KR20140097566A - Ｉｌ―17 길항제를 사용하는 건선의 치료 방법 - Google Patents

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Abstract

본 개시내용은 치료 유효량의 IL-17 길항제, 예를 들어, IL-17 결합 분자, 예를 들어, IL-17 항체, 예컨대 세큐키누맙(secukinumab) 항체, 또는 IL-17 수용체 결합 분자, 예를 들어 IL-17 수용체 항체를 사용하는, 건선 치료를 위한 신규 요법에 관한 것이다.

Description

ＩＬ―17 길항제를 사용하는 건선의 치료 방법{METHODS OF TREATING PSORIASIS USING IL-17 ANTAGONISTS}
본 개시내용은 2010년 10월 8일 출원된 미국 특허 가출원 번호 61/391388을 우선권으로 청구하고, 이의 개시내용은 본원에 전문이 참고로 포함된다.
기술 분야
본 개시내용은 치료 유효량의 IL-17 길항제, 예를 들어, IL-17 결합 분자, 예를 들어, IL-17 항체, 예컨대 AIN457 항체 ("세큐키누맙(secukinumab)"으로 또한 공지됨)를 사용하는, 건선 치료를 위한 신규 요법에 관한 것이다.
개시내용의 배경
건선은 다양한 임상 특색을 특징으로 하는 피부의 만성 재발성 질환이다. 홍반성 비늘(erythrosquamous) 플라크를 제시하는 플라크 (플라크-유형 또는 만성 플라크로 또한 칭해짐) 건선이 가장 빈번한 임상 양상이고, 따라서 심상성 건선으로 또한 칭해진다. 건선이 환경 요인에 의해 유발되는, 단일 개체 내의 다중 질환 유전자의 협동 작용에 의해 야기되는 다인성 장애라는 것을 가리키는 증거들이 누적되고 있다. 이는 만성 염증 상태의 효과에 기인할 수 있는 것으로 추측되었다. 기원과 관계없이, 일단 건선이 국소화된 질환으로서 나타나면, 이는 일생에 걸쳐 지속되어, 종종 예측불가능한 간격으로 나타난다.
중등도 내지 중증 건선을 치료하기 위한 전통적인 접근법에는 국소 요법, 광선요법 (UVB, PUVA), 및 소형 분자 전신 요법, 즉 메토트렉세이트 및 시클로스포린이 포함된다. 누적 신장 및 간 독성에 주로 관련된 안전성이 시클로스포린 및 메토트렉세이트를 사용하는 장기(長期) 건선 치료 동안의 주요 우려이고, 빈번한 모니터링을 필요로 한다. 문헌 [McClure et al. (2001) Drug Safety 25:913-27]. 안전성 우려를 감소시키기 위해, 의사들은 누적 기관 독성 (또는 광선요법의 경우 잠재적인 악성)을 피하기 위해 조합, 교대, 순차 및 간헐 접근법과 같은 전략을 개발하였다. 문헌 [Van de Kerkhoff et al. (2001) Clin. Exp. Dermatol 26:356-61]. 일반적으로, 새로운 요법으로 교대할 때, 제1 약물이 점진적으로 약화되면서, 다음 약물 (또는 다음 요법)이 도입된다. 일부 경우에, 제1 약물이 약화된 후에, 경도의 증상이 나타날 때까지 환자가 치료되지 않을 수 있고, 이때 증상을 더 이상 견딜 수 없을 때까지 광선요법 또는 국소 요법이 사용된 후, 제2 약물이 도입된다. 이러한 방법을 사용하여, 제1 약물로의 반복 치료가 가능한 한 지연될 수 있다 (예를 들어, 수년). 그러나, 예를 들어, 시클로스포린에 응답하여, 순환 요법 동안 반동(rebound)이 일어날 수 있다. 또한, 심지어 1차 약물로부터의 "휴가" 동안, 전형적으로 환자에 광선요법 또는 국소 요법을 사용하는 건선 치료가 진행된다.
다루기 어렵고, 위험하며, 불편한 전통적인 전신 건선 치료 요법에 대한 해법을 생물제제가 제시하는 것으로 보인다. 생물제제는 기관 독성이 없어야 한다는 것을 고려하여, 이의 장기 사용은 안전하여 일생 동안의 치료를 실현가능하게 할 것으로 예상될 것이다. 불행하게도, 건선의 만성 생물학적 치료 동안 유해 사례들이 다양한 정도로 발생하였고, 가장 현저하게는 TNF-알파 길항작용으로 인한 말이집탈락 용태의 유도 (또는 악화) 및 잠복 결핵 감염의 재활성화였다. 문헌 [Ferrandiz et al. (2010) Clinics in Dermatology 28:81-87]. 기타 유해 사례에는 저혈소판증, 건선-관련 유해 사례 (예를 들어, 구진 발진 및 염증성 발적), 간 독성, 림프구감소증, 및 심혈관 합병증 (울혈성 심부전 또는 이의 악화가 포함됨)이 포함된다. 문헌 [Ferrandiz et al.]; [Sullivan and Preda (2009) Aust. Prescr. 32:14-18]; [Korkina et al. (2010) Drugs of Today 46:119-36]. 그 결과, 일부 임상의들은 이들의 업무에서 생물학적 치료 요법을 변형시켰고, 즉, 요법의 중단 및 재개시에 의해 변형시켰다. 그러나, 반동, 재치료 시의 면역원성 및 제1 요법 동안 달성된 것과 비교하여 감소된 응답 (인플릭시맙, 아달리무맙 및 이태너셉트 재치료 동안 발생함)이 포함되는, 간헐적 생물학적 요법에 관한 우려는 일부 생물학적 요법이 주문형(on-demand) 환경보다는 연속 환경에서 최상으로 사용된다는 것을 시사한다. 문헌 [Ferrandiz et al.]; [Sullivan 및 Preda]; [Menter et al. (2008) J. Am. Acad. Dermatol 58:826-850]; [Gelfand et al. (2008) Value in Health 11:400-407]; [Menter et al. (2007) Am Acad Dermatol. 56(1):31].
연속적인 장기 생물학적 치료의 재정적 부담이 막대하다. 생물제제, 특히 만성 TNF-알파 길항제의 장기 사용이 악성 및 기타 심각한 장애를 초래할 수 있다는 것이 또한 우려된다. 따라서, 전통적인 연속적 전신 요법의 위험 (즉, 불편한 교대 요법, 부작용, 기관 독성) 및 연속적인 생물학적 요법의 위험 (즉, 감염, 잠재적인 악성, 재정 부담, 미지의 장기 부작용), 뿐만 아니라 간헐 요법의 단점 (즉, 반동, 감소된 재치료 응답)을 피하는 새로운 건선 치료 요법이 요구된다. 연속적인 전신 요법 (소형 분자 또는 생물제제 양쪽 모두) 및 간헐적인 생물학적 요법 동안 마주치는 장애를 극복하는, 건선 치료를 위한 새로운 요법이 본원에서 개시된다.
개시내용의 개요
IL-17A는 염증성 T 세포의 부분집합인 Th17 세포 (여러 동물 모델에서 여러 자가면역 및 염증성 프로세스에서 중추적임)의 중심 림포카인이다. IL-17A는 메모리 이펙터 CD4+ 및 CD8+ T 림프구에 의해 주로 생산된다. IL-17A는 면역에 의해 매개되는 염증성 질환에서의 주요 염증유발성 시토카인 중 하나로서 인식되고 있다. IL-17A의 중화는 면역-매개 질환의 기저 병리생리학을 치료하는데 사용될 수 있고, 결과적으로 증상들의 경감을 제공할 수 있다.
본 개시내용의 건선 치료 요법은 치료 유효량의 IL-17 길항제, 예를 들어, IL-17 결합 분자, 예를 들어, IL-17 항체, 예컨대 AIN457 항체 (세큐키누맙)를 이용한다. WO 2006/013107 (US20090280131로 또한 공개되어 있고, 전문이 본원에 참고로 포함됨)에 개시된 세큐키누맙은 IgG1/κ-클래스의 완전히 인간형인 재조합 고친화력 모노클로날 항-인간 인터류킨-17A 항체이다. 세큐키누맙은 인간 IL-17A에 결합하고, 이러한 시토카인의 생물활성을 중화한다. 세큐키누맙은 IL-17에 대한 친화력이 매우 높고, 즉 KD가 약 100-200 pM이고, 0.67 nM 인간 IL-17A의 생물학적 활성의 시험관내 중화에 대한 IC50이 약 0.4 nM이다. 따라서, 세큐키누맙은 약 1:1의 몰비에서 항원을 중화한다. 이러한 높은 결합 친화력은 세큐키누맙을 치료 용도에 특히 적절하게 한다. 또한, 세큐키누맙은 반감기가 매우 길고, 즉 약 4주 (즉, 약 30일)이며, 이는 일생 동안의 만성 장애, 예컨대 건선을 치료할 때 뛰어난 성질인, 투여 사이의 기간 연장을 허용한다. 세큐키누맙의 긴 반감기, 높은 친화력 및 신속한 작용 개시로 인해, 드문 간격으로 투여되는 비교적 낮은 용량의 세큐키누맙을 사용하여 건선을 치료하는 것이 가능하다.
본 개시내용의 목표는 치료 유효량의 IL-17 길항제, 예를 들어, IL-17 결합 분자, 예를 들어, IL-17 항체, 예컨대 세큐키누맙을 사용하는 유도 및/또는 유지 요법을 이용하는 새로운 건선 치료 요법을 제공하는 것이다. 본 발명의 또 다른 목표는 치료 유효량의 IL-17 길항제, 예를 들어, IL-17 결합 분자, 예를 들어, IL-17 항체, 예컨대 세큐키누맙을 사용하는, 재발 시작 (SoR: Start of Relapse) 시의 환자에서 건선을 치료하는 신규 방법을 제공하는 것이다. SoR 시의 치료는, 가능한 가장 낮은 용량의 약물을 사용하면서, 건선 요법에 대한 개별화된 접근법을 허용하고 효과적인 경감을 제공한다.
따라서, a) 유도 요법 동안 건선 치료를 필요로 하는 환자에게 IL-17 길항제, 예를 들어, IL-17 결합 분자를 투여하는 단계; 및 b) 그 후, 유지 요법 동안 환자에게 IL-17 길항제, 예를 들어, IL-17 결합 분자를 투여하는 단계를 포함하는, 건선의 치료 방법이 본원에서 개시된다. 유지 요법은 연속적인 투여 (예를 들어, 매달 치료) 또는 간헐적인 투여 (예를 들어, SoR 시의 치료)을 사용할 수 있다.
a) 유도 요법 동안 건선 치료를 필요로 하는 환자에게 IL-17 길항제, 예를 들어, IL-17 결합 분자를 투여하고, 이때 유도 요법이 로딩(loading) 요법을 포함하고, 로딩 요법이 환자에게 5회의 약 75 ㎎ - 약 300 ㎎ (예를 들어, 약 150 ㎎ - 약 300 ㎎) 용량의 IL-17 길항제, 예를 들어, IL-17 결합 분자를 투여하는 것을 포함하고, 5회 용량 각각이 제0주에 시작하여 매주 전달되는 단계; 및 b) 그 후, 유지 요법 동안 환자에게 IL-17 길항제, 예를 들어, IL-17 결합 분자를 투여하는 단계를 포함하는 건선의 치료 방법이 본원에서 개시된다.
1회 이상의 용량의 IL-17 길항제, 예를 들어, IL-17 결합 분자가 IL-17 길항제, 예를 들어, IL-17 결합 분자로의 이전 치료로부터의 재발 시작 시에 환자에게 투여되는 것을 특징으로 하는, 건선 치료에서 사용하기 위한 IL-17 길항제, 예를 들어, IL-17 결합 분자가 본원에서 개시된다. a) IL-17 길항제, 예를 들어, IL-17 결합 분자를 사용하는 이전 건선 치료로부터의 재발이 시작된 환자를 확인하는 단계; 및 b) 환자에게 1회 이상의 용량의 IL-17 길항제, 예를 들어, IL-17 결합 분자를 투여하는 단계를 포함하는 건선의 치료 방법이 본원에서 또한 개시된다.
a) 건선 치료를 필요로 하는 환자에게 5회의 약 75 ㎎ - 약 300 ㎎ (예를 들어, 약 150 ㎎ - 약 300 ㎎) 용량의 IL-17 길항제, 예를 들어, IL-17 결합 분자를 투여하고, 5회 용량 각각이 제0주에 시작하여 매주 전달되는 단계; b) 제8주 동안 환자에게 약 75 ㎎ - 약 300 ㎎ (예를 들어, 약 150 ㎎ - 약 300 ㎎)의 IL-17 결합 분자를 투여하는 단계; c) 재발 시작 시에 환자에게 1회 이상의 약 75 ㎎ - 약 300 ㎎ (예를 들어, 약 150 ㎎ - 약 300 ㎎) 용량의 IL-17 길항제, 예를 들어, IL-17 결합 분자를 투여하는 단계; 및 d) 각각의 추가적인 재발 시작 시에 단계 c)를 반복하는 단계를 포함하는 건선의 치료 방법이 본원에서 개시된다.
a) i. 약 75 ㎎ - 약 300 ㎎ (예를 들어, 약 150 ㎎ - 약 300 ㎎)의 IL-17 길항제, 예를 들어, IL-17 결합 분자를 환자에게 5주 동안 매주 투여하고, 이때 IL-17 길항제, 예를 들어, IL-17 결합 분자의 첫 번째 용량이 제0주 동안 투여되고; ii. 그 후, 환자에게 제8주 동안 약 75 ㎎ - 약 300 ㎎ (예를 들어, 약 150 ㎎ - 약 300 ㎎)의 IL-17 길항제, 예를 들어, IL-17 결합 분자를 투여하는 것을 포함하는 유도 요법 동안 건선 치료를 필요로 하는 환자에게 IL-17 길항제, 예를 들어, IL-17 결합 분자를 투여하는 단계; 및 b) i. 1개월 마다, 2개월 마다 또는 3개월 마다 약 75 ㎎ - 약 300 ㎎ (예를 들어, 약 150 ㎎ - 약 300 ㎎)의 IL-17 결합 분자를 환자에게 투여하거나; 또는 ii. 재발 시작 시에 1회 이상의 약 75 ㎎ - 약 300 ㎎ (예를 들어, 약 150 ㎎ - 약 300 ㎎) 용량의 IL-17 길항제, 예를 들어, IL-17 결합 분자를 환자에게 투여하는 것을 포함하는 유지 요법 동안 환자에게 IL-17 길항제, 예를 들어, IL-17 결합 분자를 투여하는 단계를 포함하는, 건선 치료를 위한 치료 요법이 본원에서 개시된다.
IL-17 길항제, 예를 들어, IL-17 결합 분자가 a) 유도 요법 동안 투여되고, 이때 유도 요법이 로딩 요법을 포함하고, 로딩 요법이 5회의 약 75 ㎎ - 약 300 ㎎ (예를 들어, 약 150 ㎎ - 약 300 ㎎) 용량의 IL-17 길항제, 예를 들어, IL-17 결합 분자를 투여하는 것을 포함하고, 5회 용량 각각이 제0주에 시작하여 매주 전달되고; b) 그 후, 유지 요법 동안 투여되는 것을 특징으로 하는, 건선 치료에서 사용하기 위한 IL-17 결합 분자가 본원에서 개시된다.
IL-17 길항제, 예를 들어, IL-17 결합 분자가: a) 건선 치료를 필요로 하는 환자에게 5회의 약 75 ㎎ - 약 300 ㎎ (예를 들어, 약 150 ㎎ - 약 300 ㎎) 용량으로 투여되고, 5회 용량 각각이 제0주에 시작하여 매주 전달되고; b) 그 후, 제8주 동안 환자에게 약 75 ㎎ - 약 300 ㎎ (예를 들어, 약 150 ㎎ - 약 300 ㎎)의 양으로 투여되고; c) 그 후, 재발 시작 시에 환자에게 1회 이상의 약 75 ㎎ - 약 300 ㎎ (예를 들어, 약 150 ㎎ - 약 300 ㎎) 용량으로 투여되고; d) 그 후, 각각의 추가적인 재발 시작 시에 환자에게 1회 이상의 약 75 ㎎ - 약 300 ㎎ (예를 들어, 약 150 ㎎ - 약 300 ㎎) 용량으로 투여되는 것을 특징으로 하는, 건선 치료에서 사용하기 위한 IL-17 길항제, 예를 들어, IL-17 결합 분자가 본원에서 개시된다.
IL-17 길항제, 예를 들어, IL-17 결합 분자가: a) i. IL-17 길항제, 예를 들어, IL-17 결합 분자가 5주 동안 매주 환자에게 약 75 ㎎ - 약 300 ㎎ (예를 들어, 약 150 ㎎ - 약 300 ㎎)의 용량으로 투여되고, 이때 IL-17 길항제, 예를 들어, IL-17 결합 분자의 첫 번째 용량이 제0주 동안 투여되고; ii. 그 후, IL-17 길항제, 예를 들어, IL-17 결합 분자가 제8주 동안 환자에게 약 75 ㎎ - 약 300 ㎎ (예를 들어, 약 150 ㎎ - 약 300 ㎎)의 용량으로 투여되는 것을 포함하는 유도 요법 동안 건선 치료를 필요로 하는 환자에게 투여되고; b) i. IL-17 길항제, 예를 들어, IL-17 결합 분자가 1개월 마다, 2개월 마다 또는 3개월 마다 환자에게 약 75 ㎎ - 약 300 ㎎ (예를 들어, 약 150 ㎎ - 약 300 ㎎)의 용량으로 투여되거나; 또는 ii. IL-17 길항제, 예를 들어, IL-17 결합 분자가 재발 시작 시에 환자에게 1회 이상의 약 75 ㎎ - 약 300 ㎎ (예를 들어, 약 150 ㎎ - 약 300 ㎎) 용량의 IL-17 길항제, 예를 들어, IL-17 결합 분자로서 투여되는 것을 포함하는 유지 요법 동안 환자에게 투여되는 것을 특징으로 하는, 건선 치료에서 사용하기 위한 IL-17 길항제, 예를 들어, IL-17 결합 분자가 본원에서 개시된다
IL-17 길항제, 예를 들어, IL-17 결합 분자가 IL-17 길항제, 예를 들어, IL-17 결합 분자로의 이전 치료로부터의 재발 시작 시에 환자에게 투여되는 것을 특징으로 하는, 건선 치료용 의약의 제작을 위한 IL-17 길항제, 예를 들어, IL-17 결합 분자의 용도가 본원에서 개시된다.
환자에서의 건선 치료에서 사용하기 위한 IL-17 길항제, 예를 들어, IL-17 결합 분자이고, 이때 상기 환자가 IL-17 길항제, 예를 들어, IL-17 결합 분자로의 이전 치료로부터의 재발이 시작된 것으로 확인되고, 상기 환자에게 1회 이상의 용량의 IL-17 길항제, 예를 들어, IL-17 결합 분자가 투여되는 IL-17 길항제, 예를 들어, IL-17 결합 분자가 본원에서 개시된다.
활성 성분으로서 IL-17 길항제, 예를 들어, IL-17 결합 분자를 포함하고, 이때 IL-17 길항제, 예를 들어, IL-17 결합 분자가 IL-17 길항제, 예를 들어, IL-17 결합 분자로의 이전 치료로부터의 재발 시작 시에 환자에게 투여되는, 건선 치료용 제약 조성물이 본원에서 개시된다.
a) 건선 치료를 필요로 하는 환자에게 5회의 약 75 ㎎ - 약 300 ㎎ (예를 들어, 약 150 ㎎ - 약 300 ㎎) 용량의 IL-17 길항제, 예를 들어, IL-17 결합 분자를 매주 투여하는 단계; 및 b) 그 후, i) 매달 환자에게 약 75 ㎎ - 약 300 ㎎ (예를 들어, 약 150 ㎎ - 약 300 ㎎)의 IL-17 길항제, 예를 들어, IL-17 결합 분자를 투여하거나 또는 ii) 단계 a)로부터 약 1개월 후에 환자에게 1회의 약 75 ㎎ - 약 300 ㎎ (예를 들어, 약 150 ㎎ - 약 300 ㎎) 용량의 IL-17 길항제, 예를 들어, IL-17 결합 분자를 투여한 후, 재발 시작 시에 환자에게 1회 이상의 약 75 ㎎ - 약 300 ㎎ (예를 들어, 약 150 ㎎ - 약 300 ㎎) 용량의 IL-17 길항제, 예를 들어, IL-17 결합 분자를 투여하는 단계를 포함하는 건선의 치료 방법이 본원에서 개시된다.
a) 건선 치료를 필요로 하는 환자에게 5회의 약 75 ㎎ - 약 300 ㎎ (예를 들어, 약 150 ㎎ - 약 300 ㎎) 용량의 IL-17 길항제, 예를 들어, IL-17 결합 분자를 매주 투여하는 단계; 및 b) 그 후, i) 매달 환자에게 약 75 ㎎ - 약 300 ㎎ (예를 들어, 약 150 ㎎ - 약 300 ㎎)의 IL-17 길항제, 예를 들어, IL-17 결합 분자를 투여하거나 또는 ii) 단계 a)로부터 약 1개월 후에 환자에게 1회의 약 75 ㎎ - 약 300 ㎎ (예를 들어, 약 150 ㎎ - 약 300 ㎎) 용량의 IL-17 길항제, 예를 들어, IL-17 결합 분자를 투여한 후, 재발 시작 시에 환자에게 1회 이상의 약 75 ㎎ - 약 300 ㎎ (예를 들어, 약 150 ㎎ - 약 300 ㎎) 용량의 IL-17 길항제, 예를 들어, IL-17 결합 분자를 투여하는 단계를 포함하는, 건선 치료를 위한 치료 요법이 본원에서 개시된다.
a) 유도 요법 동안 건선 치료를 필요로 하는 환자에게 IL-17 길항제, 예를 들어, IL-17 결합 분자를 투여하고, 이때 유도 요법이 약 52 ㎍/㎖ - 약 104 ㎍/㎖의 IL-17 길항제, 예를 들어, IL-17 결합 분자의 평균 최대 혈장 농도 (Cmax)를 제공하는 로딩 요법을 포함하는 단계; 및 b) 그 후, 약 5 ㎍/㎖ - 약 70 ㎍/㎖의 IL-17 길항제, 예를 들어, IL-17 결합 분자의 평균 항정 상태 최저 수준(trough level)을 제공하는 유지 요법 동안 환자에게 IL-17 길항제, 예를 들어, IL-17 결합 분자를 투여하는 단계를 포함하는 건선의 치료 방법이 본원에서 개시된다.
IL-17 결합 분자가 a) 유도 요법 동안 환자에게 투여되고, 이때 유도 요법이 약 52 ㎍/㎖ - 약 104 ㎍/㎖의 IL-17 결합 분자의 평균 최대 혈장 농도 (Cmax)를 제공하는 로딩 요법을 포함하고; b) 그 후, 약 5 ㎍/㎖ - 약 70 ㎍/㎖의 IL-17 결합 분자의 평균 항정 상태 최저 수준을 제공하는 유지 요법 동안 환자에게 투여되는 것을 특징으로 하는, 건선 치료에서 사용하기 위한 IL-17 결합 분자가 본원에서 개시된다.
a) 유도 요법 동안 건선 치료를 필요로 하는 환자에게 IL-17 길항제, 예를 들어, IL-17 결합 분자를 투여하고, 이때 유도 요법이 네 번째 용량으로부터 1개월 후에 약 29.2 ㎍/㎖의 평균 최저 수준을 제공하는 로딩 요법을 포함하는 단계; 및 b) 그 후, 약 15 ㎍/㎖의 IL-17 길항제, 예를 들어, IL-17 결합 분자의 평균 항정 상태 최저 수준을 제공하는 유지 요법 동안 환자에게 IL-17 길항제, 예를 들어, IL-17 결합 분자를 투여하는 단계를 포함하는 건선의 치료 방법이 본원에서 개시된다.
IL-17 결합 분자가 a) 유도 요법 동안 환자에게 투여되고, 이때 유도 요법이 네 번째 용량으로부터 1개월 후에 약 29.2 ㎍/㎖의 평균 최저 수준을 제공하는 로딩 요법을 포함하고; b) 그 후, 약 15 ㎍/㎖의 IL-17 결합 분자의 평균 항정 상태 최저 수준을 제공하는 유지 요법 동안 환자에게 투여되는 것을 특징으로 하는, 건선 치료에서 사용하기 위한 IL-17 결합 분자가 본원에서 개시된다.
상기 언급된 방법, 치료 요법, 키트, 용도, 및 제약 조성물 중 일부에서, IL-17 길항제, 예를 들어, IL-17 결합 분자로의 이전 치료는 유도 요법을 포함한다. 추가적인 실시양태에서, 유도 요법은 로딩 요법을 포함한다. 일부 실시양태에서, 로딩 요법은 환자에게 5회의 약 75 ㎎ - 약 300 ㎎ (예를 들어, 약 150 ㎎ - 약 300 ㎎) 용량의 IL-17 길항제, 예를 들어, IL-17 결합 분자를 투여하는 것을 포함하고, 5회 용량 각각은 제0주에 시작하여 매주 전달된다. 일부 실시양태에서, 5회 용량은 각각 약 75 ㎎, 약 150 ㎎ 또는 약 300 ㎎이다. 일부 실시양태에서, 환자 체중이 90 ㎏ 미만이면 5회의 약 150 ㎎ 용량이 환자에게 투여되고, 환자 체중이 90 ㎏ 이상이면 5회의 약 300 ㎎ 용량이 환자에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 유도 요법은 제8주 동안 환자에게 약 75 ㎎ - 약 300 ㎎ (예를 들어, 약 150 ㎎ - 약 300 ㎎)의 IL-17 길항제, 예를 들어, IL-17 결합 분자를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, IL-17 길항제, 예를 들어, IL-17 결합 분자로의 이전 치료는 재발 시작 시에 환자에게 1회 이상의 용량의 IL-17 길항제, 예를 들어, IL-17 결합 분자를 투여하는 것을 포함한다. 상기 언급된 방법, 치료 요법, 키트, 용도, 및 제약 조성물 중 일부에서, 재발 시작은 재발 시작 평가가 이루어지는 방문 전의 임의의 시점에 달성된 최대 PASI 응답의 20％의 상실 및 PASI 75 상실로 정의된다. 상기 언급된 방법, 치료 요법, 키트, 용도, 및 제약 조성물 중 일부에서, 건선은 만성 플라크-유형 건선이다.
상기 언급된 방법, 치료 요법, 조합물, 조합 요법, 키트, 용도, 및 제약 조성물 중 일부에서, IL-17 길항제, 예를 들어, IL-17 결합 분자는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
a) 세큐키누맙;
b) Leu74, Tyr85, His86, Met87, Asn88, Val124, Thr125, Pro126, Ile127, Val128, His129를 포함하는 IL-17의 에피토프에 결합하는 IL-17 항체;
c) Tyr43, Tyr44, Arg46, Ala79, Asp80을 포함하는 IL-17의 에피토프에 결합하는 IL-17 항체;
d) 2개의 성숙형 IL-17 단백질 사슬이 있는 IL-17 동종이량체의 에피토프에 결합하고, 이때 상기 에피토프가 한쪽 사슬 상의 Leu74, Tyr85, His86, Met87, Asn88, Val124, Thr125, Pro126, Ile127, Val128, His129 및 다른 쪽 사슬 상의 Tyr43, Tyr44, Arg46, Ala79, Asp80을 포함하는 IL-17 항체;
e) 2개의 성숙형 IL-17 단백질 사슬이 있는 IL-17 동종이량체의 에피토프에 결합하고, 이때 상기 에피토프가 한쪽 사슬 상의 Leu74, Tyr85, His86, Met87, Asn88, Val124, Thr125, Pro126, Ile127, Val128, His129 및 다른 쪽 사슬 상의 Tyr43, Tyr44, Arg46, Ala79, Asp80을 포함하고, IL-17 결합 분자의 KD가 약 100-200 pM이며, IL-17 결합 분자의 생체내 반감기가 약 4주인 IL-17 항체; 및
f) i) 서열 8로 기재된 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 도메인 (VH);
ii) 서열 10으로 기재된 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 도메인 (VL);
iii) 서열 8로 기재된 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 VH 도메인 및 서열 10으로 기재된 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 VL 도메인;
iv) 서열 1, 서열 2, 및 서열 3으로 기재된 초가변 영역들을 포함하는 면역글로불린 VH 도메인;
v) 서열 4, 서열 5 및 서열 6으로 기재된 초가변 영역들을 포함하는 면역글로불린 VL 도메인;
vi) 서열 11, 서열 12 및 서열 13으로 기재된 초가변 영역들을 포함하는 면역글로불린 VH 도메인;
vii) 서열 1, 서열 2, 및 서열 3으로 기재된 초가변 영역들을 포함하는 면역글로불린 VH 도메인 및 서열 4, 서열 5 및 서열 6으로 기재된 초가변 영역들을 포함하는 면역글로불린 VL 도메인; 및
viii) 서열 11, 서열 12 및 서열 13으로 기재된 초가변 영역들을 포함하는 면역글로불린 VH 도메인 및 서열 4, 서열 5 및 서열 6으로 기재된 초가변 영역들을 포함하는 면역글로불린 VL 도메인
으로 이루어진 군으로부터 선택된 항체를 포함하는 IL-17 항체.
상기 언급된 방법, 치료 요법, 키트, 용도, 및 제약 조성물에서, 바람직한 실시양태는 IL-17에 대한 인간 항체, 예를 들어, 가장 바람직하게는 세큐키누맙을 사용한다.
도면의 간단한 설명
도 1은 투여 후 8주 이내에 세큐키누맙으로 치료된 환자에서 반동이 관찰되지 않는다는 것을 나타낸다. 이러한 도면은 CAIN457A2212 연구로부터의 개별적인 환자 프로파일을 나타낸다. 각각의 군 내의 모든 환자가 제시된다. 기준선 PASI가 모든 환자에서 대해 100％로 제시된다. 곡선이 Y축 상의 25％에 도달하면 PASI 75 응답이 달성된다. 최종 연구 약물 투여 후 8주 이내에 Y축 상의 125％ (회색 수평선으로 표시됨)에 도달했으면 반동이 관찰되었을 것이다. 최종 연구 약물 투여 후 8주의 시점 (도면에서 회색 수직선으로 표시됨)이 "1×3 ㎎/㎏" 및 "1×10 m/㎏" 군에 대해서는 제8주이지만, "3×10 ㎎/㎏" 군에 대해서는 제12주임을 주지한다; "위약" 군에는 어떠한 활성 치료도 제공되지 않았다.
도 2는 CAIN457A2211 임상 시험에 대한 연구 디자인을 나타낸다.
도 3은 150 ㎎ s.c. 세큐키누맙의 여러 치료 요법에 따른, 12주 유도 단계 동안의 CAIN457A2211 연구에서의 PASI75 응답율을 나타낸다. 화살표는 세큐키누맙 투여 시점을 가리킨다. 위약 아암(arm)에서는 세큐키누맙이 투여되지 않았다.
도 4는 환자 방문 치료 주에 의한 CAIN457A2211 연구의 PASI 75 달성 응답율을 나타낸다 (대상체들의 하위 군이 유지 기간으로 무작위화됨). 정의에 의하면, 제13주의 PASI 75 응답율이 100％였는데, PASI 75를 달성한 환자만 연구의 이중 맹검 유지 치료 기간 내로 다시 무작위화되었기 때문이다. "고정 간격" 군의 환자에게는 제13주 및 제25주에 150 ㎎의 세큐키누맙을 제공하였다. "재발 시작" 군의 환자에게는 제13주에 세큐키누맙을 제공하지 않았고, 제17주, 제21주, 제25주 및 제29주에 각각의 시점에 재발 시작을 겪은 경우에만 150 ㎎의 세큐키누맙을 제공하였다. 4A는 "고정 간격" 및 "재발 시작" 군 양쪽 모두에 대한 결과를 나타낸다. 4B는 "고정 간격" 군의 결과만 나타낸다. 제13주 (정의에 의하면 100％)와 비교하여 응답율에서의 차이가 제17주, 제21주 및 제25주에 대해 제공된다. 세큐키누맙 (AIN457) 투여 시점이 지시된다.
도 5는 CAIN457A2211 연구에서 "개별화된 치료" 유지에서 "재발 시작"을 경험할 누적 확률 관찰값을 나타낸다. 도면에서, 재발이 시작된 대상체의 백분율 (y축)이 유도 기간에서의 최종 세큐키누맙 주사 이후의 주 단위의 시간에 대해 도시된다. 처음 12주 동안 3가지 세큐키누맙 유도 요법 ("단일", "매달" 및 "조기") 중 하나로 환자들을 치료하였다. 그 결과, 최종 세큐키누맙 투여 이후의 시간이 이러한 군에서 상이하다.
도 6은 CAIN457A2220 임상 시험의 연구 디자인을 나타낸다.
도 7은 CAIN457A2220 연구 (12주)로부터의 PASI 75 응답율을 나타낸다. "매달" 치료 대상체에게는 제0주, 제4주 및 제8주에 세큐키누맙 주사를 제공하였다. "25 ㎎ 단독" 아암의 대상체에게는 제0주에만 세큐키누맙을 제공하였다. 위약 환자에게는 세큐키누맙 주사를 제공하지 않았다.
도 8은 III상 (피하)에서 시행된 요법들, 뿐만 아니라 CAIN457A2212 연구 (정맥내 투여 경로) 및 CAIN457A2211 연구 (피하)에서의 요법에 대한 세큐키누맙의 모의 PK 혈장 농도 프로파일을 나타낸다. 모든 모의 프로파일은 체중 90.9 ㎏을 가정하여 전형적인 환자에 대한 것이다 (건선 연구에서 세큐키누맙에서 관찰되는 전형적인 체중을 기초로 함).
도 9는 200일의 치료 기간에 대한 75 ㎎. 150 ㎎ 및 300 ㎎ 용량에 대한 모의 PASI 75 유도 및 유지 응답율을 나타낸다. 유도 치료 (제0주, 제1주, 제2주, 제3주, 제4주 및 제8주) 후, 제12주에, 그리고 그 후 4주 마다 용량이 제공된다.
도 10은 상이한 고정된 치료 간격들에 대한 모의 PASI 75 응답율을 나타낸다. III상에 대한 용량 중 하나 (150 ㎎)를 기초로, 상이한 고정된 치료 간격들 (4주, 8주, 및 12주)의 영향이 365일의 치료 기간에 대해 모의된다. 유도 치료는 3가지 군 모두에 대해 동일하고, 유지에서의 첫 번째 용량은 모든 군에서 제84일 (=제12주)에 제공된다.
도 11은 CAIN457A2304 임상 시험에 대한 연구 디자인을 나타낸다.
개시내용의 상세한 설명
본 개시내용의 다양한 측면들이 하기의 하위 섹션에서 추가로 상세하게 기술된다. 본원에서 언급된 모든 특허, 특허 출원 공개, 간행물, 참고문헌 및 기타 자료는 전문이 본원에 참고로 포함된다.
"포함하는(comprising)"이라는 용어는 "포함되는(including)", 뿐만 아니라 "이루어지는(consisting)"을 포함하고, 예를 들어, X를 "포함하는" 조성물은 배타적으로 X로 이루어질 수 있거나, 또는 추가적인 어떤 것, 예를 들어, X + Y를 포함할 수 있다.
수치 x와 관련된 "약"이라는 용어는 문맥적으로 달리 지시되지 않는 한 +/-10％를 의미한다.
"실질적으로"라는 단어는 "완전히"를 배제하지 않고, 예를 들어, Y가 "실질적으로 없는" 조성물은 Y가 완전히 없을 수 있다. 필요한 경우, "실질적으로"라는 단어가 본 개시내용의 정의에서 생략될 수 있다.
본원에서 사용되는 경우의 "IL-17 길항제"는 (예를 들어, IL-17 수용체에 대한 IL-17의 결합을 억제함으로써) IL-17 기능, 발현 및/또는 신호전달을 길항 (예를 들어, 감소, 억제, 저하, 지연)할 수 있는 분자를 지칭한다. IL-17 길항제의 비제한적인 예로는 IL-17 결합 분자 및 IL-17 수용체 결합 분자가 포함된다. 개시된 방법, 요법, 키트, 프로세스, 용도 및 조성물의 일부 실시양태에서, IL-17 길항제가 사용된다.
"IL-17 결합 분자"는 단독이거나 다른 분자와 회합된 인간 IL-17 항원에 결합할 수 있는 임의의 분자를 의미한다. 관련되지 않은 특이성을 지니지만 아이소타입(isotype)이 동일한 항체, 예를 들어, 항-CD25 항체가 사용되는 음성 대조군 테스트와 관련하여, IL-17이 이의 수용체에 결합하는 것의 억제를 결정하기 위한 결합 검정, 경쟁 검정 또는 바이오어세이(bioassay) 또는 임의 종류의 결합 검정이 예를 들어 포함되는 표준 방법 (정량적 검정)에 의해 결합 반응이 제시될 수 있다. IL-17 결합 분자의 비제한적인 예로는 소형 분자, IL-17 수용체 디코이(decoy), 및 B 세포 또는 하이브리도마(hybridoma)에 의해 생산된 바와 같은 항체 및 키메라, CDR-그래프트(grafted) 또는 인간 항체 또는 이의 임의의 단편, 예를 들어, F(ab')2 및 Fab 단편, 뿐만 아니라 단일쇄 또는 단일 도메인 항체가 포함된다. 바람직하게는, IL-17 결합 분자는 IL-17 기능, 발현 및/또는 신호전달을 길항 (예를 들어, 감소, 억제, 저하, 지연)한다. 개시된 방법, 요법, 키트, 프로세스, 용도 및 조성물의 일부 실시양태에서, IL-17 결합 분자가 사용된다.
"IL-17 수용체 결합 분자"는 단독이거나 다른 분자와 회합된 인간 IL-17 수용체에 결합할 수 있는 임의의 분자를 의미한다. 관련되지 않은 특이성을 지니지만 아이소타입이 동일한 항체, 예를 들어, 항-CD25 항체가 사용되는 음성 대조군 테스트와 관련하여, IL-17 수용체가 IL-17에 결합하는 것의 억제를 결정하기 위한 결합 검정, 경쟁 검정 또는 바이오어세이 또는 임의 종류의 결합 검정이 예를 들어 포함되는 표준 방법 (정량적 검정)에 의해 결합 반응이 제시될 수 있다. IL-17 수용체 결합 분자의 비제한적인 예로는 소형 분자, IL-17 디코이, 및 B 세포 또는 하이브리도마에 의해 생산된 바와 같은 IL-17 수용체에 대한 항체 및 키메라, CDR-그래프트 또는 인간 항체 또는 이의 임의의 단편, 예를 들어, F(ab')2 및 Fab 단편, 뿐만 아니라 단일쇄 또는 단일 도메인 항체가 포함된다. 바람직하게는, IL-17 수용체 결합 분자는 IL-17 기능, 발현 및/또는 신호전달을 길항 (예를 들어, 감소, 억제, 저하, 지연)한다. 개시된 방법, 요법, 키트, 프로세스, 용도 및 조성물의 일부 실시양태에서, IL-17 수용체 결합 분자가 사용된다.
본원에서 언급된 경우의 "항체"라는 용어는 전체 항체 및 이의 임의의 항원-결합 부분 또는 단일쇄를 포함한다. 천연 발생 "항체"는 디술피드 결합에 의해 서로 연결된 적어도 2개 중쇄 (H) 및 2개의 경쇄 (L)를 포함하는 당단백질이다. 각각의 중쇄는 중쇄 가변 영역 (본원에서 VH로 약칭됨) 및 중쇄 불변 영역으로 구성된다. 중쇄 불변 영역은 CH1, CH2 및 CH3인 3개의 도메인으로 구성된다. 각각의 경쇄는 경쇄 가변 영역 (본원에서 VL로 약칭됨) 및 경쇄 불변 영역으로 구성된다. 경쇄 불변 영역은 CL인 1개의 도메인으로 구성된다. VH 및 VL 영역은 더욱 보존된 영역들 (프레임워크 영역 (FR)으로 칭해짐)이 산재되어 있는 초가변성 영역들 (상보성 결정 영역 (CDR)으로 칭해짐)으로 더 세분될 수 있다. 각각의 VH 및 VL은 아미노 말단에서 카르복시 말단으로 하기의 순서로 배열된 3개의 CDR 및 4개의 FR로 구성된다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. 중쇄 및 경쇄의 가변 영역은 항원과 상호작용하는 결합 도메인을 함유한다. 항체의 불변 영역은 면역계의 다양한 세포 (예를 들어, 이펙터 세포) 및 고전적인 보체 시스템의 제1 성분 (C1q)이 포함되는 숙주 조직 또는 인자에 대한 면역글로불린의 결합을 매개할 수 있다. 개시된 방법, 요법, 키트, 프로세스, 용도 및 조성물의 일부 실시양태에서, IL-17 또는 IL-17 수용체에 대한 항체가 사용된다.
본원에서 사용되는 경우의 항체의 "항원-결합 부분"이라는 용어는 항원 (예를 들어, IL-17)에 특이적으로 결합하는 능력을 유지하는 항체 단편을 지칭한다. 항체의 항원-결합 기능이 전장 항체의 단편에 의해 수행될 수 있는 것으로 나타났다. 항체의 "항원-결합 부분"이라는 용어 내에 포함되는 결합 단편의 예로는 VL, VH, CL 및 CH1 도메인으로 이루어지는 1가 단편인 Fab 단편; 힌지(hinge) 영역에서 디술피드 다리에 의해 연결된 2개의 Fab 단편을 포함하는 2가 단편인 F(ab)2 단편; VH 및 CH1 도메인으로 이루어지는 Fd 단편; 항체의 한쪽 팔의 VL 및 VH 도메인으로 이루어지는 Fv 단편; VH 도메인으로 이루어지는 dAb 단편 (문헌 [Ward et al., 1989 Nature 341:544-546]); 및 단리된 상보성 결정 영역 (CDR)이 포함된다. 예시적인 항원 결합 부위에는 서열 1-6 및 11-13 (표 5)에 기재된 바와 같은 세큐키누맙의 CDR, 바람직하게는 중쇄 CDR3이 포함된다. 또한, Fv 단편의 2개의 도메인 VL 및 VH가 별도의 유전자들에 의해 코딩되지만, 재조합 방법을 사용하여, 이들을 VL 및 VH 영역이 쌍을 이루어 1가 분자를 형성한 단일 단백질 사슬 (단일쇄 Fv (scFv)로 공지됨; 예를 들어, 문헌 [Bird et al., 1988 Science 242:423-426]; 및 [Huston et al., 1988 Proc. Natl. Acad. Sci. 85:5879-5883] 참조)로서 만들어지게 할 수 있는 합성 링커에 의해, 이들을 연결시킬 수 있다. 이같은 단일쇄 항체 또한 "항체"라는 용어 내에 포함되도록 의도된다. 당업자에게 공지된 통상적인 기술을 사용하여 단일쇄 항체 및 항원-결합 부분이 수득된다. 개시된 방법, 요법, 키트, 프로세스, 용도 및 조성물의 일부 실시양태에서, IL-17 또는 IL-17 수용체에 대한 단일쇄 항체 또는 항체의 항원-결합 부분이 사용된다.
"제약상 허용되는"이라는 용어는 활성 성분(들)의 생물학적 활성의 유효성을 방해하지 않는 비독성 물질을 의미한다.
본원에서 사용되는 경우에, "단리된 항체"는 항원 특이성이 상이한 다른 항체가 실질적으로 없는 항체를 지칭한다 (예를 들어, IL-17에 특이적으로 결합하는 단리된 항체에는 IL-17 이외의 항원에 특이적으로 결합하는 항체가 실질적으로 없다). 단리된 항체에 다른 세포 물질 및/또는 화학물질이 실질적으로 없을 수 있다. IL-17에 "특이적으로 결합하는" 단리된 항체는 다른 항원, 예컨대 다른 종으로부터의 IL-17 분자와 교차반응성일 수 있다. 개시된 방법, 요법, 키트, 프로세스, 용도 및 조성물의 일부 실시양태에서, IL-17 결합 분자는 단리된 항체이다.
본원에서 사용되는 경우의 "모노클로날 항체" 또는 "모노클로날 항체 조성물"이라는 용어는 단일 분자 조성의 항체 분자들의 제제를 지칭한다. 모노클로날 항체 조성물은 특정 에피토프에 대한 단일 결합 특이성 및 친화력을 나타낸다. 개시된 방법, 요법, 키트, 프로세스, 용도 및 조성물의 일부 실시양태에서, IL-17 결합 분자는 모노클로날 항체이다.
본원에서 사용되는 경우에, "인간 항체"라는 용어는 프레임워크 및 CDR 영역 양쪽 모두가 인간 기원의 서열로부터 유래된 가변 영역을 갖는 항체를 포함하도록 의도된다. 또한, 항체가 불변 영역을 함유하면, 불변 영역 또한 이같은 인간 서열, 예를 들어, 인간 생식계열 서열, 또는 인간 생식계열 서열의 돌연변이 버전, 또는 문헌 [Knappik, et al. 2000. J Mol Biol 296, 57-86]에 기술된 바와 같은 인간 프레임워크 서열 분석으로부터 유래된 컨센서스(consensus) 프레임워크 서열을 함유하는 항체로부터 유래된다. "인간 항체"가 인간, 인간 조직 또는 인간 세포에 의해 생산될 필요는 없다. 본 개시내용의 인간 항체는 인간 서열에 의해 코딩되지 않는 아미노산 잔기 (예를 들어, 시험관 내에서의 무작위 또는 부위-특이적 돌연변이유발에 의해 또는 생체 내에서의 체세포 돌연변이에 의해 도입된 돌연변이)를 포함할 수 있다. 그러나, 본원에서 사용되는 경우에, "인간 항체"라는 용어는 또 다른 포유동물 종, 예컨대 마우스의 생식계열로부터 유래된 CDR 서열이 인간 프레임워크 서열 상에 그래프트된 항체를 포함하도록 의도되지 않는다. 개시된 방법, 요법, 키트, 프로세스, 용도 및 조성물의 일부 실시양태에서, IL-17 결합 분자는 인간 항체이다.
"IL-17"이라는 용어는 이전에는 CTLA8로 공지된 IL-17A를 지칭하고, 다양한 종 (예를 들어, 인간, 마우스 및 원숭이)으로부터의 야생형 IL-17A, IL-17A의 다형성 변이체, 및 IL-17A의 기능성 등가물을 포함한다. 본 개시내용에 따른 IL-17A의 기능성 등가물은 바람직하게는 야생형 IL-17A (예를 들어, 인간 IL-17A)와의 전체적인 서열 동일성이 적어도 약 65％, 75％, 85％, 95％, 96％, 97％, 98％, 또는 심지어 99％이고, 인간 피부 섬유모세포에 의한 IL-6 생산을 유도하는 능력을 실질적으로 유지한다.
본원에서 사용되는 경우에, "Kdis" 또는 "KD"라는 용어는 특정 항체-항원 상호작용의 해리 속도를 지칭하도록 의도되고, 이는 Kd 대 Ka의 비 (즉 Kd/Ka)로부터 수득되고 몰 농도 (M)로 표시된다. 당업계에 잘 확립되어 있는 방법을 사용하여 항체에 대한 KD 값을 결정할 수 있다. 항체의 KD를 결정하기 위한 방법은 표면 플라즈몬 공명을 사용하거나 또는 바이오센서(biosensor) 시스템 예컨대 비아코어(Biacore)® 시스템을 사용하는 것에 의한 방법이다.
본원에서 사용되는 경우에, "친화력"이라는 용어는 단일한 항원성 부위에서의 항체와 항원 사이의 상호작용의 강도를 지칭한다. 각각의 항원성 부위 내에서, 항체 "팔"의 가변 영역이 다수의 부위에서 항원과 약한 비-공유결합 힘을 통해 상호작용한다; 상호작용이 많을수록, 친화력이 더 강하다. ELISA, 웨스턴 블롯(western blot) 및 RIA가 예를 들어 포함되는, 다양한 종의 IL-17에 대한 항체의 결합 친화력을 평가하기 위한 표준 검정이 업계에 공지되어 있다. 항체의 결합 동역학 (예를 들어, 결합 친화력)을 업계에 공지된 표준 검정에 의해, 예컨대 비아코어 분석에 의해 또한 평가할 수 있다. IL-17의 기능적 성질 (예를 들어, 수용체 결합, 골 용해 방지 또는 호전)에 대한 항체의 효과를 평가하기 위한 검정이 실시예에서 추가로 상세하게 기술된다.
본원에서 사용되는 경우에, "대상체" 및 "환자"라는 용어는 임의의 인간 또는비-인간 동물을 포함한다. "비-인간 동물"이라는 용어는 모든 척추동물, 예를 들어, 포유동물 및 비-포유동물, 예컨대 비-인간 영장류, 양, 개, 고양이, 말, 소, 닭, 양서류, 파충류 등을 포함한다.
업계에 공지되어 있고 본원에서 기술된 방법에 따라 결정된 바와 같이 IL-17의 기능성 성질 (예를 들어, 생화학적, 면역화학학적, 세포성, 생리학적 또는 기타 생물학적 활성 등) 중 하나 이상을 "억제"하는 항체는 항체의 부재 하에 (또는 관련없는 특이성의 대조군 항체가 존재하는 경우에) 보이는 것에 비해 특정 활성에서의 통계적으로 유의한 감소에 관련되는 것으로 이해될 것이다. IL-17 활성을 억제하는 항체는 통계적으로 유의한 감소, 예를 들어, 측정된 파라미터의 적어도 10％, 적어도 50％, 80％ 또는 90％만큼의 감소를 야기하고, 특정 실시양태에서, 본 개시내용의 항체는 IL-17 기능성 활성을 95％, 98％ 또는 99％ 초과로 억제할 수 있다.
"유도체"라는 용어는, 달리 지시되지 않는 한, 본 개시내용에 따른 IL-17 결합 분자 및 IL-17 수용체 결합 분자 (예를 들어, 특정 서열의 IL-17 결합 분자 및 IL-17 수용체 결합 분자)의 아미노산 서열 변이체 및 공유결합 변형을 정의하도록 사용된다.
"기능성 유도체"는 개시된 IL-17 결합 분자 및 IL-17 수용체 결합 분자와 공통되는 정성적 생물학적 활성이 있는 분자를 포함한다. 기능성 유도체에는 본 개시내용에 따른 IL-17 결합 분자 또는 IL-17 수용체 결합 분자의 단편 및 펩티드 유사체가 포함된다. 단편은 본 개시내용에 따른 폴리펩티드, 예를 들어, 특정 서열의 폴리펩티드의 서열 내의 영역을 포함한다. 본원에 개시된 IL-17 결합 분자 또는 IL-17 수용체 결합 분자의 기능성 유도체는 바람직하게는 본원에 개시된 IL-17 결합 분자 및 IL-17 수용체 결합 분자의 VH 및/또는 VL 서열 (예를 들어, 표 5의 VH 및/또는 VL 서열)과의 전체적인 서열 동일성이 적어도 약 65％, 75％, 85％, 95％, 96％, 97％, 98％, 또는 심지어 99％인 VH 및/또는 VL 도메인을 포함하거나, 또는 본원에 개시된 IL-17 결합 분자 (예를 들어, 세큐키누맙) 또는 IL-17 수용체 결합 분자의 CDR과의 전체적인 서열 동일성이 적어도 약 65％, 75％, 85％, 95％, 96％, 97％, 98％, 또는 심지어 99％인 CDR (예를 들어, 표 5에 기재된 CDR과 1개, 2개 또는 3개의 아미노산 차이가 있음)을 포함하고, 인간 IL-17에 결합하는 능력을 실질적으로 유지하거나, 또는, 예를 들어, IL-17에 의해 유도된 인간 피부 섬유모세포의 IL-6 생산을 억제한다. 개시된 방법, 요법, 키트, 프로세스, 용도 및 조성물의 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 IL-17 결합 분자 및 IL-17 수용체 결합 분자의 기능성 유도체가 사용된다.
본원에서 사용되는 경우에 "IL-6을 억제한다"는 원발성 인간 피부 섬유모세포로부터의 IL-6 생산을 감소시키는 IL-17 결합 분자의 능력을 지칭한다. 원발성 인간 (피부) 섬유모세포에서의 IL-6 생산은 IL-17에 의존적이다 (문헌 [Hwang SY et al., (2004) Arthritis Res Ther; 6:R120-128]). 간략하게, 인간 피부 섬유모세포를 다양한 농도의 Fc 부분이 있는 IL-17 결합 분자 또는 인간 IL-17 수용체의 존재 하에 재조합 IL-17로 자극한다. 키메라 항-CD25 항체인 시뮬렉트(Simulect)® (바실릭시맙(basiliximab))을 음성 대조군으로서 편리하게 사용할 수 있다. 16 h 자극 후 상청액을 취하고, ELISA에 의해 IL-6에 대해 검정한다. IL-17 결합 분자는 상기와 같이 테스트했을 때, 즉, 인간 피부 섬유모세포에서 hu-IL-17에 의해 유도되는 IL-6 생산에 대해 상기 억제 활성을 측정했을 때, 전형적으로 IL-6 생산 억제에 대한 IC50 (1 nM 인간 IL-17의 존재 하에서)이 약 50 nM 이하 (예를 들어, 약 0.01 내지 약 50 nM)이다. 개시된 방법, 요법, 키트, 프로세스, 용도 및 조성물의 일부 실시양태에서, IL-17 결합 분자 및 이의 기능성 유도체는 상기 정의된 바와 같은 IL-6 생산 억제에 대한 IC50이 약 20 nM 이하, 더욱 바람직하게는 약 10 nM 이하, 더욱 바람직하게는 약 5 nM 이하, 더욱 바람직하게는 약 2 nM 이하, 더욱 바람직하게는 약 1 nM 이하이다.
"공유결합-변형"이라는 용어는 본 개시내용에 따른 폴리펩티드, 예를 들어 특정 서열의 폴리펩티드; 또는 이의 단편의 유기 단백질성 또는 비-단백질성 유도체화제로의 변형, 이종성 폴리펩티드 서열에의 융합, 및 번역후 변형을 포함한다. 공유결합 변형된 폴리펩티드, 예를 들어 특정 서열의 폴리펩티드는 인간 IL-17에 결합하거나 또는 예를 들어 IL-17에 의해 유도된 인간 피부 섬유모세포의 IL-6 생산을 억제하는 능력을 가교에 의해 여전히 지닌다. 전통적으로 공유결합 변형은 표적화된 아미노산 잔기를 선택된 측면 또는 말단 잔기와 반응할 수 있는 유기 유도체화제와 반응시킴으로써 또는 선택된 재조합 숙주 세포에서 기능하는 번역후 변형의 메커니즘을 이용함으로써 도입된다. 어떤 번역후 변형은 발현된 폴리펩티드에 대한 재조합 숙주 세포의 작용의 결과이다. 글루타미닐 및 아스파라기닐 잔기가 상응하는 글루타밀 및 아스파르틸 잔기로 빈번하게 번역 후에 탈아미드화된다. 별법적으로, 이러한 잔기들이 경도로 산성인 조건 하에 탈아민화된다. 기타 번역후 변형에는 프롤린 및 라이신의 히드록실화, 세릴, 타이로신 또는 트레오닐 잔기의 히드록실기의 인산화, 라이신, 아르기닌 및 히스티딘 측쇄의 α-아미노기의 메틸화가 포함되고, 예를 들어 문헌 [T. E. Creighton, Proteins: Structure and Molecular Properties, W. H. Freeman & Co., San Francisco, pp. 79-86 (1983)]을 참조한다. 예를 들어, 공유결합 변형물은 본 개시내용에 따른 폴리펩티드, 예를 들어 특정 서열의 폴리펩티드 및 이들의 아미노산 서열 변이체를 포함하는 융합 단백질, 예컨대 면역부착소, 및 이종성 신호 서열에 대한 N-말단 융합물을 포함할 수 있다. 비-천연 발생 공유결합 변형의 통상적인 예는 PEG화이다. 개시된 방법, 요법, 키트, 프로세스, 용도 및 조성물의 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 IL-17 결합 분자 또는 IL-17 수용체 결합 분자가 공유결합으로 변형된다.
"실질적으로 동일한"이라는 구절은 관련된 아미노산 또는 뉴클레오티드 서열 (예를 들어, CDR(들), VH, 또는 VL 도메인)이 특정 기준 서열과 비교하여 동일하거나 또는 실질적지 않은 차이 (예를 들어, 보존된 아미노산 치환을 통한 차이)가 있을 것임을 의미한다. 실질적이지 않은 차이에는 미미한 아미노산 변화, 예컨대 특정 영역의 아미노산 5개 서열에서의 1개 또는 2개의 치환이 포함된다. 항체의 경우에, 제2 항체가 동일한 특이성을 갖고, 이의 친화력의 적어도 50％를 갖는다. 본원에 개시된 서열과 실질적으로 동일한 서열 (예를 들어, 적어도 약 85％의 서열 동일성)이 또한 본 출원의 일부이다. 일부 실시양태에서, 서열 동일성은 약 90％ 이상, 예를 들어, 90％, 91％, 92％, 93％, 94％, 95％, 96％, 97％, 98％, 99％ 또는 이보다 높은 ％이다.
천연 폴리펩티드 및 이의 기능성 유도체에 관한 "동일성"은 서열들을 정렬하고, 필요하다면 갭(gap)을 도입하여, 최대의 동일성 백분율을 달성한 후의 상응하는 천연 폴리펩티드의 잔기와 동일한 후보 서열 내의 아미노산 잔기의 백분율로서 본원에서 정의되고, 이때 어떠한 보존성 치환도 서열 동일성의 일부로 간주되지 않는다. N- 또는 C-말단 확장 또는 삽입은 동일성을 감소시키는 것으로 해석되지 않아야 한다. 정렬을 위한 방법 및 컴퓨터 프로그램이 주지되어 있다. 백분율 동일성을 표준 정렬 알고리즘, 예를 들어, 문헌 [Altshul et al. (1990) J. Mol. Biol., 215: 403 410]에 기술된 BLAST (Basic Local Alignment Search Tool); 문헌 [Needleman et al. (1970) J. Mol. Biol., 48: 444 453]의 알고리즘; 또는 문헌 [Meyers et al. (1988) Comput. Appl. Biosci., 4: 11 17]의 알고리즘에 의해 결정할 수 있다. 파라미터 세트는 갭 페널티 12, 갭 확장 페널티 4 및 프레임시프트(frameshift) 갭 페널티 5의 블로섬(Blosum) 62 채점 매트릭스일 수 있다. PAM120 웨이트(weight) 잔기 표, 갭 길이 페널티 12 및 갭 페널티 4를 사용하여, ALIGN 프로그램 (버전 2.0) 내로 혼입된 문헌 [E. Meyers and W. Miller (1989) CABIOS, 4:11-17]의 알고리즘을 사용하여 2개의 아미노산 또는 뉴클레오티드 서열 간의 백분율 동일성을 또한 결정할 수 있다.
"아미노산(들)"은 예를 들어 모든 천연 발생 L-α-아미노산을 지칭하고, D-아미노산을 포함한다. 아미노산은 주지된 단문자 또는 3문자 명칭에 의해 확인된다.
"아미노산 서열 변이체"라는 용어는 본 개시내용에 따른 서열과 비교하여 아미노산 서열에서 약간의 차이가 있는 분자를 지칭한다. 본 개시내용에 따른 폴리펩티드, 예를 들어 특정 서열의 폴리펩티드의 아미노산 서열 변이체는 인간 IL-17에 결합하거나 또는 예를 들어 IL-17에 의해 유도된 인간 피부 섬유모세포의 IL-6 생산을 억제하는 능력을 여전히 지닌다. 치환 변이체는 본 개시내용에 따른 폴리펩티드, 예를 들어 특정 서열의 폴리펩티드에서 하나 이상의 아미노산 잔기가 제거되고, 동일한 위치에서 이를 대신하여 상이한 아미노산이 삽입된 변이체이다. 이러한 치환은 분자 내의 오직 1개의 아미노산이 치환된 경우의 단일 치환일 수 있거나, 또는 동일한 분자 내에서 2개 이상의 아미노산이 치환된 경우의 다중 치환일 수 있다. 삽입 변이체는 본 개시내용에 따른 폴리펩티드, 예를 들어 특정 서열의 폴리펩티드 내의 특정 위치의 아미노산에 바로 인접하여 하나 이상의 아미노산이 삽입된 변이체이다. 아미노산에 바로 인접하였다는 것은 이러한 아미노산의 α-카르복시 또는 α-아미노 관능기 중 하나에 연결되는 것을 의미한다. 결실 변이체는 본 개시내용에 따른 폴리펩티드, 예를 들어 특정 서열의 폴리펩티드 내의 하나 이상의 아미노산이 제거된 변이체이다. 통상적으로, 결실 변이체에서 분자의 특정 영역 내의 1개 또는 2개의 아미노산이 결실될 것이다.
본원에서 사용되는 경우에, "치료 유효량"은 대상체 (예컨대 인간 환자)에게의 단일 또는 다중 용량 투여 시 장애 또는 재발 장애의 중증도를 치료하는 것, 예방하는 것, 치유하는 것, 지연시키는 것, 이의 중증도를 감소시키는 것, 이의 하나 이상의 증상을 호전시키는 것, 또는 이같은 치료의 부재 하에 예상되는 것 이상으로 대상체의 생존을 연장하는 것에서 효과적인 IL-17 길항제 (예를 들어, IL-17 결합 분자 (예를 들어, IL-17 항체, 예를 들어, 세큐키누맙) 또는 IL-17 수용체 결합 분자 (예를 들어, IL-17 수용체 항체))의 양을 지칭한다. 단독으로 투여되는 개별적인 활성 성분 (예를 들어, IL-17 결합 분자)에 적용될 때, 이러한 용어는 이러한 성분 단독을 지칭한다. 조합물에 적용될 때, 조합되어, 연속적으로 또는 동시에 투여되는지 여부와 관계없이, 이러한 용어는 치료 효과를 초래하는 활성 성분들의 조합된 양을 지칭한다.
본원에서 사용되는 경우에, "건선"이라는 용어는 플라크-유형, 반점성, 역행성, 농포성 및 홍반성 건선을 포함한다. 본원에 개시된 방법, 요법, 조합물, 키트 및 조성물로 치료될 바람직한 건선 유형은 플라크-유형 건선이다.
"치료" 또는 "치료하다"라는 용어는 질환에 걸릴 위험이 있거나 또는 질환에 걸린 것으로 추측되는 환자, 뿐만 아니라 아프거나 질환 또는 의학 용태를 앓고 있는 것으로 진단된 환자의 치료를 포함하여, 예방 또는 방지 치료, 뿐만 아니라 치유 또는 질환 변형 치료 양쪽을 지칭하고, 임상 재발의 억제를 포함한다. 장애 또는 재발 장애를 예방하거나, 치유하거나, 이의 발병을 지연시키거나, 이의 중증도를 감소시키거나 또는 이의 하나 이상의 증상을 호전시키기 위해, 또는 이같은 치료의 부재 하에 예상되는 것 이상으로 대상체의 생존을 연장하기 위해, 의학적 장애가 있거나 또는 궁극적으로 장애에 걸릴 수 있는 대상체에게 치료가 투여될 수 있다.
하기의 정의들이 문헌 [Committee for medicinal products for Human use (CHMP), European Medicines Agency for the Evaluation of Medicines for Human Use. (2004) Guideline on clinical investigation of medicinal products indicated for the treatment of psoriasis. CHMP/EWP/2454/02 corr document. London, UK]에 따라 사용된다:
Figure pat00001
치료 응답 (응답자): 건선 면적 및 중증도 지수(Psoriasis Area and Severity Index) (PASI) 점수에서 기준선과 비교하여 ≥ 75％ 개선 (감소) (PASI 75로 또한 지칭됨)를 달성한 환자가 치료 응답자로 정의된다.
Figure pat00002
부분적 응답 (부분적 응답자): 기준선 PASI 점수로부터 ≥ 50％ 개선 (PASI 50으로 또한 지칭됨)을 달성하였지만 75％ (PASI 75으로 또한 지칭됨) 미만인 환자가 부분적 응답자로 정의된다.
Figure pat00003
비-응답 (비-응답자): 기준선 PASI 점수로부터 < 50％의 PASI 감소를 달성한 환자가 비-응답자로 정의된다.
Figure pat00004
재발 (재발자): 환자가 연구에서의 이전 시간 동안 달성된 PASI 획득의 ≥ 50％를 잃으면, 환자가 "재발"이 있는 것으로 간주될 것이다.
Figure pat00005
반동 (반동자): 기준선 PASI에서의 값의 악화 (또는 새로운 농포성, 홍피성 또는 더욱 염증성인 건선이 요법을 중단한 지 8주 이내에 발생함), 예를 들어, 기준선 PASI에서의 값의 > 125％의 PASI.
PASI 채점 시스템에서, 머리, 몸통, 상지 및 하지를 표 1에 정의된 바와 같이 홍반, 비후 (플라크 상승, 경화), 및 각화(scaling) (박리(desquamation))에 대해 따로따로 평가한다. 4가지 신체 영역 각각에서의 각각의 징후의 평균 중증도에 0 내지 4의 점수가 할당된다. 각각의 신체 영역 상에서 병변이 덮는 면적을 이러한 특정 신체 영역의 총 면적의 백분율로서 개산한다. 두경부, 상지, 몸통 및 하지가 각각 신체 표면적의 약 10％, 20％, 30％ 및 40％에 상응하기 때문에, 하기 식을 사용하여 PASI 점수를 계산한다:
PASI = 0.1(EH+IH+DH)AH + 0.2(EU+IU+DU)AU + 0.3(ET+IT+DT)AT + 0.4(EL+IL+DL)AL
PASI 점수는 건선 징후가 없는 것에 상응하는 최저값 0에서 72.0의 이론상 최대값까지의 범위일 수 있다. PASI 점수는 소수 첫째 자리까지 한정적이고, 예를 들어, 9.0, 10.1, 14.2, 17.3 등이다. 문헌 [Henseler T, Schmitt-Rau K (2008) Int. J. Dermatol.; 47: 1019 - 1023]에서 PASI 채점에 대한 추가적인 정보가 입수가능하다.
Figure pat00006
본원에서 사용되는 경우에, "재발 시작" (SoR)이라는 구절은 재발 시작 평가가 이루어지는 방문 전의 임의의 시점에 달성된 최대 약물 응답의 15％-25％의 상실 (기준선에 비교됨) 및 PASI 75 상실을 지칭한다. 개시된 방법, 용도 및 요법의 일부 실시양태에서, 건선 환자가 SoR을 경험하였다. 개시내용의 일부 실시양태에서, SoR은 재발 시작 평가가 이루어지는 방문 전의 임의의 시점에 달성된 최대 약물 응답의 20％의 상실 (기준선에 비교됨) 및 PASI 75 상실을 지칭한다.
표 2는 PASI 채점 시스템을 사용하여 환자가 "재발 시작" ("SoR")을 나타내는지 여부를 결정하는 계산의 여러 비제한적인 예를 제공한다. 표 2에서 사용된 SoR에 대한 정의는 PASI 획득의 20％의 상실 및 PASI75 응답의 상실이다. 이러한 정의는 응답 (초기 응답 또는 SoR 치료 후의 응답)이 높은 환자가 이전에 달성한 최상의 개선 획득의 20％를 상실하였더라도 추가적인 투여 없이 계속할 수 있게 한다 (표 2의 환자 5 참조). 환자 5와 같은 응답자의 경우, SoR 치료는 PASI75가 상실될 때까지 개시되지 않을 것이거나 (환자 5에 대한 F 값), 또는 PASI75가 다시 상실될 때까지 계속되지 않을 것이다 (환자 5에 대한 K 값).
Figure pat00007
Figure pat00008
표 2는, 특히, PASI75가 달성될 때까지 환자가 SoR 치료에 적격이지 않을 것임을 설명한다 (환자 1에 대해 B 값을 C 값에 비교함). 이는 초기에 SoR 치료를 받은 일부 환자가 PASI75 이상을 달성하지 않기 때문에 계속되는 SoR 치료에 다시 적격이지 않을 것임을 또한 설명한다 (환자 2에 대해 B 값을 G2 값에 비교함).
표 2에서, 일단 SoR을 경험하는 것으로 확인되면, PASI75 (B 값)를 능가할 때까지 4주 마다 환자가 IL-17 결합 분자, 예를 들어, 세큐키누맙으로 치료될 것임이 또한 설명된다. 일부 경우에, 예를 들어, 환자 4-5에서, PASI75 (환자 4-5에 대한 G1 값)을 다시 달성하기 위해 오직 단일 용량의 IL-17 결합 분자, 예를 들어, 세큐키누맙이 요구된다. 기타 경우에, 예를 들어, 환자 3에서, PASI75 (환자 3에 대한 G2 값)를 다시 달성하기 위해 1회를 초과하는 용량이 요구된다.
표 2에서 제시된 바와 같이, 일단 SoR 치료 동안 PASI75이 달성되면, 다음 SoR PASI 점수 (K 값)를 결정하기 위해 새로운 계산이 착수된다. 환자 3 및 4의 경우에, SoR 치료 후의 새로운 개선 획득 (H 값)이 달성된 적이 있는 최상의 개선 획득이기 때문에 (각각의 환자에 대해 H를 D에 비교함), 이러한 새로운 개선 획득 (H 값)이 새로운 SoR PASI 점수 (K 값)를 결정하는데 사용될 것이다. 그러나, 일부 상황에서, 예를 들어, 환자 6에서, SoR 치료 후의 이러한 새로운 개선 획득 (H 값)이 달성된 적이 있는 최상의 개선 획득이 아닐 것이고 (환자 6에 대해 H를 D에 비교함), 따라서 달성된 적이 있는 최상의 개선 획득 (D 값)이 다음 SoR PASI 점수 (K 값)를 결정하는 것에서 여전히 벤치마크일 것이다.
최대 응답, 개선, 획득된 개선, 상실된 개선, SoR 등이 임의의 이용가능한 채점 시스템, 예를 들어, 의사가 평가한 효율 측정, 예컨대 PASI, 지표 병변(index lesion)의 시각 평가, 체표면적 치수 (BSA), 임상 징후 점수: 총 중증도 징후 점수 (TSS), 개선에 대한 의사의 전반적인 평가 (PGA) 또는 기타 전체 점수 (예를 들어, 개선에 대한 연구원의 전반적인 평가 (IGA)); 또는 환자가 평가한 효율 측정, 예컨대 증상 개선 (소양증, 동통), 전반적인 개선에 대한 환자 평가, PASI (자가 투여된 PASI - SAPASI)에 대한 환자 평가, 또는 피부과학용 HRQL 척도 (일반적인 척도, 예컨대 DLQI, DQOLS 및 특이적인 건선 척도, 예컨대 PDI, PLSI)에 의해 측정될 수 있다는 것이 이해될 것이다. 바람직한 예에서, PASI 채점 시스템을 사용하여 SoR이 평가된다 (의사가 평가하거나 환자가 평가하고, 바람직하게는 의사가 평가함).
환자가 이미 SoR을 나타냈고, 나중에 또 다른 SoR을 나타내면, 이러한 후속 재발은 "추가적인 재발 시작" 또는 "추가적인 재발 시작" 또는 "추가적인 SoR"로 지칭된다. 본 개시내용의 일부 실시양태에서, 환자는 추가적인 SoR을 경험하였다.
본원에서 사용되는 경우에, "이전에 건선용 전신 작용제로 치료된 적이 있는" 및 "이전의 건선 치료"라는 구절은 이전에 전신 작용제를 사용하는 건선 치료를 받은 적이 있는 환자를 의미하도록 사용되고, 예를 들어, 환자는 비-응답자, 응답자, 재발자, 반동자, 또는 부분적 응답자이다. 이같은 환자에는 이전에 에팔리주맙과 같은 생물제제로 치료된 환자, 및 이전에 시클로스포린과 같은 비-생물제제로 치료된 환자가 포함된다. 본원에서 사용되는 경우에, 이전에 세큐키누맙으로 건선에 대해 치료된 적이 있는 환자는 "이전 세큐키누맙 치료"를 받은 적이 있는 것으로 지칭된다. 본 개시내용의 일부 실시양태에서, 환자는 이전에 건선용 전신 작용제로 치료된 적이 있다.
본원에서 사용되는 경우에, "이전에 건선용 전신 작용제로 치료된 적이 없는"이라는 구절은 이전에 전신 건선 치료를 받은 적이 없는 환자를 의미하도록 사용된다. 본 개시내용의 일부 실시양태에서, 환자는 이전에 건선용 전신 작용제로 치료된 적이 없다.
본원에서 사용되는 경우에, "나이브(
Figure pat00009
)"라는 용어는 이전에 전신 건선 치료를 받은 적이 없는 환자를 지칭한다. 본 개시내용의 일부 실시양태에서, 환자는 나이브하다.
"치료 요법"은 질병의 치료 패턴, 예를 들어, 건선 치료 동안 사용되는 투여 패턴을 의미한다. 치료 요법은 유도 요법 및 유지 요법을 포함할 수 있다. 본 개시내용의 일부 실시양태에서, 환자에게 IL-17 길항제 (예를 들어, IL-17 결합 분자, 예를 들어, IL-17 항체, 예를 들어, 세큐키누맙, 또는 IL-17 수용체 결합 분자, 예를 들어, IL-17 수용체 항체)의 유도 요법 및 유지 요법이 제공된다. 표 3은 건선 치료를 위한 승인된 치료 요법의 예를 제공한다. 명백하게, 이러한 요법 중 어떤 것도 SoR 시의 치료를 제공하지 않는다.
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"유도 요법"이라는 구절은 질환의 초기 치료에 사용되는 치료 요법 (또는 치료 요법의 일부분)을 지칭한다. 건선 치료 동안, 처음 12주의 치료가 일반적으로 "유도 기간"으로 지칭되고, 이러한 시간 동안 유도 요법이 사용된다. 유도 요법의 일반적인 목표는 유도 기간 동안 환자의 신체 내에 높은 수준의 약물을 제공하는 것이다. 유도 요법은 (부분적으로 또는 전체적으로) "로딩 요법"을 사용할 수 있고, 이는 유지 요법 동안 의사가 사용할 것보다 더 많은 용량의 약물을 투여하는 것, 유지 요법 동안 의사가 약물을 투여할 것보다 더 빈번하게 약물을 투여하는 것, 또는 양쪽 모두를 포함할 수 있다. 유도 요법 동안의 IL-17 길항제, 예를 들어, IL-17 결합 분자 (예를 들어, IL-17 항체, 예컨대 세큐키누맙) 또는 IL-17 수용체 결합 분자 (예를 들어, IL-17 수용체 항체)의 전달은 피하 경로, 예를 들어, 약 75 ㎎ - 약 300 ㎎ s.c.의 투여량의 전달, 정맥내 경로, 예를 들어, 약 1 ㎎/㎏ - 약 50 ㎎/㎏ i.v. (예를 들어, 약 1 ㎎/㎏, 약 3 ㎎/㎏, 약 10 ㎎/㎏, 약 30 ㎎/㎏, 약 40 ㎎/㎏, 약 50 ㎎/㎏ 등)의 투여량의 전달 또는 임의의 기타 투여 경로 (예를 들어, 근육내, i.m.)를 통한 것일 수 있다. 일부 실시양태에서, 유도 요법 동안 사용되는 IL-17 결합 분자 (예를 들어, 세큐키누맙)의 용량은 s.c. 전달되는 약 150 ㎎ 또는 약 300 ㎎이다.
IL-17 길항제, 예를 들어, IL-17 결합 분자 (예를 들어, IL-17 항체, 예컨대 세큐키누맙) 또는 IL-17 수용체 결합 분자 (예를 들어, IL-17 수용체 항체)의 전달을 위한 유도 요법을 특정 투여량보다는 PK 정보를 사용하여 또한 디자인할 수 있다 (표 10 참조). 개시된 요법 및 방법에 대해, 당업자는 약 29.2 ㎍/㎖ (30-40％의 환자간 변동이 있음)의 평균 최저 수준을 제공하도록 유도 요법 동안 IL-17 길항제, 예를 들어, IL-17 결합 분자 (예를 들어, IL-17 항체, 예컨대 세큐키누맙) 또는 IL-17 수용체 결합 분자 (예를 들어, IL-17 수용체 항체)를 전달할 수 있다. 별법적으로, 당업자는 전형적인 90 ㎏ 환자에 대해 약 52 ㎍/㎖ - 약 104 ㎍/㎖의 Cmax를 제공하도록 유도 요법 동안 IL-17 길항제, 예를 들어, IL-17 결합 분자 (예를 들어, IL-17 항체, 예컨대 세큐키누맙) 또는 IL-17 수용체 결합 분자 (예를 들어, IL-17 수용체 항체)를 전달할 수 있다. 일부 실시양태에서, IL-17 결합 분자 (예를 들어, IL-17 항체, 예를 들어, 세큐키누맙)의 Tmax는 약 7-8일이고 제거 반감기는 약 30일이다.
"유지 요법"이라는 구절은 질병 치료 동안 환자의 유지를 위해, 예를 들어, 환자를 더 긴 기간 (수개월 또는 수년) 동안 완화 상태로 유지시키기 위해 사용되는 치료 요법 (또는 치료 요법의 일부분)를 지칭한다. 이러한 시간틀은 "유지 기간"으로 지칭된다. 유지 요법은 연속 요법 (예를 들어, 약물을 규칙적인 간격으로, 예를 들어, 매주, 매달, 매년 등으로 투여함) 또는 간헐 요법 (예를 들어, 단속적 치료, 간헐 치료, 재발 시의 치료, 또는 특정한 미리 결정된 기준 [예를 들어, 통증, 질환 표명, PASI 점수 등]을 달성했을 때의 치료)을 사용할 수 있다. 유지 요법 동안의 IL-17 길항제, 예를 들어, IL-17 결합 분자 (예를 들어, IL-17 항체, 예컨대 세큐키누맙) 또는 IL-17 수용체 결합 분자 (예를 들어, IL-17 수용체 항체)의 전달은 피하 경로, 예를 들어, 약 75 ㎎ - 약 300 ㎎ s.c.의 투여량의 전달, 정맥내 경로, 예를 들어, 약 1 ㎎/㎏ - 약 50 ㎎/㎏ i.v. (예를 들어, 약 1 ㎎/㎏, 약 3 ㎎/㎏, 약 10 ㎎/㎏, 약 30 ㎎/㎏, 약 40 ㎎/㎏, 약 50 ㎎/㎏ 등)의 투여량의 전달, 또는 임의의 기타 투여 경로 (예를 들어, 근육내, i.m.)를 통한 것일 수 있다. 개시된 내용의 일부 실시양태에서, 유지 요법 동안 사용되는 IL-17 결합 분자 (예를 들어, 세큐키누맙)의 용량은 (예를 들어, s.c. 전달되는) 약 150 ㎎ 또는 약 300 ㎎이다. 용량은 1회 또는 1회를 초과하는 주사로서 전달될 수 있고, 예를 들어, 150 ㎎의 용량이 2회의 75 ㎎ 주사로서 전달될 수 있고, 300 ㎎의 용량이 2회의 150 ㎎ 주사로서 전달될 수 있다.
IL-17 길항제, 예를 들어, IL-17 결합 분자 (예를 들어, IL-17 항체, 예컨대 세큐키누맙) 또는 IL-17 수용체 결합 분자 (예를 들어, IL-17 수용체 항체)의 전달을 위한 유지 요법을 특정 투여량보다는 PK 정보를 사용하여 또한 디자인할 수 있다 (표 10 참조). 개시된 요법 및 방법에 대해, 당업자는 약 15 ㎍/㎖ (30-40％의 환자간 변동이 있음)의 평균 항정 상태 최저 수준을 제공하도록 유지 요법 동안 IL-17 길항제, 예를 들어, IL-17 결합 분자 (예를 들어, IL-17 항체, 예컨대 세큐키누맙) 또는 IL-17 수용체 결합 분자 (예를 들어, IL-17 수용체 항체)를 전달할 수 있다. 별법적으로, 당업자는 전형적인 90 ㎏ 환자에 대해 약 5 ㎍/㎖ - 약 70 ㎍/㎖, 예를 들어, 약 5 ㎍/㎖ - 약 33 ㎍/㎖ 또는 약 11 ㎍/㎖ - 약 70 ㎍/㎖, 바람직하게는 약 16 ㎍/㎖ 또는 약 33 ㎍/㎖의 평균 항정 상태 최저 수준을 제공하도록 유도 요법 동안 IL-17 길항제, 예를 들어, IL-17 결합 분자 (예를 들어, IL-17 항체, 예를 들어, 세큐키누맙)를 전달할 수 있다. 일부 실시양태에서, IL-17 결합 분자 (예를 들어, IL-17 항체, 예를 들어, 세큐키누맙)의 Tmax는 약 7-8일이다. 일부 실시양태에서, IL-17 결합 분자 (예를 들어, IL-17 항체, 예를 들어, 세큐키누맙)의 제거 반감기는 약 30일이다.
한 실시양태에서, 유지 요법은 미리 정해진 응답 기준 (예를 들어, SoR을 지시하는 임상 징후 또는 PASI 점수)의 표명 시 1회 이상 (예를 들어, 1회 또는 2회 용량)의 약물, 예를 들어, 단일 용량의 세큐키누맙의 투여를 사용한다. 이같은 요법은 (예를 들어, 연속 요법과 비교하여) 간헐 요법으로 공지되어 있고, 간헐 요법의 한 형태는 SoR 시의 치료가다. SoR 시의 세큐키누맙 투여에 미리 정해진 응답 기준 (예를 들어, PASI75)의 달성에 대해 환자를 모니터링하는 것 (또는 환자의 자가-모니터링)이 이어질 수 있다. 환자가 SoR 치료 후 미리 정해진 응답 기준을 달성하지 않으면, 이러한 미리 정해진 응답 기준에 도달될 때까지 환자를 IL-17 길항제, 예를 들어, IL-17 결합 분자 (예를 들어, IL-17 항체, 예컨대 세큐키누맙) 또는 IL-17 수용체 결합 분자 (예를 들어, IL-17 수용체 항체)로 계속 치료할 수 있다. 환자가 SoR 치료 후 미리 정해진 응답 기준을 달성하면, 추가적인 SoR이 발생할 때까지 치료가 중단될 것이다. 환자가 추가적인 SoR을 지시하는 점수를 표명하면, 환자에게 1회 이상 (예를 들어, 1회 또는 2회) 용량의 세큐키누맙, 예를 들어, 또 다른 단일 용량의 세큐키누맙을 투여할 수 있다 (또는 환자가 이를 자가-투여할 수 있다). SoR 요법 동안 이러한 프로세스가 반복될 것이다. 환자가 완전히 개별화된 요법을 경험하도록 하면서, 임상적으로 의미가 있는 응답을 달성하기 위해 가능한 가장 낮은 수준의 약물 노출을 유지시키기 때문에, SoR 시의 치료가 건선 관리에 독특한 접근법을 제공한다는 것이 인지될 것이다.
따라서, 일부 실시양태에서, 유지 요법은 소정의 종점, 예를 들어, PASI75의 달성이 충족될 때까지 IL-17 길항제, 예를 들어, IL-17 결합 분자 (예를 들어, IL-17 항체, 예컨대 세큐키누맙) 또는 IL-17 수용체 결합 분자 (예를 들어, IL-17 수용체 항체)의 투여를 사용할 수 있다. 추가적인 실시양태에서, 유지 요법은 재발 시작 시 약 75 ㎎ - 약 300 ㎎ 용량의 IL-17 결합 분자로 환자를 치료한 후, PASI75가 달성될 때까지 환자를 매달 약 75 ㎎ - 약 300 ㎎ 용량의 IL-17 결합 분자로 치료하는 것을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 일단 환자가 SoR (예를 들어, SoR 평가가 이루어지는 방문 전의 임의의 시점에 달성된 최대 응답의 20％의 상실 및 PASI75 상실)을 경험하면, 환자에게 1회 이상 (예를 들어, 1회, 2회, 3회, 4회, 또는 이를 초과하는 횟수)의 용량의 IL-17 결합 분자 (예를 들어, 세큐키누맙)가, 예를 들어, 매달 용량 (4주 마다)으로, 투여될 것이고, 이는 미리 정해진 응답 기준 (예를 들어, PASI75)이 다시 달성될 때까지 계속될 것이다. 또 다른 실시양태에서, 일단 환자가 SoR (예를 들어, SoR 평가가 이루어지는 방문 전의 임의의 시점에 달성된 최대 응답의 20％의 상실 및 PASI75의 상실)을 경험하면, PASI75가 달성될 때까지 환자에게 1회 이상 (예를 들어, 1회, 2회, 3회, 4회, 또는 이를 초과하는 횟수)의 약 75 ㎎ 내지 약 300 ㎎ (예를 들어, 약 75 ㎎, 약 150 ㎎, 약 300 ㎎, 바람직하게는 약 150 ㎎ 또는 약 300 ㎎) 용량의 IL-17 결합 분자 (예를 들어, IL-17 항체, 예를 들어, 세큐키누맙)가 매달 투여될 것이다. 일부 실시양태에서, SoR이 진단된 직후 (예를 들어, 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 10일, 14일, 21일)에 IL-17 결합 분자가 환자에게 투여되고, 그 후 PASI75가 달성될 때까지 매달 기준으로 투여된다. 다른 실시양태에서, SoR을 나타내는 것으로 확인된 환자에게 IL-17 결합 분자가 다음으로 예정된 예약 시에 투여될 것이고, 그 후 PASI75가 달성될 때까지 환자에게 IL-17 결합 분자가 매달 기준으로 투여될 것이다.
본원에서 사용되는 경우에, "재발이 시작된 환자를 확인하는 것", "재발이 시작된 환자를 확인한다" 등은 특정한 미리 정해진 점수, 예를 들어, PASI 점수의 표명으로 인해 의사가 환자를 SoR을 나타내는 것으로 인지한다는 것을 의미한다. 일부 실시양태에서, 개시된 방법, 요법, 및 용도는 SoR 환자를 확인하는 것을 제공한다.
투여 시기는 일반적으로 세큐키누맙의 최초 투여일 ("기준선"으로 또한 공지됨)로부터 측정된다. 그러나, 표 4에 제시된 바와 같이, 건강 관리 제공자는 종종 상이한 작명 관례를 사용하여 투여 일정을 확인한다.
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명백하게, 제0주를 일부 건강 관리 제공자는 제1주로 지칭할 수 있는 한편, 제0일을 일부 건강 관리 제공자는 제1일로 지칭할 수 있다. 따라서, 동일한 투여 일정을 지칭하면서, 상이한 의사들이 용량을 제3주 동안/제21일에, 제3주 동안/제22일에, 제4주 동안/제21일에, 제4주 동안/제22일에 제공되는 것으로서 지정할 수 있다. 일관성을 위해, 투여 첫주는 본원에서 제0주로 지칭될 것인 한편, 투여 첫날은 제1일로서 지칭될 것이다. 그러나, 당업자는 이러한 작명 관례가 단순히 일관성을 위해 사용되고, 제한적인 것으로 해석되지 않아야 하며, 즉 매주 투여는 의사가 특정 주를 "제1주" 또는 "제2주"로 지칭하는지 여부와 관계없이 매주 용량의 IL-17 결합 분자의 제공이라는 것을 이해할 것이다. 본원에서 지정된 관례를 사용하는 작명의 예에서, 유도 요법 동안 매주 투여되는 5회의 로딩 용량의 세큐키누맙은 제0주 동안 (예를 들어, 대략적으로 제1일에), 제1주 동안 (예를 들어, 대략적으로 제8일에), 제2주 동안 (예를 들어, 대략적으로 제15일에), 제3주 동안 (예를 들어, 대략적으로 제22일에), 그리고 제4주 동안 (예를 들어, 대략적으로 제29일에) 제공될 수 있다. 유도 요법의 이러한 부분은 "5주 동안 매주"로 또한 지칭된다. 2주 마다 (즉, 격주로), 예를 들어, 제0주 동안, 제2주 동안, 제4주 동안 등으로 로딩 용량이 투여될 수 있다. 3주 마다, 예를 들어, 제0주 동안, 제3주 동안, 제6주 동안 등으로 로딩 용량이 투여될 수 있다. 1주 동안, 예를 들어, 제1일-제7일에 매일 로딩 용량이 투여될 수 있다.
유도 요법 동안, 추가 용량의 세큐키누맙이 대략적으로 제57일에 (제8주 동안) 제공될 수 있다. 유도 요법의 이러한 부분은 "매달"로 지칭되고, 이러한 시점은 "제8주 동안"인 것으로 지칭된다. 로딩 용량이 또한 매주 (예를 들어, 제0주, 제1주, 제2주, 제3주, 제4주 등 동안), 또는 격주로 (예를 들어, 제0주, 제2주, 제4주, 제6주, 제8주, 제10주 등 동안) 투여될 수 있다. 별법적으로, 로딩 용량이 단일 고용량 주입 (예를 들어, 약 10 ㎎/㎏, 약 30 ㎎/㎏)으로서 첫 달 동안 전달될 수 있고, 그 후 매달 s.c. 주사가 투여될 수 있다 (예를 들어, 제4주 동안 및 제8주 동안 등). 별법적으로, 로딩 용량이 1회를 초과하는 고용량 주입 (예를 들어, 3회의 약 10 ㎎/㎏) 용량으로서 첫 달 동안 전달될 수 있고, 그 후 매달 s.c. 주사가 투여될 수 있다. 용량이 정확한 시점에 제공될 필요가 없고, 예를 들어, 제57일 예정의 용량이, 예를 들어, 제52일 내지 제62일 (+/- 5일)에 제공될 수 있다는 것이 이해될 것이다. 바람직한 실시양태에서, 유도 요법은 5주 동안 (제0주, 제1주, 제2주, 제3주, 및 제4주)의 매주 투여에 이어지는 제8주 동안의 매달 용량을 사용한다.
유지 요법에 대해, 용량이 1개월 마다 ("매달" 투여으로 또한 칭해짐) (즉, 4주 마다, 즉, 약 28일 마다), 2개월 마다 (즉, 8주 마다, 즉, 약 56일 마다), 또는 3개월 마다 (즉, 12주 마다, 즉, 약 84일 마다) 제공될 수 있다. 본원에서 사용되는 경우에, 연속 요법을 사용하는 유지 요법의 첫 번째 용량은 유도 요법의 최종 용량으로부터 측정되는 날짜에 투여될 것이다. 따라서, 예를 들어, 유도 요법의 최종 용량이 제8주 동안 제공되면, 매달 유지 요법의 일부로서의 첫 번째 용량은 제12주에 전달될 것이고, 2개월 마다의 유지 요법의 일부로서의 첫 번째 용량은 제16주에 제공될 것이며, 3개월 마다의 유지 요법의 일부로서의 첫 번째 용량은 제20주에 제공될 것 등이다. 바람직한 실시양태에서, 유지 요법은 제12주에 시작하는 매달 투여를 사용한다.
본원에서 사용되는 경우에, "투여하기 위한 수단"이라는 구절은 미리 충전된 주사기, 바이알 및 주사기, 주사용 펜, 자가주사기, 정맥내 점적 및 백, 패치, 겔, 펌프 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는, 생물제제를 전신 투여하기 위한 임의의 이용가능한 기구를 가리키도록 사용된다. 이같은 아이템으로, 환자가 약물을 자가 투여할 수 있거나 (즉, 자신을 위해 약물을 투여함), 또는 의사가 약물을 투여할 수 있다.
일부 실시양태에서, IL-17 길항제, 예를 들어, IL-17 결합 분자 (예를 들어, IL-17 항체, 예를 들어, 세큐키누맙) 또는 IL-17 수용체 결합 분자 (예를 들어, IL-17 수용체 항체)가 약 150 ㎎의 용량으로 제0주, 제1주, 제2주, 제3주, 제4주 및 제8주에 투여되고, 그 후 연속적인 유지 요법으로서 약 150 ㎎이 1개월 마다 (즉, 4주 마다) 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, IL-17 길항제, 예를 들어, IL-17 결합 분자 (예를 들어, IL-17 항체, 예를 들어, 세큐키누맙) 또는 IL-17 수용체 결합 분자 (예를 들어, IL-17 수용체 항체)가 약 300 ㎎의 용량으로 제0주, 제1주, 제2주, 제3주, 제4주 및 제8주에 투여되고, 그 후 연속적인 유지 요법으로서 약 300 ㎎이 1개월 마다 (즉, 4주 마다) 투여될 수 있다. 추가적인 실시양태에서, 일단 충분한 응답이 달성되면, IL-17 길항제, 예를 들어, IL-17 결합 분자 (예를 들어, IL-17 항체, 예를 들어, 세큐키누맙) 또는 IL-17 수용체 결합 분자 (예를 들어, IL-17 수용체 항체)가 중단될 수 있고, 이어지는 재발이 SoR 또는 기타 응답 상실이 검출되자마자 이전의 유효 용량의 IL-17 길항제, 예를 들어, IL-17 결합 분자 (예를 들어, IL-17 항체, 예를 들어, 세큐키누맙) 또는 IL-17 수용체 결합 분자 (예를 들어, IL-17 수용체 항체)의 재도입으로 관리될 수 있다.
일부 실시양태에서, 부스터(booster) 용량이 IL-17 길항제, 예를 들어, IL-17 결합 분자 (예를 들어, IL-17 항체, 예를 들어, 세큐키누맙) 또는 IL-17 수용체 결합 분자 (예를 들어, IL-17 수용체 항체)로의 요법 동안 사용될 수 있다. 본원에서 사용되는 경우에, "부스터 용량"은 IL-17 결합 분자로의 건선 요법 동안 전달되는 표준 용량보다 더 큰 IL-17 길항제, 예를 들어, IL-17 결합 분자 (예를 들어, IL-17 항체, 예를 들어, 세큐키누맙) 또는 IL-17 수용체 결합 분자 (예를 들어, IL-17 수용체 항체)의 용량 (또는 여러 용량들)을 지칭한다. 예를 들어, 유도 기간 동안 응답하지 않거나 부분적 응답자인 환자에 대해 IL-17 길항제, 예를 들어, IL-17 결합 분자 (예를 들어, IL-17 항체, 예를 들어, 세큐키누맙) 또는 IL-17 수용체 결합 분자 (예를 들어, IL-17 수용체 항체)의 용량이 단계적으로 상승될 수 있다. 따라서, 제0주, 제1주, 제2주, 제3주 및 제8주 동안 150 ㎎의 IL-17 결합 분자로 치료된 적이 있는 환자에게 제12주 동안 약 300 ㎎의 IL-17 결합 분자를 제공할 수 있고, 그 후 환자가 응답자로 전환되면, 이후에는 환자를 150 ㎎의 용량으로 치료할 것이다. 별법적으로, 의사가 제16주 동안 (즉, 제12주 동안이 아니라) 부스터 용량을 전달할 수 있다. 일부 실시양태에서, 의사가 1회 이상의 부스터 용량 (예를 들어, 제12주의 단일 부스터 용량 및 이후의 표준 용량, 제12주 및 제16주의 부스터 용량 및 이후의 표준 용량 등)을 사용할 수 있다. 일부 실시양태에서, 원래의 용량이 150 ㎎이었으면, 부스터는, 예를 들어, 약 300 ㎎ 또는 적어도 약 10 ㎎/㎏ (예를 들어, 1회, 2회, 3회, 4회 또는 5회 제공되는 약 10 ㎎/㎏ [예를 들어, 1주일에 2번, 주 마다, 2주 마다, 3주 마다 등]; 1회, 2회, 3회, 4회 또는 5회 제공되는 약 15 ㎎/㎏ [예를 들어, 1주일에 2번, 주 마다, 2주 마다, 3주 마다 등]; 1회, 2회, 3회, 4회 또는 5회 제공되는 약 20 ㎎/㎏ [예를 들어, 1주일에 2번, 주 마다, 2주 마다, 3주 마다 등]; 1회, 2회, 3회, 4회 또는 5회 제공되는 약 30 ㎎/㎏ [예를 들어, 1주일에 2번, 주 마다, 2주 마다, 3주 마다 등] 등)일 것이다. 일부 실시양태에서, 원래의 용량이 300 ㎎이었으면, 부스터는, 예를 들어, 적어도 약 10 ㎎/㎏ (예를 들어, 1회, 2회, 3회, 4회 또는 5회 제공되는 약 10 ㎎/㎏ [예를 들어, 1주일에 2번, 주 마다, 2주 마다, 3주 마다 등]; 1회, 2회, 3회, 4회 또는 5회 제공되는 약 15 ㎎/㎏ [예를 들어, 1주일에 2번, 주 마다, 2주 마다, 3주 마다 등]; 1회, 2회, 3회, 4회 또는 5회 제공되는 약 20 ㎎/㎏ [예를 들어, 1주일에 2번, 주 마다, 2주 마다, 3주 마다 등]; 1회, 2회, 3회, 4회 또는 5회 제공되는 약 30 ㎎/㎏ [예를 들어, 1주일에 2번, 주 마다, 2주 마다, 3주 마다 등] 등)일 것이다. 일부 실시양태에서, 부분적 응답자 또는 비-응답자에게 유도 기간 후 4-8주 동안 부스터 용량이 제공된다.
일부 실시양태에서, 환자가 유도 요법 동안 부분적 응답자 또는 비-응답자이면, 유지 요법은 유도 요법 동안 사용된 IL-17 결합 분자의 용량보다 더 높은 부스터 용량의 IL-17 결합 분자로 환자를 치료하는 것을 포함한다.
바람직한 실시양태에서, IL-17 결합 분자의 방법 및 용도는 전신 요법 (또는 광선요법)에 대한 후보인 성인 환자에서 중등도 내지 중증 만성 플라크-유형 건선의 치료를 제공한다. 본원에서의 방법 및 용도가 건선과 관련된 가려움, 박편화, 벗겨짐, 갈라짐, 통증, 각화 및 홍조가 예를 들어 포함되는 건선의 다양한 징후 및 증상으로부터의 경감 (즉, 감소)을 제공할 것으로 또한 예상된다.
IL -17 결합 분자
다양한 개시된 제약 조성물, 요법, 용도, 방법 및 키트가 IL-17 길항제, 예를 들어, IL-17 결합 분자 (예를 들어, IL-17 항체, 예를 들어, 세큐키누맙) 또는 IL-17 수용체 결합 분자 (예를 들어, IL-17 수용체 항체), 예컨대 세큐키누맙을 활용한다.
한 실시양태에서, IL-17 결합 분자는 서열 내에 초가변 영역 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 하나 이상의 면역글로불린 중쇄 가변 도메인 (VH)을 포함하고, 이때 상기 CDR1의 아미노산 서열은 서열 1 (N-Y-W-M-N)이고, 상기 CDR2의 아미노산 서열은 서열 2 (A-I-N-Q-D-G-S-E-K-Y-Y-V-G-S-V-K-G)이며, 상기 CDR3의 아미노산 서열은 서열 3 (D-Y-Y-D-I-L-T-D-Y-Y-I-H-Y-W-Y-F-D-L)이다.
한 실시양태에서, IL-17 결합 분자는 서열 내에 초가변 영역 CDR1-x, CDR2-x 및 CDR3-x를 포함하는 하나 이상의 면역글로불린 중쇄 가변 도메인 (VH)을 포함하고, 이때 상기 CDR1-x의 아미노산 서열은 서열 11 (G-F-T-F-S-N-Y-W-M-N)이고, 상기 CDR2-x의 아미노산 서열은 서열 12 (A-I-N-Q-D-G-S-E-K-Y-Y)이며, 상기 CDR3-x의 아미노산 서열은 서열 13 (C-V-R-D-Y-Y-D-I-L-T-D-Y-Y-I-H-Y-W-Y-F-D-L-W-G)이다.
한 실시양태에서, IL-17 결합 분자는 서열 내에 초가변 영역 CDR1', CDR2' 및 CDR3'을 포함하는 하나 이상의 면역글로불린 경쇄 가변 도메인 (VL)을 포함하고, 이때 상기 CDR1'의 아미노산 서열은 서열 4 (R-A-S-Q-S-V-S-S-S-Y-L-A)이고, 상기 CDR2'의 아미노산 서열은 서열 5 (G-A-S-S-R-A-T)이며, 상기 CDR3'의 아미노산 서열은은 서열 6 (Q-Q-Y-G-S-S-P-C-T)이다.
한 실시양태에서, IL-17 결합 분자는 하나 이상의 면역글로불린 VH 도메인 및 하나 이상의 면역글로불린 VL 도메인을 포함하고, 이때 a) 면역글로불린 VH 도메인은 i) 초가변 영역 CDR1, CDR2 및 CDR3 (상기 CDR1의 아미노산 서열은 서열 1이고, 상기 CDR2의 아미노산 서열은 서열 2이며, 상기 CDR3의 아미노산 서열은 서열 3임); 또는 ii) 초가변 영역 CDR1-x, CDR2-x 및 CDR3-x (상기 CDR1-x의 아미노산 서열은 서열 11이고, 상기 CDR2-x의 아미노산 서열은 서열 12이며, 상기 CDR3-x의 아미노산 서열은 서열 13임)를 포함하고; b) 면역글로불린 VL 도메인은 초가변 영역 CDR1', CDR2' 및 CDR3' (상기 CDR1'의 아미노산 서열은 서열 4이고, 상기 CDR2'의 아미노산 서열은 서열 5이며, 상기 CDR3'의 아미노산 서열은 서열 6임)을 포함한다.
한 실시양태에서, IL-17 결합 분자 (예를 들어, IL-17 항체, 예를 들어, 세큐키누맙)은 하나 이상의 면역글로불린 VH 도메인 및 하나 이상의 면역글로불린 VL 도메인을 포함하고, 이때 a) 하나 이상의 면역글로불린 VH 도메인은 서열 내에 초가변 영역 CDR1, CDR2 및 CDR3 (상기 CDR1의 아미노산 서열은 서열 1이고, 상기 CDR2의 아미노산 서열은 서열 2이며, 상기 CDR3의 아미노산 서열은 서열 3임)을 포함하고; b) 하나 이상의 면역글로불린 VL 도메인은 서열 내에 초가변 영역 CDR1', CDR2' 및 CDR3' (상기 CDR1'의 아미노산 서열은 서열 4이고, 상기 CDR2'의 아미노산 서열은 서열 5이며, 상기 CDR3'의 아미노산 서열은 서열 6임)를 포함한다.
한 실시양태에서, IL-17 결합 분자 (예를 들어, IL-17 항체, 예를 들어, 세큐키누맙)는 하나 이상의 면역글로불린 VH 도메인 및 하나 이상의 면역글로불린 VL 도메인을 포함하고, 이때 a) 하나 이상의 면역글로불린 VH 도메인은 서열 내에 초가변 영역 CDR1-x, CDR2-x 및 CDR3-x (상기 CDR1-x의 아미노산 서열은 서열 11이고, 상기 CDR2-x의 아미노산 서열은 서열 12이며, 상기 CDR3-x의 아미노산 서열은 서열 13임)를 포함하고; b) 하나 이상의 면역글로불린 VL 도메인은 서열 내에 초가변 영역 CDR1', CDR2' 및 CDR3' (상기 CDR1'의 아미노산 서열은 서열 4이고, 상기 CDR2'의 아미노산 서열은 서열 5이며, 상기 CDR3'의 아미노산 서열은 서열 6임)을 포함한다.
한 실시양태에서, IL-17 결합 분자는 하기를 포함한다:
a) 서열 8로 기재된 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 도메인 (VH);
b) 서열 10으로 기재된 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 도메인 (VL);
c) 서열 8로 기재된 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 VH 도메인 및 서열 10으로 기재된 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 VL 도메인;
d) 서열 1, 서열 2 및 서열 3으로 기재된 초가변 영역을 포함하는 면역글로불린 VH 도메인;
e) 서열 4, 서열 5 및 서열 6으로 기재된 초가변 영역을 포함하는 면역글로불린 VL 도메인;
f) 서열 11, 서열 12 및 서열 13으로 기재된 초가변 영역을 포함하는 면역글로불린 VH 도메인;
g) 서열 1, 서열 2 및 서열 3으로 기재된 초가변 영역을 포함하는 면역글로불린 VH 도메인 및 서열 4, 서열 5 및 서열 6으로 기재된 초가변 영역을 포함하는 면역글로불린 VL 도메인; 또는
h) 서열 11, 서열 12 및 서열 13으로 기재된 초가변 영역을 포함하는 면역글로불린 VH 도메인 및 서열 4, 서열 5 및 서열 6으로 기재된 초가변 영역을 포함하는 면역글로불린 VL 도메인.
카바트(Kabat) 정의를 기초로 하는, 그리고 X선 분석 및 코티아(Chothia) 및 공동작업자의 접근법을 사용하는 것에 의해 결정된 바와 같은, 세큐키누맙의 초가변 영역의 아미노산 서열이 표 5에서 제공된다.
Figure pat00012
바람직한 실시양태에서, 중쇄 및 경쇄 양쪽 모두의 가변 도메인이 인간 기원이고, 예를 들어, 서열 10 (= 경쇄의 가변 도메인, 즉, 서열 10의 아미노산 1 내지 109) 및 서열 8 (= 중쇄의 가변 도메인, 즉, 서열 8의 아미노산 1 내지 127)에서 제시된 세큐키누맙 항체의 것들이다. 예를 들어, 문헌 ["Sequences of Proteins of Immunological Interest", Kabat E.A. et al, US Department of Health and Human Services, Public Health Service, National Institute of Health]에 기술된 바와 같이, 바람직하게는 불변 영역 도메인 또한 적절한 인간 불변 영역 도메인을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 IL-17 결합 분자는 서열 10의 가변 경쇄 도메인을 포함한다. 다른 실시양태에서, 본 개시내용의 IL-17 결합 분자는 서열 8의 가변 경쇄 도메인을 포함한다. 다른 실시양태에서, 본 개시내용의 IL-17 결합 분자는 서열 10의 가변 경쇄 도메인 및 서열 8의 가변 중쇄 도메인을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 IL-17 결합 분자는 서열 10의 3개의 CDR을 포함한다. 다른 실시양태에서, 본 개시내용의 IL-17 결합 분자는 서열 8의 3개의 CDR을 포함한다. 다른 실시양태에서, 본 개시내용의 IL-17 결합 분자는 서열 10의 3개의 CDR 및 서열 8의 3개의 CDR을 포함한다. 코티아 및 카바트 정의 양쪽 모두에 따른 서열 8 및 서열 10의 CDR을 표 5에서 확인할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 IL-17 결합 분자는 서열 15의 경쇄 도메인을 포함한다. 다른 실시양태에서, 본 개시내용의 IL-17 결합 분자는 서열 17의 중쇄 도메인을 포함한다. 다른 실시양태에서, 본 개시내용의 IL-17 결합 분자는 서열 15의 경쇄 도메인 및 서열 17의 중쇄 도메인을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 IL-17 결합 분자는 서열 15의 3개의 CDR을 포함한다. 다른 실시양태에서, 본 개시내용의 IL-17 결합 분자는 서열 17의 3개의 CDR을 포함한다. 다른 실시양태에서, 본 개시내용의 IL-17 결합 분자는 서열 15의 3개의 CDR 및 서열 17의 3개의 CDR을 포함한다. 코티아 및 카바트 정의 양쪽 모두에 따른 서열 15 및 서열 17의 CDR을 표 5에서 확인할 수 있다.
초가변 영역은, 바람직하게는 인간 기원의 프레임워크 영역과 회합되지만, 임의 종류의 프레임워크 영역과 회합될 수 있다. 적절한 프레임워크 영역이 상기의 문헌 [Kabat E.A. et al.]에 기술되어 있다. 바람직한 중쇄 프레임워크는 인간 중쇄 프레임워크, 예를 들어, 세큐키누맙 항체의 것이다. 이는 서열 면에서, 예를 들어, FR1 (서열 8의 아미노산 1 내지 30), FR2 (서열 8의 아미노산 36 내지 49), FR3 (서열 8의 아미노산 67 내지 98) 및 FR4 (서열 8의 아미노산 117 내지 127) 영역으로 이루어진다. X선 분석에 의한 세큐키누맙의 결정된 초가변 영역을 고려하여, 또 다른 바람직한 중쇄 프레임워크는 서열 면에서 FR1-x (서열 8의 아미노산 1 내지 25), FR2-x (서열 8의 아미노산 36 내지 49), FR3-x (서열 8의 아미노산 61 내지 95) 및 FR4 (서열 8의 아미노산 119 내지 127) 영역으로 이루어진다. 유사한 방식으로, 경쇄 프레임워크는, 서열 면에서, FR1' (서열 10의 아미노산 1 내지 23), FR2' (서열 10의 아미노산 36 내지 50), FR3' (서열 10의 아미노산 58 내지 89) 및 FR4' (서열 10의 아미노산 99 내지 109) 영역으로 이루어진다.
한 실시양태에서, IL-17 결합 분자는 적어도 a) 초가변 영역 CDR1, CDR2 및 CDR3을 서열 내에 포함하는 가변 도메인 및 인간 중쇄의 불변부 또는 이의 단편을 포함하는 면역글로불린 중쇄 또는 이의 단편 (상기 CDR1의 아미노산 서열은 서열 1이고, 상기 CDR2의 아미노산 서열은 서열 2이며, 상기 CDR3의 아미노산 서열은 서열 3임); 및 b) 초가변 영역, 임의적으로는 또한 CDR1', CDR2', 및 CDR3' 초가변 영역을 서열 내에 포함하는 가변 도메인 및 인간 경쇄의 불변부 또는 이의 단편을 포함하는 면역글로불린 경쇄 또는 이의 단편 (상기 CDR1'의 아미노산 서열은 서열 4이고, 상기 CDR2'의 아미노산 서열은 서열 5이며, 상기 CDR3'의 아미노산 서열은 서열 6임)을 포함하는 인간 항-IL-17 항체로부터 선택된다.
한 실시양태에서, IL-17 결합 분자는 a) 초가변 영역 CDR1, CDR2 및 CDR3을 서열 내에 포함하는 제1 도메인 (상기 CDR1의 아미노산 서열은 서열 1이고, 상기 CDR2의 아미노산 서열은 서열 2이며, 상기 CDR3의 아미노산 서열은 서열 3임); 및 b) 초가변 영역 CDR1', CDR2' 및 CDR3'을 포함하는 제2 도메인 (상기 CDR1'의 아미노산 서열은 서열 4이고, 상기 CDR2'의 아미노산 서열은 서열 5이며, 상기 CDR3'의 아미노산 서열은 서열 6임)을 포함하는 항원 결합 부위; 및 c) 제1 도메인의 N-말단 끝부분 및 제2 도메인의 C-말단 끝부분에 또는 제1 도메인의 C-말단 끝부분 및 제2 도메인의 N-말단 끝부분에 결합된 펩티드 링커를 포함하는 단일쇄 결합 분자로부터 선택된다.
별법적으로, IL-17 결합 분자는 a) 초가변 영역 CDR1 (서열 1), CDR2 (서열 2) 및 CDR3 (서열 3); 또는 b) 초가변 영역 CDR1i, CDR2i, CDR3i (상기 초가변 영역 CDR1i는 서열 1에 제시된 바와 같은 CDR1의 초가변 영역과 아미노산 3개, 바람직하게는 2개, 더욱 바람직하게는 1개만큼 상이하고, 상기 초가변 영역 CDR2i는 서열 2에 제시된 바와 같은 CDR2의 초가변 영역과 아미노산 3개, 바람직하게는 2개, 더욱 바람직하게는 1개만큼 상이하며, 상기 초가변 영역 CDR3i는 서열 3에 제시된 바와 같은 CDR3의 초가변 영역과 아미노산 3개, 바람직하게는 2개, 더욱 바람직하게는 1개만큼 상이함)를 서열 내에 포함하는 하나 이상의 면역글로불린 중쇄 가변 도메인 (VH)을 포함하는 하나 이상의 항원 결합 부위를 포함할 수 있고, 상기 IL-17 결합 분자는 약 50 nM 이하, 약 20 nM 이하, 약 10 nM 이하, 약 5 nM 이하, 약 2 nM 이하, 또는 더욱 바람직하게는 약 1 nM 이하의 상기 분자의 농도에서 약 1 nM (= 30 ng/㎖) 인간 IL-17의 활성을 50％만큼 억제할 수 있고, 이때 상기 억제 활성은 인간 피부 섬유모세포에서 hu-IL-17에 의해 유도된 IL-6 생산에 대해 측정된다.
유사하게, IL-17 결합 분자는 a) 초가변 영역 CDR1-x (서열 11), CDR2-x (서열 12) 및 CDR3-x (서열 13); 또는 b) 초가변 영역 CDR1i-x, CDR2i-x, CDR3i-x (상기 초가변 영역 CDR1i-x는 서열 11에 제시된 바와 같은 CDR1-x의 초가변 영역과 아미노산 3개, 바람직하게는 2개, 더욱 바람직하게는 1개만큼 상이하고, 상기 초가변 영역 CDR2i-x는 서열 12에 제시된 바와 같은 CDR2-x의 초가변 영역과 아미노산 3개, 바람직하게는 2개, 더욱 바람직하게는 1개만큼 상이하며, 상기 초가변 영역 CDR3i-x는 서열 13에 제시된 바와 같은 CDR3-x의 초가변 영역과 아미노산 3개, 바람직하게는 2개, 더욱 바람직하게는 1개만큼 상이함)를 서열 내에 포함하는 하나 이상의 면역글로불린 중쇄 가변 도메인 (VH)을 포함하는 하나 이상의 항원 결합 부위를 포함할 수 있고, 상기 IL-17 결합 분자는 약 50 nM 이하, 약 20 nM 이하, 약 10 nM 이하, 약 5 nM 이하, 약 2 nM 이하, 또는 더욱 바람직하게는 약 1 nM 이하의 상기 분자의 농도에서 1 nM (= 30 ng/㎖) 인간 IL-17의 활성을 50％만큼 억제할 수 있고, 이때 상기 억제 활성은 인간 피부 섬유모세포에서 hu-IL-17에 의해 유도된 IL-6 생산에 대해 측정된다.
유사하게, IL-17 결합 분자는 a) 초가변 영역 CDR'1 (서열 4), CDR'2 (서열 5) 및 CDR'3 (서열 6); 또는 b) 초가변 영역 CDR1'i, CDR2'i, CDR3'i (상기 초가변 영역 CDR'1i는 서열 4에 제시된 바와 같은 CDR'1의 초가변 영역과 아미노산 3개, 바람직하게는 2개, 더욱 바람직하게는 1개만큼 상이하고, 상기 초가변 영역 CDR'2i는 서열 5에 제시된 바와 같은 CDR'2의 초가변 영역과 아미노산 3개, 바람직하게는 2개, 더욱 바람직하게는 1개만큼 상이하며, 상기 초가변 영역 CDR'3i는 서열 6에 제시된 바와 같은 CDR'3의 초가변 영역과 아미노산 3개, 바람직하게는 2개, 더욱 바람직하게는 1개만큼 상이함)를 서열 내에 포함하는 하나 이상의 면역글로불린 경쇄 가변 도메인 (VL)을 포함하는 하나 이상의 항원 결합 부위를 포함할 수 있고, 상기 IL-17 결합 분자는 약 50 nM 이하, 약 20 nM 이하, 약 10 nM 이하, 약 5 nM 이하, 약 2 nM 이하, 또는 더욱 바람직하게는 약 1 nM 이하의 상기 분자의 농도에서 1 nM (= 30 ng/㎖) 인간 IL-17의 활성을 50％만큼 억제할 수 있고, 이때 상기 억제 활성은 인간 피부 섬유모세포에서 hu-IL-17에 의해 유도된 IL-6 생산에 대해 측정된다.
별법적으로, IL-17 결합 분자는 중쇄 (VH) 및 경쇄 (VL) 가변 도메인 양쪽 모두를 포함할 수 있고, 이때 상기 IL-17 결합 분자에 a) 초가변 영역 CDR1 (서열 1), CDR2 (서열 2) 및 CDR3 (서열 3)을 서열 내에 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 도메인 (VH), 및 초가변 영역 CDR1' (서열 4), CDR2' (서열 5) 및 CDR3' (서열 6)을 서열 내에 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 도메인 (VL); 또는 b) 초가변 영역 CDR1i, CDR2i, CDR3i (상기 초가변 영역 CDR1i는 서열 1에 제시된 바와 같은 CDR1의 초가변 영역과 아미노산 3개, 바람직하게는 2개, 더욱 바람직하게는 1개만큼 상이하고, 상기 초가변 영역 CDR2i는 서열 2에 제시된 바와 같은 CDR2의 초가변 영역과 아미노산 3개, 바람직하게는 2개, 더욱 바람직하게는 1개만큼 상이하며, 상기 초가변 영역 CDR3i는 서열 3에 제시된 바와 같은 CDR3의 초가변 영역과 아미노산 3개, 바람직하게는 2개, 더욱 바람직하게는 1개만큼 상이함)를 서열 내에 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 도메인 (VH), 및 초가변 영역 CDR1'i, CDR2'i, CDR3'i (상기 초가변 영역 CDR'1i는 서열 4에 제시된 바와 같은 CDR'1의 초가변 영역과 아미노산 3개, 바람직하게는 2개, 더욱 바람직하게는 1개만큼 상이하고, 상기 초가변 영역 CDR'2i는 서열 5에 제시된 바와 같은 CDR'2의 초가변 영역과 아미노산 3개, 바람직하게는 2개, 더욱 바람직하게는 1개만큼 상이하며, 상기 초가변 영역 CDR'3i는 서열 6에 제시된 바와 같은 CDR'3의 초가변 영역과 아미노산 3개, 바람직하게는 2개, 더욱 바람직하게는 1개만큼 상이함)를 서열 내에 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 도메인 (VL)을 포함하는 하나 이상의 항원 결합 부위가 있고, 상기 IL-17 결합 분자는 약 50 nM 이하, 약 20 nM 이하, 약 10 nM 이하, 약 5 nM 이하, 약 2 nM 이하, 또는 더욱 바람직하게는 약 1 nM 이하의 상기 분자의 농도에서 1 nM (= 30 ng/㎖) 인간 IL-17의 활성을 50％만큼 억제할 수 있고, 상기 억제 활성은 인간 피부 섬유모세포에서 hu-IL-17에 의해 유도된 IL-6 생산에 대해 측정된다.
별법적으로, IL-17 결합 분자는 중쇄 (VH) 및 경쇄 (VL) 가변 도메인 양쪽 모두를 포함할 수 있고, 이때 상기 IL-17 결합 분자는 a) 초가변 영역 CDR1-x (서열 11), CDR2-x (서열 12) 및 CDR3-x (서열 13)를 서열 내에 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 도메인 (VH), 및 초가변 영역 CDR1' (서열 4), CDR2' (서열 5) 및 CDR3' (서열 6)을 서열 내에 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 도메인 (VL); 또는 b) 초가변 영역 CDR1i-x, CDR2i-x, CDR3i-x (상기 초가변 영역 CDR1i-x는 서열 11에 제시된 바와 같은 CDR1-x의 초가변 영역과 아미노산 3개, 바람직하게는 2개, 더욱 바람직하게는 1개만큼 상이하고, 상기 초가변 영역 CDR2i-x는 서열 12에 제시된 바와 같은 CDR2-x의 초가변 영역과 아미노산 3개, 바람직하게는 2개, 더욱 바람직하게는 1개만큼 상이하며, 상기 초가변 영역 CDR3i-x는 서열 13에 제시된 바와 같은 CDR3-x의 초가변 영역과 아미노산 3개, 바람직하게는 2개, 더욱 바람직하게는 1개만큼 상이함)를 서열 내에 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 도메인 (VH), 및 초가변 영역 CDR1'i, CDR2'i, CDR3'i (상기 초가변 영역 CDR'1i는 서열 4에 제시된 바와 같은 CDR'1의 초가변 영역과 아미노산 3개, 바람직하게는 2개, 더욱 바람직하게는 1개만큼 상이하고, 상기 초가변 영역 CDR'2i는 서열 5에 제시된 바와 같은 CDR'2의 초가변 영역과 아미노산 3개, 바람직하게는 2개, 더욱 바람직하게는 1개만큼 상이하며, 상기 초가변 영역 CDR'3i는 서열 6에 제시된 바와 같은 CDR'3의 초가변 영역과 아미노산 3개, 바람직하게는 2개, 더욱 바람직하게는 1개만큼 상이함)를 서열 내에 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 도메인 (VL)을 포함하는 하나 이상의 항원 결합 부위를 포함하고, 상기 IL-17 결합 분자는 약 50 nM 이하, 약 20 nM 이하, 약 10 nM 이하, 약 5 nM 이하, 약 2 nM 이하, 또는 더욱 바람직하게는 약 1 nM 이하의 상기 분자의 농도에서 1 nM (= 30 ng/㎖) 인간 IL-17의 활성을 50％만큼 억제할 수 있고, 상기 억제 활성은 인간 피부 섬유모세포에서 hu-IL-17에 의해 유도된 IL-6 생산에 대해 측정된다.
본원에 개시된 인간 IL-17 항체는 서열 17로 기재된 것과 실질적으로 동일한 중쇄 및 서열 15로 기재된 것과 실질적으로 동일한 경쇄를 포함할 수 있다. 본원에 개시된 인간 IL-17 항체는 서열 17을 포함하는 중쇄 및 서열 15를 포함하는 경쇄를 포함할 수 있다.
본원에 개시된 인간 IL-17 항체는 a) 서열 8에 제시된 것과 실질적으로 동일한 아미노산 서열의 가변 도메인 및 인간 중쇄의 불변부를 포함하는 중쇄 1개; 및 b) 서열 10에 제시된 것과 실질적으로 동일한 아미노산 서열의 가변 도메인 및 인간 경쇄의 불변부를 포함하는 경쇄 1개를 포함할 수 있다.
WO 2006/013107에 기술된 것과 같은 검정이 포함되는 다양한 검정에서 IL-17이 이의 수용체에 결합하는 것의 억제를 편리하게 테스트할 수 있다. "동일한 정도로"라는 용어는 기준 분자 및 등가의 분자가, 통계학적 기초로, 본원에서 언급된 검정들 중 하나에서 본질적으로 동일한 IL-17 억제 활성을 나타낸다는 것을 의미한다 (WO 2006/013107의 실시예 1 참조). 예를 들어, 전형적으로 본 개시내용의 IL-17 결합 분자는 WO 2006/013107의 실시예 1에서 기술된 바와 같이 검정되었을 때 인간 피부 섬유모세포에서 인간 IL-17에 의해 유도되는 IL-6 생산에서 인간 IL-17 억제에 대한 IC50이 상응하는 기준 분자의 IC50보다 약 10 nM, 더욱 바람직하게는 약 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 또는 약 1 nM 아래이거나, 바람직하게는 이와 실질적으로 동일하다. 별법적으로, 사용된 검정은 본 개시내용의 IL-17 결합 분자 및 가용성 IL-17 수용체 (예를 들어 WO 2006/013107의 실시예 1의 인간 IL-17 R/Fc 구축물)에 의한 IL-17의 결합의 경쟁적 억제의 검정일 수 있다.
본 개시내용은 CDR1, CDR2, CDR3, CDR1-x, CDR2-x, CDR3-x, CDR1', CDR2' 또는 CDR3' 또는 프레임워크의 아미노산 잔기 중 하나 이상, 전형적으로는 단지 몇 개 (예를 들어, 1-4개)가 변화된 IL-17 결합 분자를 또한 포함한다; 이는 예를 들면, 돌연변이, 예를 들어, 상응하는 DNA 서열의 부위 지정 돌연변이유발에 의해 변화된다. 본 개시내용은 이같은 변화된 IL-17 결합 분자를 코딩하는 DNA 서열을 포함한다. 특히, 본 개시내용은 CDR1' 또는 CDR2'의 하나 이상의 잔기가 서열 4 (CDR1'의 경우) 및 서열 5 (CDR2'의 경우)에서 제시된 잔기로부터 변화된 IL-17 결합 분자를 포함한다.
본 개시내용은 인간 IL-17에 대한 결합 특이성이 있는 IL-17 결합 분자, 특히 IL-17이 이의 수용체에 결합하는 것을 억제할 수 있는 IL-17 항체 및 약 50 nM 이하, 약 20 nM 이하, 약 10 nM 이하, 약 5 nM 이하, 약 2 nM 이하, 또는 더욱 바람직하게는 약 1 nM 또는 이하의 상기 분자의 농도에서 1 nM (= 30 ng/㎖) 인간 IL-17의 활성을 50％ 만큼 억제할 수 있는 IL-17 항체를 또한 포함한다 (이때 상기 억제 활성은 인간 피부 섬유모세포에서 hu-IL-17에 의해 유도된 IL-6 생산에 대해 측정된다).
일부 실시양태에서, IL-17 결합 분자, 예를 들어, IL-17 항체, 예를 들어, 세큐키누맙은 Leu74, Tyr85, His86, Met87, Asn88, Val124, Thr125, Pro126, Ile127, Val128, His129를 포함하는 성숙형 인간 IL-17의 에피토프에 결합한다. 일부 실시양태에서, IL-17 항체, 예를 들어, 세큐키누맙은 Tyr43, Tyr44, Arg46, Ala79, Asp80을 포함하는 성숙형 인간 IL-17의 에피토프에 결합한다. 일부 실시양태에서, IL-17 항체, 예를 들어, 세큐키누맙은 2개의 성숙형 IL-17 단백질 사슬이 있는 IL-17 동종이량체의 에피토프에 결합하고, 이때 상기 에피토프는 한쪽 사슬 상의 Leu74, Tyr85, His86, Met87, Asn88, Val124, Thr125, Pro126, Ile127, Val128, His129 및 다른 쪽 사슬 상의 Tyr43, Tyr44, Arg46, Ala79, Asp80을 포함한다. 이러한 에피토프들을 정의하기 위해 사용된 잔기 번호매김 요법은 성숙형 단백질 (즉, 아미노산 23개의 N-말단 신호 펩티드가 없고 글리신으로 시작하는 IL-17A)의 첫 번째 아미노산인 잔기 1을 기초로 한다. 미성숙 IL-17A의 서열이 스위스-프롯(Swiss-Prot) 엔트리(entry) Q16552에 기재되어 있다. 일부 실시양태에서, IL-17 항체의 KD는 약 100-200 pM이다. 일부 실시양태에서, 약 0.67 nM 인간 IL-17A의 생물학적 활성의 시험관내 중화에 대한 IL-17 항체의 IC50은 약 0.4 nM이다. 일부 실시양태에서, IL-17 항체의 시험관내 반감기는 약 4주 (예를 들어, 약 23일 내지 약 30일)이다. 일부 실시양태에서, 피하 (s.c.) 투여된 IL-17 항체의 절대 생체이용률은 약 60 - 약 80％ 범위, 예를 들어, 약 76％이다.
특히 바람직한 본 개시내용의 IL-17 결합 분자는 WO 2006/013107의 실시예 1 및 2에 기술된 바와 같은 인간 항체, 특히 세큐키누맙이다. 세큐키누맙 (AIN457)은 면역-매개 염증성 용태의 치료에 대해 현재 임상 시험 중인 IgG1/카파 아이소타입의 완전히 인간형인 재조합 고친화력 인간 모노클로날 항-인간 인터류킨-17A (IL-17A, IL-17) 항체이다.
치료 요법, 치료 방법, 제약 조성물 및 용도
개시된 IL-17 길항제, 예를 들어, IL-17 결합 분자, 예를 들어, IL-17 항체, 예컨대 세큐키누맙은 건선의 치료, 예방 또는 호전에 유용하다.
IL-17 길항제, 예를 들어, IL-17 결합 분자, 예를 들어, IL-17 항체, 예컨대 세큐키누맙은 건선을 치료하거나 호전시키거나 또는 예방하기 위해 시험관 내에서 또는 생체 외에서 사용될 수 있거나, 또는 제약 조성물 내로 혼입되어 생체 내로 개체 (예를 들어, 인간 대상체)에게 투여될 수 있다. 제약 조성물은 이의 의도되는 투여 경로와 양립성이도록 제형될 것이다 (예를 들어, 경구 조성물은 일반적으로 불활성 희석제 또는 식용 담체를 포함한다). 투여 경로의 기타 비제한적인 예로는 비경구 (예를 들어, 정맥내), 피내, 피하, 경구 (예를 들어, 흡입), 경피 (국소), 경점막 및 직장 투여가 포함된다. 각각의 의도되는 경로와 양립성인 제약 조성물이 당업계에 주지되어 있다.
IL-17 길항제, 예를 들어, IL-17 결합 분자, 예를 들어, IL-17 항체, 예컨대 세큐키누맙은 제약상 허용되는 담체와 조합되는 경우에 제약 조성물로서 사용될 수 있다. 이같은 조성물은, IL-17 결합 분자에 더하여, 담체, 다양한 희석제, 충전제, 염, 완충제, 안정화제, 및 당업계에 주지된 기타 물질을 함유할 수 있다. 담체의 특징은 투여 경로에 좌우될 것이다.
개시된 방법에서 사용하기 위한 제약 조성물은 특정 표적 장애의 치료를 위한 추가적인 치료제를 또한 함유할 수 있다. 예를 들어, 제약 조성물이 항염증제를 또한 포함할 수 있다. 이같은 추가적인 인자 및/또는 작용제는 IL-17 결합 분자와 상승작용성 효과를 일으키도록 또는 IL-17 결합 분자에 의해 야기되는 부작용을 최소화하도록 제약 조성물 내에 포함될 수 있다.
본 개시내용의 제약 조성물은 IL-17 결합 분자가, 다른 제약상 허용되는 담체에 더하여, 수성 용액에서 마이셀(micelle), 불용성 단층, 액정 또는 라멜라(lamellar) 층으로서의 응집 형태로 존재하는 지질과 같은 양친매성 작용제와 조합되어 있는 리포솜 형태일 수 있다. 리포솜 제형을 위한 적절한 지질에는 모노글리세리드, 디글리세리드, 술파티드, 라이소레시틴, 인지질, 사포닌, 담즙산 등이 비제한적으로 포함된다
본 개시내용의 치료 방법 또는 용도의 실행에서, 치료 유효량의 IL-17 결합 분자가 대상체, 예를 들어, 포유동물 (예를 들어, 인간)에게 투여된다. IL-17 결합 분자는 본 개시내용의 방법에 따라 단독으로 또는 다른 요법과 조합되어, 예를 들어, 염증에 대한 추가적인 요법과 조합되어 투여될 수 있다. 하나 이상의 작용제와 공동-투여되는 경우, IL-17 결합 분자는 이러한 작용제와 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 순차적으로 투여되는 경우, 주치의가 IL-17 결합 분자를 다른 작용제와 조합하여 투여하는 것의 적합한 순서를 결정할 것이다.
치료 유효량의 IL-17 결합 분자가 경구 투여되는 경우, 결합제는 정제, 캡슐, 분말, 용액 또는 엘릭서(elixir) 형태일 것이다. 정제 형태로 투여되는 경우, 본 개시내용의 제약 조성물은 고체 담체 예컨대 젤라틴 또는 애주번트(adjuvant)를 추가로 함유할 수 있다. 액체 형태로 투여되는 경우, 액체 담체 예컨대 물, 석유, 동물 또는 식물 기원의 오일 예컨대 땅콩유 (땅콩 알러지와 관련하여 주의), 광유, 대두유 또는 참기름, 또는 합성 오일이 첨가될 수 있다. 액체 형태의 제약 조성물은 생리식염수 용액, 덱스트로스 또는 기타 당류 용액, 또는 글리콜 예컨대 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 또는 폴리에틸렌 글리콜을 추가로 함유할 수 있다.
치료 유효량의 IL-17 결합 분자가 정맥내, 피부 또는 피하 주사에 의해 투여되는 경우, IL-17 결합 분자는 발열원이 없고 비경구적으로 허용가능한 용액 형태일 것이다. 정맥내, 피부 또는 피하 주사용 제약 조성물은, IL-17 결합 분자에 더하여, 등장성 비히클(vehicle) 예컨대 염화나트륨 주사제, 링거 주사제, 덱스트로스 주사제, 덱스트로스 및 염화나트륨 주사제, 락테이트화 링거 주사제, 또는 당업계에 공지된 바와 같은 기타 비히클을 함유할 수 있다.
개시된 방법에서 사용하기 위한 제약 조성물을 통상적인 방식으로 제작할 수 있다. 한 실시양태에서, 제약 조성물은 바람직하게는 동결건조 형태로 제공된다. 즉각적인 투여를 위해, 이를 적절한 수성 담체, 예를 들어, 주사용 멸균수 또는 멸균 완충 생리식염수에 용해시킨다. 볼루스 주사보다는 주입에 의한 투여를 위해 더 큰 부피의 용액을 구성하는 것이 바람직한 것으로 고려되면, 제형 시점에 인간 혈청 알부민 또는 환자 자신의 헤파린처리 혈액을 염수 내로 혼입시키는 것이 유리하다. 과량의 이같은 생리학적으로 불활성인 단백질의 존재는 주입 용액과 함께 사용되는 용기 및 관의 벽으로의 흡착에 의한 항체 손실을 방지한다. 알부민이 사용되면, 적절한 농도는 염수 용액 중량의 0.5 내지 4.5 중량％이다. 기타 제형은 액체 또는 동결건조 제형을 포함한다.
물론, 적합한 투여량은, 예를 들어, 사용되는 특정 IL-17 결합 분자, 숙주, 투여 방식 및 치료될 용태의 성질 및 중증도에, 그리고 환자가 경험한 이전 치료의 성질에 따라 변할 것이다. 궁극적으로, 주치의가 각각의 개별적인 대상체를 치료하기 위한 IL-17 결합 분자의 양을 결정할 것이다. 일부 실시양태에서, 주치의는 저용량의 IL-17 결합 분자를 투여하고 대상체의 응답을 관찰할 수 있다. 다른 실시양태에서, 대상체에게 투여되는 IL-17 결합 분자의 초기 용량(들)이 높고, 그 후, 재발 징후가 발생할 때까지 하향 적정된다. 더 큰 용량의 IL-17 결합 분자가 대상체에 대해 최적의 치료 효과가 수득될 때까지 투여될 수 있고, 이러한 시점에 일반적으로 투여량이 더 증가되지 않는다.
편리하게는 IL-17 결합 분자는 비경구적으로, 정맥 내로, 예를 들어, 전주 정맥 또는 기타 말초 정맥 내로, 근육 내로, 또는 피하 투여된다. 본 개시내용의 제약 조성물을 사용하는 정맥내 (i.v.) 요법의 기간은 치료되는 질환의 중증도 및 각각의 개별적인 환자의 용태 및 개인적인 응답에 따라 변할 것이다. 본 개시내용의 제약 조성물을 사용하는 피하 (s.c.) 요법이 또한 구상된다. 주치의가 본 개시내용의 제약 조성물을 사용하는 i.v. 또는 s.c. 요법의 적합한 기간 및 요법의 투여 시기를 결정할 것이다.
체중 1 ㎏ 당 약 0.05 ㎎ 내지 약 20 ㎎, 더욱 일반적으로는 체중 1 ㎏ 당 약 0.1 ㎎ 내지 약 20 ㎎의 투여량에서 만족스러운 결과 (치료, 예방, 증상의 발병 지연)가 수득되는 것으로 일반적으로 지시된다. 투여 빈도는 주 당 약 1회 내지 3개월 마다 약 1회 범위, 예를 들어, 2주 마다 약 1회 내지 12주 마다 약 1회 범위, 예를 들어, 4주 내지 8주 마다 1회일 수 있다. 투여 빈도는, 특히, 치료 요법의 단계에 좌우될 것이다.
일부 실시양태에서, IL-17 결합 분자 (예를 들어, IL-17 항체, 예컨대 세큐키누맙)이 유도 요법 및/또는 유지 요법 동안 투여된다. 일부 실시양태에서, 유도 요법은 로딩 요법을 포함한다. 추가적인 실시양태에서, 로딩 요법은 1회, 2회, 3회, 4회, 5회, 6회 또는 이를 초과하는 횟수의 매주 용량의 세큐키누맙, 바람직하게는 5회의 매주 용량의 세큐키누맙 (예를 들어, 제0주, 제1주, 제2주, 제3주, 제4주 동안 전달됨)의 투여를 포함한다. 일부 실시양태에서, 로딩 요법은 매일 용량의 세큐키누맙, 예를 들어, 1주일 동안 전달되는 매일 용량의 세큐키누맙의 투여를 포함한다. 일부 실시양태에서, 이러한 매주 또는 매일의 양으로 투여될 수 있는 로딩 투여량은 s.c.로 전달되는 약 25 ㎎ - 약 300 ㎎, 예를 들어, 약 150 ㎎ - 약 300 ㎎ s.c, 예를 들어, s.c.로 전달되는 약 150 ㎎ 또는 약 300 ㎎일 수 있다. 다른 실시양태에서, 유도 요법은, 로딩 요법을 포함하는 것에 더하여, 매달 용량으로서의 세큐키누맙, 예를 들어, 1회, 2회, 3회, 4회, 5회 또는 이를 초과하는 횟수의 매달 용량의 세큐키누맙, 바람직하게는 제8주에 전달되는 1회의 매달 용량의 세큐키누맙의 전달을 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 유지 요법은 한달에 2번, 매달, 2개월 마다, 또는 3개월 마다 전달되는 연속 방식의 IL-17 결합 분자 (예를 들어, IL-17 항체, 예컨대 세큐키누맙) (예를 들어, s.c.로 전달되는 약 75 ㎎ - 약 300 ㎎, 예를 들어, 약 150 ㎎ - 약 300 ㎎ s.c, 예를 들어, 약 150 ㎎ 또는 약 300 ㎎)의 투여를 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 유지 용량은 매달 전달된다. 일부 실시양태에서, 유지 요법 동안의 용량이 매달 전달되면, 첫 번째 매달 용량이 제12주에 전달된 후, 그 뒤로 매달 (예를 들어, 약 4주 마다 또는 약 28일 마다) 전달된다. 일부 실시양태에서, 유지 요법 동안의 용량이 2개월 마다 전달되면, 첫 번째 용량이 제16주에 전달된 후, 그 뒤로 2개월 마다 (예를 들어, 약 8주 마다 또는 약 56일 마다) 전달된다. 일부 실시양태에서, 유지 요법 동안의 용량이 3개월 마다 전달되면, 첫 번째 용량이 제20주에 전달된 후, 그 뒤로 3개월 마다 (예를 들어, 약 12주 마다 또는 약 84일 마다) 전달된다.
일부 실시양태에서, 유지 요법은 SoR 후의 1회 또는 2회 용량 (예를 들어, 단일 용량)으로서의 IL-17 결합 분자 (예를 들어, IL-17 항체, 예컨대 세큐키누맙) (예를 들어, s.c.로 전달되는 약 75 ㎎ - 약 300 ㎎, 예를 들어, 약 150 ㎎ - 약 300 ㎎ s.c, 예를 들어, 약 150 ㎎ 또는 약 300 ㎎)의 간헐 투여를 포함한다. 이러한 1회 또는 2회 용량에 이어서, 환자를 본원에서 정의된 바와 같이 추가적인 SoR에 대해 모니터링한다. 추가적인 SoR이 관찰되면 (임의의 허용가능한 피부과 채점 시스템, 바람직하게는 PASI 채점 시스템을 사용하여 결정할 수 있음), 환자에게 추가적인 1회 또는 2회 용량 (예를 들어, 단일 용량)의 세큐키누맙을 투여할 수 있다. SoR 시에 전달되는 간헐 요법으로 환자의 건선 증상이 효율적으로 재치료되는 한 (예를 들어, 재발 PASI 점수가 허용가능한 PASI 점수로 개선될 수 있음), 이러한 SoR 시의 치료를 환자 일생 동안 계속할 수 있다. 일부 실시양태에서, SoR은 재발 시작 평가가 이루어지는 방문 전의 임의의 시점에 달성된 최대 PASI 응답의 20％의 상실 및 PASI 75의 상실로서 정의된다.
일부 실시양태에서, SoR 후의 유지 요법은 소정의 종점, 예를 들어, PASI75의 달성이 충족될 때까지 1회 이상 (예를 들어, 1회, 2회, 3회, 4회 또는 이를 초과하는 횟수)의 용량의 세큐키누맙 (예를 들어, s.c. 전달되는 약 75 ㎎ - 약 300 ㎎, 예를 들어, 약 150 ㎎ - 약 300 ㎎ s.c, 예를 들어, 약 150 ㎎ 또는 약 300 ㎎)의 투여를 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 일단 환자가 SoR을 경험하면, PASI75가 달성될 때까지, 1회 이상 (예를 들어, 1회, 2회, 3회, 4회 또는 이를 초과하는 횟수)의 약 75 ㎎ - 약 300 ㎎ (예를 들어, 약 75 ㎎, 약 150 ㎎, 약 300 ㎎, 바람직하게는 약 150 ㎎ 또는 약 300 ㎎) 용량의 IL-17 결합 분자 (예를 들어, 세큐키누맙)를 매달 환자에게 s.c. 투여한다.
간헐 요법, 예를 들어, SoR 시의 치료가 환자의 건선 증상을 더 이상 개선시키지 않으면 (예를 들어, 재발 PASI 점수가 허용가능한 PASI 점수, 예를 들어, PASI75로 더 이상 개선될 수 없음), 환자가 연속 요법에 진입할 수 있다. 연속 요법을 사용하는 유지 요법에서, 세큐키누맙 (예를 들어, 약 150 ㎎ - 약 300 ㎎ s.c., 예를 들어, 약 150 ㎎ 또는 약 300 ㎎ s.c.)을 매주, 1달에 2번, 매달, 2개월 마다, 또는 3개월 마다 환자에게 투여할 수 있다. 별법적으로, 유지 요법이 간헐 요법 (예를 들어, SoR 시의 치료)으로서 시작될 수 있지만, 연속 요법으로 전환될 수 있다. 예를 들어, 환자가 규칙적인 SoR 간격을 나타내면, 의사가 환자를 연속 치료로 전환하도록 결정할 수 있지만, 이때 (미리 정해진 간격보다는) 이러한 개별적인 환자에 대해 확인된 특정 간격을 사용한다. 이는 각각의 용량이 SoR에 의해 유발되는 완전히 개별화된 접근법보다는 "반-개별화" 접근법을 초래할 것이다. 예를 들어, 환자가 5-6주 마다 지속적으로 SoR 점수를 제시하면, 의사는 환자를 간헐 요법 (SoR 시의 치료)에서 5주 또는 6주 마다 세큐키누맙을 연속적으로 투여하는 것으로 전환할 수 있다.
일부 실시양태에서, 개시된 유도 및/또는 유지 요법에서 사용되는 세큐키누맙의 투여량은 환자의 체중을 기초로 한다. 한 실시양태에서, 환자 체중이 약 90 ㎏ 이하이면 약 150 ㎎ s.c.가 환자에게 투여된다. 한 실시양태에서, 환자 체중이 약 100 ㎏ 이하이면 약 150 ㎎ s.c.가 환자에게 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 환자 체중이 약 90 ㎏을 초과하면 약 300 ㎎ s.c.가 환자에게 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 환자 체중이 약 100 ㎏을 초과하면 약 300 ㎎ s.c.가 환자에게 투여된다. 개시된 방법에서 사용하기 위한 체중-기반 투여의 기타 유형에는, 예를 들어, 70 ㎏ 미만에 대해 75 ㎎, 90 ㎏ 미만에 대해 150 ㎎, 90 ㎏ 이상에 대해 300 ㎎이 포함된다. 추가로, 당업자는 또한 체중-기반 투여과 응답-기반 투여의 조합을 기초로 IL-17 결합 분자를 투여할 수 있고, 예를 들어, 150 ㎎에 대한 예를 들어 70 ㎏ 미만의 비-응답자에서 300 ㎎으로 상승된다.
특정 환자, 예를 들어, IL-17 결합 분자 (예를 들어, 세큐키누맙)으로의 치료에 대해 부분적인 응답, 비-응답을 나타내는 환자에 대해 (예를 들어, 유도 및/또는 유지 단계 동안) 용량 상승이 필요할 수 있다는 것이 이해될 것이다. 따라서, 세큐키누맙의 투여량은 약 75 ㎎ 내지 약 300 ㎎ s.c. 초과, 예를 들어, 약 80 ㎎, 약 100 ㎎, 약 125 ㎎, 약 175 ㎎, 약 200 ㎎, 약 250 ㎎, 약 350 ㎎, 약 400 ㎎ 등일 수 있다. 특정 환자, 예를 들어, IL-17 결합 분자 (예를 들어, 세큐키누맙)으로의 치료에 대해 유해 사례 또는 유해 응답을 나타내는 환자에 대해 (예를 들어, 유도 및/또는 유지 단계 동안) 용량 감소가 또한 필요할 수 있다는 것도 이해될 것이다. 따라서, 세큐키누맙의 투여량은 약 75 ㎎ 내지 약 300 ㎎ s.c. 미만, 예를 들어, 약 25 ㎎, 약 50 ㎎, 약 80 ㎎, 약 100 ㎎, 약 125 ㎎, 약 175 ㎎, 약 200 ㎎, 250 ㎎ 등일 수 있다.
a) 유도 요법 동안 건선 치료를 필요로 하는 환자에게 IL-17 결합 분자를 투여하고, 이때 유도 요법이 로딩 요법을 포함하고, 로딩 요법이 환자에게 5회의 약 75 ㎎ - 약 300 ㎎ (예를 들어, 약 150 ㎎ - 약 300 ㎎) 용량의 IL-17 결합 분자를 투여하는 것을 포함하고, 5회 용량 각각이 제0주에 시작하여 매주 전달되는 단계; 및 b) 그 후, 유지 요법 동안 환자에게 IL-17 결합 분자를 투여하는 단계를 포함하는 건선의 치료 방법이 본원에서 개시된다.
일부 실시양태에서, IL-17 결합 분자의 5회 용량은 각각 약 75 ㎎ - 약 300 ㎎이다. 일부 실시양태에서, 5회 용량은 각각 약 150 ㎎ 또는 약 300 ㎎이다. 일부 실시양태에서, 환자 체중이 90 ㎏ 미만이면 5회의 약 150 ㎎ 용량이 환자에게 투여되고, 환자 체중이 90 ㎏ 이상이면 5회의 약 300 ㎎ 용량이 환자에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 유도 요법은 제8주 동안 환자에게 약 75 ㎎ - 약 300 ㎎의 IL-17 결합 분자를 투여하는 것을 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 유지 요법은 환자를 약 75 ㎎ - 약 300 ㎎의 IL-17 결합 분자로 매달, 2개월 마다 또는 3개월 마다 치료하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 유지 요법은 재발 시작 시에 환자를 1회 이상의 약 75 ㎎ - 약 300 ㎎ 용량의 IL-17 결합 분자로 치료하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 유지 요법은 각각의 추가적인 재발 시작 시에 1회 이상의 약 75 ㎎ - 약 300 ㎎ 용량의 IL-17 결합 분자로 환자를 치료하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 유지 요법은 재발 시작 시에 환자를 약 75 ㎎ - 약 300 ㎎ 용량의 IL-17 결합 분자로 치료한 후, PASI75가 달성될 때까지 환자를 매달 약 75 ㎎ - 약 300 ㎎ 용량의 IL-17 결합 분자로 치료하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 환자가 유도 요법 동안의 IL-17 결합 분자로의 치료에 대해 부분적 응답자 또는 비-응답자인 경우, 유지 요법은 환자를 유도 요법 동안 사용된 IL-17 결합 분자의 용량보다 더 높은 부스터 용량의 IL-17 결합 분자로 치료하는 것을 포함한다.
1회 이상의 용량의 IL-17 결합 분자가 IL-17 결합 분자로의 이전 치료로부터의 재발 시작 시에 환자에게 투여되는 것을 특징으로 하는, 건선 치료에서 사용하기 위한 IL-17 결합 분자가 본원에서 개시된다. a) IL-17 결합 분자를 사용하는 이전 건선 치료로부터의 재발이 시작된 환자를 확인하는 단계; 및 b) 환자에게 1회 이상의 용량의 IL-17 결합 분자를 투여하는 단계를 포함하는 건선의 치료 방법이 본원에서 또한 개시된다.
일부 실시양태에서, IL-17 결합 분자의 1회 이상의 용량은 각각 약 75 ㎎ - 약 300 ㎎이다. 일부 실시양태에서, IL-17 결합 분자의 1회 이상의 용량은 각각 약 150 ㎎ 또는 약 300 ㎎이다. 일부 실시양태에서, 단계 a) 및 b)가 반복된다.
일부 실시양태에서, IL-17 결합 분자로의 이전 치료는 유도 요법을 포함한다. 일부 실시양태에서, 유도 요법은 로딩 요법을 포함한다. 일부 실시양태에서,로딩 요법은 환자에게 5회의 약 75 ㎎ - 약 300 ㎎ 용량의 IL-17 결합 분자를 투여하는 것을 포함하고, 5회 용량 각각은 제0주에 시작하여 매주 전달된다. 일부 실시양태에서, 5회 용량은 각각 약 150 ㎎ 또는 약 300 ㎎이다. 일부 실시양태에서, 환자 체중이 90 ㎏ 미만이면 5회의 약 150 ㎎ 용량이 환자에게 투여되고, 환자 체중이 90 ㎏ 이상이면 5회의 약 300 ㎎ 용량이 환자에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 유도 요법은 제8주 동안 환자에게 약 75 ㎎ - 약 300 ㎎의 IL-17 결합 분자를 투여하는 것을 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, IL-17 결합 분자로의 이전 치료는 재발 시작 시에 환자에게 1회 이상의 용량의 IL-17 결합 분자를 투여하는 것을 포함한다.
a) 건선 치료를 필요로 하는 환자에게 5회의 약 75 ㎎ - 약 300 ㎎ (예를 들어, 약 150 ㎎ - 약 300 ㎎) 용량의 IL-17 결합 분자를 투여하고, 5회 용량 각각이 제0주에 시작하여 매주 전달되는 단계; b) 제8주 동안 환자에게 약 75 ㎎ - 약 300 ㎎ (예를 들어, 약 150 ㎎ - 약 300 ㎎)의 IL-17 결합 분자를 투여하는 단계; c) 재발 시작 시에 환자에게 1회 이상의 약 75 ㎎ - 약 300 ㎎ (예를 들어, 약 150 ㎎ - 약 300 ㎎) 용량의 IL-17 결합 분자를 투여하는 단계; 및 d) 각각의 추가적인 재발 시작 시에 단계 c)를 반복하는 단계를 포함하는 건선의 치료 방법이 본원에서 개시된다.
a) i. 약 75 ㎎ - 약 300 ㎎ (예를 들어, 약 150 ㎎ - 약 300 ㎎)의 IL-17 결합 분자를 환자에게 5주 동안 매주 투여하고, 이때 IL-17 결합 분자의 첫 번째 용량이 제0주 동안 투여되고; ii. 그 후, 환자에게 제8주 동안 약 75 ㎎ - 약 300 ㎎ (예를 들어, 약 150 ㎎ - 약 300 ㎎)의 IL-17 결합 분자를 투여하는 것을 포함하는 유도 요법 동안 건선 치료를 필요로 하는 환자에게 IL-17 결합 분자를 투여하는 단계; 및
b) i. 1개월 마다, 2개월 마다 또는 3개월 마다 약 75 ㎎ - 약 300 ㎎ (예를 들어, 약 150 ㎎ - 약 300 ㎎)의 IL-17 결합 분자를 환자에게 투여하거나; 또는 ii. 재발 시작 시에 1회 이상의 약 75 ㎎ - 약 300 ㎎ (예를 들어, 약 150 ㎎ - 약 300 ㎎) 용량의 IL-17 결합 분자를 환자에게 투여하는 것을 포함하는 유지 요법 동안 환자에게 IL-17 결합 분자를 투여하는 단계
를 포함하는, 건선 치료를 위한 치료 요법이 본원에서 개시된다.
IL-17 결합 분자가 a) 유도 요법 동안 투여되고, 이때 유도 요법이 로딩 요법을 포함하고, 로딩 요법이 5회의 약 75 ㎎ - 약 300 ㎎ (예를 들어, 약 150 ㎎ - 약 300 ㎎) 용량의 IL-17 결합 분자를 투여하는 것을 포함하고, 5회 용량 각각이 제0주에 시작하여 매주 전달되고; b) 그 후, 유지 요법 동안 투여되는 것을 특징으로 하는, 건선 치료에서 사용하기 위한 IL-17 결합 분자가 본원에서 개시된다.
일부 실시양태에서, 로딩 요법은 5회의 약 150 ㎎ 또는 약 300 ㎎ 용량의 IL-17 결합 분자를 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 환자 체중이 90 ㎏ 미만이면 5회의 약 150 ㎎ 용량이 환자에게 투여되고, 환자 체중이 90 ㎏ 이상이면 5회의 약 300 ㎎ 용량이 환자에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 유도 요법은 제8주 동안 환자에게 약 75 ㎎ - 약 300 ㎎의 IL-17 결합 분자를 투여하는 것을 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 유지 요법은 환자를 약 75 ㎎ - 약 300 ㎎의 IL-17 결합 분자로 매달, 2개월 마다 또는 3개월 마다 치료하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 유지 요법은 재발 시작 시에 환자를 1회 이상의 약 75 ㎎ - 약 300 ㎎ 용량의 IL-17 결합 분자로 치료하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 유지 요법은 각각의 추가적인 재발 시작 시에 1회 이상의 약 75 ㎎ - 약 300 ㎎ 용량의 IL-17 결합 분자로 환자를 치료하는 것을 추가로 포함한다.
IL-17 결합 분자가 a) 건선 치료를 필요로 하는 환자에게 5회의 약 75 ㎎ - 약 300 ㎎ (예를 들어, 약 150 ㎎ - 약 300 ㎎) 용량으로 투여되고, 5회 용량 각각이 제0주에 시작하여 매주 전달되고; b) 그 후, 제8주 동안 환자에게 약 75 ㎎ - 약 300 ㎎ (예를 들어, 약 150 ㎎ - 약 300 ㎎)의 양으로 투여되고; c) 그 후, 재발 시작 시에 환자에게 1회 이상의 약 75 ㎎ - 약 300 ㎎ (예를 들어, 약 150 ㎎ - 약 300 ㎎) 용량으로 투여되며; d) 그 후, 각각의 추가적인 재발 시에 환자에게 1회 이상의 약 75 ㎎ - 약 300 ㎎ (예를 들어, 약 150 ㎎ - 약 300 ㎎) 용량으로 투여되는 것을 특징으로 하는, 건선 치료에서 사용하기 위한 IL-17 결합 분자가 본원에서 개시된다
IL-17 결합 분자가
a) i. IL-17 결합 분자가 5주 동안 매주 환자에게 약 75 ㎎ - 약 300 ㎎ (예를 들어, 약 150 ㎎ - 약 300 ㎎)의 용량으로 투여되고, 이때 IL-17 결합 분자의 첫 번째 용량이 제0주 동안 투여되고; ii. 그 후, IL-17 결합 분자가 제8주 동안 환자에게 약 75 ㎎ - 약 300 ㎎ (예를 들어, 약 150 ㎎ - 약 300 ㎎)의 용량으로 투여되는 것을 포함하는 유도 요법 동안 건선 치료를 필요로 하는 환자에게 투여되고;
b) i. IL-17 결합 분자가 1개월 마다, 2개월 마다 또는 3개월 마다 약 75 ㎎ - 약 300 ㎎ (예를 들어, 약 150 ㎎ - 약 300 ㎎)의 용량으로 투여되거나; 또는 ii. IL-17 결합 분자가 재발 시작 시에 환자에게 1회 이상의 약 75 ㎎ - 약 300 ㎎ (예를 들어, 약 150 ㎎ - 약 300 ㎎) 용량의 IL-17 결합 분자로서 투여되는 것을 포함하는 유지 요법 동안 환자에게 투여되는 것
을 특징으로 하는, 건선 치료에서 사용하기 위한 IL-17 결합 분자가 본원에서 개시된다.
IL-17 결합 분자가 IL-17 결합 분자로의 이전 치료로부터의 재발 시작 시에 환자에게 투여되는 것을 특징으로 하는, 건선 치료용 의약의 제작을 위한 IL-17 결합 분자의 용도가 본원에서 개시된다.
환자에서의 건선 치료에서 사용하기 위한 IL-17 결합 분자이고, 이때 상기 환자가 IL-17 결합 분자로의 이전 치료로부터의 재발이 시작된 것으로 확인되고, 상기 환자에게 1회 이상의 용량의 IL-17 결합 분자가 투여되는 IL-17 결합 분자가 본원에서 개시된다.
활성 성분으로서 IL-17 결합 분자를 포함하고, 이때 IL-17 결합 분자가 IL-17 결합 분자로의 이전 치료로부터의 재발 시작 시에 환자에게 투여되는, 건선 치료용 제약 조성물이 본원에서 개시된다.
a) 건선 치료를 필요로 하는 환자에게 5회의 약 75 ㎎ - 약 300 ㎎ (예를 들어, 약 150 ㎎ - 약 300 ㎎) 용량의 IL-17 결합 분자를 매주 투여하는 단계; 및 b) 그 후, i) 매달 환자에게 약 75 ㎎ - 약 300 ㎎ (예를 들어, 약 150 ㎎ - 약 300 ㎎)의 IL-17 결합 분자를 투여하거나 또는 ii) 단계 a)로부터 약 1개월 후에 환자에게 1회의 약 75 ㎎ - 약 300 ㎎ (예를 들어, 약 150 ㎎ - 약 300 ㎎) 용량의 IL-17 결합 분자를 투여한 후, 재발 시작 시에 환자에게 1회 이상의 약 75 ㎎ - 약 300 ㎎ (예를 들어, 약 150 ㎎ - 약 300 ㎎) 용량의 IL-17 결합 분자를 투여하는 단계를 포함하는 건선의 치료 방법이 본원에서 개시된다.
a) 건선 치료를 필요로 하는 환자에게 5회의 약 75 ㎎ - 약 300 ㎎ (예를 들어, 약 150 ㎎ - 약 300 ㎎) 용량의 IL-17 결합 분자를 매주 투여하는 단계; 및 b) 그 후, i) 매달 환자에게 약 75 ㎎ - 약 300 ㎎ (예를 들어, 약 150 ㎎ - 약 300 ㎎)의 IL-17 결합 분자를 투여하거나 또는 ii) 단계 a)로부터 약 1개월 후에 환자에게 1회의 약 75 ㎎ - 약 300 ㎎ (예를 들어, 약 150 ㎎ - 약 300 ㎎) 용량의 IL-17 결합 분자를 투여한 후, 재발 시작 시에 환자에게 1회 이상의 약 75 ㎎ - 약 300 ㎎ (예를 들어, 약 150 ㎎ - 약 300 ㎎) 용량의 IL-17 결합 분자를 투여하는 단계를 포함하는, 건선 치료를 위한 치료 요법이 본원에서 개시된다.
a) 유도 요법 동안 건선 치료를 필요로 하는 환자에게 IL-17 결합 분자를 투여하고, 이때 유도 요법이 약 52 ㎍/㎖ - 약 104 ㎍/㎖의 IL-17 결합 분자의 평균 최대 혈장 농도 (Cmax)를 제공하는 로딩 요법을 포함하는 단계; 및 b) 그 후, 약 5 ㎍/㎖ - 약 70 ㎍/㎖의 IL-17 결합 분자의 평균 항정 상태 최저 수준을 제공하는 유지 요법 동안 환자에게 IL-17 결합 분자를 투여하는 단계를 포함하는 건선의 치료 방법이 본원에서 개시된다.
IL-17 결합 분자가 a) 유도 요법 동안 환자에게 투여되고, 이때 유도 요법이 약 52 ㎍/㎖ - 약 104 ㎍/㎖의 IL-17 결합 분자의 평균 최대 혈장 농도 (Cmax)를 제공하는 로딩 요법을 포함하고; b) 그 후, 약 5 ㎍/㎖ - 약 70 ㎍/㎖의 IL-17 결합 분자의 평균 항정 상태 최저 수준을 제공하는 유지 요법 동안 환자에게 투여되는 것을 특징으로 하는, 건선 치료에서 사용하기 위한 IL-17 결합 분자가 본원에서 개시된다.
일부 실시양태에서, 로딩 요법은 대략적인 제32일에 약 52 ㎍/㎖의 IL-17 결합 분자의 Cmax를 제공한다. 일부 실시양태에서, 유지 요법은 약 5 ㎍/㎖ - 약 33 ㎍/㎖의 IL-17 결합 분자의 평균 항정 상태 최저 수준을 제공한다. 일부 실시양태에서, 유지는 약 16 ㎍/㎖의 IL-17 결합 분자의 평균 항정 상태 최저 수준을 제공한다. 일부 실시양태에서, 로딩 요법은 대략적인 제32일에 약 104 ㎍/㎖의 IL-17 결합 분자의 Cmax를 제공한다. 일부 실시양태에서, 유지 요법은 약 11 ㎍/㎖ - 약 70 ㎍/㎖의 IL-17 결합 분자의 평균 항정 상태 최저 수준을 제공한다. 일부 실시양태에서, 유지 요법은 약 33 ㎍/㎖의 IL-17 결합 분자의 평균 항정 상태 최저 수준을 제공한다. 일부 실시양태에서, 유도 요법은 12주이다. 일부 실시양태에서, 유지 요법은 IL-17 결합 분자의 매달 투여를 사용한다.
a) 유도 요법 동안 건선 치료를 필요로 하는 환자에게 IL-17 결합 분자를 투여하고, 이때 유도 요법이 네 번째 용량으로부터 1개월 후에 약 29.2 ㎍/㎖의 평균 최저 수준을 제공하는 로딩 요법을 포함하는 단계; 및 b) 그 후, 약 15 ㎍/㎖의 IL-17 결합 분자의 평균 항정 상태 최저 수준을 제공하는 유지 요법 동안 환자에게 IL-17 결합 분자를 투여하는 단계를 포함하는 건선의 치료 방법이 본원에서 개시된다.
IL-17 결합 분자가 a) 유도 요법 동안 환자에게 투여되고, 이때 유도 요법이 네 번째 용량으로부터 1개월 후에 약 29.2 ㎍/㎖의 평균 최저 수준을 제공하는 로딩 요법을 포함하고; b) 그 후, 약 15 ㎍/㎖의 IL-17 결합 분자의 평균 항정 상태 최저 수준을 제공하는 유지 요법 동안 환자에게 투여되는 것을 특징으로 하는, 건선 치료에서 사용하기 위한 IL-17 결합 분자가 본원에서 개시된다.
건선 치료를 위한 조합 요법
본 개시내용의 치료 방법, 요법 또는 용도의 실행에서, 치료 유효량의 IL-17 길항제, 예를 들어, IL-17 결합 분자 (예를 들어, IL-17 항체, 예컨대 세큐키누맙) 또는/및 IL-17 수용체 결합 분자가 대상체, 예를 들어, 포유동물 (예를 들어, 인간)에게 투여된다. IL-17 길항제, 예를 들어, IL-17 결합 분자 (예를 들어, IL-17 항체, 예컨대 세큐키누맙) 또는/및 IL-17 수용체 결합 분자는 본 개시내용의 방법에 따라 단독으로 또는 다른 요법과 조합되어, 예를 들어, 건선에 대한 추가적인 작용제 및 요법과 조합되어 투여될 수 있다. 하나 이상의 추가적인 작용제와 공동-투여되는 경우, IL-17 길항제, 예를 들어, IL-17 결합 분자 (예를 들어, IL-17 항체, 예컨대 세큐키누맙) 또는/및 IL-17 수용체 결합 분자는 다른 작용제와 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 순차적으로 투여되는 경우, 주치의가 IL-17 길항제, 예를 들어, IL-17 결합 분자 (예를 들어, IL-17 항체, 예컨대 세큐키누맙) 또는/및 IL-17 수용체 결합 분자를 다른 작용제와 조합하여 투여하는 것의 적합한 순서를 결정할 것이다.
다양한 요법이 건선 치료 동안 개시된 IL-17 길항제, 예를 들어, IL-17 결합 분자 (예를 들어, IL-17 항체, 예컨대 세큐키누맙) 및 IL-17 수용체 결합 분자와 이롭게 조합될 수 있다. 이같은 요법에는 국소 작용제 (일반 의약품(over the counter), 비-스테로이드성 화합물 및 스테로이드성 화합물), 광선요법 및 전신 치료 (예를 들어, 생물제제 또는 화학 물질로의 치료)가 포함된다. 개시된 IL-17 길항제, 예를 들어, IL-17 결합 분자 (예를 들어, IL-17 항체, 예컨대 세큐키누맙) 및 IL-17 수용체 결합 분자와 함께 사용하기 위한 국소 작용제의 비제한적인 예로는 살리실산, 콜타르, 도보넥스(Dovonex)® (칼시포트리엔), 타클로넥스(Taclonex)® (칼시포트리엔 및 베타메타손 디프로피오네이트), 타조렉(Tazorec)® (타자로텐), 피메크롤리무스, 타크롤리무스, 벡티칼(Vectical)® (칼시트리올), 지트라놀(Zithranol)-RR® (안트랄린) 및 국소용 스테로이드 (예를 들어, 코르티코스테로이드)가 포함된다. 개시된 IL-17 길항제, 예를 들어, IL-17 결합 분자 (예를 들어, IL-17 항체, 예컨대 세큐키누맙) 및 IL-17 수용체 결합 분자와 함께 사용하기 위한 광선요법의 예로는 소랄렌 + UVA로의 치료 또는 UVB (타르와 함께 또는 타르 없음)로의 치료가 포함된다. 개시된 IL-17 길항제, 예를 들어, IL-17 결합 분자 (예를 들어, IL-17 항체, 예컨대 세큐키누맙) 및 IL-17 수용체 결합 분자와 함께 사용하기 위한 전신 치료에서 사용되는 작용제의 예로는 레티노이드 예컨대 아시트레틴(Acitretin) (소리아탄(Soriatane)®), 시클로스포린, 메토트렉세이트, 하이드레아(Hydrea)® (히드록시우레아), 이소트레티노인, 미코페놀레이트 모페틸, 미코페놀산, 술파살라진, 6-티오구아닌, 푸마레이트 (예를 들어, 디메틸푸마레이트 및 푸마르산 에스테르), 아자티오프린, 코르티코스테로이드, 레플루노미드, 타크롤리무스, T-세포 차단제 (예컨대 아메비브(Amevive)® (알레파셉트) 및 랍티바(Raptiva)® (에팔리주맙), 종양 괴사 인자-알파 (TNF-알파) 차단제 (예컨대 엔브렐(Enbrel)® (이태너셉트), 후미라(Humira)® (아달리무맙), 레미케이드(Remicade)® (인플릭시맙) 및 심포니(Simponi)® (골리무맙)) 및 인터루킨 12/23 차단제 (예컨대 스텔라라(Stelara)® (우스테키누맙), 타소시티닙, 에팔리주맙(Efalizumab), 및 브리아키누맙이 포함된다.
건선 치료 동안 개시된 IL-17 길항제, 예를 들어, IL-17 결합 분자 (예를 들어, IL-17 항체, 예컨대 세큐키누맙) 및 IL-17 수용체 결합 분자와 조합하여 사용하기 위한 추가적인 작용제에는 아프레밀라스트, 모메타솜, 보클로스포린, 케토코나졸(Ketokonazol), 뉴로스킨 포르테(Neuroskin Forte), 재조합 인간 인터루킨-10, 보클로스포린, VX-765, MED-I545, 플루페나진 데카노에이트, 아세트아미노펜, 비모시아모스 크림, 독시사이클린, 반코마이신, AbGn168, 비타민 D3, RO5310074, 플루다라빈, 칼시포트리올(Calcipotriol) + 히드로코르티손 (LEO 80190), LE80185 (타클로넥스® 스캘프(Taclonex® Scalp) 국소용 현탁액/자미올(Xamiol)® 겔), 포세트리아(Focetria) (1가 MF59-애주번트(Monovalent MF59-Adjuvanted) 백신), tgAAC94 유전자 요법 벡터, 아프레밀라스트(Apremilast), 캡사이신(Capsaicin), 프시릴랙스(Psirelax), ABT-874 (항 IL-12), IDEC-114, MEDI-522, INCB018424 포스페이트 크림, LE29102, BMS 587101, CD 2027, CRx-191, 8-메톡시소랄렌 또는 5-메톡시소랄렌, 비실린(Bicillin) L-A, LY2525623, INCB018424, LY2439821, CEP-701, CC-10004, 세르톨리주맙 (CZP), GW786034 (파조파닙), 독시사이클린 쿠르쿠미노이드 C3 컴플렉스(Curcuminoids C3 Complex), NYC 0462, RG3421, hOKT3감마1(Ala-Ala), BT061, 테플리주맙, 콘드로이틴 술페이트, CNTO 1275, IL-12p40 및 IL-23 p40 서브유닛에 대한 모노클로날 항체, BMS-582949, MK0873, MEDI-507, M518101, ABT-874, AMG 827, AN2728, AMG 714, AMG 139, PTH (1-34), U0267 폼(Foam), CNTO 1275, QRX-101, CNTO 1959, LEO 22811, 이미퀴모드(Imiquimod), CTLA4Ig, 알가 두나리엘라 바르다윌(Alga Dunaliella Bardawil), AS101 크림, 피오글리타존, 피메크롤리무스, 라니비주맙, 지도부딘(Zidovudine) CDP870 (세르톨라주맙 페골(Certolizumab pegol)), 오네르셉트(Onercept) (r-hTBP-1), ACT-128800, 4,4-딤틸-벤즈이소-2H-셀레나진, CRx-191, CRx-197, 독세르칼시페롤, LEO 19123 크림 (칼시포트리올 + LEO 80122), LAS 41004, WBI-1001, 타크롤리무스, RAD001, 라파마이신, 로시글리타존, 피오글리타존, ABT-874, 아미노프테린(Aminopterin), AN2728, CD2027, ACT-128800, 모메타손 푸로에이트, CT 327, 클로베타솔 + LCD, BTT1023, E6201, 국소용 비타민 B12, INCB018424 포스페이트 크림, 자미올 겔, IP10.C8, BFH772, LEO 22811, 플루페나진(Fluphenazine), MM-093, Clobex, SCH 527123, CF101, SRT2104, BIRT2584, CC10004, 테트라티오몰리브데이트, CP-690,550, U0267, ASP015K, VB-201, 아시트레틴 (U0279로 또한 칭해짐), RWJ-445380, 소라레이트(Psoralait), 클로베타솔 프로피오네이트(Clobetasol propionate), A형 보툴리눔 독소, 알레파셉트, 에를로티닙, BCT194, 울트라베이트 연고(Ultravate Ointment), 로플루밀라스트(Roflumilast), CNTO 1275, 할로베타솔, CTA018 크림, ILV-094, COL-121, MEDI-507, AEB071이 포함된다. 건선 치료 동안 세큐키누맙과 조합하여 사용하기 위한 추가적인 작용제에는 IL-6 길항제, CD20 길항제, CTLA4 길항제, IL-17 길항제, IL-8 길항제, IL-21 길항제, IL-22 길항제, VGEF 길항제, CXCL 길항제, MMP 길항제, 디펜신 길항제, IL-1베타 길항제, 및 IL-23 길항제 (예를 들어, 수용체 디코이(decoy), 길항성 항체 등)가 포함된다. 당업자는 개시된 IL-17 길항제, 예를 들어, IL-17 결합 분자 (예를 들어, IL-17 항체, 예컨대 세큐키누맙) 및 IL-17 수용체 결합 분자와 공동-전달하기 위한 상기 작용제들의 적합한 투여량을 알 수 있을 것이다. 　　　
건선 치료용 키트
건선 치료를 위한, IL-17 길항제, 예를 들어, IL-17 결합 분자 (예를 들어, IL-17 항체, 예컨대 세큐키누맙) 및 IL-17 수용체 결합 분자를 제공하는데 유용한 키트가 본원에서 제공된다. 이같은 키트는 IL-17 길항제 (예를 들어, 액체 또는 동결건조 형태) 또는 IL-17 길항제를 포함하는 제약 조성물을 포함할 수 있다. 추가적으로, 이같은 키트는 IL-17 결합 분자를 투여하기 위한 수단 (예를 들어, 주사기 또는 미리 충전된 펜) 및 사용 설명서를 포함할 수 있다. 이러한 키트는, 예를 들어, 개시된 IL-17 길항제, 예를 들어, 세큐키누맙과 조합하여 전달하기 위한, 건선을 치료하기 위한 추가적인 치료제 (상기 기술됨)를 함유할 수 있다.
따라서, a) 치료 유효량의 IL-17 결합 분자를 포함하는 제약 조성물, b) IL-17 길항제 (예를 들어, IL-17 결합 분자 또는 IL-17 수용체 결합 분자)를 건선에 걸린 환자에게 투여하기 위한 수단, 및 c) i) a. 약 75 ㎎ - 약 300 ㎎의 IL-17 길항제 (예를 들어, IL-17 결합 분자 또는 IL-17 수용체 결합 분자)를 환자에게 5주 동안 매주 투여하고, 이때 IL-17 결합 분자의 첫 번째 용량이 제0주 동안 투여되고; b. 그 후, 환자에게 제8주 동안 약 75 ㎎ - 약 300 ㎎의 IL-17 길항제 (예를 들어, IL-17 결합 분자 또는 IL-17 수용체 결합 분자)를 투여하는 것을 포함하는 유도 요법 동안 환자에게 IL-17 길항제 (예를 들어, IL-17 결합 분자 또는 IL-17 수용체 결합 분자)를 투여하는 단계; 및 ii) a. 1개월 마다, 2개월 마다 또는 3개월 마다 약 75 ㎎ - 약 300 ㎎의 IL-17 길항제 (예를 들어, IL-17 결합 분자 또는 IL-17 수용체 결합 분자)를 환자에게 투여하거나; 또는 b. 재발 시작 시에 1회 이상의 약 75 ㎎ - 약 300 ㎎ 용량의 IL-17 길항제 (예를 들어, IL-17 결합 분자 또는 IL-17 수용체 결합 분자)를 환자에게 투여하는 것을 포함하는 유지 요법 동안 환자에게 IL-17 길항제 (예를 들어, IL-17 결합 분자 또는 IL-17 수용체 결합 분자)를 투여하는 단계를 제공하는 설명서를 포함하는 키트가 본원에서 개시된다.　
일반 사항
개시된 방법, 요법, 키트, 용도 또는 제약 조성물의 일부 실시양태에서, IL-17 길항제 (예를 들어, IL-17 결합 분자 또는 IL-17 수용체 결합 분자)는
a) 세큐키누맙;
b) Leu74, Tyr85, His86, Met87, Asn88, Val124, Thr125, Pro126, Ile127, Val128, His129를 포함하는 IL-17의 에피토프에 결합하는 IL-17 항체;
c) Tyr43, Tyr44, Arg46, Ala79, Asp80을 포함하는 IL-17의 에피토프에 결합하는 IL-17 항체;
d) 2개의 성숙형 IL-17 단백질 사슬이 있는 IL-17 동종이량체의 에피토프에 결합하고, 이때 상기 에피토프가 한쪽 사슬 상의 Leu74, Tyr85, His86, Met87, Asn88, Val124, Thr125, Pro126, Ile127, Val128, His129 및 다른 쪽 사슬 상의 Tyr43, Tyr44, Arg46, Ala79, Asp80을 포함하는 IL-17 항체;
e) 2개의 성숙형 IL-17 단백질 사슬이 있는 IL-17 동종이량체의 에피토프에 결합하고, 이때 상기 에피토프가 한쪽 사슬 상의 Leu74, Tyr85, His86, Met87, Asn88, Val124, Thr125, Pro126, Ile127, Val128, His129 및 다른 쪽 사슬 상의 Tyr43, Tyr44, Arg46, Ala79, Asp80을 포함하고, IL-17 결합 분자의 KD가 약 100-200 pM이며, IL-17 결합 분자의 생체내 반감기가 약 4주인 IL-17 항체; 및
f) i) 서열 8로 기재된 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 도메인 (VH);
ii) 서열 10으로 기재된 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 도메인 (VL);
iii) 서열 8로 기재된 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 VH 도메인 및 서열 10으로 기재된 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 VL 도메인;
iv) 서열 1, 서열 2, 및 서열 3으로 기재된 초가변 영역들을 포함하는 면역글로불린 VH 도메인;
v) 서열 4, 서열 5 및 서열 6으로 기재된 초가변 영역들을 포함하는 면역글로불린 VL 도메인;
vi) 서열 11, 서열 12 및 서열 13으로 기재된 초가변 영역들을 포함하는 면역글로불린 VH 도메인;
vii) 서열 1, 서열 2, 및 서열 3으로 기재된 초가변 영역들을 포함하는 면역글로불린 VH 도메인 및 서열 4, 서열 5 및 서열 6으로 기재된 초가변 영역들을 포함하는 면역글로불린 VL 도메인; 및
viii) 서열 11, 서열 12 및 서열 13으로 기재된 초가변 영역들을 포함하는 면역글로불린 VH 도메인 및 서열 4, 서열 5 및 서열 6으로 기재된 초가변 영역들을 포함하는 면역글로불린 VL 도메인
으로 이루어진 군으로부터 선택된 항체를 포함하는 IL-17 항체
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
상기 언급된 방법, 치료 요법, 용도, 제약 조성물, 조합물, 조합 요법 및 키트에서, 바람직한 실시양태는 인간 IL-17 항체, 예를 들어, 인간 IL-17 항체 (예를 들어, 인간 모노클로날 항체), 가장 바람직하게는 세큐키누맙을 사용한다.
개시된 방법, 요법, 키트, IL-17 결합 분자, 용도 및 제약 조성물의 일부 실시양태에서, IL-17 길항제 (예를 들어, IL-17 결합 분자 또는 IL-17 수용체 결합 분자)가 환자에 의해 자가-투여된다.
상기 언급된 방법, 치료 요법, 용도, 제약 조성물, 조합물, 조합 요법 및 키트 중 일부에서, 세큐키누맙으로 치료되는 환자는 나이브 환자이다 (즉, 이전에 건선에 대해 치료된 적이 없다). 다른 실시양태에서, 세큐키누맙으로 치료되는 환자는 이전에 건선용 전신 작용제로, 예를 들어, 메토트렉세이트, 시클로스포린, 푸마르산 에스테르, 아시트레틴, 알레파셉트, 아달리무맙, 에팔리주맙, 이태너셉트, 인플릭시맙, 골리무맙 또는 우스테키누맙으로 이루어진 군으로부터 선택된 작용제로 처리된 적이 있다. 바람직한 실시양태에서, 전신 작용제는 메토트렉세이트이다.
일부 실시양태에서, 개시된 치료 요법은 전신 요법 또는 광선요법에 대한 후보인 중등도 내지 중증 만성 플라크 건선에 걸린 환자에서 사용된다. 일부 실시양태에서, 개시된 치료 요법은 전신 요법 또는 광선요법에 대한 후보인 중등도 내지 중증 만성 플라크 건선에 걸린 환자에서, 그리고 다른 전신 요법이 의학적으로 덜 적합한 경우에 사용된다. 일부 실시양태에서, 개시된 치료 요법은 전신 요법에 대한 후보인 중등도 내지 중증 만성 플라크 건선에 걸린 환자에서, 그리고 다른 전신 요법이 의학적으로 덜 적합한 경우에 사용된다. 일부 실시양태에서, 환자는 항-TNF 알파 건선 치료 비-응답자, 부분적 응답자 (예를 들어, 불충분한 응답자), 재발자 또는 반동자일 수 있다.
상기 언급된 방법, 치료 요법, 용도, 제약 조성물, 조합물, 조합 요법 및 키트 중 일부에서, 재발 시작은 a) 재발 시작 평가가 이루어지는 방문 전의 임의의 시점에 달성된 최대 PASI 응답의 20％ (1/5) 이상의 상실 및 b) PASI75의 상실로 정의된다.
상기 언급된 방법, 치료 요법, 용도, 제약 조성물, 조합물, 조합 요법 및 키트 중 일부에서, 환자는 손바닥 및/또는 발바닥의 건선, 얼굴 건선, 두피 건선, 생식기 건선, 역행성 건선, 또는 손톱 건선을 앓는다. 추가적인 실시양태에서, 건선은 만성 플라크-유형 건선이다.
실시예
실시예 1 - 건선을 치료하기 위해 세큐키누맙을 사용하는 개념 증명
완료된 개념 증명 (PoC) 연구 (CAIN457A2102)에서, 단일 정맥내 주입으로서 3 ㎎/㎏으로 투여된 세큐키누맙의 효과를 활성 만성 플라크 유형 건선에 걸린 36명의 환자에서 위약의 효과와 비교하였다. 이러한 연구에서, 건선 면적 및 중증도 지수 (PASI) 및 연구원의 전반적인 평가 (IGA: Investigator Global Assesment) 종점을 기초로 4주 종점에서의 효능 및 12주에서의 연속 효능이 실연되었다.
추적 (CAIN457A2212) 연구에서, 3가지 세큐키누맙 i.v. 요법을 활성 만성 플라크 유형 건선에 걸린 환자에서 테스트하였다: 1×3 ㎎/㎏ (제1일에 투여됨), 1×10 ㎎/㎏ (제1일에 투여됨), 및 3×10 ㎎/㎏ (제1일, 제15일 및 제29일에 투여됨). 3 ㎎/㎏ i.v. 아암에서, PoC에서 나타난 효능이 확증되었다 (환자 중 40％가 12주 후 PASI75를 달성함). 73％ (10 ㎎/㎏) - 87％ (3×10 ㎎/㎏) 환자가 제12주에 PASI75를 달성하여, 10 ㎎/㎏ i.v. 아암들은 3 ㎎/㎏ i.v. 치료 아암와 비교하여 더욱 개선된 효능을 나타냈다. 또한, 세큐키누맙의 작용 개시가 매우 신속하였다 (약 2주). 명백하게, 도 1에 제시된 바와 같이, 세큐키누맙으로 치료된 환자에서 투여 후 8주 이내에 반동이 관찰되지 않았다. 이는 환자에서 반동을 유도한 것으로 나타난 다양한 다른 건선 치료, 예를 들어, 일부 TNF 알파 길항제 및 시클로스포린과 대조적이다. 이러한 반동 결여는 세큐키누맙으로의 간헐적 건선 치료, 예를 들어, SoR 시의 치료의 실현가능성을 시사한다.
실시예 2 - CAIN457A2211 연구
실시예 2.1 - 프로토콜
1차 목표
위약과 비교하여, 12주의 치료 후의 PASI 75 달성에 관하여 중등도 내지 중증의 만성 플라크 유형 건선에 걸린 환자에서 피하 투여된 세큐키누맙의 3가지 유도 요법의 효능을 평가하기 위한 것이다.
연구 디자인
이러한 다기관 연구는 병행-군, 무작위화, 이중-맹검 디자인을 이용한다. 이러한 연구의 도식적인 설명이 도 2에서 제시된다. 이러한 연구는 4개의 기간으로 이루어진다: 스크리닝 기간, 유도 기간, 유지 기간 및 추적 기간. 4주의 스크리닝 기간을 사용하여, 적격성을 평가하고 투여를 허용하지 않은 환자를 줄일 것이다. 기준선 방문에서, 적격한 환자들이 유도 치료 아암 중 하나로 무작위화될 것이다. 무작위화는 체중에 따라 계층화될 것이다 (≥ 90 ㎏ 또는 < 90 ㎏).
하기와 같이 환자가 무작위화될 것이다:
유도 기간
환자들이 하기의 4가지 유도 치료 아암 중 하나로 각각 1:2:2:1의 비로 할당될 것이다:
ㆍ 단일 주사에 의한 유도 - "단일": 제1주에 세큐키누맙 150 ㎎이 s.c. 투여됨
ㆍ 매달 주사에 의한 유도 - "매달": 제1주, 제5주, 제9주에 세큐키누맙 150 ㎎이 s.c. 투여됨
ㆍ 조기 로딩 유도 - "조기": 제1주, 제2주, 제3주, 제5주에 세큐키누맙 150 ㎎이 s.c. 투여됨
ㆍ 위약 - "위약": 제1주, 제2주, 제3주, 제5주, 제9주에 위약이 투여됨
각각의 활성 치료 아암에서, 연구에서의 맹검을 유지하기 위해 위약 주사가 투여될 것이다.
유지 기간
제13주에, 환자들이 응답자 (적어도 PASI 75을 달성함), 부분적 응답자 (PASI 50을 달성하지만 PASI 75는 달성하지 않음) 또는 비-응답자 (PASI 50을 달성하지 않음)로 분류될 것이다. 제13주의 응답자는 하기의 유지 치료 아암 중 하나로 1:1의 비로 추가로 무작위화될 것이다:
ㆍ 고정된 시간 간격 요법 - "FI": 제13주 및 제25주에 세큐키누맙 150 ㎎이 s.c. 투여되고, 재발 시작이 관찰되는 정규 일정의 방문 시에 위약이 투여됨.
ㆍ 재발 시작 시의 치료 요법 - "SR": 재발 시작이 관찰되지 않으면 제13주 및 가능하게는 제25주에 위약이 투여되고, 재발 시작이 관찰되는 정규 일정의 방문 시에 세큐키누맙 150 ㎎이 s.c. 투여됨.
위약 요법의 응답자는 위약 아암에서 유지될 것이고, 제13주 및 제25주에 위약을 제공받을 것이며, 재발 시작이 관찰되는 정규 일정의 방문 시에 위약을 제공받을 것이다.
오픈 라벨(open label) 단계
제13주의 비-응답자 및 부분적 응답자 및 제13주 이후부터의 예정된 방문 시에 2회의 연속적인 재발을 경험하는 환자가 오픈 라벨 단계에 진입하는데 적격일 것이다 - "OL": 4주 마다 세큐키누맙 150 ㎎이 s.c. 투여됨. 연구에 남아 있는 모든 환자에 대해 최종 연구 약물은 잠재적으로 제33주에 투여될 것이다. 모든 무작위화된 환자가 안전성 모니터링을 위한 최종 연구 약물 투여 후 4주의 무치료 추적 기간에 진입할 것이고, 12주 동안 모니터링될 것이다 (제13, 제14 및 제15 방문). 1차 목표를 다루기 위한 평가가 유도 기간 종료 시에 수행될 것이다 (제13주).
건선 면적 및 중증도 지수: PASI
예정된 방문 시에 PASI 점수가 유래될 것이다. PASI 채점 시스템에서, 머리, 몸통, 상지 및 하지를 홍반, 비후 (플라크 상승, 경화), 및 각화 (박리)에 대해 따로따로 평가한다 (표 1 참조).
실시예 2.2 - CAIN457A2211에 대한 결과
중간 분석 결과 (12주):
PASI 응답
제12주에 수행된 중간 분석으로부터 입수가능한 데이터는 위약 아암에서의 5％와 비교하여 "단일" 아암에서의 12％, "매달" 아암에서의 43％ 및 "조기" 아암에서의 55％의 PASI75를 나타냈다 (표 5 및 도 3). "매달" 및 "조기" 아암 양쪽 모두 위약과 비교하여 통계적 유의성을 나타냈다 (p<0.001). "조기" 아암 (처음 5주 이내의 4×150 ㎎ 세큐키누맙 s.c.)가 가장 높은 효능을 나타냈고, 이는 3 ㎎/㎏ IV (PoC)보다 양호하지만, 10 ㎎/㎏ IV (CAIN457A2212)보다 낮았다.
<표 5>
Figure pat00013
CAIN457A2211 연구에서, "조기" 아암 (제8주의 투여를 포함하지 않음)에서 제8주 후에 응답율이 의미 있게 개선되지 않은 반면, "매달" 아암 (제8주의 투여를 포함함)에서는 제8주 후에 응답율이 명확하게 개선되었다 (도 3). 또한, 제8주에 이미 PASI 75를 달성한 "조기" 아암 내의 환자 8명에서 제12주까지 PASI 75가 상실되었다. 이러한 데이터는 매주 로딩 후의 매달 투여를 지지한다.
체중-응답 관계가 CAIN457A2211 연구에서 또한 제시되었다; 체중이 < 90 ㎏인 환자 중 60.9％는 12주의 치료 후 PASI 75 응답을 나타낸 반면, 체중이 ≥90 ㎏인 환자들의 군에서는 47.6％만 이러한 응답을 달성하였다 (표 6). 연구원의 전반적인 평가 (IGA) 점수 0점 또는 1점을 달성하는 것에 대한 응답율 또한 위약 (3.0％)에 비교했을 때 "매달" (22.6％) 및 "조기" (37.9％) 아암에 대해 통계적으로 유의하게 더 양호하였다 (p <0.001). 이러한 연구에서의 세큐키누맙의 단기 안전성 프로파일은 위약에 필적하였고, 이때 용량 효과가 나타나지 않았고, 모든 용량의 아암 및 위약에 걸쳐 유해 사례 백분율이 유사하였다 (~ 60 - 70％). 이는 위약 코호트(cohort)에서의 37％와 비교하여 "단일", "매달" 및 "조기" 코호트에서 각각 21％, 39％, 33％인 감염 사례를 포함하였다. 중대한 유해 사례 (SAE: serious adverse event)의 백분율은 위약 코호트에서의 3％에 비교하여 각각 "단일", "매달" 및 "조기" 코호트에서 5％, 2％, 5％였다.
Figure pat00014
IGA 응답
PASI 응답에 더하여, 연구원의 전반적인 평가 (IGA) 달성에 대해 1차 종점 분석을 수행하였다. 0점 (없음) 내지 5점 (매우 증증)의 척도가 사용되었다. IGA 0점 (없음) 또는 1점 (거의 없음)에 도달하면, 환자를 IGA 응답자로 간주하였다; 포함 기준은 기준선 IGA ≥3이었다. 12주의 치료 후, "단일" 아암의 환자의 4.5％, "매달" 아암의 환자의 22.6％, 및 "조기" 아암의 37.9％가 IGA 응답을 달성하였다; 위약 아암의 환자의 3.0％만 IGA 0/1 응답을 달성하였다.
경시적인 PASI 응답에 대한 것과 같이, IGA 응답자의 수가 "매달" 아암에서 8주 후의 세큐키누맙 투여 후 증가하였지만, 8주 후에 세큐키누맙이 제공되지 않은 "조기" 아암에서는 약간만 그러한 것으로 나타났다. 또한, 체중-IGA 응답 관계가 또한 "단일" 및 "매달" 요법에 대해 나타났지만, "조기" 요법에 대해서는 아니였다. "단일" 아암에서, 12주의 치료 후의 IGA 응답율은 < 90 ㎏의 체중 군에서는 8.8％였지만, ≥ 90 체중 군에서는 0.0％였다. 유사하게, "매달" 아암에서, 응답율은 35.3％ 및 10.1％였다. "조기" 아암에서는, 39.1％ (< 90 ㎏) 및 36.5％ (≥ 90 ㎏)로, 체중 군들 간에 응답율이 매우 유사하였다.
중간 분석 결과 (28주):
12주의 치료 후 103명의 환자가 PASI 75 응답에 도달하고 나서 16주 후에 중간 분석 (IA)을 수행하였다. 이러한 IA에서, 2가지 유지 요법 ("고정 간격" 및 "재발 시작 시의 치료")를 비교하는 주요 2차 목표를 내부의 데이터 모니터링 위원회 (DMC: Data Monitoring Committee)에 의해 평가하였다.
기준선 인구 통계학
무작위화 시의 인구 통계학과 비교하여, 이러한 중간 분석에서의 집단은 평균 체중이 더 낮은 환자 (무작위화 시의 93.1 ㎏에 비교하여 85.1 ㎏)로 이루어졌다. 다른 면에서는, 인구 통계학이 필적하였다. 평균 체중에서의 차이는 응답자만 이중 맹검 유지 기간에 진입하였고, 더 낮은 체중은 세큐키누맙으로의 치료 후 응답을 나타낼 가능성이 더 높은 것과 연관되기 때문인 것으로 예상되었다.
PASI 응답
"고정 간격" 치료 아암 (51명의 환자; 무작위화로부터 12주 및 24주 후의 150 ㎎의 세큐키누맙 s.c.로의 유지 치료)에서, 환자의 94.1％가 유지 내로의 4주에 PASI 75 응답을 나타냈고 (5.9％ 응답의 상실), 8주 후에는 80.4％ (19.6％의 상실), 유지 기간 내로의 12주에는 66.7％ (33.3％의 상실)였다 (도 4A 및 4B). 제25주 방문 시에, 환자를 세큐키누맙으로 다시 치료하였고, 4주 후에, PASI 75 응답이 있는 환자의 백분율이 68.6％로 약간 증가하였다.
또한, 4주의 고정 간격을 CAIN457A2211 연구의 오픈 라벨 부분에서 테스트하였다. 정의에 의하면, 연구의 이러한 부분에 진입한 환자는 제12주에 PASI 75 응답이 없었다. 세큐키누맙 150 ㎎, 오픈 라벨로 4주마다 치료되었을 때, 유의한 백분율의 환자가 8주 내지 12주 이내에 응답자 지위로 전환되었다 (표 7). 4주의 유지 간격의 논리적 근거를 지지하기 위해, 일단 특정 수준의 PASI 75 응답율이 달성되면 ("단일" 및 "매달": 제20주; "조기" 및 위약: 제24주), 이러한 백분율이 이러한 요법로 동일한 수준에서 유지되거나 또는 약간 개선된다는 것을 주지하여야 한다. 환자가 4주마다 150 ㎎의 세큐키누맙으로 치료된 CAIN457A2211 연구의 오픈 라벨 아암에서의 환자의 안전성 분석에서, 오픈 라벨 아암와 다른 치료 요법 (즉, 고정 간격 = 12주 마다의 치료, 및 재발 시작 시의 재치료) 간의 임상적으로 의미가 있는 차이가 드러나지 않았다. 이는 4주 마다의 유지에서의 세큐키누맙 치료가 허용가능한 안전성 프로파일을 나타낼 가망이 있다는 가정을 지지한다.
Figure pat00015
또한, 환자가 "재발 시작" (CAIN457A2211 연구에서, 이는 이전에 달성된 PASI 획득의 33％ 이상의 상실로 정의되었고, 이때 PASI 획득은 무작위화 시의 PASI 점수 빼기 연구 동안 달성된 적이 있는 최저 PASI였다)을 겪을 때까지의 시간을 평가하였다. "재발 시작" 아암 (환자가 "재발 시작"을 겪은 경우에만 환자가 재치료됨)에서, 첫 번째 "재발 시작" 관찰이 최종 연구 약물 투여 후 13주 이내에 이루어졌다 (환자의 6.0％). 최종 연구 약물 투여로부터 16주 후에, 환자의 28.5％만 "재발 시작"을 경험하였고, 제20주에는 41.4％, 제24주에는 55.6％였다 (도 4A, 단속선).
IGA 응답
유지 기간의 시작 시에 (즉, 연구 약물을 시작한 지 12주 후), "고정 간격" 아암에서의 환자의 64.7％가 IGA 0점 ("없음") 또는 1점 ("거의 없음") 응답을 나타냈다. 유지 내로의 4주에, 이러한 응답이 환자의 70.6％에서 나타났고, 8주에는 환자의 60.8％에서 나타났다. 유지 기간 내로의 12주에, 환자가 유지에서 최초로 재치료되기 전에, 환자의 52.9％가 IGA 0/1 응답이 있었고, 이러한 수준이 4주 후에 유지되었다 (51.0％).
토론 및 분석
모든 환자가 12주의 치료에 도달한 후에 내부의 1차 종점 분석 (PEA: Primary Endpoint Analysis)을 수행하였다. "매달" 및 "조기" 아암에서, 위약과 비교하여, 12주의 치료 후의 PASI 75 달성에 관한 세큐키누맙의 효과를 나타내는 1차 종점을 충족시키면서, 연구된 적응증에서 세큐키누맙이 효과가 있다는 것이 결과에서 확증되었다.
12주의 치료 후 응답자인 103명의 환자에 대해 중간 분석을 수행하였다. 2가지 유지 요법 ("고정 간격" 및 "재발 시작 시의 치료")를 비교하는 주요 2차 종점을 내부의 데이터 모니터링 위원회 (DMC)에 의해 평가하였다. "고정 간격" 요법에서의 유지 동안의 치료 목표가 환자를 PASI 75 응답 상태에서 유지시키는 것임을 고려하여, 중간 분석은 수정된 고정된 치료 간격이 4주이어야 함을 나타냈다. 이러한 요법이 고정된 투여를 분석하는 모든 III상 연구에서 사용된다.
CAIN457A2211 연구로부터의 유지 정보의 해석은 대부분의 환자를 PASI 75 응답에서 유지시키기 위해 4주의 고정된 치료 간격이 요구된다는 것을 나타냈다 (도 4). 그러나, 환자의 66.7％가 최종 세큐키누맙 투여 후 12주까지 이들의 PASI 75 응답을 유지하였고, 따라서 이러한 시점보다 앞서는 재치료를 반드시 필요로 하지는 않을 수 있었다 (도 4A 및 B). 재발 시작 시의 재치료 접근법의 분석은 일부 환자가 더 긴 간격에서 성공적으로 재치료될 수 있음을 나타낸다. 도 5는 재발이 시작된 대상체의 수를 경시적으로 제시하고, 최종적으로 세큐키누맙을 투여하고 나서 약 6개월 후에도 유의한 백분율의 환자가 의미있는 임상 응답을 유지한다는 것을 나타낸다. 이러한 데이터는 개별화된 유지 치료 접근법이 세큐키누맙으로의 건선 치료에 유용할 수 있음을 암시한다. 모든 환자가 이같은 접근법에 적격이지는 않을 것이고 (즉, 이들의 개별적인 응답/재발 거동으로 인해, 정밀한 증상 모니터링의 필요성으로 인해, 또는 급하게 의사와 연락할 필요성으로 인해), 따라서 고정 간격 치료 요법을 선호할 수 있지만, 일부 환자는 개별화된 요법이 이로울 것으로 예상된다. 4주 마다 보다 덜 빈번한 주사가 필요한 환자는 고정 간격으로의 요법와 비교하여 약물에 덜 노출될 것으로 예상되고, 이는 안전성 이점으로 간주된다.
CAIN457A2211 연구의 유지 기간의 분석은 개별화된 치료 접근법의 실현가능성 및 잠재적인 이점을 나타내는 한편, "재발 시작 시의 재치료"에 대한 규칙이 더 큰 질환 제어를 달성하기 위해 개량될 수 있음을 또한 나타낸다. 따라서, 이상적인 질환 제어를 최대화하고 유지하기 위해 재발 시작 시의 재치료에 대한 시작 규칙, 뿐만 아니라 정지 규칙이 III상에 대해 변형되었다: III상에서의 재발 시작은 이전의 PASI 획득의 20％ (II상에서의 33％와 대조적)의 상실 및 PASI 75 응답의 상실로 정의된다. 또한, 재발 시작 시의 재치료가 개시되었으면, 이는 PASI75 응답이 다시 도달될 때까지 4주 마다의 세큐키누맙의 단일 투여로 계속될 것이다.
실시예 3 - A2220 연구
실시예 3.1 - 프로토콜
1차 목표
위약과 비교하여, 치료 시작으로부터 12주 후의 PASI 75 달성에 관하여 중등도 내지 중증 만성 플라크 유형 건선에 걸린 환자에서 단일 투여 (25 ㎎)로서 또는 매달 s.c. 투여된 3가지 상이한 용량 (25 ㎎, 75 ㎎ 및 150 ㎎)의 세큐키누맙의 효능을 평가하기 위한 것이다.
연구 디자인
이는 중등도 내지 중증 만성 플라크 유형 건선에 걸린 120명의 환자에서의 다기관, 무작위화, 이중-맹검, 위약-대조군, 병행-군 시험이다. 환자가 약 25개의 연구 장소에서 등록될 것으로 예상되는 한편, 1개의 장소는 5명 미만의 환자를 모집하여야 한다.
이러한 연구는 3개의 기간으로 이루어진다: 스크리닝, 치료 및 추적. 이러한 연구 디자인의 도식적인 설명이 도 6에서 제시된다.
4주까지의 스크리닝 기간을 사용하여 환자의 적격성을 평가하고 투여를 허용하지 않은 환자를 줄일 것이다. 적격한 환자들은 5가지 처리 군 중 하나로 무작위화될 것이고, 연구 약제를 3회 매달 제공받을 것이다 (제1주, 제5주 및 제9주). 위약 또는 2가지 상이한 요법로서의 3가지 상이한 용량 중 하나의 세큐키누맙이 1:1:1:1:1의 무작위화 비로 각각의 처리 군의 환자에게 투여될 것이다. 무작위화는 체중에 따라 계층화될 것이다 (< 90 ㎏ 또는 ≥ 90 ㎏). 치료 기간 동안, 환자는 제2주, 제3주, 제5주 및 제9주에 장소를 방문할 것이다. 제5주 및 제9주에, 연구 약물이 환자에게 제공될 것이다. 모든 방문 시에, 안전성, 효능 및 PK 평가가 수행될 것이다. 12주 치료 기간이 종료되면, 환자는 최대 24주의 추적 기간에 진입할 것이다. 추적 종료 전에 환자가 다른 전신 건선 치료 또는 광선요법을 요구하면, 연구 방문의 종료를 수행하여야 한다.
모든 환자가 치료 단계를 완료하였으면, 1차 종점 (즉, 치료 시작으로부터 12주 후의 PASI 75의 달성)이 분석될 것이다.
연구 디자인의 논리적 근거
이러한 연구는 12주의 치료 기간 (최종 연구 약물 투여는 제9주임)에 대한 용량 범위 정보를 제공할 것이다. 본 연구의 목적은 건선 증상의 중증도를 (위약과 비교하여) 감소시키는 세큐키누맙의 용량(들)을 결정하는 것이다.
세큐키누맙으로의 치료를 시작하고 나서 12주 후에 중등도 내지 중증의 플라크 유형 건선에 걸린 환자에서 건선 면적 및 중증도 지수 (PASI) 및 연구원의 전반적인 평가 (IGA) 달성에 의해 측정되는 바와 같은 건선 증상의 중증도의 감소가 있는지 여부를 조사하기 위해 연구가 디자인된다. 건선 증상의 중증도 및 환자의 체표면적이 질환에 침범된 정도의 평가인 PASI 점수는 연구원의 전반적인 평가 (IGA)와 함께 효능을 평가하기 위해 허용가능한 것으로 보건당국에서 간주된다.
치료 아암
환자는 1:1:1:1:1의 비로 하기의 5가지 치료 아암 중 하나에 할당될 것이고, 이때 아암 당 환자 수는 24명이다:
ㆍ "3×150 ㎎" 아암: 제1주, 제5주 및 제9주에 세큐키누맙 150 ㎎이 s.c. 투여됨
ㆍ "3×75 ㎎" 아암: 제1주, 제5주 및 제9주에 세큐키누맙 75 ㎎이 s.c. 투여됨
ㆍ "3×25 ㎎" 아암: 제1주, 제5주 및 제9주에 세큐키누맙 25 ㎎이 s.c. 투여됨
ㆍ "1×25 ㎎" 아암: 제1주에 세큐키누맙 25 ㎎이 s.c. 투여되고, 제5주 및 제9주에 위약이 s.c. 투여됨
ㆍ "위약" 아암: 제1주, 제5주 및 제9주에 위약이 s.c. 투여됨
건선 면적 및 중증도 지수: PASI
예정된 방문 시에 PASI 점수가 유래될 것이다. PASI 채점 시스템에서, 머리, 몸통, 상지 및 하지를 홍반, 비후 (플라크 상승, 경화), 및 각화 (박리)에 대해 따로따로 평가한다 (표 1 참조).
실시예 3.2 - CAIN457A2220 연구 결과 (제12주)
PASI 응답
PASI 75 (1차 변수), PASI 50 및 PASI 90 응답의 결과가 도 7에서 제시되고, 표 8에서 요약된다. 81.5％의 PASI 75 (위약에 비해 p < 0.001) 및 51.9％의 PASI 90 (위약에 비해 p < 0.001)로 3×150 ㎎ 코호트에서 가장 높은 응답이 나타났다. 3×75 ㎎ 코호트는 12주의 치료 후 PASI 75가 57.1％였다 (위약에 비해 p = 0.002). 따라서, 통계적으로 위약과 상이하지 않은 1×25 ㎎ 군을 제외하고는 모든 코호트에 대해 코호트들 간의 명확한 용량-응답 관계를 볼 수 있다 (즉, 3.4％ (p = 0.308)의 1×25 ㎎ 및 19.2％ (p = 0.362)의 3×25 ㎎ 코호트가 위약과 비교했을 때 통계적으로 유의한 차이를 나타내지 않았다 (표 9)). 명백하게, PASI 90은 3×75 ㎎ 코호트에서의 환자의 19％ 및 3×25 ㎎ 코호트에서의 7.7％에 의해서만 달성되었다. 1×25 ㎎ 코호트에서는 응답율이 매우 낮았고, 이때 환자들이 아무도 PASI 90을 달성하지 않았다. 위약 응답율은 PASI 75에 대해 9.1％ (22명의 환자 중 2명), PASI 90에 대해 4.5％ (22명의 환자 중 1명)였다. 하위군 연구에서 (표 9), 3×150 ㎎으로 치료되고 체중이 90 ㎏ 미만인 환자에서 가장 높은 PASI 75 (93.8％) 응답이 나타난 한편, 체중이 90 ㎏을 초과하는 환자의 63.6％만이 12주의 치료 후 이러한 코호트에서 PASI 75를 달성하였다.　　
Figure pat00016
Figure pat00017
토론 및 분석
이러한 12주 용량 확인 연구의 결과는 만성 플라크-유형 건선에서의 세큐키누맙의 효능을 추가로 확증한다. 3회 용량에 대해 매달 s.c. 제공된 세큐키누맙 150 ㎎은 각각 81.5％ 및 51.9％의 PASI 75 및 PASI 90 응답율을 초래하였다 (표 8). 이러한 응답율은 A2211 연구에서 가장 응답이 높은 코호트인 "조기" 아암 (4× 세큐키누맙 150 ㎎ s.c. (기준선, 제1주, 제2주 및 제4주)가 환자에게 제공됨)에서 관찰된 것들보다 더 높았다.
이러한 연구의 1차 종점 분석으로부터의 데이터는 세큐키누맙 25 ㎎ s.c.의 단일 주사의 임상 효과가 위약과 유사하다는 것을 명확하게 암시한다. 3×25 ㎎ 코호트에서의 응답이 위약보다 수치적으로 약간 더 높지만, 이는 위약에 비해 통계적 유의성을 나타내지 않는다. 3×75 ㎎ 및 3×150 ㎎ 코호트 양쪽 모두 양호한 PASI 75 응답을 나타낸다. 그러나, 3×150 ㎎ 코호트만 12주에 50％를 초과하는 PASI 90 응답을 달성한다.
CAIN457A2211 연구에 대한 투여 요법 중 일부에서 관찰된 바와 같이, 치료에 응답하는 것에 대한 체중의 효과가 있고, 이때 체중이 90 ㎏ 미만인 대상체가 PASI 75 응답율이 현저하게 더 높다 (표 9). 이러한 체중 효과가 대부분의 용량 코호트에서 나타나지만, 1×25 ㎎ 및 3×25 ㎎에서의 < 90 ㎏인 환자 대 ≥ 90 ㎏인 환자 간의 응답 차이는 위약과 크게 상이하지 않다. 이는 이러한 낮은 용량이 임상적으로 의미있는 이점을 제공하지 않는다는 것을 추가로 지시한다.
요약하면, CAIN457A2220은 건선에서 세큐키누맙의 효과적이지 않은 용량 요법 (1×25 ㎎, 및 3×25 mg)를 정의하는 목적을 달성하였고, 제12주에 양호한 PASI 75 응답을 달성하기 위해서는 적어도 3×150 ㎎이 요구된다는 것을 실연한다. 건선에서의 다른 세큐키누맙 시험에서 나타난 바와 같이, 평가된 용량 요법을 사용하는 임상 응답율에 대한 체중의 효과가 있었음이 이러한 연구에서 확증되었다.
실시예 4 - 모델링 및 모의실험 - 개선된 유도 및 유지 요법
실시예 4.3 - 모델링 연구
세큐키누맙 용량/요법, 세큐키누맙 혈장 농도 및 PASI 응답 간의 관계를 집단-PK/PD 접근법을 사용하여 모델링하였다. 이러한 모델은 CAIN457A2102, CAIN457A2103, CAIN457A2211, CAIN457A2212, 및 CAIN457A2220 연구로부터의 결과를 기초로 점증적으로 설립되었고 업데이트되었다.
CAIN457A2102 및 CAIN457A2212 연구는 실시예 1에 기술되어 있고, CAIN457A2211 연구는 실시예 2에 기술되어 있다. CAIN457A2220 연구는 실시예 3에 기술되어 있다. CAIN457A2103 연구는 피하 투여 후의 세큐키누맙의 절대 생체이용률을 평가하였다. 중등도 내지 중증 만성 플라크-유형 건선에 걸린 환자 14명을 제1일에 세큐키누맙의 피하 (150 ㎎, n = 7) 또는 정맥내 (1 ㎎/㎏, n = 7) 투여가 제공되도록 무작위화하였다. 제29일의 두 번째 연구 약물 투여는 역전된 경로를 통해 발생하였다. 최종 용량 후 12주 동안 환자를 추적하였다. 환자가 통증을 보고하거나 의사가 주사 부위 반응을 보고한 증거가 없으면서, 피하 투여된 세큐키누맙의 국소적인 허용성이 우수하였다. 피하 투여된 세큐키누맙의 생체이용률은 정맥내 투여와 비교하여 약 60％였다. 이러한 결과는 세큐키누맙의 피하 투여를 지지하였다.
세큐키누맙의 농도 프로파일이 2-구획 모델에 의해 기술되고, 이때 조합형 1차 흡수는 피하 투여를 반영하고, 0차 흡수는 정맥내 투여를 반영한다. 턴오버(turnover) (간접적인 응답) 모델에 의해 PASI 프로파일이 특성화된다. 중앙 구획에서의 세큐키누맙 농도에 의해 구동되어, Emax-기능을 통해 턴오버 모델 상에 약물 효과가 작용한다. 개체간 가변성은 PK 파라미터 (소거, 분포 부피, 구획간 소거, 말초 구획의 분포 부피, 생체이용률, 및 흡수 속도) 및 PD 파라미터 (턴오버 아웃 속도 kout, PASI 항정 상태 수준, 및 EC50)에 대한 무작위 효과로서 개산된다.
이러한 모델 및 최종 파라미터 개산을 기초로, 제안된 투여 요법에 대한 예상되는 결과를 예측하기 위해 모의실험을 실행하였다. 모의실험 사본 마다 새로운 파라미터 세트를 샘플링함으로써, 고정된 효과의 불확실성, 뿐만 아니라 무작위 효과 변동 파라미터를 고려한다. 표준 평가 방법 (적합도 분석, 예측 점검, 및 전향적 예측을 기초로 하는 외부 확인)을 사용하여 모델-확인을 수행하였다.
실시예 4.3 - 모델링 연구의 결과
300 ㎎ 세큐키누맙 s.c.가 건선에서의 II상 연구에서 테스트되지 않은데 반하여 (비록 류머티스성 관절염에서는 테스트되었지만), 환자가 건선 연구 CAIN457A2212에서 더 높은 용량 (3×10 ㎎/㎏ i.v.까지)에 노출되었다. 도 8이 나타내는 바와 같이, 150 ㎎ 및 300 ㎎ s.c.의 제안된 로딩 요법은 CAIN457A2212 연구와 비교하여 더 낮은 노출에 이를 것이다. 더욱 구체적으로, 300 ㎎ s.c.의 제안된 용량 요법은 높은 노출 피크를 피하면서 10 ㎎/㎏ i.v.와 유사한 노출 프로파일을 전달하고, 10 ㎎/㎏ i.v.로 나타나는 것과 유사한 PASI 75 응답율에 이를 것으로 예상된다. 따라서, CAIN457A2304는 150 ㎎ 및 300 ㎎ 용량을 사용하는 s.c. 로딩 요법로 진행된다.
제안된 유도 요법이 4가지 건선 연구 (CAIN457A2102, CAIN457A2211, CAIN457A2212, 및 CAIN457A2220)로부터의 데이터를 사용하는 추가적인 모델-기반 분석에 의해 지지된다. 도 9에 나타난 바와 같이, 제안된 유도 요법 (5주 동안 제1주, 제2주, 제3주, 제4주 및 제5주 동안에 매주, 이어서 제9주에 추가적인 유도 용량)는 CAIN457A2211 연구에서 관찰된 응답율과 비교했을 때 12주의 치료 후에 명백하게 더 양호한 PASI 75 응답율을 전달할 것으로 예상된다. 도 9에 도해된 75 ㎎ 용량 요법의 예상 효능은 이상적이지 않다.
제안된 유지 요법이 모델-기반 분석에 의해 또한 지지된다. 4주, 8주 및 12주의 고정된 치료 간격이 150 ㎎ 용량에 대해 모의되었고, 결과가 도 10에서 제시된다. 4주 간격만 대부분의 환자에서 PASI 75 응답을 효과적으로 유지시킨다는 것을 볼 수 있다.
실시예 5 - CAIN457A2304 연구
CAIN457A2304 연구는 건선 면적 및 중증도 지수 (PASI) 및 연구원의 전반적인 평가 (IGA) 점수에 대한 효능을 실연하기 위해, 그리고 중등도 내지 중증 만성 플라크-유형 건선에 걸린 환자에서 1년까지 안전성 및 허용성을 평가하기 위해, 고정 간격 또는 재발 시작 시의 치료 유지 요법의 피하 세큐키누맙의 무작위화, 이중-맹검, 다기관 연구이도록 계획된다.
4주까지의 스크리닝 기간 후, 약 918명의 환자가 2가지 상이한 용량 (150 ㎎ 또는 300 ㎎) 중 하나로 세큐키누맙을 제공받도록 무작위화될 것이다. 세큐키누맙은 유도 단계 동안 제0주, 제1주, 제2주, 제3주, 제4주 및 제8주에 투여될 것이다. 유도 단계 종료 시, 12주의 치료 후 PASI 75 응답을 나타낸 환자가 제12주에 시작하여 제48주 (전체적인 치료 기간 52주에 대해)까지 4주 마다 세큐키누맙 (2가지 상이한 용량, 즉 150 ㎎ 또는 300 ㎎)을 제공받거나 또는 개별화된 치료 요법로 세큐키누맙을 제공받도록 무작위화될 것이다. 개별화된 요법에서는, 재발 시작 (이전에 달성된 최대 PASI 획득의 20％ 이상의 상실, 및 PASI 75 응답의 상실로 정의됨)을 겪을 때에만 환자에게 세큐키누맙이 제공된 후, PASI 75 응답을 달성할 때까지 4주 마다 세큐키누맙이 계속 제공될 것이며, 그 후 다시 치료가 중단될 것이다. 개별적인 용량은 유도 기간 동안 환자에게 제공되었고 환자가 이에 응답한 용량 (즉 150 ㎎ 또는 300 ㎎)과 등가일 것이다. 이러한 연구의 도식적인 설명이 도 11에서 제시된다.
이러한 CAIN457A2304 연구의 1차 목적은 2가지 상이한 유지 요법을 비교하는 것이기 때문에, 그리고 매우 소수의 위약 환자만이 이러한 연구의 유지 부분에 (즉, 최초의 12주의 치료 이후로) 진입할 것으로 예상될 것이기 때문에, 연구는 위약 군을 함유하지 않는다. 유지 요법 기간의 종료 후, 환자는 CAIN457A2304E 확장 시험에 진입하는데 또는 최종 약물 투여로부터 12주 후의 추적 기간에 진입하는데 적격일 것이다.
CAIN457A2304의 확장 연구 (CAIN457A2304E1)는 건선 면적 및 중증도 지수 (PASI) 및 연구원의 전반적인 평가 (IGA) 점수에 대한 효능을 실연하기 위해, 그리고 중등도 내지 중증 만성 플라크-유형 건선에 걸린 환자에서 추가로 1년 동안 안전성 및 허용성을 평가하기 위해, 고정 간격 또는 재발 시작 시의 치료 유지 요법의 피하 세큐키누맙의 무작위화, 이중-맹검, 다기관 연구이도록 계획된다.
CAIN457A2304 연구에 참여하였고 각각의 연구의 유지 치료 기간을 완료한 환자가 이러한 확장 시험에 진입하는데 적격일 것이다. 환자는 핵심 연구 동안 제공받은 용량 (즉, 150 ㎎ 또는 300 ㎎의 세큐키누맙) 및 요법 (즉 "고정 간격의 투여" 또는 "재발 시작 시의 투여")에서 유지될 것이다. 이러한 확장 연구의 치료 기간은 현재 52주 이상일 것으로 계획된다.
실시예 6 - 세큐키누맙에 대한 약동학 (PK)
상기 실시예들에서 논의된 것들이 포함되는, 다양한 연구로부터 수득된 데이터를 기초로, 하기의 PK 정보가 세큐키누맙에 대해 제공된다 (표 10).
Figure pat00018
또한, 세큐키누맙의 Tmax가 약 7-8일이고 제거 반감기가 약 30일이라는 것이 결정되었다. 이러한 실시예에서 제공된 PK 정보는 SoR 시의 건선 치료를 위한 상이한 투여 요법, 예를 들어, 실시예들에서 사용된 투여량과 상이한 투여량의 IL-17 결합 분자 (예를 들어, IL-17 항체, 예를 들어, 세큐키누맙)의 전달 또는 실시예들에서 사용된 것과 동일하지만 실시예들에서 사용된 것과 상이한 시점에 제공되는 투여량의 전달을 디자인하는데 사용될 수 있다. 동일한 PK 프로파일을 유지함으로써, 투여 요법이 변화될 수 있더라도, 당업자는 SoR 시의 건선 치료를 포함하여 건선 치료를 위해 IL-17 결합 분자 (예를 들어, IL-17 항체, 예를 들어, 세큐키누맙)를 사용할 수 있을 것으로 예상된다.
SEQUENCE LISTING <110> Novartis AG Papavassilis, Charis Machacek, Matthias Sander, Oliver Guettner, Achim <120> METHODS OF TREATING PSORIASIS USING IL-17 BINDING MOLECULES <130> 54389 <140> Herewith <141> 2010-10-29 <150> 61/391388 <151> 2010-10-08 <150> 61/391,388 <151> 2010-10-08 <160> 17 <170> PatentIn version 3.3 <210> 1 <211> 5 <212> PRT <213> artificial <220> <223> CDR1 = hypervariable region 1 of heavy chain of AIN457 <400> 1 Asn Tyr Trp Met Asn 1 5 <210> 2 <211> 17 <212> PRT <213> ARTIFICIAL <220> <223> CDR2 = hypervariable region 2 of heavy chain of AIN457 <400> 2 Ala Ile Asn Gln Asp Gly Ser Glu Lys Tyr Tyr Val Gly Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 3 <211> 18 <212> PRT <213> ARTIFICIAL <220> <223> CDR3 = hypervariable region 3 of heavy chain of AIN457 <400> 3 Asp Tyr Tyr Asp Ile Leu Thr Asp Tyr Tyr Ile His Tyr Trp Tyr Phe 1 5 10 15 Asp Leu <210> 4 <211> 12 <212> PRT <213> ARTIFICIAL <220> <223> CDR1' = hypervariable region 1 of light chain of AIN457 <400> 4 Arg Ala Ser Gln Ser 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  1. 의약의 제조를 위한 IL-17 결합 분자의 용도.
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