PT2424538E - Utilização de alopurinol para o tratamento de uma reação cutânea mão-pé - Google Patents

Description

ΕΡ2424538Β1

DESCRIÇÃO

UTILIZAÇÃO DE ALOPURINOL PARA O TRATAMENTO DE UMA REAÇÃO CUTÂNEA MÃO-PÉ

CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se ao campo da terapia, especialmente em oncologia. Refere-se à utilização de alopurinol, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis para o tratamento, ou prevenção de Reação Cutânea Mão-Pé (HFSR) induzida por Inibidores da Quinase Multialvo (MKI).

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO 0 cancro é um grupo de doenças em que células anormais de dividem sem controlo. As células do cancro podem invadir tecidos vizinhos e podem disseminar-se através da corrente sanguínea e do sistema linfático a outras partes do corpo. Existem vários tipos principais de cancro. 0 carcinoma é o cancro que começa na pele ou em tecidos que forram ou cobrem órgãos internos. 0 sarcoma é o cancro que começa no osso, cartilagem, gordura, músculo, vasos sanguíneos, ou outro tecido conjuntivo ou de suporte. A leucemia é o cancro que começa no tecido que forma o sangue, tal como a medula óssea, e provoca a produção de grandes quantidades de células sanguíneas anormais e a sua entrada na corrente sanguínea. 0 linfoma e mieloma múltiplo são cancros que começam nas células do sistema imunitário.

Estão disponíveis vários tratamentos para o cancro, incluindo cirurgia e radiação para a doença localizada e fármacos que destroem as células cancerosas (quimioterapia). ΕΡ2424538Β1 A quimioterapia desempenha uma parte significativa no tratamento do cancro, na medida em que é necessária para o tratamento de cancros avançados com metástases distantes e frequentemente úteis para a redução do tumor antes da cirurgia (terapia neoadjuvante). É também utilizada após a cirurgia ou radiação (terapia adjuvante) para destruir quaisquer células de cancro remanescentes ou prevenir a recorrência do cancro.

Foram desenvolvidos muitos fármacos anti-cancro baseados em vários modos de ação: agentes alquilantes que atuam diretamente sobre o DNA (tal como cisplatina, carboplatina, oxaliplatina, busulfano, clorambucil, ciclofosfamida, ifosfamida, dacarbazina); antimetabolitos que interferem com a sintese do DNA e do RNA (tais como 5-f luorouracilo, capecitabina, 6-mercaptopurina, metotrexato, gemcitabina, citarabina (ara-C), fludarabina); antraciclinas que interferem com enzimas envolvidas na replicação de DNA (tais como daunorrubicina, doxorrubicina, epirrubicina, idarrubicina, mitoxantrona); desreguladores de microtúbulos (taxanos, tais como paclitaxel e docetaxel ou alcaloides Vinca tais como vinblastina, vincristina, e vinorelbina); inibidores de topoisomerase (tais como etopósido, doxorrubicina, topotecano e irinotecano); terapia com hormonas (tais como tamoxifen, flutamida) e terapia alvo recentemente introduzida (tais como os inibidores de EGFR cetuximab, gefitinib ou o inibidor da tirosina quinase da proteína, imatinib), são os utilizados mais frequentemente. 0 desenvolvimento da quimioterapia nas últimas décadas melhorou significativamente o tratamento do cancro, resultando em tratamentos eficazes em alguns tipos de cancro, e sobrevivência ou tempo de progressão melhorados noutros. 2 ΕΡ2424538Β1

Presentemente, a maioria da quimioterapia é administrada por via intravenosa; todavia, os fármacos de quimioterapia oral têm ganho uma utilização mais vasta.

Infelizmente, a maioria dos fármacos para quimioterapia não conseguem diferenciar entre uma célula cancerosa e uma célula saudável. Por isso, a quimioterapia afeta frequentemente os tecidos e órgãos normais do corpo o que resulta na complicação dos tratamentos, ou em efeitos colaterais. Além dos problemas que provocam, os efeitos colaterais podem impedir os médicos de distribuirem a dose de quimioterapia prescrita, reduzindo a probabilidade de um tratamento correto do cancro. Os efeitos colaterais mais frequentes da quimioterapia são anemia, neutropenia, trombocitopenia, fadiga, alopecia, náusea e vómitos, mucosite e dor.

Um dos efeitos colaterais associados a alguns agentes quimioterapêuticos, especialmente com 5-fluorouracilo e o seu pró-fármaco capecitabina, é a Eritrodisestesia Palmar-Plantar (PPE) , uma erupção eritematosa das palmas das mãos e das solas dos pés também conhecida como Sindrome de Mão-Pé (HFS). A PPE é uma reação tóxica distintiva e relativamente frequente. É um inchaço doloroso e uma erupção eritematosa, localizada nas palmas e nas solas, frequentemente precedida por disestesia, normalmente na forma de uma sensação de formigueiro, e frequentemente associada com edema. A erupção pode tornar-se bolhosa e depois descamar sem deixar cicatrizes, e a dor aumenta gradualmente. 0 eritema também pode ocorrer nas áreas periungueal. Geralmente está confinado às mãos e aos pés, as mãos são normalmente afetadas mais gravemente do que os pés. 3 ΕΡ2424538Β1

Histologicamente, a PPE apresenta espongiose moderada, queratinócitos necróticos e disqueratóticos espalhados e degeneração vacuolar da camada basal. As alterações dérmicas na maioria dos casos incluem vasos sanguíneos dilatados, edema papilar, e um infiltrado linfo-histiocítico perivascular superficial esparso que pode ser encontrado em graus varáveis na epiderme. A PPE é claramente distinta de outras reações cutâneas adversas e é revista em Nagore E. et ai, Am J Clin Dermatol. 2000, 1(4), 225-234. Apesar da sua frequência, pouco se sabe das duas causas. 0 advento de terapias direcionadas molecularmente alterou a face do tratamento do cancro nos últimos anos. Entre as terapias de direcionamento para o cancro, tem havido um forte interesse no desenvolvimento de agentes que interfiram com a angiogénese, o processo através do qual se formam novos vasos sanguíneos. Através do bloqueamento da atividade de recetores tais como o fator de crescimento derivado das plaquetas (PDGFR) ou o recetor do fator de crescimento endotelial vascular (VEGFR), ou através de membros de inibição das suas vias de sinalização, a formação dos vasos tumorais pode ser interrompida e mesmo revertida. Alguns destes alvos são a via da quinase de proteína ativada por mitogénio ubíqua (MAPK) ou a via Raf/MEK/ERK, que controla o crescimento e a sobrevivência de tumores humanos em vias proangiogénicas, que também envolvem a sinalização através de MAPK. Os tumores sólidos apresentam frequentemente mutações oncogénicas ativantes na sobreativação de quinase de ras e/ou de Raf-1, resultando em sinalização desregulada através da via MAPK, e consequente proliferação de células tumorais e angiogénese. 4 ΕΡ2424538Β1

Esta abordagem racional ao tratamento do cancro conduz ao desenvolvimento de inibidores de quinase de tirosina de segunda geração que são capazes de direcionar mais do que um alvo e vias. Os agentes de vias múltiplas de direcionamento no crescimento tumoral são fortemente atrativos, oferecendo potencialmente os benefícios de terapia combinada num agente único. A maioria destes agentes mais novos inibe mais do que uma quinase da tirosina recetor e pode possuir perfis de inibição únicos. Entre os inibidores da quinase multialvo (MKI's), o sorafenib e o sunitinib já foram autorizados para utilização, e o vandetanib, motesanib, ABT-869 e vários outros compostos estão ainda em desenvolvimento. 0 sorafenib (Nexavar®) é um fármaco oral capaz de inibir vários quinases da tirosina recetores que estão envolvidas na progressão do tumor e angiogénese. 0 Sorafenib bloqueia os produtos do gene Raf (quinases de serina-treonina), incluindo B-Raf mutada, assim como fator-beta de crescimento derivado de plaquetas (PDGFR-β), FLt3, e factor de crescimento vascular endotelial recetor-2 e -3 (VEGFR-2 e -3). 0 Sorafenib foi aprovado pela FDA em 2005 e pela EMEA em 2006 para o tratamento do carcinoma metastático de células renais e carcinoma hepatocelular avançado. O Sunitinib (Sutent®) é também um fármaco oral, um inibidor da quinase de tirosina multialvo que bloqueia VEGFR-1, -2, e -3, PDGFR-α e -β, Ret, c-Kit, e FLT3. Em 2006 foi aprovado pela FDA e pela EMEA para utilização em doentes com tumor do estroma gastrointestinal (GIST) que são refractários a, ou intolerantes a, mesilato de imatinib, e em doentes com carcinoma metastático de células renais. É normalmente administrado num calendário de 4 semanas-sim, 2 semanas-não, 5 ΕΡ2424538Β1 para permitir aos doentes recuperarem de algumas potenciais toxicidades.

Os MKI' s tais como sorafenib e sunitinib têm efeitos colaterais, sendo os mais frequentes a fadiga, hipertensão, náusea e diarreia. Os seus perfis de segurança são contudo geralmente mais favoráveis do que aqueles de muitas quimioterapias convencionais.

Todavia, tal como com outros inibidores de quinase de tirosina, os MKI's estão associados com reacções dermatológicas adversas significativas. A Reação Cutânea Mão-Pé (HFSR) é a clinicamente mais significativa (Rosenbaum SE et ai. Support Care Câncer (2008) 16:557-566 "Dermatological reactions to the multitargeted tyrosine kinase inhibitor sunitinib"; Robert C et al J Am Acad Dermatol 2009, vol. 60 n°. 2, 299-305 "Dermatological symptoms associated with the multikinase inhibitor sorafenib"). A Reação Cutânea Mão-Pé (HFSR) é uma reação cutânea localizada distinta caracterizada por eritema, entorpecimento, formigueiro e disestesia ou parestesia, particularmente nas palmas das mãos e ou nas solas dos pés. Histologicamente, é caracterizada por lesões hiperqueratóticas espessas, bem definidas que afetam frequentemente a localização na flexão digital. Manifesta-se nas primeiras 2-4 semanas da administração MKI. Após várias semanas as lesões, com ou sem bolhas, são seguidas por áreas de pele engrossada ou hiperqueratótica que se assemelha a calosidades na pele que são dolorosas. A HFSR é descrita em: Lacouture ME et al. The Oncologist 2008, 13, n° . 9, 1001-1011: "Evolving Strategies for the 6 ΕΡ2424538Β1 management of Hand-Foot Skin Reaction associated with the Multitargeted Kinase Inhibitors Sorafenib and Sunitinib"; Beldner M et al The Oncologist 2007 12:1178-1182 "Localized Palmar-Plantar epidermal hyperplasia: a previously undefined dermatological toxicity to sorafenib"; Yang CH et al. British journal of Dermatology 2008, 158 592-596 "Hand-Foot Skin Reaction in patients treated with sorafenib: a clinopathological study of cutaneous manifestations due to multitargeted kinase inhibitor therapy"; Porta C et al. Clin Exp Med 2007, 7:12-134 "Uncovering Pandora's vase: the growing problem of new toxicities from novel anticancer agents. The case of sorafenib and sunitinib"; Wood L. et al. Community Oncology 2010, vol. 7, no. 1 pages 23-29: "Practical Considerations in the Treatment of Hand Foot Skin Reaction caused by Multikinase Inhibitors".

Como se explica nestas publicações, a Reação Cutânea Mão-Pé é distinguida clinicamente e histologicamente da eritrodisestesia palmar plantar (PPE) [também conhecida como Sindrome Mão-Pé (HFS)], induzida por quimioterapia tais como 5-FU, capecitabina, ou doxorrubicina lipossomal peguilada.

Ambas as doenças apresentam uma localização palmar-plantar, sensibilidade, dor e resolução da toxicidade após descontinuação do fármaco.

Todavia, o padrão tipico das lesões hiperqueratóticas localizadas rodeadas pelas áreas eritematosas distingue a HFSR da PPE, na qual ocorrem parestesias simétricas, eritema de sensibilidade difusa e edema. Além disso, a HFSR pode afetar áreas que não contêm pressão, tais como os espaços entre os dedos das mãos e dos dedos dos pés, e os lados laterais das solas dos pés. Patologicamente, os MKI's induzem 7 ΕΡ2424538Β1 a degeneração vacuolar do queratinócito no stratum malpighii juntamente com acantose epidérmica, enquanto a PPE induzida pela quimioterapia apresenta dermatite na interface dérmica-epidérmica e degeneração vacuolar dos queratinócitos basilares. As principais alterações histológicas observadas na HFSR sugerem um defeito na maturação celular, com modificações na diferenciação dos queratinócitos, possivelmente apoptose aumentada desta mesma população celular, assim como uma inflamação especifica. A taxa de replicação celular da epiderme é marcadamente acelerada em lesões ativas da HFSR. A caraterística histopatológica mais relevante da HFSR é a lesão dos queratinócitos, presente como corpos eosinofílicos intracitoplásmicos, única para este estado. 0 mecanismo pelo qual a HFSR se origina não é conhecido. A incidência de HFSR é elevada. Uma meta-análise demonstrou que a incidência sumária de HFSR em doentes tratados com sorafenib foi de 33,8% para os graus 1-3, e 8,9% para o grau 3 (Chu D., Lacouture ME et al. Acta Oncológica 2008; 4 16-186: "Risk of Hand Foot Skin Reaction with Sorafenib: A systematic Review and Meta-Analysis"). Com sunitinib, a incidência sumária foi calculada com sendo 18,9% para os graus 1-3 e 5,5% para o grau 3 (Chu D. Lacouture ME, et al. Clinicai Genitourinary Câncer 2009, n°. 1 11-19: "Risk of Hand Foot Skin Reaction with the Multitargeted Kinase Inhibitor Sunitinib in patients with Renal Cell and Non-Renal Cell carcinoma: a Meta-analysis") . A HFSR pode afetar negativamente a qualidade de vida relacionada com a saúde e as atividades da vida no dia-a-dia em doentes que estão a ser tratados com MKI's tais como sorafenib e sunitinib. 8 ΕΡ2424538Β1 A gravidade da HFSR é avaliada de uma forma mais abrangente utilizando os Critérios de Terminologia Comum do National Câncer Institute para Eventos Adversos (NCI-CTCAE v 3.0). As caraterísticas clínicas de cada grau são: 1. Alterações mínimas na pele ou dermatite (e.g. eritema) sem dor 2. Alterações na pele (e.g. descamação, bolhas, hemorragias, edema) ou dor; sem interferência com as actividades do doente na sua vida diária; 3. Dermatite ulcerativa ou alterações na pele com dor; interfere com actividades da vida diária dos doentes.

Pode ser também graduada utilizando os critérios modificados que melhor se ajustam à prática clínica (Porta C et al. Clin. Exp Med 2007, 7:12-134): 1. Entorpecimento, disestesia, parestesia, formigueiro, inchaço sem dor, eritema ou desconforto das mãos ou dos pés, que não impedem o doente de desempenhar as nuas atividades normais; 2. Um ou mais dos seguintes sintomas: eritema doloroso, inchaço, hiperqueratose das mãos ou dos pés, desconforto que afecta as actividades normais do doente; 3. Um ou mais dos seguintes sintomas: descamação húmida, ulceração, bolhas, hiperqueratose, dor severa das mãos e dos pés, grande desconforto que provoca no 9 ΕΡ2424538Β1 doente uma incapacidade para trabalhar ou desempenhar as atividades diárias.

Atualmente não existe qualquer tratamento eficaz para a HFSR. Antes do tratamento com MKI, é recomendada a remoção de áreas hiperqueratóticas e calos pré-existentes. Assim que a reação na pele aparece após iniciação do tratamento com MKI's, alguns dos poucos tratamentos que têm sido propostos são: compressas frias ou pacotes de gelo, evitar pressão nas mãos ou nos pés; hidratação da pele; cremes emolientes para a pele, pomada de clobetasol ou analgésicos tópicos. Para os graus mais severos (2-3), é recomendada a redução da dose ou a interrupção do tratamento com MKI's. Também foram mencionados cremes com ureia, fluorouracilo e tazaroteno, uma vez que estes agentes inibem a proliferação de queratinócitos (Lacouture ME et al. The Oncologist 2008, vol. 13, no. 9, 1001-1011: "Evolving Strategies for the management of Hand-Foot Skin Reaction associated with the Multitargeted Kinase Inhibitors Sorafenib and Sunitinib", Anderson et al. The Oncologist 2009, vol. 14, n°. 3, 291-302: "Search for evidence-based approaches for the prevention and palliation of Hand-Foot Skin Reaction (HFSR) caused by the Multikinase Inhibitors"); Wood L. et al. Community Oncology 2010, vol. 7, no. 1 páginas 23-29: "Practical Considerations in the Treatment of Hand Foot Skin Reaction caused by Multikinase Inhibitors").

Nenhum dos tratamentos propostos foi ainda capaz de tratar ou prevenir eficazmente a HFSR. Este é um problema grave para o doente, porque para além do desconforto intrínseco e da dor, em graus avançados implica uma redução ou interrupção da quimioterapia com MKI's, que afeta a sobrevivência e/ou tempo de progressão do cancro a ser 10 ΕΡ2424538Β1 tratado. É óbvio que é ainda necessário um tratamento eficaz de HFSR, de modo a desatar o potencial total de inibidores de multiquinase e os diferentes regimes e combinações nas quais eles são e serão utilizados. 0 alopurinol é um isómero estrutural de hipoxantina, inibe a oxidase de xantina, uma enzima que converte as oxipurinas em ácido úrico. Ao bloquear a produção do ácido úrico, este agente diminui as concentrações de ácido úrico no sangue e na urina, proporcionando desse modo proteção contra lesão do órgão final mediada pelo ácido úrico em estados associados com a produção excessiva de ácido úrico. Foi utilizado durante muitos anos para o tratamento ou prevenção de gota, hiperuricemia e pedras no rim, através de administração sistémica oral ou parentérica. 0 alopurinol também foi relatado para o tratamento de mucosite, uma lesão induzida por quimioterapia ou radiação frequentes nas células de divisão rápida que forram a boca, garganta e trato gastrointestinal (GI). 0 alopurinol é utilizado na forma de desinfetantes locais (de dispersão em água) (Porta C. et al, Am J Clin Oncol. 1994, Vol 17, no.3, 246-247). Uma formulação melhorada para desinfetantes locais que compreendem alopurinol, carboximetilcelulose e água é descrita em JP-3106817. Hanawa et al. in Drug Dev Ind Pharm 2004, 30(2) 151-161 descrevem outro desinfetante bucal compreendendo alopurinol, óxido de polietileno e carragenina. Kitagawa et al. in J Radiation Research 2008, vol. 49, no. 1,49-54, descrevem que o gel de Alopurinol mitiga a mucosite e dermatite induzidas pela radiação em ratos. Dagher et al., Canadian Journal of Hospital Pharmacy, vol. 40, no. 5 1987, página 189, revela a utilização de creme de alopurinol 11 ΕΡ2424538Β1 desinfetante bucal e vaginal a 0,1% para o tratamento de mucosite induzida por 5-FU.

As patentes WO94/05293 e WO94/05291 descrevem composições sinergisticas que compreendem metilsufonilmetano (MSM) e pelo menos um de oxipurinol ou alopurinol e suas utilizações para o tratamento de estados da pele, doenças e lesões tais como queimaduras, dermatite, hiperqueratose, exposição solar, envelhecimento da pele, etc. O oxipurinol e o alopurinol são descritos como possuindo propriedades de aumento de cura ou reparação da pele de MSM. A patente W02007/138103 revela e exemplifica a utilização de alopurinol, em particular topicamente na forma de um creme para o tratamento de Eritrodisestesia Palmar Plantar ou Sindrome de Mão-Pé induzidos por quimioterapia com fluoropirimidina (5-FU e capecitabina). Todavia, os especialistas na técnica sabem que a fluoropirimidina e os inibidores de quinase multialvo atuam a um nível molecular através de um mecanismo muito diferente, e suas toxicidades da pele são diferentes, tanto clinicamente como histologicamente, como discutido acima.

Na verdade, um painel interdisciplinar de peritos em

Wood et al. (Community Oncology) constatou na página 1 que: "A HFSR associada a MKI é uma toxicidade da pele clinicamente e patologicamente distinta da HFS observada com agentes quimioterapêuticos mais velhos."

Nenhuma dos documentos citados menciona ou sugere que o alopurinol seria útil para o tratamento ou prevenção de

Reação Cutânea Mão-Pé (HFSR). 12 ΕΡ2424538Β1

SUMÁRIO DA INVENÇÃO 0 inventor descobriu surpreendentemente que o alopurinol, quando aplicado topicamente, em particular às palmas das mãos e às solas dos pés do doente, é muito eficaz no tratamento e na prevenção da Reação Cutânea de Mãos-Pés (HFSR) induzida por inibidores da quinase multialvo (MKI). Como apresentado nos exemplos, a aplicação tópica de alopurinol a doentes com cancro, a serem tratados com MKI's e tendo desenvolvido esta doença, eliminou completamente os sintomas e evitou o aparecimento posterior de HFSR. Isto é ainda mais surpreendente no caso dos doentes que tinham desenvolvido a hiperqueratose típica de HFSR, uma vez que seria de esperar ser muito difícil tratar topicamente a espessa camada córnea presente nas palmas das mãos e nas solas dos pés, e também reverter o processo e fazer a pele regressar ao seu estado normal num curto período de tempo, com o desaparecimento da hiperqueratose, como apresentado num dos exemplos.

Por isso, num aspecto a invenção é dirigida a um medicamento que compreende alopurinol ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para utilização no tratamento ou prevenção da Reação Cutânea de Mãos-Pés induzida por um inibidor da quinase multialvo (MKI).

Num segundo aspeto, a invenção é dirigida à utilização de alopurinol ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável no fabrico de um medicamento no tratamento ou prevenção da Reação Cutânea de Mãos-Pés induzida por um inibidor da quinase multialvo. 13 ΕΡ2424538Β1

Num terceiro aspeto, a invenção é dirigida a alopurinol para utilização num método para o tratamento ou prevenção de Reação Cutânea de Mãos-Pés induzida por um inibidor da quinase multialvo num doente afetado ou com probabilidade de ser afetado por esta doença, compreendendo aplicar topicamente uma quantidade terapeuticamente eficaz de alopurinol ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Outras formas de realização da invenção são definidas nas reivindicações.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

Como aqui utilizado, o termo "inibidor de quinase de tirosina recetor multialvo" refere-se a um composto possuindo um perfil de ligação ao recetor que apresenta seletividade para recetores múltiplos que demonstram ser importantes na angiogénese.

No contexto da presente invenção, o termo "Reação Cutânea de Mãos-Pés" (HFSR) define o efeito colateral na pele das mãos e dos pés de um doente com cancro a ser tratado com um inibidor de quinase de tirosina recetor multialvo. As suas caraterísticas clínicas e histológicas, e a sua graduação são descritas acima. Como explicado, é diferente da eritrodisestesia Palmar-Plantar (PPE), também conhecida como Síndrome de Mão-Pé (HFS), induzida por outros agentes quimioterapêuticos, tais como 5-FU e Capecitabina.

No contexto da presente invenção, o termo alopurinol refere-se também aos diferentes tautómeros do composto, uma vez que é uma mistura tautomérica de lH-pirazolo[3,4-d] 14 ΕΡ2424538Β1 pirimidin-4-ol e 1,5-di-hidro-4íf-pirazolo [3,4-d] pirimidin-4- ona:

OH

O

Como acima mencionado, a aplicação tópica do alopurinol ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis verificou-se surpreendentemente ser útil para o tratamento e prevenção de HFSR induzida por MKI.

Assim, num aspeto a invenção é dirigida à utilização de alopurinol ou um seu sal farmaceuticamente aceitável no fabrico de um medicamento para o tratamento ou prevenção de HFSR induzida por terapia do Inibidor de Quinase Multialvo.

Numa forma de realização o medicamento está na forma de um creme. Preferencialmente o creme é um creme hidrofílico.

Noutra forma de realização, o medicamento destina-se ao tratamento de HFSR induzida pelo MKI sorafenib.

Noutra forma de realização, o medicamento destina-se ao tratamento de HFSR induzida pelo MKI sunitinib. 0 medicamento é assim útil para o tratamento de doentes que sofrem de cancro, preferencialmente de carcinoma de células renais, carcinoma hepatocelular, cancro da mama, tumores do estroma gastrointestinal (GIST), cancro do pulmão de células não pequenas (NSCLC), melanoma, e para aqueles are 15 ΕΡ2424538Β1 estão a receber terapia com MKI, seja como adjuvante, neoadjuvante ou paliativo. Exemplos de doentes e terapias que induzem HFSR foram discutidos na seção "antecedentes da invenção". 0 medicamento que contém Alopurinol para o tratamento de HFSR é particularmente útil em doentes que recebem ou estão quase a receber sorafenib, sunitinib, ou outros MKI's, quer isoladamente ou em combinação com outros agentes. A aplicação local de alopurinol permite um direcionamento eficaz das áreas afetadas, e evita as toxicidades e complicações que o alopurinol sistémico pode provocar em doentes cancerosos. Evita a interferência com a terapia do cancro. 0 alopurinol é um composto muito ligeiramente solúvel na água e em álcool; praticamente insolúvel em clorofórmio e em éter; dissolve-se em soluções diluídas de hidróxidos alcalinos. Pode ser utilizado como tal, ou, para melhorar a solubilidade em água, pode ser adicionado um sal, tal como o sal de sódio em vez da base.

Numa forma de realização preferida, o medicamento está na forma de uma composição farmacêutica tópica para o tratamento das mãos e dos pés, compreendendo alopurinol ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, juntamente com pelo menos um material de veículo topicamente aceitável.

Nas composições tópicas utilizadas para tratar a HFSR, o alopurinol ou o seu sal está tipicamente presente numa quantidade desde 1 até 10%, em particular desde 1-8%, mais 16 ΕΡ2424538Β1 particularmente desde 1-6%, especialmente desde 1 até 5%. São preferidas concentrações de cerca de 1%, 3% e 8%.

Um intervalo preferido situa-se entre 2 e 5%, mais preferencialmente desde 2-4% da composição total numa base de peso. Uma quantidade de 3% produziu bons resultados e é especialmente preferido. Todas as percentagens apresentadas estão e, peso-% (p/p), se não houver indicação em contrário.

Composições farmacêuticas adequadas para a administração tópica às mãos e aos pés, mais preferencialmente às áreas afetadas das palmas das mãos e solas dos pés, são por exemplo cremes, loções, pomadas, microemulsões, cremes gordos, géis, emulsões-géis, pastas, espumas, tinturas, soluções, pensos, ligaduras e sistemas terapêuticos transdérmicos. Os mais preferidos são os cremes ou emulsões-géis.

Os cremes ou loções são emulsões de óleo-em-água. Bases oleosas que podem ser utilizadas são álcoois gordos, especialmente aqueles que contêm desde 12 até 18 átomos de carbono, por exemplo álcool laurílico, cetilico ou estearilico, ácidos gordos, especialmente aqueles que contêm desde 10 até 18 átomos de carbono, por exemplo ácido palmitico ou esteárico, ésteres de ácido gordo, e.g. tricaprilocaprato de glicerilo (óleo neutro) ou palmitato de cetilo, ceras liquidas a sólidas, por exemplo miristato de isopropilo, lanolina ou cera de abelha, e/ou hidrocarbonetos, especialmente substâncias liquidas, semi-sólidas ou sólidas ou misturas destas, por exemplo vaselina (petrolatum) ou óleo de parafina. Emulsificantes adequados são substâncias ativas de superfície que possuem propriedades predominantemente hidrofílicas, tais como emulsificantes não iónicos correspondentes, por exemplo ésteres de ácido gordo de 17 ΕΡ2424538Β1 poliálcoois e/ou seus adutos de óxido de etileno, especialmente ésteres de ácido gordo correspondentes com (poli)etilenoglicol, (poli)propilenoglicol ou sorbitol, contendo a parte de ácido gordo especialmente desde 10 até 18 átomos de carbono, especialmente ésteres de ácido gordo de glicerol parcial ou ésteres de ácido gordo parcial de poli-hidroxietileno sorbitano, tais como ésteres de ácido gordo de poliglicerol ou ésteres de ácido gordo de polioxietileno sorbitano (Tweens), e também éteres de ácido gordo de polioxietileno ou ésteres de ácido gordo, contendo a parte de álcool gordo especialmente desde 12 até 18 átomos de carbono e a unidade de ácido gordo especialmente desde 10 até 18 átomos de carbono, tais como éster de ácido gordo de poli-hidroxietilenoglicerol (por exemplo Tagat S) , ou emulsificantes iónicos correspondentes, tais como sais de metal alcalino de sulfatos de álcool gordo, especialmente possuindo desde 12 até 18 átomos de carbono na parte de álcool gordo, por exemplo sulfato de laurilo de sódio, sulfato de cetilo de sódio ou sulfato de estearilo de sódio, que são normalmente utilizados na presença de álcoois gordos, por exemplo álcool cetílico ou álcool estearilico. Aditivos para a fase aquosa são, inter alia agentes que impedem que os cremes sequem, por exemplo hidratantes, tais como poliálcoois, tais como glicerol, sorbitol, propilenoglicol e/ou polietilenoglicóis, e também conservantes, perfumes, agentes gelificantes, etc.

Unguentos são emulsões de água-em-óleo que contêm até 70%, mas preferencialmente desde aproximadamente 20% até aproximadamente 50%, de água ou fase aquosa. São especialmente adequados como fase gorda hidrocarbonetos, por exemplo vaselina, óleo de parafina e/ou parafinas duras, que, de modo a melhorar a capacidade de ligação à água, contêm 18 ΕΡ2424538Β1 preferencialmente compostos hidroxilo adequados, tais como álcoois gordos ou seus ésteres, por exemplo álcool cetilico ou álcoois de lanolinas, ou lanolina ou cera de abelha. Emulsificantes são substâncias lipofílicas correspondentes, por exemplo do tipo indicado acima, tais como ésteres de sorbitano de ácido gordo (Spans), por exemplo oleato de sorbitano e/ou isostearato de sorbitano. Aditivos à fase aquosa são, inter alia hidratantes, tais como poliálcoois, por exemplo glicerol, propilenoglicol, sorbitol e/ou polietilenoglicol, e também conservantes, perfumes, etc.

As microemulsões são sistemas isotrópicos baseados nos quatro componentes seguintes: água, um surfatante, por exemplo um tensioativo, um lípido, tais como um óleo não-polar ou polar, por exemplo óleo parafínico, óleos naturais tais como azeite ou óleo de milho, e um álcool ou poliálcool contendo grupos lipofilicos, por exemplo 2-octildodecanol ou glicerol etoxilado ou ésteres de poliglicerol. Se desejado, podem ser adicionados outros aditivos às microemulsões. As microemulsões possuem micelas ou partículas com tamanhos abaixo de 200 nm e são sistemas transparentes ou translúcidos, que se formam espontaneamente e são estáveis.

Os unguentos gordos são isentos de água e contêm como base especialmente hidrocarbonetos, por exemplo parafina, vaselina e/ou parafinas líquidas, também gordura natural ou parcialmente sintética, tais como ésteres de ácido gordo de glicerol, por exemplo triglicérido de ácido gordo de coco, ou óleos preferencialmente endurecidos, por exemplo óleo de amendoim hidrogenado, óleo de rícino ou ceras, também ésteres de glicerol parcial de ácido gordo, por exemplo glicerol mono- e di-estearato, e também, por exemplo, os álcoois gordos que aumentam a capacidade de absorção de água, 19 ΕΡ2424538Β1 emulsificantes e/ou aditivos mencionados em ligação com os unguentos.

Com os géis, é feita uma distinção entre géis aquosos, géis sem água e géis que possuem um teor em água, cujos géis consistem em materiais expansíveis, de formação de gel. São utilizados hidrogéis especialmente transparentes com base em macromoléculas inorgânicas ou orgânicas. Os componentes inorgânicos de peso molecular elevado que possuem propriedades de formação de gel são predominantemente silicatos que contêm água, tais como silicatos de alumínio, por exemplo bentonite, silicatos de magnésio alumínio, por exemplo Veegum, ou ácido silícico coloidal, por exemplo Aerosil. Como substâncias orgânicas de elevado peso molecular são utilizadas, por exemplo, macromoléculas naturais, semi-sintéticas ou sintéticas. Os polímeros naturais e semi-sintéticos são derivados, por exemplo, de polissacáridos que contêm uma grande variedade de componentes de hidratos de carbono, tais como celuloses, amidos, tragacanto, goma-arábica e agar-agar, e gelatina, ácido algínico e seus sais, por exemplo alginato de sódio, e seus derivados, tais como alquilceluloses inferiores, por exemplo metil- ou etil-celulose, carboxi- ou hidroxi-alquilceluloses inferiores, por exemplo carboximetil- ou hidroxietil-celulose. Os componentes de macromoléculas de formação de géis sintéticas são, por exemplo, compostos alifáticos insaturados adequadamente substituídos, tais como álcool vinílico, vinilpirrolidina, ácido acrílico ou metacrílico.

Emulsão-géis - também denominados "emulgéis" representam composições tópicas que combinam as propriedades de um gel com aquelas de uma emulsão óleo-em-água. Em contraste com os géis, elas contêm uma fase lipídica que são 20 ΕΡ2424538Β1 devidas às suas propriedades de restauro de gordura que permitem que a formulação seja massajada enquanto, ao mesmo tempo, a absorção direta para a pele é experimentada como uma propriedade agradável. Além disso, pode observar-se um aumento na solubilidade para ingredientes ativos lipofílicos. Uma vantagem dos emulsão-géis em relação às emulsões óleo-em-água reside no efeito de arrefecimento aumentado que ocorre em função da frescura devida à evaporação do componente adicional de álcool, se estiver presente.

As espumas são administradas, por exemplo, a partir de recipientes pressurizados e são emulsões liquidas de óleo-em água na forma de aerossol; hidrocarbonetos não substituídos, tais como alcanos, por exemplo propano e/ou butano, são utilizados como propulsor. Como fase oleosa são utilizados, inter alia hidrocarbonetos, por exemplo óleo parafinico, álcoois gordos, por exemplo álcool cetílico, ésteres de ácido gordo, por exemplo miristato de isopropilo, e/ou outras ceras. Como emulsificantes são utilizadas, inter alia, misturas de emulsificantes possuindo propriedades predominantemente hidrofilicas, tais como ésteres de ácido gordo de polioxietileno sorbitano (Tweens), e emulsificantes possuindo propriedades predominantemente lipofílicas, tais como ésteres de ácido gordo de sorbitano (Spans). Também são adicionados aditivos normais, tais como conservantes, etc.

Tinturas e soluções possuem geralmente uma base etanólica, à qual pode ser adicionada água e à qual são, inter alia, poliálcoois, por exemplo glicerol, glicóis e/ou polietilenoglicol, como hidratantes para reduzir a evaporação, e substâncias que restauram gordura, tais como ésteres de ácido gordo com polietilenoglicóis de baixo peso molecular, propilenoglicol ou glicerol, o mesmo é dizer 21 ΕΡ2424538Β1 substâncias lipofílicas que são solúveis na mistura aquosa, como uma substituição para as substâncias gordas removidas da pele pelo etanol, e, se necessário, outros adjuntos e aditivos. Também podem ser aplicadas tinturas ou soluções adequadas na forma de spray através de dispositivos adequados. Neste caso, devido aos problemas de solubilidade do alopurinol, um sal é mais apropriado para tinturas ou soluções.

Os sistemas terapêuticos transdérmicos com - em particular- a distribuição local do alopurinol contém uma quantidade eficaz de alopurinol opcionalmente em conjunto com um veiculo. Veiculos úteis compreendem solventes adequados farmacológicos absorvíveis para assistir a passagem do ingrediente ativo através da pele. Os sistemas de distribuição transdérmica estão, por exemplo, na forma de um penso compreendendo (a) um substrato (= camada ou película de apoio), (b) uma matriz contendo o ingrediente ativo, opcionalmente veículos e opcionalmente (mas preferencialmente) um adesivo especial para ligar o sistema à pele, e normalmente (c) uma lâmina de proteção (= forro de libertação). A matriz (b) está normalmente presente como uma mistura de todos os componentes ou pode consistir em camadas separadas.

Todos estes sistemas são bem conhecidos de um especialista na técnica. 0 fabrico das preparações farmacêuticas administradas topicamente é realizado de um modo conhecido per se, por exemplo dissolvendo ou suspendendo alopurinol na base ou, se necessário, numa porção deste.

As composições também podem compreender aditivos e adjuvantes convencionais para aplicações dermatológicas, tais 22 ΕΡ2424538Β1 como conservantes, especialmente ésteres de parabeno como metilparabeno, etilparabeno, propilparabeno, butilparabeno, ou compostos de amónio quaternário como cloreto de benzalcónio, ou dadores de formaldeido como imidazonidinil ureia, ou álcoois como álcool benzilico, fenoxietanol ou ácidos como o ácido benzóico, ácido sórbico; ácidos ou bases utilizadas como excipientes de tampão de pH; antioxidantes, especialmente antioxidantes fenólicos como hidroquinona, tocoferol e seus derivados, assim como flavonóides, ou misturas de antioxidantes como ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo; perfumes; agentes de enchimento tais como caulino ou amido; pigmentos ou corantes; agentes de rastreio de UV; hidratantes, especialmente glicerina, butilenoglicol, hexilenoglicol, ureia, ácido hialurónico ou seus derivados; agentes anti-radicais livres, tais como vitamina E ou seus derivados; intensificadores de penetração especialmente propilenoglicol; etanol; isopropanol; dimetilsulfóxido; N-metil-2-pirrolidona; ácidos gordos/álcoois, tais como ácido oleico, álcool oleilico; terpenos tais como limoneno, mentol, 1-8 cineole; ésteres de alquilo tais como acetato de etilo, acetato de butilo; agentes de emparelhamento de iões, tais como ácido salicilico.

Outros detalhes que se referem a formulações tópicas adequadas podem ser obtidos em referência a livros de texto convencionais, tais como Banker e Rhodes (Ed) Modern Pharmaceutics 4th ed. (2002) publicado por Mareei Dekker Inc.; Harry's Cosmeticology (2000), 8a Edição, Chemical Publishing Co.; Remington's Pharmaceutical Sciences 20th ed Mack Publishing Co. (2000).

Numa forma de realização preferida o alopurinol é formulado como um creme. Pode ser formulado numa base de 23 ΕΡ2424538Β1 emoliente desde que a base emoliente seja adequada para aplicação tópica na pele, é substancialmente não-tóxica e proporciona um veiculo adequado para alopurinol ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Uma base emoliente escolhida de forma apropriada pode também proporcionar uma certa quantidade de alivio por si só. Num caso particular, é preferido um creme hidratante como uma base.

Os emolientes podem ser, e.g., álcoois gordos, hidrocarbonetos, triglicéridos, ceras, ésteres, óleos de silicone e produtos contendo lanolina. Álcoois gordos são e.g., álcool cetilico, octildodecanol, álcool estearilico e álcool oleilico. Os hidrocarbonetos incluem óleo mineral, petrolatum, parafina, esqualeno, polibuteno, poliisobuteno, poliisobuteno hidrogenado, cerisina e polietileno. Os triglicéridos são e.g. óleo de rícino, triglicérido caprílico/cáprico, óleo vegetal hidrogenado, óleo de amêndoas doces, óleo de gérmen de trigo, óleo de sésamo, óleo de sementes de algodão hidrogenado, óleo de coco, glicéridos de gérmen de trigo, óleo de abacate, óleo de milho, trilaurina, óleo de rícino hidrogenado, manteiga de karité, manteiga de cacau, óleo de soja, óleo de vison, óleo de girassol, óleo de cártamo, óleo de macadâmia, azeite, óleo de semente de damasco, óleo de avelã e óleo de borragem. Ceras incluem e.g. cera de carnaúba, cera de abelhas, parafina de cera de candelilla, cera de Japão, cera microcristalina, óleo de jojoba, cera de ésteres de cetilo, e óleo de jojoba sintético. Os ésteres incluem e.g. miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, palmitato de octilo, linoleato de isopropilo, 12-15 benzoatos de álcool, palmitato de cetilo, miristato de miristilo, lactato de miristilo, acetato de cetilo, propilenoglicoldicaprilato/caprato, decil oleato, heptanoato de estearilo, malato de diisostearilo, octil- 24 ΕΡ2424538Β1 hidroxiestearato e isostearato de isopropilo. Os óleos de silicone são e.g. dimeticona (polisiloxano de dimetilo) e ciclometicona. Os produtos que contêm lanolina são e.g. lanolina, óleo de lanolina, lanolato de isopropilo, álcool de lanolina acetilada, lanolina acetilada, lanolina hidroxilada, lanolina hidrogenada e cera de lanolina. 0 alopurinol pode ser preparado misturando-o com um creme comercial básico, tais como Bag Balm ou Basiscreme DAC (Deutsches Arzneimittel codex). A dosagem diária da formulação tópica que compreende alopurinol ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis pode depender de vários fatores, tais como sexo, idade, peso e estado individual do doente, assim como a quimioterapia que está a receber que lhe será administrada e a gravidade da HFSR.

As composições farmacêuticas tópicas, e.g. na forma de cremes, emulsão-géis ou géis podem ser aplicadas uma vez, duas vezes ou três vezes diariamente, mas também aplicações diárias mais frequentes tais como 5 a 10 vezes por dia são possíveis desde que os sintomas da HFSR sejam eliminados ou evitados. A dosagem pode ser variável, em função da gravidade dos sintomas de HFSR, ou os ciclos ou dosagens do tratamento terapêutico de MKI. É recomendada uma ponta do dedo da mão ou do pé por aplicação. A composição farmacêutica da invenção é administrada a doentes que já sofrem de HFSR nos seus diferentes graus, ou como um tratamento preventivo para doentes suscetíveis para desenvolver HFSR como uma consequência de um tratamento 25 ΕΡ2424538Β1 terapêutico de MKI que é administrado ou está prestes a ser administrado. A administração pode ser intensificada pouco antes, durante e após o tratamento quimioterapêutico, em que os riscos de desenvolvimento de HFSR são mais elevados, e podem ser reduzidos durante períodos de repouso entre ciclos.

A invenção será ainda ilustrada através de exemplos. EXEMPLOS

Exemplo 1

Preparação de uma formulação tópica compreendendo alopurinol.

Foi preparada uma formulação suspendendo a base de alopurinol (3% em peso de formulação total) em 5% de água e depois adicionando Basiscreme DAC (92%) e misturando. A composição do Basic creme DAC é como se segue:

Monoestearato de Glicerol: 4,0 Álcool cetílico 6,0 Triglicérido de cadeia media 7,5 Vaselina Branca 25,5

Monoestearato de Polioxietilenoglicerol 7,0 Propilenoglicol 10,0 Água 40,0 O creme resultante é distribuído em recipientes adequados e armazenados. O creme é facilmente aplicável aos doentes. 26 ΕΡ2424538Β1

Exemplo 2

Tratamento de Reação Cutânea de Mão-Pé

Um doente masculino (65 anos) que desenvolveu carcinoma metastático de células renais (MRCC), foi tratado cirurgicamente e após a progressão da metástase foi tratado com Nexavar® (sorafenib) como terapia paliativa numa dose reduzida (200 mg 2x por dia) . A terapia foi interrompida devido a HFSR, fadiga, perda de apetite e diarreia após 7 meses. Foi tentada uma terapia paliativa de terceira linha/segunda com Sutent® (sunitinib), a uma dosagem reduzida de 37,5 mg diariamente durante os dias 1-28 a cada 6 semanas. O doente desenvolveu HFSR durante o tratamento com sorafenib, coma um hiperqueratose muito espessa e dor nas palmas das mãos e nas solas dos pés, que não desapareceu com a alteração de medicação de sorafenib para sunitinib. Para tentar melhorar o seu estado e evitar interromper a terapia do cancro, o tratamento tópico foi iniciado com o creme preparado no exemplo 1, administrado 3 vezes por dia.

Resultados: após o tratamento tópico com alopurinol, os sintomas de HFSR desapareceram quase completamente e a terapia com sunitinib pode ser completada sem qualquer redução de dose ou atraso no tratamento devido a HFSR. Não foram observados efeitos tóxicos associados ao tratamento tópico com alopurinol.

Surpreendentemente, após apenas uma semana de tratamento com alopurinol, os sintomas de HFSR reverteram do grau 3 para o grau 1 e 0 na maioria das áreas. Muito significativamente, a hiperqueratose espessa desapareceu. O tratamento com 27 ΕΡ2424538Β1 sunitinib e o creme de alopurinol foi continuado até a interrupção do tratamento devido à progressão do tumor.

Exemplo 3

Tratamento da Reação Cutânea de Mão-Pé

Um doente masculino (74y) tendo desenvolvido Carcinoma Hepatocelular (HCC) começou uma terapia paliativa com sorafenib a uma dose inicial reduzida (200 mg 2x diariamente). Após 2½ meses tinha desenvolvido HFSR de grau 1. Foi tratado com o creme de alopurinol como descrito no exemplo 1, e os sintomas de HFSR desapareceram em 7 dias. A dosagem de sorafenib foi escalada para a dose recomendada de 400 mg 2x por dia. Não foram apreciados outros sintomas de HFSR, embora outros efeitos colaterais tais como diarreia estivessem presentes mas manejável. O doente continuou o seu tratamento com sorafenib, como planeado.

Exemplo 4

Um doente masculino (56 anos) com carcinoma metastático de células renais (MRCC), foi diagnosticado em Agosto de 2008 com metástases no osso e pulmão. Foi primeiro tratado com Torisel i.v. durante 6 meses. Após a progressão da metástase e uma nefrectomia do rim direito foi tratado com Sutent® (sunitinib) como terapia paliativa numa dose convencional de 50 mg diariamente nos dias 1-28 a cada 6 semanas. O doente desenvolveu HFSR durante o tratamento com sunitinib, com uma queratose (descamação e lesões nas pontas dos dedos) e dor nas palmas das mãos e nas solas dos pés, que 28 ΕΡ2424538Β1 não desapareceu após tratamento com creme emoliente. Para tentar melhorar o seu estado e evitar interromper uma terapia de cancro, o tratamento tópico foi iniciado com o creme de alopurinol preparado no exemplo 1, administrado 3 vezes por dia.

Resultados: após o tratamento tópico com alopurinol, os sintomas de HFSR desapareceram quase completamente e a terapia com sunitinib pode ser completada sem qualquer redução de dose ou atraso no tratamento devido a HFSR. Não foram observados efeitos tóxicos associados ao tratamento tópico com alopurinol.

Após apenas uma semana de tratamento com alopurinol, os sintomas de HFSR reverteram do grau 2 para grau 1 e 0 na maioria das áreas. 0 tratamento com sunitinib e creme de alopurinol ainda está a decorrer.

Exemplo 5

Um doente feminino (71 anos) diagnosticado primeiro em 2001 com carcinoma de células renais foi tratado cirurgicamente. Em 2005 desenvolveu carcinoma metastático de células renais (MRCC) (metástases no fígado e locais), e após progressão das metástases foi tratada com Nexavar® (sorafenib) como terapia paliativa (400 mg 2x por dia) . A terapia foi interrompida em Setembro de 2007 devido à toxicidade (HFSR, diarreia). Foi tentada uma terapia paliativa de segunda linha com Sutent® (sunitinib), a uma dosagem de 50 mg por dia, nos dias 1-28 a cada 6 semanas. Teve de ser interrompido após 1 mês devido a problemas maiores de toxicidade do que com Nexavar (edema, depressão, alergia), e mudou novamente para terapia com Nexavar 29 ΕΡ2424538Β1 (sorafenib), que após um mês foi complementado com o creme de alopurinol do exemplo 1 e loperamida para tratar HFSR e diarreia. A terapia permitiu um bom controlo da HFSR, mas não diarreia, durante quase dois anos (Novembro 2007-Setembro 2009). 0 tratamento foi interrompido após a progressão do cancro. Foi então tratada durante um curto período de tempo com Afinitor (everolimus) 10 mg por dia (Setembro de 2009-Março de 2010), que foi interrompida à luz da falta de resposta e da progressão do tumor. Na ausência de alternativa foi resumido o tratamento com Nexavar (sorafenib) a uma dosagem reduzida em Março de 2010. Após desenvolvimento de HFSR o tratamento foi novamente complementado com o creme de alopurinol um mês mais tarde.

Resultados: após o tratamento tópico com alopurinol, os sintomas de HFSR desapareceram quase completamente e a terapia com Nexavar pode ser continuada. Não foram observados efeitos tóxicos associados ao tratamento tópico com alopurinol.

Tal como mostrado pelos exemplos, com os quatro doentes que tinham desenvolvido HFSR, o tratamento com alopurinol melhorou a sua HFSR e permitiu a conclusão de terapia de MKI como planeado.

Lisboa, 1 de Novembro de 2013 30

Claims (11)

1. ΕΡ2424538Β1 REIVINDICAÇÕES 1. Medicamento compreendendo Alopurinol ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para utilização no tratamento ou prevenção de Reação Cutânea Mão-Pé (HFSR) induzida pela terapia com inibidor de Quinase Multialvo (MKI).
2. 2. Medicamento para utilização de acordo com a reivindicação 1 em que a Reação Cutânea Mão-Pé é induzida por sunitinib.
3. 3. Medicamento para utilização de acordo com a reivindicação 1 em que a Reação Cutânea Mão-Pé é induzida por sorafenib.
4. 4. Medicamento para utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-3, em que o medicamento se destina a administração tópica, preferencialmente para a administração tópica à pele das mãos ou dos pés.
5. 5. Medicamento para utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-4, em que o medicamento é um creme, preferencialmente um creme hidrofílico.
6. 6. Medicamento para utilização de acordo com as reivindicações 1 a 5, em que o medicamento compreende de 1-10% em peso da composição de alopurinol ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, preferencialmente desde 1% até 8%, mais preferencialmente desde 2 até 5% em peso.
7. 7. Medicamento para utilização de acordo com a reivindicação 1, em que o medicamento compreende 3% em peso 1 ΕΡ2424538Β1 da composição de alopurinol ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
8. 8. Utilização de Alopurinol ou um seu sal farmaceuticamente aceitável no fabrico de um medicamento para o tratamento ou prevenção de Reação Cutânea Mão-Pé (HFSR) induzida por terapia de inibidor de Quinase Multialvo (MKI).
9. 9. Alopurinol para utilização no tratamento ou prevenção de Reação Cutânea Mão-Pé (HFSR) induzida por terapia de Quinase Multialvo (MKI).
10. 10. Alopurinol para utilização de acordo com a reivindicação 9 no tratamento ou prevenção de Reação Cutânea Mão-Pé (HFSR) induzida por sunitinib.
11. 11. Alopurinol para utilização de acordo com a reivindicação 9 no tratamento ou prevenção de Reação Cutânea Mão-Pé (HFSR) induzida por sorafenib. Lisboa, 1 de Novembro de 2013 2