KR20120049848A

KR20120049848A - 수족 피부반응 치료를 위한 알로푸리놀의 이용

Info

Publication number: KR20120049848A
Application number: KR1020117028500A
Authority: KR
Inventors: 욜란다 로데머
Original assignee: 어드밴셀 어드밴스드 인 비트로 셀 테크놀로지스, 에스.에이; 노베라 파르마, 에스. 엘.
Priority date: 2009-04-29
Filing date: 2010-04-29
Publication date: 2012-05-17
Also published as: CN102421436A; IL215831A; EP2246057A1; AU2010243594A1; NZ595901A; RU2543325C2; AU2016228193A1; AR076505A1; SI2424538T1; WO2010125143A1; RU2011148355A; ES2434366T3; US20100280051A1; JP6007101B2; HK1168042A1; US8623878B2; JP2012525358A; CA2759085C; CN102421436B; CA2759085A1

Abstract

다중표적화 키나아제 저해제(MKI) 요법에 의해 유도된 수족 피부반응(HFSR)의 치료 또는 예방을 위한 알로푸리놀 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 이용. 알로푸리놀 또는 그의 염은 환부인, 손바닥 및 발바닥에, 바람직하게는 크림의 형태로 국소 적용된다.

Description

수족 피부반응 치료를 위한 알로푸리놀의 이용{USE OF ALLOPURINOL FOR THE TREATMENT OF HAND FOOT SKIN REACTION}

본 발명은 치료, 특히 종양학에서의 치료 분야에 관한 것이다. 본 발명은 다중표적화 키나아제 저해제들(MKI: Multitargeted Kinase Inhibitors)에 의해 유도된 수족 피부반응(Hand-Foot Skin Reaction: HFSR)의 치료 또는 예방을 위한 알로푸리놀 또는 그의 약학적으로 허용가능한 이용에 관한 것이다. 또한 HFSR의 치료방법에 관한 것이다.

암은 비정상 세포들이 통제되지 않으면서 분열되는 질병들의 군이다. 암세포들은 이웃한 조직들을 침범할 수 있고, 혈류 및 림프계를 따라 신체의 다른 부분들로 퍼질 수 있다. 암에는 몇가지 주요 유형들이 존재한다. 암종은 피부 또는 내장기관을 선 또는 면으로 덮는 조직에서 시작하는 암이다. 육종은 뼈, 연골, 지방, 근육, 혈관들, 또는 기타 결합 또는 지지조직에서 시작하는 암이다. 백혈병은 골수와 같은 혈-생성 조직에서 출발하여, 다수의 비정상 혈액 세포를 생성시켜 혈류로 들어가게 한다. 림프종 및 다발성 골수종들은 면역계의 세포들에서 시작하는 암이다.

암에 이용가능한 몇몇 치료들이 있으며, 이들은 국재화된 질병에 대한 수술 및 방사선조사, 및 암세포들을 파괴하는 약물들(화학요법)을 포함한다. 화학요법은, 원격 전이가 있는 진전된 암들의 치료에 요구되고, 종종 수술 전 종양 감소(선행항암 요법(neoadjuvant therapy))에 도움을 주기 때문에 암 치료에서 중요한 역할을 한다. 이는 임의의 잔여 암세포들을 파괴하거나 또는 암의 재발을 방지하기 위하여 수술 또는 방사선(보조 요법) 후에 사용되기도 한다.

작용의 다양한 모드에 근거하여, 많은 항암 약물들이 개발되었다: DNA 상에 직접 작용하는 알킬화제들(예컨대 시스플라틴, 카르보플라틴, 옥살리플라틴, 부설판, 클로람부실, 시클로포스파미드, 이포스파미드, 다카르바진); DNA 및 RNA 합성을 간섭하는 항대사물질들(예컨대 5-플루오로우라실, 카페시타빈, 6-머캡토푸린, 메토트렉세이트, 젬시타빈, 시타라빈 (아라-C: ara-C), 플루다라빈); DNA 복제에 관련된 효소들을 간섭하는 안트라사이클린들 (예컨대 다우노루비신, 독소루비신, 에피루비신, 이다루비신, 미토잔트론); 세포미세관 교란제(microtubule disrupters) (파클리탁셀 및 도세탁셀과 같은 탁산류 또는 빈블라스틴, 빈크리스틴, 및 비노렐빈과 같은 빈카 알칼로이드류); 토포아이소머라아제(topoisomerase) 저해제들 (예컨대 에톱시드, 독소루비신, 토포테칸 및 이리노테칸); 호르몬 요법(예컨대 타목시펜, 플루타미드) 및 최근 도입된 표적요법(예컨대 EGFR 세툭시맵, 제피티닙의 저해제들 또는 단백질 티로신 키나아제 저해제 이마티닙)이 가장 빈번하게 이용된다.

지난 십년간 화학요법의 개발은 암치료를 현저히 개선시켜와서, 어떤 유형의 암들에서의 효과적인 치료, 및 기타 암들에서의 생존 또는 진행 시간을 개선시켰다. 최근, 대부분의 화학요법은 정맥주사되지만; 경구 화학요법 약물들도 더욱 널리 이용되기 시작하고 있다.

불행히도, 대부분의 화학요법 약물들은 암세포와 건강한 세포를 구분하지 못한다. 따라서, 화학요법은 종종 신체의 정상 세포들 및 기관들에 영향을 미쳐 치료 합병증 또는 부작용을 초래한다. 이들이 일으키는 문제들 외에도, 부작용으로 인해, 의사들은 화학요법에서 처방된 투여량의 전달을 꺼릴 수 있어, 암의 정확한 치료 가능성을 감소시킨다. 화학요법에서의 가장 흔한 부작용들은 빈혈증, 호중구감소증, 혈소판감소증, 피곤, 탈모증, 오심 및 구토, 점막염 및 통증이다.

일부 화학요법제들, 특히 5-플루오로우라실 및 이의 프로드러그인 카페시타빈과 연관된 부작용들 중 하나는 손-발바닥 홍반성 감각장애(Palmar-Plantar Erythrodysesthesia: PPE)로, 수족 증후군(HFS)으로도 알려진 손-발바닥의 홍반성 발진이다. PPE는 독특하면서 비교적 흔한 독성 반응이다. 이는 통증이 있는 손바닥과 발바닥에 위치하는 종기(swelling) 및 홍반성 발진으로, 대개 아린(tingling) 감각의 형태로, 종종 감각이상(dysesthesia) 증상이 선행되며, 종종 부종과 관련된다. 상기 발진은 둥글게(bollous) 된 후, 흉터없이 박리되고, 통증이 점진적으로 증가한다. 홍반이 조갑주위(periungal) 영역들에서 발생할 수도 있다. 일반적으로, 이는 손발에 국한되고, 손이 발보다 더 심각하게 영향을 받는다.

조직학적으로 PPE는 기저층의 온건한 해면증(spongiosis), 산발 괴저성 및 이상각화성(dyskeratotic) 각화세포들 및 액포 변성을 나타낸다. 대부분의 경우들에서 피부 변화들은 팽창된 혈관들, 유두성 부종(papillary edema), 및 표피에서 다양한 정도로 발견될 수 있는 성긴(sparse) 피상적 혈관주변 림프조직구성 침윤물을 나타낸다.

PPE는 다른 불리한 피부 반응들과 명확히 구분되며, 이는 Nagore E. 등 Am J Clin Dermatol. 2000, 1(4), 225-234에서 검토된 바와 같다. 이의 빈발성에도 불구하고, 이의 원인에 대해서는 잘 알려지지 않았다.

분자적으로 타겟팅된(targeted) 치료법의 출현으로 지난 수년의 암 치료의 국면은 변화되어 왔다. 암에 대한 표적요법들 중, 새로운 혈관들이 생성되는 혈관신생을 방해하는 약제들의 개발이 큰 관심을 받고 있다. 혈소판 유도된 성장인자(PDGFR) 또는 혈관 상피 성장 인자 수용체(VEGFR)와 같은 수용체들의 활성을 차단하므로써, 또는 이들의 신호 경로의 멤버들(members)을 저해하므로써, 종양 혈관 형성이 중단되고 심지어는 역전될 수 있다. 이들 타겟들의 일부는, 마이토겐(mitogen)-활성화된 단백질 키나아제(MAPK)를 통한 신호화도 포함하는, 전-혈관신생성 경로에서 인간 종양의 성장 및 생존을 제어하는, 편재하는 MAPK 경로 또는 Raf/MEK/ERK 경로이다. 고체 종양들은 ras 에서 발암성 돌연변이 활성화 및/또는 Raf-1 키나아제의 초과활성화를 나타내어, MAPK 경로를 통한 이상조절된 신호화, 및 그 결과 종양 세포 증식 및 혈관신성을 초래한다.

암 치료에 대한 이러한 이론적 접근은, 하나 이상의 타겟 및 경로들을 타겟할 수 있는 2세대 티로신 키나아제 저해제들의 개발을 이끈다. 종양 성장에서 다수의 경로들을 타겟팅하는 약제들은, 하나의 약제 내에 병용요법의 이익들을 잠재적으로 제공하여, 상당히 매력적이다. 이들 더욱 새로운 약제들의 대다수는 하나 이상의 수용체 티로신 키나아제를 저해하고, 독특한 저해 프로파일을 가질 수 있다. 상기 다중표적화 키나아제 저해제들(MKI's) 중, 소라페닙(sorafenib) 및 수니티닙(sunitinib)은 이미 이용허가된 것이며, 반데타닙, 모테사닙, ABT-869 및 몇몇 다른 화합물들은 여전히 개발 중에 있다.

소라페닙(Nexavar^®)은 종양 진행 및 혈관신생에 관련된 몇몇 수용체 티로신 키나아제들을 저해할 수 있는 경구 약물이다. 소라페닙은 돌연변이된 B-Raf를 포함한 Raf 유전자 생성물들(세린-트레오닌 키나아제들) 및 혈소판-유래 성장 인자-베타(PDGFR-β), FLt3 및 혈관 상피 성장 인자 수용체-2 및 혈관 상피 성장 인자 수용체-3(VEGFR-2 및 VEGFR-3)을 차단한다. 소라페닙은 2005년에 FDA에 의해, 2006년에는 EMEA에 의해, 전이성 신장 세포 암종 및 진전된 간세포 암종의 치료에 대해 승인되었다.

수니티닙(Sutent^®)도 경구 약물로, VEGFR-1, VEGFR-2, 및 VEGFR-3, PDGFR-α 및 PDGFR-β, Ret, c-Kit 및 FLT₃를 차단하는 다중표적화된 티로신 키나아제 저해제이다. 2006년에, 이는 FDA 및 EMEA에 의해, 이마티닙 메실레이트에 저항성이 있거나 비관용성인 소화관 간질 종양(GIST)이 있는 환자들, 및 전이성 신장 세포 암종이 있는 환자들에서의 이용에 대해 승인되었다. 환자들은 일부 잠재적인 독성들로부터 회복되기 위해서, 일반적으로 4주-투여, 2주-휴지로 투여된다.

소라페닙 및 수니티닙과 같은 MKI's는 부작용이 있으며, 가장 흔한 부작용은 피로, 고혈압, 오심 및 설사이다. 그러나, 이들의 안전성 프로파일들은 많은 표준 화학요법제들의 안정성 프로파일보다는 일반적으로 더 양호하다.

그러나, 다른 티로신 키나아제 저해제들이 그러한 것처럼, MKI's는 심각한 피부 부작용들을 갖는다. 수족 피부반응(HFSR)이 임상적으로 가장 현저하다(Rosenbaum SE 등 Support Care Cancer (2008) 16:557~566 "Dermatological reactions to the multitargeted tyrosine kinase inhibitor sunitinib"; Robert C 등 J Am Acad Dermatol 2009, vol.60 no.2, 299~305 "Dermatological symptoms associated with the multikinase inhibitor sorafenib").

수족 피부반응(HFSR)은, 특히 손바닥 및 또는 발바닥에서의 홍반, 저림, 아림 및 감각이상 또는 지각이상(paresthesia) 중 하나에 의해 특징되는 독특한 국부화된 피부반응이다. 조직학적으로, 이는 두꺼우며, 잘 구분되는 과각화증 병소들에 의해 특징되며, 이는 종종 손가락 굽힘 위치에도 영향을 미친다. 이는 MKI 투여의 첫번째 2~4주 내에 발병된다. 몇주 후, 상기 병소들은, 물집이 있거나 또는 없으며, 고통스러운 피부 경결들(calluses)을 닮은 두꺼워진 또는 과각화성 피부 영역들이 된다.

HFSR은 다음 문헌들에도 기재되어 있다: Lacouture ME 등 The Oncologist 2008, 13, no. 9, 1001~1011: "Evolving Strategies for the management of Hand-Foot Skin Reaction associated with the Multitargeted Kinase Inhibitors Sorafenib and Sunitinib"; Beldner M 등 The Oncologist 2007 12:1178~1182 "Localized Palmar-Plantar epidermal hyperplasia: a previously undefined dermatological toxicity to sorafenib"; Yang CH 등 British journal of Dermatology 2008, 158 592~596 "Hand-Foot skin reaction in patients treated with sorafenib: a clinopathological study of cutaneous manifestations due to multitargeted kinase inhibitor therapy"; Porta C 등 Clin Exp Med 2007, 7:12~134 "Uncovering Pandora's vase: the growing problem of new toxicities from novel anticancer agents. The case of sorafenib and sunitinib"; Wood L. 등 Community Oncology 2010, vol. 7, no. 1 opages 23~29: "Practical Considerations in the Treatment of hand-foot skin reaction caused by Multikinase Inhibitors".

이들 간행물들에서 설명된 것과 같이, 수족 피부반응은, 5-FU, 카페시타빈, 또는 페길레이트화 리포좀성 독소루비신과 같은 화학요법에 의해 유도되는, 손-발바닥 홍반성 감각장애(PPE)[수족 증후군(HFS)으로도 알려짐]와 구분된다.

두 병변들 모두 약물 중단시, 손-발바닥 국재성, 유약성(tenderness), 고통 및 독성의 해소를 나타낸다.

그러나, 홍반성 영역들에 의해 둘러싸인 국소화된 과각화성 병소들의 전형적인 패턴으로, HFSR은, 전체 지각이상, 분산적으로 유약한 홍반 및 부종이 일어나는 PPE와 구분된다. HFSR은 압력을 견디는 영역들이 아닌 영역들, 예컨대 발가락들 및 손샅(finger webs) 및 발바닥의 측면부들에 영향을 미칠 수 있다. 병리학적으로, MKI's는 표피 비후증(epidermal acanthosis)과 함께 말피기층에서 각질세포 혈관 액포성 퇴화를 유도하는 한편, 화학요법에 의해 유도된 PPE는 피부-표피 계면 피부염 및 기저 각질세포들의 액포성 퇴화를 나타낸다. HFSR에서 관찰되는 주요 조직학적 변화들은, 각질세포 분화에서의 변형과 더불어 세포 돌연변이에서의 결함, 가능하게는 동일 세포군의 증가된 자기사멸, 및 특이적 염증을 암시한다. 표피 세포 복제 속도는 HFSR의 활성 병소에서 현저하게 가속된다. 가장 관련된 HFSR의 조직병리학적 특성은, 이 증상에서 독특한, 세포질내 호산구체들로서 존재하는, 각질세포 손상이다. HFSR이 유래되는 기작은 알려지지 않았다.

HFSR의 발병률은 높다. 메타-분석은, 소라페닙으로 치료된 환자들에서 HFSR의 약식(summary) 발병률은 등급 1~3에 대해 33.8%이고, 등급 3에 대해 8.9%였음을 보여주었다(Chu D., Lacouture ME 등 Acta Oncologica 2008; 4 16~186: "Risk of Hand Foot Skin Reation with sorafenib: A systematic Review and Meta-Analysis"). 수니티닙을 이용한 경우, 약식 발병율은 등급 1~3에 대해 18.9%이고, 등급 3에 대해 5.5%로 계산되었다(Chu D. Lacouture ME, 등 Clinical Genitourinary Cancer 2009, no. 1 11~19: "Risk of Hand Foot Skin Reation with the multitargeted kinase inhibitor sunitinib in patients with Renal Cell and Non-Renal Cell carcinoma: a Meta-analysis"). HFSR은 소라페닙 및 수니티닙과 같은 MKI's로 치료되는 환자들에서 일상생활 활동 및 건강과 관련된 삶의 질에 부정적인 영향을 미칠 수 있다.

HFSR의 심각도는 국각 암연구소 부작용에 대한 일반적 용어기준(National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events: NCI-CTCAE v 3.0)을 이용하여 가장 널리 수행된다. 각 등급의 임상적 특성들은 다음과 같다:

1. 통증 없는 최소의 피부 변화 또는 피부염(예로서, 홍반)

2. 피부 변화(예로서, 박피, 물집, 출혈, 부종) 또는 통증; 환자의 일상생활 활동에의 불편함이 없음;

3. 통증이 있는 궤양성 피부염 또는 피부 변화들; 환자의 일상생활 활동에의 불편함.

임상적 실시에 더욱 잘 맞게 변형된 기준을 이용하여 등급화될 수도 있다.(Porta C 등 Clin Exp Med 2007, 7:12~134):

1. 손 또는 발의 저림, 감각이상, 지각이상, 아림, 통증없는 종기, 홍반 또는 불편함으로, 환자의 정상 활동을 방해하지 않음;

2. 하기 증상들 중 하나 이상: 손 또는 발의 고통스러운 홍반, 종기, 과각화증, 환자의 정상 활동에 영향을 미치는 불편함;

3. 하기 증상들 중 하나 이상: 손과 발의 습한 피부박리, 궤양화, 물집, 과각화증, 심한 통증, 환자가 일상 활동을 하거나 수행할 수 없도록 하는 심한 불편함.

현재, HFSR에 대한 효과적인 치료는 없다. MKI 치료전에, 미리 존재하는 과각화성 영역들 및 피부경결들의 제거가 권장된다. MKI's를 이용한 치료 개시후, 일단 피부 반응이 나타나면, 제안되는 몇몇 치료들 중 일부는 다음과 같다: 손 또는 발에의 압력을 피하여, 냉압박붕대 또는 얼음팩; 피부 수분공급; 피부 연화 크림, 클로베타솔(clobetasol) 연고 또는 국소 진통제. 보다 심각한 등급들(2~3)의 경우, MKI's를 이용한 치료의 투여량 감소 또는 중단이 권장된다. 우레아, 플루오로우라실 및 타자로틴 크림들도 언급되는데, 이들 약제들은 각질세포 증식을 저해하기 때문이다(Lacouture ME 등 The Oncologist 2008, vol. 13, no. 9, 1001~1011: "Evolving Strategies for the management of Hand-Foot Skin Reaction associated with the Multitargeted Kinase Inhibitors Sorafenib and Sunitinib". Anderson 등 The Oncologist 2009, vol. 14, no. 3, 291~302: "Search for evidence-based approaches for the prevention and palliation of Hand-Foot Skin Reaction(HFSR) caused by the Multikinase Inhibitors"); Wood L. 등 Community Oncology 2010, vol. 7, no. 1 opages 23~29: "Practical Considerations in the Treatment of Hand Foot Skin Reaction caused by Multikinase Inhibitors").

제안된 치료들 중 어떤 것도 HFSR을 효과적으로 치료 또는 예방할 수 없다. 고유의 불편함 및 통증에 더하여, 진전된 등급들에서는, 치료될 암의 진전 속도 또는 생존에 영향을 미치는 MKI's를 이용한 화학요법의 감소 또는 중단을 의미하기 때문에, 이는 환자에게 심각한 문제이다. 다중키나아제 저해제들의 완전한 능력 및 이들이 사용 및 사용될 상이한 섭생(regimens) 및 조합들을 해결하기 위하여, HFSR의 효과적인 치료가 여전히 요구된다는 것은 명백하다.

알로푸리놀은 하이포잔틴의 구조 이성질체로, 이는 옥시퓨린을 요산으로 전환시키는 효소인 잔틴 산화제를 저해한다. 요산 생산의 차단에 의해, 이 약제는 요산의 혈청 및 소변 농도를 감소시키고, 이에 의해 요산 과다 생산과 관련된 병변들에서 요산-매개된 말단 기관 손상을 보호한다. 경구 또는 비경구 전신 투여를 통하여, 이는 통풍, 고뇨산혈증 및 신장결석의 치료 또는 예방을 위해 수년간 사용되어 왔다.

알로푸리놀은, 입, 목구멍 및 소화관(GI)을 따라 존재하는 신속하게 분열하는 세포들에서 빈번한 화학요법-유도된 또는 방사선조사-유도된 손상인, 점막염의 치료에 대해서도 보고되었다. 알로푸리놀은 구강세정제 형태로(수중 분산액) 사용된다(Porta C. 등, Am J clin Oncol. 1994, Vol 17, no.3, 246~247). 알로푸리놀, 카르복시메틸셀룰로오스 및 물을 포함하는 개선된 구강세정제용 제제가 JP-3106817에 기재되어 있다. Hanawa 등, Drug Dev Ind Pharm 2004, 30(2) 151~161은, 알로푸리놀, 폴리에틸렌옥사이드 및 카라기난을 포함하는 또다른 구강세정제를 기재하고 있다. Kitagawa 등, J Radiation Research 2008, vol. 49, no. 1, 49~54은 알로푸리놀 겔이 쥐에서 방사선조사-유도된 점막염 및 피부염을 완화시킴을 기재하고 있다. Dagher 등, Canadian Journal of Hospital Pharmacy, vol. 40, no. 5 1987, page 189는 5-FU 유도된 점막염의 치료를 위해 알로푸리놀 구강세정제 및 질 0.1% 크림의 이용을 개시하고 있다.

WO94/05293 및 WO94/05291호는 메틸술포닐메탄(MSM) 및 옥시푸리놀 또는 알로푸리놀 중 적어도 하나를 포함하는 상승작용 조성물들 및 화상, 피부염, 과각화증, 일광 노출, 피부 노화 등과 같은 피부 병변들, 질병들 및 상처들의 치료에서 이들의 이용을 기재하고 있다. 옥시푸리놀 및 알로푸리놀은 MSM의 피부 치료 또는 회복 성질들을 개선시키는 것으로서 기재되어 있다.

W02007/138103호는, 알로푸리놀의 이용, 특히 플루오로피리미딘 화학요법(5-FU 및 카페시타빈)에 의해 유도된 손-발바닥 홍반성 감각장애 또는 수족 증후군의 치료용 크림 형태로의 국소적 이용을 개시 및 예시하고 있다. 그러나, 당업자는 플루오로피리미딘 및 다중표적화 키나아제 저해제들이 매우 상이한 기작에 의하여 분자수준에서 작용하고, 이들의 피부 독성은 상기 논의된 것과 같이, 임상적 및 조직학적 모두에서 상이하다는 것을 알 것이다.

실제로, Wood 등 (Community Oncology)은 p.1에서 둘 이상의 학문 분야에 걸친(interdisciplinary) 전문가들의 패널은 다음을 언급하였다:

"MKI-관련 HFSR은 보다 이전의 화학치료제에서 나타나는 HFS와는, 임상적 및 병리학적으로 구분되는 피부 독성을 갖는다".

상기 인용된 문헌들 중 어떤 것들도 알로푸리놀이 수족 피부반응(HFSR)의 치료 또는 예방에 유용할 수 있음을 언급 또는 제안하고 있지 않다.

발명의 개요

본 발명자는, 알로푸리놀이, 특히 환자의 손바닥 및 발바닥에 국소적으로 적용되는 경우, 다중표적화 키나아제 저해제들(MKI)에 의해 유도된 수족 피부반응(HFSR)의 치료 및 예방에 매우 효과적이라는 것을 놀랍게도 발견하였다. 실시예에 나타낸 바와 같이, MKI's 처리되고 발병된 이러한 병변을 갖는 암환자들에게의 알로푸리놀의 국소 적용은, 그러한 증상을 완전히 제거하고, HFSR의 추가의 출현이 회피되었다. 이는 HFSR의 전형적인 과각화증이 발병된 환자들의 경우에서는 매우 놀라운 것으로, 손바닥 및 발바닥에 존재하는 두꺼운 각막층(coreal layer)을 국소적으로 치료하기는 매우 어렵고, 또한 실시예들 중 하나에 나타낸 바와 같이, 단기간에 그러한 과정을 역전시키고, 과각화증의 소멸과 함께 피부를 정상 상태로 만드는 것도 어려운 것으로 기대되기 때문이다.

따라서, 본 발명의 제 1 측면은, 알로푸리놀 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 다중표적화 키나아제 저해제(MKI)에 의해 유도된 수족 피부반응의 치료 또는 예방용 약제에 관한 것이다.

제 2 측면에서, 본 발명은 다중표적화 키나아제 저해제에 의해 유도된 수족 피부반응의 치료 또는 예방용 약제 제조에서의, 알로푸리놀 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 이용에 관한 것이다.

제 3 측면에서, 본 발명은 치료유효한 양의 알로푸리놀 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 국소적으로 적용하는 것을 포함하는, 다중표적화 키나아제 저해제에 의해 유도된 수족 피부반응에 걸리거나 또는 걸리기 쉬운 환자에서의 상기 병변의 치료 또는 예방방법에 관한 것이다.

본 발명의 추가적인 구체예들은 특허청구범위에 더 정의되어있다.

발명의 상세한 설명

여기 사용된 것과 같은, "다중표적화 수용체 티로신 키나아제 저해제"라는 용어는, 혈관신생에서 중요한 것으로 나타나는 다수의 수용체들에 대한 선택성을 나타내는 수용체 결합 프로파일을 갖는 화합물을 의미한다.

본 발명에 있어서, "수족 피부반응"(HFSR)이라는 용어는 다중표적화 수용체 티로신 키나아제 저해제로 치료되고 있는 암환자의 손발 피부에서의 부작용을 의미한다. 이들의 임상적 및 조직학적 특징들, 및 그의 등급은 상기 설명된 바와 같다. 설명된 바와 같이, 이는 5-FU 및 카페시타빈과 같은 다른 화학치료제들에 의해 유도되는, 수족 증후군(HFS)으로서도 알려진 손-발바닥 홍반성 감각장애(PPE)는 상이한 것이다.

본 발명에 있어서, 알로푸리놀이라는 용어는 상기 화합물의 상이한 호변체들도 의미하는 것으로, 이는 알로푸리놀이 1H-피라졸로[3,4-d] 피리미딘-4-올 및 1,5-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-d] 피리미딘-4-온의 호변성 혼합물이기 때문이다:

상기 언급된 것과 같이, 본 발명에서 알로푸리놀 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염들 중 하나의 국소 적용은 놀랍게도 MKI에 의해 유도된 HFSR의 치료 및 예방에 유용한 것으로 발견되었다.

따라서, 한 측면에서 본 발명은 다중표적화 키나아제 저해제 요법에 의해 유도된 HFSR의 치료 또는 예방용 의약의 제조에서의, 알로푸리놀 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 이용에 관한 것이다.

한 측면에서, 상기 의약은 크림 형태이다. 바람직하게는, 상기 크림은 친수성 크림이다.

또다른 구체예에서, 상기 의약은, 단독 또는 다른 약제와 병용된, MKI 소라페닙에 의해 유도된 HFSR의 치료용이다.

또다른 구체예에서, 상기 의약은, 단독 또는 다른 약제와 병용된, MKI 수니티닙에 의해 유도된 HFSR의 치료용이다.

따라서, 상기 약제는. 암, 특히 신장 세포 암종, 간세포 암종, 유방암, 소화관 간질 종양(GIST), 비-소세포 폐암(NSCLC), 흑색종으로 고통받고, MKI 치료를 받는 환자들의 치료에, 보조제, 신보조제 또는 완화제 중 하나로서 유용하다. 환자들 및 HFSR를 유도하는 치료들의 예들은 "배경기술" 항목에서 설명되었다.

HFSR의 치료를 위해 알로푸리놀을 포함하는 약제는, 단독으로 또는 다른 약제들과 병용되어, 소라페닙, 수니티닙, 또는 기타 MKI's 를 받거나 또는 막 받으려는 환자들에서 특히 유용하다.

알로푸리놀의 국부 적용은 병에걸린 영역들의 효과적인 타겟팅을 가능하게 하며, 전신 알로푸리놀이 암환자들에서 일으킬 수 있는 독성들 및 합병증들을 회피하도록 해준다. 이는 암치료를 중단시키지 않는다.

알로푸리놀은 물 및 알코올에 매우 약간 용해가능하고; 클로로포름과 에테르에는 실질적으로 불용성인 화합물로; 이는 알칼리 수산화물들의 희석용액들에 용해된다. 이는 그대로 사용될 수 있거나, 또는 물에서의 용해도를 개선시키기 위하여, 염기대신 나트륨염과 같은 염이 이용될 수 있다.

바람직한 구체예에서, 상기 의약은 손과 발 치료용 국소 약학 조성물의 형태로, 알로푸리놀 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염과, 적어도 하나의 국소적으로 허용가능한 담체 물질을 함께 포함한다.

HFSR의 치료에 사용된 국소 조성물들에서, 알로푸리놀 또는 그의 염은 전형적으로 약 1% 내지 10%, 특히 1~8%, 보다 특히 1~6%, 특히 1% 내지 5%의 양으로 존재한다. 약 1%, 약 3% 및 약 8%의 농도가 바람직하다.

바람직한 범위는 중량 기준으로 총 조성물의, 2~5중량%, 보다 바람직하게는 2~4중량%이다. 약 3%의 양은 양호한 결과를 제공하였으므로, 특히 바람직하다. 제시된 모든 백분율은, 달리 표시되지 않는 한, 중량%(w/w)이다.

손발, 더욱 바람직하게는 손바닥과 발바닥의 병에걸린 영역들에의 국소 투여에 적합한 약학 조성물들은, 예로서 크림, 로션, 연고, 마이크로에멀션(microemulsions), 지방성 연고, 젤, 에멀션-젤, 페이스트, 폼(foams), 팅크(tinctures), 용액, 패치, 밴드 및 경피성 치료 시스템들이다. 크림 또는 에멀션-겔이 가장 바람직하다.

크림 또는 로션은 수중유 에멀션이다. 사용될 수 있는 유성 베이스들(bases)은 지방(fatty) 알코올, 특히 12 내지 18개의 탄소 원자를 포함하는 것들로, 예로서 로릴, 세틸 또는 스테아릴 알코올, 지방산, 특히 10 내지 18개의 탄소 원자를 포함하는 것들, 예로서 팔미트산 또는 스테아르산, 지방산 에스테르, 예로서 글리세릴 트리카프릴로카프레이트(중성 오일) 또는 세틸 팔미테이트, 액체 내지 고체 왁스, 예로서 이소프로필 미리스테이트, 울 왁스 또는 밀랍, 및/또는 탄화수소, 특히 액상, 반고체 또는 고체 물질 또는 이들의 혼합물, 예로서 석유 젤리(페트롤라툼(petrolatum), 바셀린) 또는 파라핀 오일이다. 적당한 유화제들은, 비이온성 유화제들과 같이 주로 친수성 성질을 갖는 표면활성 성분들로, 예로서 다가알코올류의 지방산 에스테르류 및/또는 그의 산화에틸렌 부가물, 특히 (폴리)에틸렌글리콜, (폴리)프로필렌 글리콜 또는 소르비톨을 갖는 대응 지방산 에스테르류로, 상기 지방산 성분은 특히 10 내지 18개의 탄소원자를 포함하고, 특히 폴리히드록시에틸렌 소르비탄의 부분 글리세롤 지방산 에스테르류 또는 부분 지방산 에스테르들, 예컨대 폴리글리세롤 지방산 에스테르류 또는 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르류(Tweens)가 있고, 또한 폴리옥시에틸렌 지방 알코올 에테르 또는 지방산 에스테르류로, 상기 지방 성분은 특히 12 내지 18개의 탄소수를 포함하고, 상기 지방산 부분은 특히 10 내지 18개의 탄소수를 포함하고, 예컨대 폴리히드록시에틸렌글리세롤 지방산 에스테르(예로서, Tagat S) 또는 대응 이온성 유화제들, 예컨대 특히 지방산 알코올 성분 중 12 내지 18개의 탄소수를 갖는, 지방산 알코올 설페이트의 알칼리 금속염들, 예로서 나트륨 라우릴 설페이트, 나트륨 세틸 설페이트 또는 나트륨 스테아릴 설페이트가 있으며, 이들은 일반적으로 지방 알코올들, 예로서 세틸 알코올 또는 스테아릴 알코올 존재 하에서 사용된다. 수성상에 대한 첨가물들은, 크림이 말라버리는 것을 방지하는 약제들로, 예로서 습윤제들, 예컨대 글리세롤, 소르비톨, 프로필렌 글리콜 및/또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 다가알코올, 및 보존제, 향료, 겔화제 등이 있다.

연고는 물 또는 수상을 70%까지 포함할 수 있지만, 바람직하게는 약 20% 내지 약 50% 포함하는 유중수 에멀션이다. 지질상으로서 적당한 것들은 특히 탄화수소류로, 예로서 석유젤리, 파라핀 오일 및/또는 경질 파라핀류로, 수결합능을 개선시키기 위하여, 바람직하게는 적당한 히드록시 화합물들을 포함하며, 예컨대 지방 알코올 또는 그의 에스테르류가 있으며, 이들의 예로는 세틸 알코올 또는 울 왁스 알코올, 또는 울 왁스 또는 밀납이 있다. 유화제들은 예로서 상기 나타낸 유형의 대응 친지질성 성분들로, 예컨대 소르비탄 지방산 에스테르류(Spans)가 있으며, 예로서 소르비탄 올리에이트 및/또는 소르비탄 이소스테아레이트가 있다. 수상에 대한 첨가제들은, 특히 습윤제들이 있는데, 예로서 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 및/또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 다가알코올들, 및 보존제, 향료 등이 있다.

마이크로에멀션은 하기 4 성분들을 기초로 한 균등성 계로: 물, 계면활성제, 예로서 계면장력활성제(tensioactive), 비-극성 오일 또는 극성 오일과 같은 지질, 예로서 파라핀 오일, 올리브유 또는 옥수수유와 같은 천연 오일들, 및 친지성 기들을 포함하는 알코올 또는 다가알코올들, 예로서 2-옥틸도데칸올 또는 에톡실화 글리세롤 또는 폴리글리세롤 에스테르를 포함한다. 바람직한 경우, 기타 첨가제들이 상기 마이크로에멀션들에 첨가될 수 있다. 마이크로에멀션들은 200nm 이하의 크기를 갖는 미셀들(micelles) 또는 입자들을 갖는, 투명 또는 반투명 계들로, 형태가 자발적이며 안정하다.

지방성 연고들은 무수상태로, 베이스, 특히 탄화수소 베이스, 예로서 파라핀, 석유젤리 및/또는 액체 파라핀들을 포함하고, 글리세롤의 지방산 에스테르와 같은 천연 지방 또는 부분적으로 합성인 지방, 예로서 코코넛 지방산 트리글리세리드, 또는 바람직하게는 경화유, 예로서 수소화 땅콩유, 피마자유 또는 왁스, 또한 글리세롤의 지방산 부분 에스테르들, 예로서 글리세롤 모노-스테아레이트 및 디-스테아레이트, 및 예로서 상기 연고와 관련하여 언급된 물-흡수능을 증가시키는 지방산 알코올들, 유화제들 및/또는 첨가제들을 포함한다.

겔을 이용하는 경우, 수성 겔, 무수 겔들 및 저수분 겔들으로 구분되며, 상기 겔들은 팽윤가능한, 겔-형성 물질로 이루어진다. 특히 무기 또는 유기 거대분자들을 기초로 하는 투명 수성겔들이 사용된다. 겔-형성 특성들을 갖는 고분자량 무기 성분들은, 예컨대 알루미늄 실리케이트와 같은 주로 함수 실리케이트들로, 예로서 벤토아니트, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 예로서 비검(Veegum), 또는 콜로이드성 실리신산, 예로서 에어로실(Aerosil)이다. 고분자량 유기 물질들로서, 예로서 천연, 반합성 또는 합성 거대분자들이 사용된다. 천연 및 반-합성 고분자들은, 예로서 각종 탄화수소 성분들을 포함하는 다당류들, 예컨대 셀룰로오스, 전분, 트라가칸트, 아라비아 검 및 한천-한천, 및 젤라틴, 알긴산 및 그의 염들, 예로서 나트륨 알기네이트, 및 그의 유도체들, 예컨대 보다 저급의 알킬셀룰로오스들, 예로서 메틸-셀룰로오스 또는 에틸-셀룰로오스, 카르복시-저급 알킬셀룰로오스들 또는 히드록시-저급 알킬셀룰로오스들, 예로서 카르복시메틸-셀룰로오스 또는 히드록시에틸-셀룰로오스로부터 유도된다. 합성 겔-형성 거대분자 성분들은 예로서 적절하게 치환된 불포화 지방족 화합물들로, 예컨대 비닐 알코올, 비닐 피롤리돈, 아크릴산 또는 메타크릴산이다.

에멀션-겔 -"에멀겔(emulgels)으로도 명명됨-은 겔의 성질과 수중유 에멀션의 성질이 조합된 국소 조성물들을 나타낸다. 겔과 반대로, 이들은 이는 그의 지방-저장 성질로 인해 그 제형이 마사지되어지는 것을 가능하게 하는 지질상을 포함하는 반면, 동시에, 피부로의 직접 흡수를 쾌적하게 느끼게 한다. 나아가, 친지성 유효 성분들에 대한 용해도 증가를 관찰할 수 있다. 수중유 에멀션에 대한 에멀션-겔의 한 장점은, 존재하는 경우, 부가적인 알코올 성분의 증발로 인한, 차가운 느낌에 의해 일어나는 개선된 청량효과(cooling effect)에 있다.

폼들(foams)은 예로서, 가압된 용기로부터 투여될 수 있으며, 에어로졸 형태의 수중-액상 오일 에멀션; 알칸류와 같은 비치환 탄화수소, 예로서 프로판 및/또는 부탄이 추진제로서 사용된다. 오일상으로서, 특히 탄화수소류, 예로서 파라핀오일, 지방 알코올, 예로서 세틸 알코올, 지방산 에스테르, 예로서 이소프로필 미리스테이트 및/또는 기타 왁스류가 사용된다. 유화제로서, 특히 주로 친수성 성질들을 갖는 유화제들의 혼합물, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르류(Tweens), 및 주로 친지성 성질들을 갖는 유화제들, 예컨대 소르비탄 지방산 에스테르류(Spans)가 사용된다. 보존제와 같이 통상적인 첨가제들도 첨가된다.

팅크 및 용액들은 일반적으로 에탄올 베이스를 가지며, 여기에 물이 첨가될 수 있으며, 특히 다가알코올, 예로서 글리세롤, 글리콜류 및/또는 폴리에틸렌 글리콜, 증발 감소를 위한 습윤제 및 지방-저장 물질로서 저분자량 폴리에틸렌 글리세롤, 프로필렌 글리콜 또는 글리세롤을 갖는 지방산 에스테르류, 즉 피부로부터 제거된 지방산 성분을 에탄올로의 치환으로서, 수성 혼합물에 용해가능한 친지성 성분들을 의미하며, 필요한 경우, 기타 보조제 및 첨가제들이 첨가될 수 있다. 적당한 팅크들 또는 용액들도 적당한 장치에 의해 분무 형태로 적용될 수 있다. 이러한 경우, 알로푸리놀의 용해도 문제들로 인해, 염이 팅크 또는 용액에 보다 적절하다.

특히 알로푸리놀의 국소 전달을 갖는 경피성 치료계는 임의로 담체와 함께 유효량의 알로푸리놀을 포함한다. 유용한 담체들은 흡수가능한 약학적으로 적당한 용매들을 포함하여, 피부를 통해 유효 성분의 통과를 보조한다. 경피성 전달계는, 예로서 (a) 기질(=지지층 또는 필름), (b) 유효 성분을 포함하는 매트릭스, 선택적으로 담체 및 선택적으로(그러나 바람직하게는) 상기 계를 피부에 부착시키기 위한 특수 접착제, 및 일반적으로 (c) 보호 호일(=박리지(release liner))를 포함하는 패치의 형태이다. 상기 매트릭스 (b)는 보통 모든 성분들의 혼합물로서 존재하거나 또는 별개의 층들로 이루어질 수 있다.

모든 이러한 계들은 당업자에게 공지이다. 국소적으로 적용가능한 약학 제제들의 제조는, 그 자체는 알려진 방식, 예로서 베이스에 알로푸리놀을 용해 또는 현탁시키거나, 또는 필요한 경우 분할하여 용해 또는 현탁시키므로써 실시된다.

상기 조성물들은, 보존제, 특히 메틸파라벤, 에틸파라벤, 프로필파라벤, 부틸파라벤과 같은 파라벤 에스테르류, 또는 염화벤즈알코늄과 같은 4차 암모늄 화합물, 또는 이미다조니디닐 우레아와 같은 포름알데히드 공여체, 또는 벤질알코올, 페녹시에탄올과 같은 알코올, 또는 벤조산, 솔빈산과 같은 페녹시에탄올; pH 완충 부형체로서 사용되는 산 또는 염기들; 항산화제, 특히 하이드로퀴논, 토코페롤 및 그의 유도체들과 같은 페놀성 항산화제들 및 플라보노이드류, 또는 아스코르빈산, 아스코르빌 팔미테이트와 같은 각종 항산화제들; 카올린 또는 전분과 같은 충전재들; 안료 또는 착색제; UV-차단제; 보습제, 특히 글리세린, 부틸렌글리콜, 헥실렌 글리콜, 우레아, 히알루론산 또는 그의 유도체들; 비타민 E 또는 그의 유도체들과 같은 항-자유라디칼제; 침투 증진제, 특히 프로필렌 글리콜; 에탄올; 이소프로판올; 다메틸술폭사이드; N-메틸-2-피롤리돈; 지방산/알코올 예컨대 올레산, 올레일 알코올; 리모넨, 멘톨, 1-8 시네올레(cineole)와 같은 테르펜; 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트와 같은 알킬 에스테르류; 살리실산과 같은 이온결합제(ion pairing agents) 피부학적 적용을 위한 통상의 첨가제들 및 보조제들도 포함할 수 있다.

적당한 국소 제형에 대한 더욱 상세한 설명은 표준 교과서를 참조하여 얻을 수 있으며, 예컨대 Banker and Rhodes (Ed) Modern Pharmaceutics 제 4판 (2002) Marcel Dekker Inc.사 출판; Harry's Cosmeticology (2000), 제 8판, Chemical Publishing Co.; Remington's Pharmaceutical Sciences 제 20판 Mack Publishing Co. (2000)가 있다.

바람직한 구체예에서, 알로푸리놀은, 바람직하게는 연화제 베이스 중, 크림으로서 제형화되며, 단 상기 연화제 베이스는 피부 상에의 국소 적용에 적합한 것이고, 실질적으로 비독성이고 알로푸리놀 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염들에 대한 적당한 담체를 제공한다. 적절히 선택된 연화제 베이스는 그 자체로 일정 정도의 완화를 제공할 수도 있다. 특정 경우, 피부보습 크림이 베이스로서 바람직하다.

연화제들은 예로서 지방산 알코올, 탄화수소, 트리글리세리드, 왁스, 에스테르, 실리콘 오일 및 라놀린 함유 제품들일 수 있다. 지방 알코올은 예로서, 세틸 알코올, 옥틸도데칸올, 스테아릴 알코올 및 올레일 알코올이다. 탄화수소들은 광유, 페트롤라툼, 파라핀, 스쿠알렌, 폴리부텐, 폴리이소부텐, 수소화 폴리이소부텐, 세리신 및 폴리에틸렌을 포함한다. 트리글리세리드는 예로서, 피마자유, 카프릴/카프린산 트리글리세리드, 수소화 채소유, 스위트아몬드유, 밀배아유, 참기름, 수소화 면실유, 코코넛유, 밀배아 글리세리드, 아보카도유, 옥수수유, 트리라우린(trilaurin), 수소화 피마자유, 시어버터(shea butter), 코코아 버터, 대두유, 밍크유, 해바라기유, 잇꽃유, 마카다미아넛유, 올리브유, 살구씨유, 헤이즐넛유 및 보라지유(borage oil)를 포함한다. 왁스는, 예로서 카나우바 왁스, 밀납, 카델리라 왁스 파라핀, 일본 왁스, 미정질왁스, 호호바유, 세틸 에스테르 왁스 및 합성 호호바유를 포함한다. 에스테르는, 예로서 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 옥틸 팔미테이트, 이소프로필 리놀레이트, 12~15 알코올 벤조에이트, 세틸 팔미테이트, 미리스틸 미리스테이트, 미리스틸 락테이트, 세틸 아세테이트, 프로필렌 글리콜디카프릴레이트/카프레이트, 데실 올레이트, 스테아릴 헵타노에이트, 디이소스테아릴 말레이트, 옥틸히드록시스테아레이트 및 이소프로필 이소스테아레이트를 포함한다. 실리콘 오일은, 예로서 디메티콘 (디메틸 폴리실록산) 및 시클로메티콘이다. 라놀린 함유 제품은 예로서, 라놀린, 라놀린유, 이소프로필 라놀레이트, 아세틸화 라놀린 알코올, 아세틸화 라놀린, 히드록실화 라놀린, 수소화 라놀린 및 라놀린 왁스이다.

바람직한 구체예에서, 알로푸리놀은 상용 기본 크림, 예로서 백 밤(Bag Balm) 또는 베이시스크림(Basiscreme) DAC (Deutsches Arzneimittel codex)을 혼합하므로써 제조된다.

알로푸리놀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염들을 포함하는 국소 제제의 일일 투여량은 환자의 성별, 연령, 체중 및 개인 건강상태와 같은 각종 인자들 및 환자가 받고 있거나 받을 화학요법 및 HFSR의 심각도에 따라 달라질 수 있다.

국소 약학 조성물들은, 예로서 크림, 에멀션-겔 또는 겔의 형태로, 일일 1회, 2회 또는 3회 적용될 수 있으나, 단 HFSR의 증상이 제거 또는 회피되는 경우, 5~10회와 같이 보다 빈번한 일일 적용도 가능하다. 상기 투여량은, HFSR 증상의 심각성, 또는 MKI 치료처리 주기 또는 투여량의 함수로서 변화될 수 있다. 1회 적용시, 손 또는 발 하나당 손가락끝으로 하나가 권장된다.

본 발명의 약학 조성물은 상이한 등급의 HFSR로 이미 고통받는 환자들에게 투여되거나, 또는 투여된 또는 막 투여되려 하는 MKI 치료처리의 결과로서 HFSR을 발병하기 쉬운 환자들에게 예방치료서 투여된다.

투여는, 화학요법 치료 전, 치료 동안 및 치료 후, HFSR이 발전할 위험이 더욱 클때 짧은 동안 증강될 수 있으며, 치료 주기 사이 휴지기 동안 감소될 수 있다.

본 발명은 실시예들에 의하여 더욱 상술되지만, 이들이 특허청구범위에 정의된 것과 같은 본 발명의 범위를 제한하는 것으로서 이해되어서는 안된다.

실시예 1

알로푸리놀을 포함하는 국소 제제의 제조.

알로푸리놀 베이스(총 제제 중 3중량%)를 5% 물 중에 현탁시킨 후, 베이시스크림 DAC (92%)를 첨가하고 혼합하므로써 제조하였다.

상기 기본 크림 DAC의 조성은 다음과 같았다:

글리세롤모노스테아레이트: 4.0

세틸알코올: 6.0

중간사슬 트리글리세리드: 7.5

백색 바셀린: 25.5

폴리옥시에틸렌글리세롤 모노스테아레이트: 7.0

프로필렌글리콜: 10.0

물: 40.0

결과의 크림을 적당한 용기들 내에 분포 및 저장시켰다. 크림은 환자들에 의해 쉽게 적용가능하였다.

실시예 2

수족 피부반응의 치료

발병된 전이성 신장세포 암종(MRCC)을 갖는 남성 환자(65세)를 외과적 수술로 치료하고, 전이 진행 후 완화요법으로서 Nexavar^®(소라페닙)을 감소된 투여량(200mg 2× 일일(daily))으로 치료하였다. 상기 치료는 7달 후 HFSR, 피로, 식욕부진 및 설사로 인해 중단되었다. 3차/2차선의 완화요법을, 일일 37.5mg의 감소된 투여량으로 매 6주마다 1~28일동안 Sutent^®(수니티닙)으로 시도하였다.

상기 환자는 소라페닙 치료동안 HFSR이 발병되었으며, 매우 두꺼운 과각화증 및 손발바닥에 통증이 있었으며, 이는 소라페닙에서 수니티닙으로 의약을 변경시켜도 사라지지 않았다. 상기 환자의 상태를 개선시키고, 암치료법 중단을 피하기 위하여, 실시예 1에서 제조된 크림으로 매일 3회 투여하여 국소 처리를 개시하였다.

결과: 알로푸리놀을 이용한 국소 치료 후, HFSR 증상들이 거의 완전히 사라져서, HFSR로 인한 치료에서의 투여량 감소 또는 지체없이 수니티닙을 이용한 치료를 계속할 수 있었다. 상기 알로푸리놀 국소 치료와 관련된 어떤 독성 효과도 관찰되지 않았다.

놀랍게도, 알로푸리놀 치료 단지 일주일 후에, HFSR 증상들은 대부분의 영역들에서 3등급에서 1등급 또는 0등급으로 복귀되었다. 가장 현저하게는, 두꺼운 과각화증이 사라졌다. 수니티닙과 알로푸리놀 크림 치료를, 암 진전으로 인한 치료 중단까지 계속 진행하였다.

실시예 3

수족 피부반응의 치료

발병된 간세포성 암종(HCC)을 갖는 남성 환자(74세)를 초기 감소된 투여량(200mg 2× 일일)으로, 소라페닙을 이용하여 치료하였다. 2 ½달 후, 상기 환자는 HFSR 등급 1을 발병하였다. 환자를 실시예 1에서 설명된 것과 같은 알로푸리놀 크림로 치료하였으며, HFSR 증상들은 7일 후 사라졌다.

상기 소라페닙 투여량을 권장 투여량인 400mg 2× 일일로 상승시켰다. 더이상 HFSR 증상들은 더 평가되지 않았으며, 설사와 같은 다른 부작용들이 존재하였으나 제어가능한 정도였다. 상기 환자는 계획된 바와 같이 소라페닙 치료를 계속하였다.

실시예 4

전이성 신장세포 암종(MRCC)을 갖는 한 남성 환자(56세)는 2008년 8월 뼈 및 폐 전이를 진단받았다. 상기 환자는 6달 동안 토리셀(Torisel) 정맥주사로 먼저 치료받았다. 전이의 진행 및 오른쪽 신장의 신장적출 후, 상기 환자는 완화요법 으로서 Sutent^®(수니티닙)을 표준 투여량 일일 50mg으로 매 6주마다 1~28일동안 치료하였다.

상기 환자는 수니티닙으로 치료하는 동안 HFSR을 발병하였으며, 각화증(손가락 끝에서 피부벗겨짐 및 병변들) 및 손발바닥에서의 통증이 있었으며, 이는 피부연화제 크림 처리 후에도 사라지지 않았다. 상기 환자의 상태를 개선하고 암치료를 중단하지 않기 위하여, 실시예 1에서 제조된 알로푸리놀 크림으로 매일 3회 투여하여 국소 치료를 개시하였다.

알로푸리놀 치료 단지 일주일 후에, HFSR 증상들은 대부분의 영역들에서 2등급에서 1등급 또는 0등급으로 복귀되었다. 수니티닙과 알로푸리놀 크림 치료를 계속 진행하였다.

실시예 5

2001년 신장 세포 암종으로 진단받은 한 여성 환자(71세)는 외과수술적으로 치료되었다. 2005년에, 상기 환자에서 전이성 신장세포 암종(MRCC)이 발병되었고(간 및 국부 전이), 및 전이 진행 후 상기 환자는 완화요법으로서 Nexavar^®(소라페닙) 치료를 받았다(400mg 2× 일일). 상기 치료는 독성으로 인해 2007년 9월 중단되었다(HFSR, 설사). 2차선의 완화요법을 일일 50mg의 투여량으로 매 6주마다 1~28일 동안 Sutent^®(수니티닙)을 이용하여 시도하였다. Nexavar보다 더욱 큰 독성 문제들(습진, 우울, 알러지)로 인하여 1달 후 치료를 중단하고, 다시 Nexavar(소라페닙)요법으로 변경하였으며, 1달 후 HFSR 및 설사를 치료하기 위하여 실시예 1의 알로푸리놀 크림 및 로페라미드로 보충하였다. 상기 치료로 거의 2년동안( 2007년 11월~2009년 9월) HFSR의 양호한 제어는 가능하였지만, 설사는 제어되지 않았다. 상기 치료는 암 진행 후 중단되었다. 상기 환자는 그 후 Afinitor(이브롤리무스) 일일 10mg로 단기간(2009년 9월~2010년 3월) 동안 치료받았으며, 이는 반응 부재 및 종양 진행 측면에서 중단되었다. 대체 치료의 부재 하에, 감소된 투여량으로 Nexavar(소라페닙)을 2010년 3월 재개하였다. HFSR 발병에 이어, 한달 후 알로푸리놀 크림으로 다시 보충하였다.

결과: 알로푸리놀을 이용한 국소 치료 후, HFSR 증상들이 거의 완전히 사라져서, Nexavar를 이용한 치료를 계속할 수 있었다. 상기 알로푸리놀 국소 치료와 관련된 어떤 독성 효과도 관찰되지 않았다.

상기 실시예들에 의해 나타낸 바와 같이, HFSR에 걸린 4명의 환자들에서, 알로푸리놀을 이용한 상기 치료는 환자들의 HFSR을 개선시켰으며, 계획된 MKI의 완료를 가능하게 하였다.

Claims

알로푸리놀 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 다중표적화 키나아제 저해제(MKI) 요법에 의해 유도된 수족 피부반응(HFSR)의 치료 또는 예방용 약제.
제 1항에 있어서, 상기 수족 피부반응은 수니티닙에 의해 유도되는 것을 특징으로 하는 약제.
제 1항에 있어서, 상기 수족 피부반응은 소라페닙에 의해 유도되는 것을 특징으로 하는 약제.
제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제는 국소 적용용이고, 바람직하게는 손 또는 발 피부에의 국소 적용용인 것을 특징으로 하는 약제.
제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제는 크림이고, 바람직하게는 친수성 크림인 것을 특징으로 하는 약제.
제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제는 그 조성 중 1~10중량%, 바람직하게는 약 1~8중량%, 더욱 바람직하게는 약 2~5중량%의 알로푸리놀 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제.
제 1항에 있어서, 상기 약제는 그 조성 중 약 3중량%의 알로푸리놀 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제.
다중표적화 키나아제 저해제(MKI) 요법에 의해 유도된 수족 피부반응(HFSR)의 치료 또는 예방용 약제 제조에서의, 알로푸리놀 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 이용.
다중표적화 키나아제 저해제(MKI) 요법에 의해 유도된 수족 피부반응(HFSR)의 치료 또는 예방에 이용하기 위한 알로푸리놀.
수니티닙에 의해 유도된 수족 피부반응(HFSR)의 치료 또는 예방에 이용하기 위한 알로푸리놀.
소라페닙에 의해 유도된 수족 피부반응(HFSR)의 치료 또는 예방에 이용하기 위한 알로푸리놀.
수족 피부반응의 치료 또는 예방에 치료유효량의 알로푸리놀 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 갖는 약제를, 이를 필요로 하는 환자에 투여하는 것을 포함하는, 다중표적화 키나아제(MKI) 요법에 의해 유도된 수족 피부반응(HFSR)의 치료 또는 예방방법.
제 12항에 있어서, 상기 HFSR은 소라페닙에 의해 유도되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 12항에 있어서, 상기 HFSR은 수니티닙에 의해 유도되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 12항에 있어서, 상기 약제는 피부에 국소적으로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 15항에 있어서, 상기 약제는 손 또는 발의 피부에 국소적으로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 12항에 있어서, 상기 약제는 크림인 것을 특징으로 하는 방법.
제 17항에 있어서, 상기 약제는 친수성 크림인 것을 특징으로 하는 방법.
제 12항에 있어서, 상기 약제는 그 조성 중 약 1중량% 내지 약 10중량%의 알로푸리놀 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 19항에 있어서, 상기 약제는 그 조성 중 약 1중량% 내지 약 5중량%의 알로푸리놀 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 20항에 있어서, 상기 약제는 그 조성 중 약 3중량%의 알로푸리놀 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.