tyr44, Arg46, Ala79 i, Asp80 en la otra cadena, en donde la molécula que se enlaza a IL-17 tiene una KD de 100 a 200 pM, y en donde la molécula que se enlaza a IL-17 tiene una vida media in vivo de 23 a 30 días. 57. Una molécula que se enlaza a IL-17, para utilizarse en el tratamiento de soriasis, caracterizada porque la molécula J que se enlaza a I L-17: a) es para administrarse al paciente, durante un régimen de inducción, en donde el régimen de inducción comprende un régimen de carga que proporciona un nivel de artesa proniedio un mes después de la cuarta dosis de 29.2 microgramos/mililitroj y b) posteriormente, es para administrarse al paciente, durante un régimen de mantenimiento, que proporciona un nivel de artesa en estado continuo promedio de la molécula que se enlaza a IL-17 de 15 microgramos/mililitro, en donde la molécula ¡que se enlaza a IL-17 es un anticuerpo para IL-17 que se enlaza a un epítopo de un homodímero de IL-17 que tiene dos cadenas de proteína de IL-17 madura, comprendiendo este epítopo Leu74|, Tyr85, His86, Met87, Asn88, Val124, Thr125, Pro126, Ile127, Val128, I His129 en una cadena, y Tyr43, Tyr44, Arg46, Ala79, Asp80 en la otra cadena, en donde la molécula que se enlaza a IL-17 tiene una KD de 100 a 200 pM, y en donde la molécula que se enlaza ja IL-17 tiene una vida media in vivo de 23 a 30 días. 58. El método, régimen, kit, uso, o molécula que se enlaza a IL-17 de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la molécula que se enlaza a IL-17 se selecciona a partir del i grupo que consiste en: a) un anticuerpo para IL-17, el cual comprende un dominio VH de inmunoglobulina que comprende la secu ncia de i aminoácidos estipulada como la SEQ ID NO: 8, y un dominio VL de i inmunoglobulina que comprende la secuencia de aminoácidos estipulada como la SEQ ID NO: 10; b) un anticuerpo para IL-17, el cual comprende un dominio VH de inmunoglobulina que comprende las regiones hipervariables estipuladas como las SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, y j SEQ ID NO: 3, y un dominio VL de inmunoglobulina que comprende las regiones hipervariables estipuladas como las SEQ ID NOj 4, SEQ ID NO: 5, y SEQ ID NO: 6; y c) un anticuerpo para IL-17, el cual comprende un dominio VH de inmunoglobulina que comprende las regiones hipervariables estipuladas como las SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 12 j y SEQ ID NO: 13, y un dominio VL de inmunoglobulina que comprende las regiones hipervariables estipuladas como las! SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5, y SEQ ID NO: 6. 59. El método o uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8, 10 a 20, 23 a 27, 34 a 45, 48 a 50, y 68, en donde el inicio de la recurrencia se define como la pérdida del 20 por ciento de la máxima respuesta de PASI alcanzada en cualquier tiempo antes de la cita en la que se haga la evaluación del jnicio de recurrencia y la pérdida de PASI 75. 60. El método, régimen, kit, molécula que se enlaza a IL-17, o uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la soriasis es soriasis tipo placa crónica. 61. Un método para el tratamiento de soriasis, cual comprende: a) administrar a un paciente cinco dosis ;de 150 miligramos a 300 miligramos de un anticuerpo para IL-17, suministrándose cada una de las cinco dosis semanalmente; b) posteriormente, administrar de 150 miligramos a 300 miligramos de la molécula que se enlaza a IL-17 mensujalmente, en donde el anticuerpo para IL-17 comprende: i) un dominio VH de inmunoglobuljna que comprende la secuencia de aminoácidos estipulada como lá SEQ ID NO: 8, y un dominio VL de inmunoglobulina que comprende la secuencia de aminoácidos estipulada como la SEQ ID NO: 10; ii) un dominio VH de inmunoglobulina que i comprende las regiones hipervariables estipuladas como las SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, y SEQ ID NO: 3, y un dominico VL de inmunoglobulina que comprende las regiones hipervariables I estipuladas como las SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5, y SEQ ID NO: 6; i Ó j iii) un dominio VH de inmunoglobulina que comprende las regiones hipervariables estipuladas como las SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 12 y SEQ ID NO: 13, y un dominio Vu de inmunoglobulina que comprende las regiones hipervariables estipuladas como las SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5, y SEQ ID NO: 6. 62. Un método para el tratamiento de soriasis, el cual comprende: j a) administrar a un paciente cinco dosis |de 150 miligramos a 300 miligramos de un anticuerpo pará IL-17, suministrándose cada una de las cinco dosis semanalmente; y b) posteriormente, administrar cuando menos una dosis de 150 miligramos a 300 miligramos del anticuerpo para IL-17 al iniciarse la recurrencia, en donde el anticuerpo para IL-17 comprende: i) un dominio VH de inmunoglobulina que comprende la secuencia de aminoácidos estipulada como la SEQ ID NO: 8, y un dominio VL de inmunoglobulina que comprende la secuencia de aminoácidos estipulada como la SEQ ID NO: 10; ii) un dominio VH de inmunoglobulina que comprende las regiones hipervariables estipuladas como las SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, y SEQ ID NO: 3, y un dominio VL de inmunoglobulina que comprende las regiones hipervariables estipuladas como las SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5, y SEQ ID NO: 6; o iii) comprende las regione NO: 11, SEQ ID NO: inmunoglobulina que estipuladas como las SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5, y SEQ ID NO: 6. 63. El método o uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la molécula que se enlaza a IL 17 es secukinumab.