PT2397158T - Combinação de compostos de morfinano e antidepressivo para o tratamento de afeto pseudobulbar - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO

COMBINAÇÃO DE COMPOSTOS DE MORFINANO E ANTIDEPRESSIVO PARA O TRATAMENTO DE AFETO PSEUDOBULBAR

PEDIDOS RELACIONADOS

Este pedido reivindica prioridade ao Pedido Provisório U.S. N.° 61/109 832, submetido a 30 de outubro de 2008. CAMPO TÉCNICO

Esta divulgação refere-se a composições inovadoras e a métodos úteis no tratamento de afeto pseudobulbar, dor crónica ou intratável, doenças neurodegenerativas e lesões cerebrais. ANTECEDENTES

Muitos medicamentos atuais sofrem de propriedades de absorção, distribuição, metabolismo e/ou excreção (ADME) pobres que impedem a sua ampla utilização. Propriedades de ADME pobres são uma das maiores razões para o fracasso de candidatos a fármacos em ensaios clinicos. Enquanto as tecnologias de formulação e estratégias profármaco possam ser empregues nalguns casos para melhorar certas propriedades de ADME, estas abordagens falharam a superar os problemas inerentes de ADME que existem para muitos fármacos e candidatos a candidates. Um problema inerente é o metabolismo rápido que um certo número de fármacos causa, os quais caso contrário seriam altamente eficazes em tratar uma doença, para ser eliminado muito rapidamente a partir do corpo. Uma possível solução para eliminação rápida do fármaco é uma dosagem frequente ou elevada para atingir um nível suficientemente elevado no plasma do fármaco. Isto, no entanto, apresenta um certo número de problemas potenciais de tratamento, tais como a baixa adesão do paciente ao regime de dosagem, efeitos secundários que se tornam mais agudos com doses mais elevadas e aumento do custo de tratamento.

Em alguns casos selecionados, um inibidor metabólico será coadministrado com um fármaco que é rapidamente eliminado. Tal é o caso com a classe de inibidores de protéase de fármacos que são utilizados para tratar a infeção por VIH. Estes fármacos são tipicamente codoseados com ritonavir, um inibidor da enzima CYP3A4 do citocromo P450, a enzima responsável pelo seu matabolismo. Ritonavir ele próprio tem efeitos secundários e aumenta a carga de pílulas para pacientes de VIH que já devem tomar uma combinação de diferentes fármacos. De forma semelhante, dextrometorfano que sofre rápido metabolismo CYP2D6 está a ser testado em combinação com inibidor CYP2D6 quinidina para o tratamento de doença pseudobulbar.

Em geral, combinar fármacos com inibidores de citocromo P450 não é uma estratégia satisfatória para diminuir a eliminação do fármaco. A inibição da atividade de uma enzima CYP pode afetar o metabolismo e eliminação de outros fármacos metabolizados pela mesma enzima. Isto pode causar que os outros fármacos se acumulem no corpo para níveis tóxicos.

Uma estratégia potencialmente atrativa, se funcionar, para melhorar as propriedades metabólicas dum fármaco é modificação do deutério. Nesta abordagem, uma tentativa para retardar o metabolismo mediado pelo CYP de um fármaco pela substituição de um ou mais átomos de hidrogénio com átomos de deutério. 0 deutério é um isótopo de hidrogénio seguro, estável, não-radioativo. 0 deutério forma ligações mais fortes com o carbono do que faz o hidrogénio. Em casos selecionados, a força de ligação aumentada transmitida por deutério pode provocar um impacto nas propriedades ADME de um fármaco, criando o potencial para melhorar a eficácia, segurança e tolerabilidade do fármaco. Ao mesmo tempo, porque o tamanho e a forma de deutério são essencialmente idênticos ao hidrogénio, não seria de esperar que a substituição de hidrogénio por deutério afete a potência e seletividade bioquímica do fármaco em comparação com a entidade química original que contém apenas hidrogénio.

Durante os últimos 35 anos, os efeitos da substituição de deutério na taxa de metabolismo foram relatados para uma percentagem muito pequena de fármacos aprovados (veja-se, por exemplo, Blake, MI et al, J Pharm Sei, 1975, 64: 367-91; Foster, AB, Adv Drug Res 1985, 14: 1-40 ("Foster"); Kushner, DJ et al, Can J Physiol Pharmacol 1999, 79-88; Fisher, MB et al, Curr Opin drogas Discov Devel, 2006, 9: 101-09 ( "Fisher") ) . Os resultados têm sido variáveis e imprevisíveis. Para alguns compostos deuterização causou diminuição da eliminação metabólica in vivo. Para outros, não houve alteração no metabolismo. Ainda outros, demonstraram diminuição da eliminação metabólica. A variabilidade nos efeitos de deutério também levou especialistas a questionar ou rejeitar a modificação de deutério como uma estratégia viável de desenho de fármaco para inibir o metabolismo adverso. (Veja-se Foster na página 35 e Fisher na página 101).

Os efeitos da modificação de deutério nas propriedades metabólicas dum fármaco não são previsíveis, mesmo quando átomos de deutério são incorporados em locais conhecidos do metabolismo. Apenas por realmente preparar e testar um fármaco deuterado se pode determinar se e como a taxa de metabolismo será diferente do se homólogo sem deutério. Muitas drogas têm vários locais onde o metabolismo é possível. 0(s) local (is) onde é requerida a substituição de deutério e a extensão deuterada necessária para ver um efeito no metabolismo, se algum, será diferente para cada fármaco.

Dextrometorfano, também conhecido pelo seu nome químico (+)-3-metoxi-17-metil-(9a,13a,14a)-morfinano, é atualmente um dos antitússicos mais largamente utilizado.

Além da atividade fisiológica observada acima, o dextrometorfano é também um agonista do recetor o2, uma N-metil-D-aspartato (NMDA), antagonista e um antagonista do recetor nicotínico α3β4. O dextrometorfano inibe neurotransmissores, tais como glutamato, a partir de ativação de recetores no cérebro. A retenção de dopamina e serotonina também é inibida. O dextrometorfano está aprovado para utilização em produtos antitússicos de venda livre. Está atualmente na Fase I de ensaios clínicos para tratar indivíduos com espasmos de voz e Fase III de ensaios clínicos para tratar Síndrome de Rett (http://www.clinicaltrials.gov). 0 dextrometorfano está a ser estudado com outros fármacos numa Fase II de ensaio clínico de caracterização de mecanismos de processamento da dor em indivíduos com síndrome do intestino irritável (http://www.clinicaltrials.gov/). 0 dextrometorfano também está em Fase I de ensaios clínicos para tratar hiperalgesia em indivíduos mantidos com metadona 0 dextrometorfano quando administrado sozinho também mostrou eficácia limitada no tratamento doutras doenças e condições, que incluem distúrbio da expressão emocional involuntária ("IEED") ou afeto pseudobulbar ("PBA"), doenças neurodegenerativas, dor neuropática, e lesões cerebrais.

Embora o dextrometorfano tenha mostrado efeito terapêutico nas condições e distúrbios acima mencionados, o seu rápido metabolismo de primeira passagem continua a ser um importante obstáculo no desenvolvimento de tratamentos eficazes. 0 dextrometorfano é metabolizado no fígado. A degradação começa com desmetilação de 0 e N para formar metabolitos primários de dextrorfano e 3-metoxi-morfinano, ambos os quais são mais N- e O-desmetilado, respetivamente, a 3-hidroxi-morfinano. Acredita-se que estes três metabolitos são terapeuticamente ativos. Um importante catalisador é a enzima 2D6 (CYP2D6) do citocromo P450, o qual é responsável para as reações de O-desmetilação de dextrometorfano e 3-metoxi-morf inano. A N-desmetilação de dextrometorfano e dextrorfano são catalisadas por enzimas da família da CYP3A relacionada. Os conjugados de dextrorfano e 3-hidroximorfinano podem ser detetados no plasma e urina humanos dentro de horas após a sua ingestão.

Uma combinação de bromidrato de dextrometorfano e sulfato de quinidina está atualmente na Fase III de ensaios clínicos para o tratamento de PBA em pacientes que sofrem de doença de Alzheimer, acidente vascular cerebral, de doença de Parkinson e traumatismo crânio encefálico. (Http://www.clinicaltrials.gov). A coadministração de quinidina (um potente inibidor da enzima citocromo P450 2D6) aumenta tanto o nível sanguíneo como a duração da ação de dextrometorfano. 0 documento WO 2008/097924 divulga 17-metil-3-trifluorometoxi-morfinano e 3-difluorometoxi-17-metilmorfinano para o tratamento de afeto pseudobulbar sozinho e em combinação com um antidepressivo. Eichhold et al., (Journal of Chromatography, B, 698, 1997) e Boleskei et al., (ARKIVOC, 2008) divulgam a utilização de d-DEX como um composto de referência analítica para o estudo de protio-dextrometorfano. PBA é um distúrbio neurológico caracterizado por explosões inapropriadas e incontroláveis de chorar, rir, ou outras manifestações emocionais, muitas vezes sem causa relevante ou desproporcional com o humor real da pessoa. Embora raramente fatal, a PBA pode afetar significativamente a vida profissional e social de uma pessoa. A PBA é comumente associada com certos distúrbios neurológicos, tais como traumatismo crânio encefálico, esclerose múltipla, esclerose lateral amiotrófica, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, traumatismo crânio encefálico, paralisia supranuclear progressiva, atrofia de múltiplos sistemas, hidrocefalia de pressão normal, atrofia cerebelar olivopontine, tumores cerebrais, doença de Wilson e acidente vascular cerebral. Mais de um milhão de pessoas nos Estados Unidos sofrem de PBA.

Presentemente não existem tratamentos especificamente aprovados pela Food and Drug Administração para o tratamento de PBA. 0 tratamento de primeira linha para PBA é limitado ao uso não conforme de antidepressivos . Os estudos têm demonstrado o efeito terapêutico de antidepressivos tricíclicos e inibidores seletivos da recaptação de serotonina no tratamento de PBA. Acredita-se que estes agentes têm efeitos terapêuticos específicos de PBA, independentemente da sua ação antidepressiva. Os antidepressivos que têm mostrado um efeito terapêutico incluem amitriptilina, nortriptilina, citalopram, fluoxetina, paroxetina e sertralina.

Embora sejam conhecidos tratamentos para as doenças e condições neurológicas, ainda existe uma necessidade de desenvolver tratamentos mais eficazes. A presente divulgação satisfaz esta necessidade e tem outras vantagens relacionadas. SUMÁRIO A invenção é definida nas reivindicações apensas. As formas de realização, aspetos e exemplos da presente descrição/divulgação que não caem dentro do âmbito das reivindicações são proporcionadas apenas para fins ilustrativos e não fazem parte da presente invenção. Numa forma de realização, é proporcionada uma combinação de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor da recaptação da serotonina e norepinefrina; e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula II:

II ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R3 é selecionado a partir de -OCH2D, -OCHD2, -OCD3; e R4 é selecionado a partir de -CH3, -CH2D, -CHD2, e -CD3; proporcionado que quando R3 é -OCD3, então R4 não é -CH3 para utilização no tratamento de afeto pseudobulbar.

Em certas formas de realização R4 é -CH3, -CHD2 ou -CD3. Em certas formas de realização R3 é -OCD3. Num outro aspeto, o inibidor seletivo da recaptação de serotonina é um inibidor duma enzima 2D6 do citocromo P450.

Em certos casos, o inibidor seletivo da recaptação de serotonina é selecionado a partir do grupo que consiste em fluoxetina, norfluoxetina, citalopram, dapoxetina, escitalopram, fluvoxamina, paroxetina e sertralina ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

Em certos casos, o inibidor seletivo da recaptação de serotonina é selecionado a partir do grupo que consiste em citalopram, norfluoxetina, dapoxetina, escitalopram, fluvoxamina, paroxetina e sertralina ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

Em certos casos, o inibidor seletivo da recaptação de serotonina é paroxetina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.

Numa outra forma de realização, o inibidor seletivo da recaptação de serotonina é selecionado a partir do agrupamento que consiste em citalopram, fluvoxamina, norfluoxetina, fluoxetina, paroxetina e sertralina ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos e o composto da fórmula II é selecionado a partir do grupo que consiste em:

Numa outra forma de realização, o inibidor seletivo da recaptação de serotonina é selecionado a partir do agrupamento que consiste em citalopram, fluvoxamina, norfluoxetina, fluoxetina, paroxetina e sertralina e o composto da Fórmula II é selecionado a partir do grupo que consiste em:

ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

Em certos casos, o inibidor seletivo da recaptação de serotonina é citalopram, fluvoxamina, paroxetina e sertralina ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

Em certos casos, o inibidor seletivo da recaptação de serotonina é paroxetina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma. É divulgado no presente documento um método de tratar afeto pseudobulbar num indivíduo com necessidade do mesmo, que compreende a etapa de administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz dum coagente selecionado dum agrupamento que consiste dum inibidor da recaptação da serotonina e norepinefrina; um inibidor da recaptação da serotonina e norepinefrina e dopamina; um inibidor da recaptação da norepinefrina e dopamina; um inibidor de monoamine oxidase; um inibidor seletivo da recaptação de serotonina; e um antidepressivo tricíclico; ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos e uma quantidade terapeuticamente eficaz dum composto selecionado do grupo que consiste dum composto da Fórmula I:

I ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, em que: R1 é selecionado a partir de -0- (C2-C4) alquilo e - (C1-C4) alquilo, em que - (C1-C4) alquilo and -0- (C2-C4) alquilo são opcionalmente substituídos com um ou mais átomos de deutério; e R2 é selecionado a partir de -CH3, -CH2D, -CHD2 e -CD3; desde que pelo menos um átomo de deutério está presente em R1 ou R2; e um composto da Fórmula II:

II ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que: R3 é selecionado a partir de -OCH3, -OCH2D, -OCHD2, -OCD3, -OCHF2 e -OCF3; e R4 é selecionado a partir de -CH3, -CH2D, -CHD2 e -CD3; desde que quando R3 é -OCH3, então R4 não é -CH3 ou -CD3; e ainda desde que quando R3 é -OCD3, então R4 não é -CH3. Nesta divulgação o composto é um composto da Fórmula I. Em certas formas de realização desta divulgação R2 é -CH3 ou -CD3. Em certas formas de realização desta divulgação, R1 é -O-CD2CH3, -O-CD2CD3, -0-CD(CH3)2, -0-CD(CD3)2, -CD3, -CD2CD3, ou -CD2CD(CD3) 2.

Noutras formas de realização desta divulgação o composto é um composto da Fórmula II. Em certas formas de realização desta divulgação R4 é -CH3, -CHD2 ou -CD3. Em certas formas de realização R3 é -OCF3, -OCD3 ou -OCHF2.

Num outro aspeto desta divulgação, o coagente é um inibidor duma enzima 2D6 do citocromo P450.

Num outro aspeto desta divulgação, o coagente é selecionado a partir do grupo que consiste num inibidor da recaptação da serotonina e norepinefrina; um inibidor da recaptação da serotonina e norepinefrina e dopamina; um inibidor da recaptação da norepinefrina e dopamina; norfluoxetina, citalopram, dapoxetina, escitalopram, fluvoxamina, paroxetina, sertralina, butriptilina, amoxapina, amitriptilina, clomipramina, desipramina, dosulepina, doxepina, imipramina, dibenzepina, iprindole, lofepramina, opipramol, protriptilina e trimipramina ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

Num outro aspeto desta divulgação, o coagente é um inibidor da recaptação da serotonina e norepinefrina selecionado do grupo que consiste em venlafaxina, desvenlafaxina, sibutramina, nefazodona, milnaciprano, duloxetina e bicifadine ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

Em certos casos desta divulgação, o coagente é um inibidor da recaptação da serotonina e norepinefrina selecionado do grupo que consiste em venlafaxina, desvenlafaxina, nefazodona e duloxetina ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

Em certos casos desta divulgação, o coagente é um inibidor da recaptação da serotonina e norepinefrina e dopamina selecionado do grupo que consiste em tesofensina e brasofensine ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

Em certos casos desta divulgação, o coagente é um inibidor de monoamine oxidase selecionado do grupo que consiste em isocarboxazida, moclobemida, fenelzina, tranilcipromina e, selegilina, rasagilina, nialamida, iproniazida, iproclozida, e toloxatona ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

Em certos casos desta divulgação, o coagente é um antidepressivo triciclico selecionado do grupo que consiste em butriptilina, amoxapina, amitriptilina, nortriptilina, clomipramina, desipramina, dosulepina, doxepina, imipramina, dibenzepina, iprindole, lofepramina, opipramol, protriptilina e trimipramina ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

Em certos casos desta divulgação, o coagente é um antidepressivo triciclico selecionado do grupo que consiste em amitriptilina, clomipramina, desipramina, doxepina e imipramina ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

Em certos casos desta divulgação, o coagente é um inibidor seletivo da recaptação de serotonina selecionado do grupo que consiste em fluoxetina, norfluoxetina, citalopram, dapoxetina, escitalopram, fluvoxamina, paroxetina e sertralina ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

Em certos casos desta divulgação, o coagente é um inibidor seletivo da recaptação de serotonina selecionado do grupo que consiste em citalopram, norfluoxetina, dapoxetina, escitalopram, fluvoxamina, paroxetina e sertralina ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

Em certos casos desta divulgação, o coagente é paroxetina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.

Numa outra forma de realização desta divulgação, é um método de tratar afeto pseudobulbar num indivíduo com necessidade do mesmo, que compreende a etapa de administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz dum coagente selecionado do agrupamento que consiste em citalopram, fluvoxamina, norfluoxetina, fluoxetina, paroxetina, sertralina, venlafaxina, desvenlafaxina, nefazodona, duloxetina, bupropion, moclobemida, amitriptilina, clomipramina, desipramina, doxepina, imipramina e nortriptilina ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos e uma quantidade terapeuticamente eficaz dum composto selecionado do grupo que consiste em:

’ e

ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

Numa outra forma de realização desta divulgação, é um método de tratar afeto pseudobulbar num indivíduo com necessidade do mesmo, que compreende a etapa de administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz dum coagente selecionado do agrupamento que consiste em citalopram, fluvoxamina, norfluoxetina, fluoxetina, paroxetina, sertralina, venlafaxina, desvenlafaxina, nefazodona, duloxetina, bupropion, moclobemida, amitriptilina, clomipramina, desipramina, doxepina, imipramina e nortriptilina ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos e uma quantidade terapeuticamente eficaz dum composto selecionado do grupo que consiste em:

ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

Em certos casos desta divulgação o coagente é citalopram, fluvoxamina, paroxetina, sertralina, venlafaxina, desvenlafaxina, nefazodona, duloxetina, bupropion, moclobemida, clomipramina, desipramina, doxepina ou imipramina ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

Em certos casos desta divulgação, o coagente é paroxetina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS A figura 1 representa a estabilidade metabólica dos compostos proporcionados no presente documento em CYP2D6 SUPERSOMES™. DESCRIÇÃO DETALHADA Definições

Os termos "melhorar" e "tratar" são utilizados intercambiáveis e incluem ambos os tratamentos terapêutico e/ou profilático (reduzindo a probabilidade de desenvolvimento). Ambos os termos significam diminuir, suprimir, atenuar, reduzir, parar ou estabilizar o desenvolvimento ou a progressão duma doença (por exemplo, uma doença ou distúrbio delineadas no presente documento), diminuir a gravidade da doença ou melhorar os sintomas associados com a doença. "Doença" significa qualquer condição ou distúrbio que danifica ou interfere com a função normal duma célula, tecido ou órgão. 0 termo "alquilo" refere-se a um grupo hidrocarboneto saturado monovalente. C1-C4 alquilo é um alquilo que tem de 1 a 4 átomos de carbono. Um alquilo pode ser linear ou ramificado.

Exemplos de grupos alquilo incluem metilo; etilo; propilo, incluindo n-propilo e isopropilo; butilo, incluindo n-butilo, isobutilo, sec-butilo e t-butilo.

Será reconhecido que alguma variação da abundância isotópica natural ocorre num composto sintetizado, dependendo da origem dos materiais químicos utilizados na síntese. Assim, uma preparação de dextrometorfano ou análogos de dextrometorfano irá conter inerentemente pequenas quantidades de isotopólogos deuterado. A concentração de isótopos de hidrogénio e carbono estáveis naturalmente abundante, não obstante esta variação, é pequena e insignificante quando comparado com o grau de substituição isotópica estável de compostos proporcionados no presente documento. Veja-se, por exemplo, Wada E et al., Seikagaku 1994, 66:15; Gannes LZ et al., Comp Biochem Physiol Mol Integr Physiol 1998, 119:725. A menos que declarado de outra forma, quando uma posição é designada especificamente como "H" ou "hidrogénio", a posição é entendida como tendo hidrogénio na sua composição isotópica de abundância natural. Além disso, a menos que declarado de outra forma, quando uma posição é designada especificamente como "D" ou "deutério", a posição é entendido como tendo deutério numa abundância que é pelo menos 3340 vezes maior do que a abundância natural de deutério, a qual é de 0,015% (ou seja, o termo "D" ou "deutério" indica pelo menos 50,1% de de incorporação de deutério) . O termo "fator de enriquecimento isotópico" como utilizado no presente documento significa a razão entre a abundância isotópica de D na posição especificada num composto proporcionado no presente documento e a abundância desse isótopo que ocorre naturalmente.

Noutras formas de realização, um composto proporcionado no presente documento tem um fator de enriquecimento isotópico para cada deutério presente num local designado como um potencial local de deuteração no composto de pelo menos 3500 (52,5% de incorporação de deutério), pelo menos 4000 (60% de incorporação de deutério), pelo menos 4500 (67,5% de incorporação de deutério), pelo menos 5000 (75% de deutério), pelo menos 5500 (82,5% de incorporação de deutério) , pelo menos 6000 (90% de incorporação de deutério), pelo menos 6333,3 (95% de incorporação de deutério), pelo menos 6466,7 (97% de incorporação de deutério) , pelo menos 6600 (99% de incorporação de deutério) ou pelo menos 6633,3 (99,5% de incorporação de deutério). O termo " isotopólogo" refere-se a uma espécie que tem a mesma estrutura e fórmula química como um composto específico proporcionado no presente documento, com a exceção das posições de substituição isotópica e/ou nível de enriquecimento isotópico numa ou mais posições, por exemplo, H vs. D. O termo "composto," como utilizado no presente documento, refere-se a uma coleção de moléculas que têm uma estrutura química idêntica, exceto que pode haver uma variação isotópica entre os átomos constituintes das moléculas. Assim, será claro para os peritos na especialidade que um composto representado por uma estrutura química particular, que contém átomos de deutério indicado, irá também conter quantidades menores de isotopólogos que têm átomos de hidrogénio numa ou mais das posições de deutério designadas nessa estrutura. A quantidade relativa de tais isotopólogos num composto proporcionado no presente documento dependerá de uma número de fatores incluindo a pureza isotópica de reagentes deuterado utilizados para produzir o composto e a eficiência da incorporação de deutério nas várias etapas de síntese utilizadas para preparar o composto. No entanto, tal como apresentado acima, a quantidade relativa de tais isotopólogos será menos do que 49,9% do composto.

Um sal dum composto proporcionado no presente documento é formado entre um grupo ácido e um básico do composto, tal como um grupo amino funcional ou uma base e um grupo ácido do composto, tal como um grupo funcional carboxilo. De acordo com uma outra forma de realização, o composto é um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável. 0 termo "farmaceuticamente aceitável," como utilizado no presente documento, refere-se a um componente que é, dentro do âmbito do são juizo médico, adequado para utilização em contacto com os tecidos de seres humanos e outros mamíferos, sem as indevidas toxicidade, irritação, resposta alérgica e semelhantes e são proporcionais a uma razão benefício/risco razoável. Um "sal farmaceuticamente aceitável" significa qualquer sal adequado que, após administração a um recetor, é capaz de proporcionar, quer diretamente quer indiretamente, um composto proporcionado no presente documento. Um "contraião farmaceuticamente aceitável" é uma porção iónica de um sal que é não tóxico, quando libertado a partir do sal no momento de administração a um recetor.

[1] Os ácidos normalmente empregues para formar sais farmaceuticamente aceitáveis incluem ácidos inorgânicos tais como bissulfureto de hidrogénio, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido iodídrico, ácido sulfúrico e ácido fosfórico, bem como ácidos orgânicos tais como ácido para-toluenossulfónico, ácido salicílico, ácido tartárico, ácido bitartárico, ácido ascórbico, ácido maleico, ácido besilico, ácido fumárico, ácido glucónico, ácido glucurónico, ácido fórmico, ácido glutâmico, ácido metanossulfónico, ácido etanossulfónico, ácido benzenossulfónico, ácido láctico, ácido oxálico, ácido para-bromofenilsulfónico, carbónico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido benzóico e ácido acético, bem como ácidos inorgânicos e orgânicos relacionados. Tais sais farmaceuticamente aceitáveis incluem assim sulfato, pirossulfato, bissulfato, sulfito, bissulfito, fosfato, mono-hidrogenofosfato, di-hidrogenofosfato, metafosfato, pirofosfato, cloreto, brometo, iodeto, acetato, propionato, decanoato, caprilato, acrilato, formato, isobutirato, caprato, heptanoato, propiolato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, butino-1,4-dioato, hexino-1,6-dioato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, ftalato, tereftalato, sulfonato, xileno-sulfonato, fenilacetato, fenilpropionato, fenilbutirato, citrato, lactato, β-hidroxibutirato, glicolato, maleato, tartarato, metanossulfonato, propanossulfonato, naftaleno-l-sulfonato, naftaleno-2-sulfonato, mandelato e outros sais. Numa forma de realização, os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis incluem aqueles formados com ácidos minerais tais como ácido clorídrico e ácido bromídrico e especialmente aqueles formados com ácidos orgânicos tais como ácido maleico. 0 termo "compostos estáveis," como utilizado no presente documento, refere-se a compostos que possuem estabilidade suficiente para permitir o seu fabrico e que mantêm a integridade do composto por um período de tempo suficiente para ser útil para os propósitos detalhados no presente documento (por exemplo, formulação em produtos terapêuticos, intermediários para utilização na produção de compostos terapêuticos, compostos intermédios isoláveis ou armazenáveis, tratar uma doença ou condição que responde a agentes terapêuticos) . "Estereoisómero " refere-se a ambos enantiómeros e diastereómeros. "D" refere-se a deutério. "Terc", "t" e "t" referem-se cada um a terciário. "U.S." refere-se aos Estados Unidos da América. "RT" refere-se a temperatura ambiente, "h" refere-se a horas. "DMF" refere-se a dimetilformamida. "TsOH" refere-se a ácido p-toluenossulfónico.

Ao longo desta especificação, uma variável pode ser referida em geral (por exemplo. , "Cada R") ou pode ser referida especificamente (por exemplo, R1 ou R2). A menos que indicado de outro modo, quando uma variável é referida em geral, significa que se destina a incluir todas as formas de realização específicas dessa variável particular.

Composições e Métodos Terapêuticos São descritas no presente documento combinações, composições e métodos úteis no tratamento de afeto pseudobulbar num indivíduo com necessidade do mesmo. Em certos casos, o tratamento compreende a administração dum análogo de dextrometorfano deuterado da Fórmula II descrito no presente documento como sendo parte da presente invenção e um antidepressivo que é um inibidor seletivo da recaptação de serotonina. Em certos casos, os análogos de dextrometorfano potenciaram perfis metabólicos. Os análogos de dextrometorfano deuterado descritos no presente documento como parte da presente invenção e o antidepressivo que é um inibidor seletivo da recaptação de serotonina podem ser administrados juntos numa composição única ou administrado em composições separadas.

Quadro 1: Compostos Exemplares da Fórmula I divulgados no presente documento (R1 é -0-(C2-C4) alquilo) .

Exemplos de compostos específicos da Fórmula I divulgada no presente documento são R1 é - (C1-C4) alquilo inclui Compostos 108, 109 e 110 mostrado abaixo.

Composto 108 Composto 109 Composto 110 O análogo de dextrometorfano deuterado da utilização da presente invenção é um composto de Fórmula II:

II ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R3 é selecionado a partir de, -OCH2D, -OCHD2, -OCD3, ; e R4 é selecionado a partir de -CH3, -CH2D, -CHD2 e -CD3; desde que quando R3 é -OCD3, então R4 não é -CH3.

Ainda numa forma de realização, R3 é -OCD3 Numa forma de realização, R4 é CH3, CHD2 ou CD3.

Ainda numa outra forma de realização, o composto é selecionado a partir de qualquer um dos compostos apresentado no Quadro 2.

Quadro 2: Compostos Exemplares da Fórmula II da invenção e divuloados no Dresente documento

Noutro conjunto de formas de realização, qualquer átomo não designado como deutério em qualquer das formas de realização apresentadas acima está presente na sua abundância isotópica natural.

Noutro conjunto de formas de realização da utilização da presente invenção, o composto da Fórmula II é purificado, por exemplo, o composto da Fórmula II está presente numa pureza de pelo menos 50,1% por peso (por exemplo, pelo menos 52,5%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, 98%, 98,5%, 99%, 99,5% ou 99.9%) da quantidade total de isotopólogos da Fórmula II presentes, respetivamente. Assim, em certas formas de realização, uma composição que compreende um composto da Fórmula II pode incluir uma distribuição de isotopólogos do composto, proporcionado pelo menos 50,1% dos isotopólogos por peso é o composto relatado.

Noutro conjunto de formas de realização, os compostos da Fórmula II são proporcionados em forma isolada, por exemplo, o composto não está numa célula ou organismo e o composto está separado dalguns ou de todos os componentes que tipicamente o acompanham na natureza.

Em certas formas de realização, qualquer posição no composto da Fórmula II designado como tendo D tem um mínimo de incorporação de deutério de pelo menos 50,1% (por exemplo, pelo menos 52,5 %, pelo menos 60 %, pelo menos 67,5 %, pelo menos 75 %, pelo menos 82,5 %, pelo menos 90 %, pelo menos 95 %, pelo menos 97 %, pelo menos 99 % ou pelo menos 99,5 %) na(s) posição (ões) designada(s) do composto da Fórmula II. Assim, em certas formas de realização, a composição que compreendem um composto da Fórmula II pode incluir uma distribuição de isotopólogos do composto, proporcionado pelo menos 50,1 % dos isotopólogos inclui uma D na(s) posição(ões) designada(s).

Em certas formas de realização, um composto da Fórmula II é "substancialmente livre de" outros isotopólogos do composto, por exemplo, menos gue 49,9 %, menos gue 25 %, menos gue 10 %, menos gue 5 %, menos gue 2 %, menos gue 1 % ou menos que 0,5 % doutros isotopólogos estão presentes. A síntese de compostos da Fórmula I ou Fórmula II pode ser facilmente conseguida por químicos sintéticos com conhecimentos normais por referência à Síntese Exemplar e Exemplos divulgados no presente documento. Procedimentos e intermediários relevantes são divulgados, por exemplo, em Schnider, O.; Grussner, A. Helv. Chim. Acta. 1951, 34, p 2211; Grussner, A. e Schnider, O.; GB 713146 (1954); Toyo Pharma K. K., Japão JP 60089474 A (1983); Newman, A. H. et al., J. Med. Chem. 1992, 35, p.4135. Tais métodos podem ser realizados utilizando deuterado correspondente e, opcionalmente, outros reagentes e/ou intermediários contendo isótopo para sintetizar os compostos delineados no presente documento, ou invocando protocolos de síntese padrão conhecidos na técnica para a introdução de átomos isotópicos numa estrutura química. O coagente para inclusão na utilização da invenção, composições ou utilização nos métodos como divulgado no presente documento é um inibidor seletivo da recaptação de serotonina. Em certos casos o coagente é um inibidor da enzima 2D6 do citocromo P450.

Em certos casos o inibidor seletivo da recaptação de serotonina pode ser fluoxetina, norfluoxetina, citalopram, dapoxetina, escitalopram, fluvoxamina, norfluoxetina, fluoxetina, paroxetina, sertralina ou zimelidina ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Síntese Exemplar

Os coagentes divulgados no presente documento estão disponíveis comercialmente ou podem ser preparados utilizando técnicas conhecidas por aqueles peritos na especialidade. Os compostos dos géneros de análogos de dextrometorfano divulgados podem ser preparados por um perito na especialidade utilizando os reagentes e/ou intermediários deuterado apropriados de acordo com os procedimentos gerais proporcionados no presente documento e descritos nas publicações e patentes seguintes: (Schnider, 0., Grussner, A., Helv. Chim. Acta. 1951, 34: 2211; Grussner, A., Schnider, 0., GB 713146 (1954); Toyo Pharma K. K. , Japão JP 60089474A (1983); Newman, A. H. et al., J. Med. Chem. 1992, 35: 4135).

Os reagentes deuterados e blocos de construção seguintes estão disponíveis comercialmente: iodoetano- ds, iodeto de etil-2,2,2- d3, etil-1,l-d2-iodeto, iodeto de isopropil-d7, isopropil-d7 brometo, iodeto de isopropil-1,1,1,3,3,3-dõ e brometo 1,1,1,3,3,3- d6.

Esquema 1. Síntese do Composto de referência da Fórmula I (R1 é -O-(C2- C4)alquilo) como descrito no presente documento.

V Fórmula !, em que R2 é CD;

Um método conveniente para a sintetização de compostos da Fórmula I em que R1 é -0- (C2-C4) alquilo é representado no Esquema 1. 0 tratamento do conhecido 17-etoxicarbonil-3-metoxi-morfinano (10) (para a sua preparação, veja-se: Murdter, T. E. et al., Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals 2002, 45: 1153-1158) com tribrometo de boro de acordo com o procedimento descrito por Newman, A. H. et al. , Journal of Medicinal Chemistry 1992, 35: 4135-4142, suporta o 17-etoxicarbonil-3-hidroxi-morfinano (11). 0 tratamento do 3-hidroxi-morfinano 11 com o iodeto de alquilo deuterado apropriado, na presença de carbonato de potássio de acordo com o procedimento descrito no artigo cientifico acima mencionado dá o 17-etoxicarbonil-3-alcoxi-morfinanos deuterado (12) . A redução do carbamato do morfinano 12 quer com hidreto de alumínio e lítio ou deutérido de alumínio e lítio em THF de acordo com Newman proporciona o 3-alcoxi-17-metil-morfinano deuterado ou os compostos 3-alcoxi-17-trideuterometil-morfinano da Fórmula I, respetivamente.

Esquema 2. Síntese do Composto de referência da Fórmula I (R1 é - (C1C4)alquilo) descrito no presente documento.

Fórmula I, em que R2 é CD3

Um método conveniente para a sintetização de compostos da Fórmula I em que R1 é - (CrC4) alquilo é representado no Esquema 2. 0 Tratamento de 17-etoxicarbonil-3-hidroxi-morfinano (11) com JV-Fenil-trif luorometanossulf onimida de acordo com o procedimento descrito por Kim, C.-H. no documento U.S. 2005/0256147 AI proporciona o triflato fenólico correspondente (15) . O acoplamento cruzado de 15 atalisado por paládio com o ácido borónico -(C1-C4) alquilo deuterado apropriado (16) utilizando o procedimento da patente acima mencionada dá os 17-etoxicarbonil-3-(C1-C4)alquilo-morfinanos deuterado (17) . A redução do carbamato de morfinano 17 quer com hidreto de alumínio e lítio ou deutérido de alumínio e lítio em THF de acordo com o procedimento descrito por Newman, AH et al., Journal of Medicinal Chemistry 1992, 35:. 4135-4142 proporciona o 3- (C1-C4)alquilo-17-metil- morfinano deuterado ou os compostos 3- (C1-C4)alquilo-17-trideuterometil-morfinano da Formula I, respetivamente .

Esquema 3. Síntese de Éster Alquilborónico 16.

Li(0) L B(0iPr>3 (Ci-C4 alquii)-X -^ (C1-C4 alquil)-Ll -► (0,-04 a!quil)-B(OH)2 pentano jj. HCI, H20 20 21 16

X=CI,Br ou I 0 reagente ácido alquilborónico 16 utilizado no Esquema 2 é preparado como descrito acima no Esquema 3. 0 tratamento de haleto de alquilo (C1-C4) deuterado (20) com lítio elementar em pentano de acordo com o procedimento descrito por Dawildowski, D. et al. , no documento W0 2005/082911 Al proporciona o correspondente anião de lítio -(C1-C4)alquilo, o qual é imediatamente tratado com borato de tri-isopropilo seguido por hidrólise com cloreto de hidrogénio aquoso de acordo com o procedimento descrito por Brown, H. C. et al. Organometallics 1985, 4: 816-821 para proporcionar os ácidos alquilborónicos -(C1-C4) deuterados apropriados (16).

Os compostos da Fórmula II podem ser preparados dum dos intermediários conhecidos X, XI e XII mostrados abaixo e de intermediários relacionados que podem ser obtidos facilmente de procedimentos conhecidos.

λ XI

XII 0 esquema mostrado abaixo mostra uma via geral para os compostos da Fórmula II.

Fórmula II 0 esquema acima mostra uma via geral para preparar compostos da Fórmula II. 0 sal HBr, 22, após tratamento com NH4OH produz a base livre 22b. A base livre 22b é então JV-desmetilado através de uma reação de desmetilação acilação seguido por hidrólise da acetamida resultante para se obter 23. A acilação da amina 23 utilizando o etilcloroformato proporciona o carbamato 10, que é, então, 0-desmetilado utilizando BBr3 para se obter o álcool 11. 0 composto 11 é tratado, na presença duma base, com um iodometano deuterado apropriado para se obter o éter 24, o qual é reduzido utilizando quer deutérido de alumínio e lítio (LAD) para produzir compostos da Fórmula II em que R4=-CD3 ou hidreto de alumínio e lítio (LAH) para produzir compostos da Fórmula II em que R4=-CH3. Para estes compostos da Fórmula II em que R3 é -OCH3, carbamato 10 é tratado diretamente com LAD para produzir um composto em que R4 é -CD3. Vários grupos R3 (como definido na Fórmula II) podem ser introduzidos por O-alquilação do intermediário fenol apropriado utilizando um agente de alquilação, tal como um halogeneto de alquilo de acordo com métodos geralmente conhecidos na técnica. Vários grupos R4 (como definido na Fórmula II) podem ser introduzidos por JV-alquilação utilizando um agente de alquilação R4 (por exemplo, iodo-R4) ou por redução do grupo JV-formilo com um reagente deuterado, tal como deuteroborane de acordo com métodos geralmente conhecidos na técnica.

As abordagens específicas e compostos mostrados acima não se pretende que ser limitativos. As estruturas químicas nos esquemas no presente documento representam variáveis que são definidas pelo presente documento proporcionalmente com definições de grupos químicos (porções, átomos, etc.) da posição correspondente nas fórmulas de compostos no presente documento, se identificados pelo mesmo nome da variável (isto é, R1 ou R2) ou não. A adequabilidade de um grupo químico na estrutura dum composto para utilização na síntese de outro composto está dentro do conhecimento de um perito na especialidade. Métodos adicionais de síntese dos compostos da Fórmula I ou Fórmula II e seus precursores sintéticos, que incluem aqueles dentro de vias não explicitamente mostradas nos Esquemas no presente documento, estão dentro dos meios de químicos de peritos da especialidade. As transformações de química sintética e as metodologias de grupo protetor (proteção e desproteção) úteis na síntese dos compostos aplicáveis são conhecidas na técnica e incluem, por exemplo, aquelas descritas em Larock R, Comprehensive Organic Transformations, VCH editores (1989) ; Greene TW et ai., Protective Groups in Organic Synthesis, 3a Edição, John Wiley and Sons (1999); Fieser L et al., Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); e Paguette L, editor, Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995) e edições subsequentes dos mesmos.

Composições São Proporcionadas no presente documento combinações que compreendem uma quantidade terapeuticamente eficaz dum composto da Fórmula II: _Λ

II ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, em que: R3 é selecionado a partir de -OCH2D, -OCHD2, -OCD3; e R4 é selecionado a partir de -CH3, -CH2D, -CHD2 e -CD3; desde que quando R3 é -OCD3, então R4 não é -CH3 ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto; e uma quantidade terapeuticamente eficaz dum inibidor seletivo da recaptação de serotonina; para utilização no tratamento de afeto pseudobulbar. A combinação pode compreender uma composição que compreende um veiculo aceitável. Em certos casos a composição é formulada para utilização farmacêutica ("uma composição farmacêutica"), em que o veiculo é um veiculo farmaceuticamente aceitável. 0(s) veiculo(s) são "aceitável (eis)" no sentido de serem compatíveis com os outros ingredientes da formulação e, no caso dum veículo farmaceuticamente aceitável, não nocivo para o recetor do mesmo numa quantidade utilizada no medicamento.

Veículos farmaceuticamente aceitáveis, adjuvantes e veículos que podem ser utilizados nas composições farmacêuticas proporcionadas no presente documento incluem, mas não estão limitadas a, permutadores de iões, alumina, estearato de alumínio, lecitina, proteínas séricas, tal como albumina do soro humano, substâncias tampão tais como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potássio, misturas de glicéridos parciais de ácidos gordos saturados vegetais, água, sais ou eletrólitos, tais como sulfato de protamina, hidrogenofosfato dissódico, hidrogenofosfato de potássio, cloreto de sódio, sais de zinco, sílica coloidal, trissilicato de magnésio, polivinilpirrolidona, substâncias baseadas em celulose, polietilenoglicol, carboximetilcelulose de sódio, poliacrilatos, ceras, polímeros bloqueadores de polietilenopolioxipropileno, polietilenoglicol e gordura de lã.

Se necessário, a solubilidade e biodisponibilidade dos compostos proporcionados no presente documento em composições farmacêuticas pode ser potenciada por métodos bem conhecidos na técnica. Um método inclui a utilização de excipientes de lípidos na formulação. Veja-se "Oral Lipid-Based Formulations: Enhancing the Bioavailability of Poorly Water-Soluble Drugs (Drugs and the Pharmaceutical Sciences)," David J. Hauss, editor Informa Healthcare, 2007; e "Role of Lipid Excipients in Modifying Oral and Parenteral Drug Delivery: Basic Principles and Biological Examples," Kishor M. Wasan, editor Wiley-Interscience, 2006.

Outro método conhecido de potenciação de biodisponibilidade é a utilização duma forma amorfa dum composto proporcionado no presente documento formulada opcionalmente com um poloxamer, tal como LUTROL™ e PLURONIC™ (BASF Corporation) ou copolímeros de bloco de óxido de etileno e óxido de propileno. Veja-se patente dos Estados Unidos 7 014 866; e publicações de patentes dos Estados Unidos 20060094744 e 20060079502.

As composições farmacêuticas proporcionadas no presente documento incluem aquelas adequadas para administração oral, retal, nasal, tópica (que inclui bucal e sublingual), vaginal ou parentérica (que inclui subcutânea, intramuscular, intravenosa e intradérmica). Em certas formas de realização, o composto das fórmulas do presente documento é administrado transdermicamente (por exemplo, utilizando um penso transdérmico ou técnicas de iontoforese) . Outras formulações podem ser convenientemente apresentadas em forma de dosagem unitária, por exemplo, comprimidos, cápsulas de libertação prolongada e em lipossomas e podem ser preparadas por quaisquer métodos bem conhecidos na técnica de farmácia. Veja-se, por exemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Lippincott Williams e Wilkins, Baltimore, MD (20a edição 2000) .

Tais métodos preparativos incluem a etapa de trazer para associação com a molécula a ser administrada ingredientes tais como o veiculo que constitui um ou mais ingredientes acessórios. Em geral, as composições são preparadas associando uniformemente e intimamente os ingredientes ativos com veículos líquidos, lipossomas ou veículos sólidos finamente divididos, ou ambos e então, se necessário, moldando o produto.

Em certas formas de realização, os compostos são administrados oralmente. As composições proporcionadas no presente documento adequadas para administração oral podem ser apresentadas como unidades discretas tais como cápsulas, saquetas ou comprimidos, contendo cada um uma quantidade predeterminada do ingrediente ativo; um pó ou grânulos; uma solução ou uma suspensão num líquido aquoso ou num líquido não aquoso; uma emulsão líquida de óleo-em-água; uma emulsão líquida de água-em-óleo; embaladas em lipossomas; ou como uma pílula grande, etc. Cápsulas de gelatina mole podem ser úteis para conter tais suspensões, as quais podem beneficamente aumentar a taxa de absorção do composto.

No caso de comprimidos para uso oral, os veículos que são vulgarmente utilizados incluem lactose e amido. Os agentes lubrificantes, tais como estearato de magnésio, também são tipicamente adicionados. Para administração oral numa forma de cápsula, os diluentes úteis incluem lactose e amido de milho seco. Quando as suspensões aquosas são administradas oralmente, o ingrediente ativo é combinado com agentes emulsionantes e de suspensão. Se desejado, podem ser adicionados certos agentes edulcorantes e/ou aromatizantes e/ou corantes.

As composições adequadas para administração oral incluem pastilhas que compreendem os ingredientes numa base aromatizada, normalmente sacarose e acácia ou tragacanto; e pastilhas que compreendem o ingrediente ativo numa base inerte tal como gelatina e glicerina, ou sacarose e acácia.

As composições adequadas para administração parentérica incluem soluções injetáveis estéreis aquosas e não aquosas que podem conter antioxidantes, tampões, bacteriostáticos e solutos que tornam a formulação isotónica com o sangue do recetor pretendido; e suspensões estéreis aquosas e não-aquosas que podem incluir agentes de suspensão e agentes espessantes. As formulações podem ser apresentadas em recipientes de dose única ou multidose, por exemplo, ampolas seladas e frascos para injetáveis, e podem ser armazenadas numa condição liofilizada (liofilizadas) requerendo apenas a adição do veiculo liquido estéril, por exemplo, água para injeções, imediatamente antes da utilização. As soluções e suspensões injetáveis extemporâneas podem ser preparadas a partir de pós estéreis, grânulos e comprimidos.

Tais soluções para injetáveis podem ser na forma, por exemplo, de uma suspensão injetável estéril aquosa ou oleaginosa. Esta suspensão pode ser formulada de acordo com técnicas conhecidas na técnica utilizando agentes dispersantes ou humidificadores adequados (tais como, por exemplo, Tween 80) e agentes de suspensão. A preparação injetável estéril também pode ser uma solução ou suspensão injetável estéril num diluente ou solvente aceitável parentericamente não tóxica, por exemplo, como uma solução em 1,3-butanodiol. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregues estão manitol, água, solução de Ringer e solução de cloreto de sódio isotónica. Além disso, óleos fixos, estéreis são empregues convencionalmente como um meio solvente ou de suspensão. Para este propósito, qualquer óleo fixo brando pode ser empregue incluindo mono ou diglicéridos sintéticos. Os ácidos gordos, tais como ácido oleico e os seus derivados de glicérido são úteis na preparação de injetáveis, como são óleos naturais farmaceuticamente aceitáveis, tais como azeite ou óleo de rícino, especialmente nas suas versões polioxietiladas. Estas soluções ou suspensões oleosas também podem conter um diluente ou dispersante álcool de cadeia longa. A combinação farmacêutica para utilização no presente documento pode ser administrada na forma de supositórios para administração retal. Estas combinações podem ser preparadas por mistura dum composto proporcionado no presente documento com um excipiente não irritante adequado que é sólido a temperatura ambiente mas líquido a temperatura retal e portanto irá derreter-se no reto para libertar os componentes ativos. Tais materiais incluem, mas não estão limitados a, manteiga de cacau, cera de abelha e polietileno glicóis. A combinação farmacêutica para utilização proporcionada no presente documento pode ser administrada por aerossol nasal ou inalação. Tais combinações são preparadas de acordo com técnicas bem conhecidas na especialidade de formulação farmacêutica e podem ser preparadas como soluções em solução salina, empregando álcool benzílico ou outros conservantes adequados, promotores de absorção para potenciar a biodisponibilidade, fluorocarbonetos e/ou outros agentes conhecidos na técnica. Veja-se, por exemplo: Rabinowitz JD e Zaffaroni AC, Patente U.S. 6 803 031, atribuída a Alexza Molecular Delivery Corporation. A administração tópica da combinação farmacêutica para utilização, proporcionada no presente documento, é útil quando o tratamento desejado envolve áreas ou órgãos facilmente acessíveis por aplicação tópica. Para aplicação tópica à pele por via tópica, a composição farmacêutica deve ser formulada com um unguento adequado contendo os componentes ativos suspensos ou dissolvidos num veículo. Os veículos para administração tópica dos compostos proporcionados no presente documento incluem, mas não estão limitados a, óleo mineral, petróleo líquido, petróleo branco, propileno glicol, composto de polioxietileno polioxipropileno, cera emulsionante e água. Alternativamente, a combinação farmacêutica pode ser formulada com uma loção ou creme adequado contendo o composto ativo suspenso ou dissolvido num veículo. Os veículos adequados incluem, mas não estão limitados a, óleo mineral, monoestearato de sorbitano, polissorbato 60, cera de ésteres de cetilo, álcool de cetearilo, 2-octildodecanol, álcool benzílico e água. As composições farmacêuticas proporcionadas no presente documento também podem ser aplicadas topicamente no trato intestinal inferior por formulação de supositório retal ou numa formulação para enema adequado. A aplicação das terapêuticas do indivíduo pode ser local, de modo a ser administrada no local de interesse. Várias técnicas podem ser utilizadas para proporcionar as combinações do indivíduo no local de interesse, tal como injeção, utilização de cateteres, trocartes, projéteis, gel Pluronic, stents, polímeros de libertação prolongada de fármaco ou outro dispositivo que proporcione acesso interno.

Assim, de acordo com ainda outra forma de realização, a combinação para utilização proporcionada no presente documento pode ser incorporada em composições para o revestimento de um dispositivo médico implantável, tal como próteses, válvulas artificiais, enxertos vasculares, stents ou cateteres. Os revestimentos adequados e a preparação geral dos dispositivos implantáveis revestidos são conhecidos na técnica e são exemplificados nas Patentes U.S. 6 099 562; 5 886 026 e 5 304 121. Os revestimentos são tipicamente materiais poliméricos biocompatíveis, tais como um polímero de hidrogel, polimetildissiloxano, policaprolactona, polietileno glicol, ácido poliláctico, acetato de vinil etileno e misturas dos mesmos. Os revestimentos podem opcionalmente ser ainda coberta por uma camada superior adequada de fluorosilicone, polissacáridos, polietileno glicol, fosfolipidos ou combinações dos mesmos para transmitir caracteristicas de libertação controlada na composição. Os revestimentos para dispositivos invasivos são para ser incluídas dentro da definição de veículo, adjuvante ou veículo, farmaceuticamente aceitável, tal como esses termos são utilizados no presente documento. É divulgado um método no presente documento para revestir um dispositivo médico implantável que compreende a etapa de contatar o referido dispositivo com a composição de revestimento descrita acima. Será óbvio para os peritos na especialidade que o revestimento do dispositivo ocorrerá antes da implantação no mamífero. É divulgado um método no presente documento de impregnação de um dispositivo de libertação de fármaco implantável que compreende a etapa de contatar o referido dispositivo de libertação do fármaco com um composto ou combinação proporcionado no presente documento. Os dispositivos de libertação de fármaco implantáveis incluem, mas não estão limitados a, cápsulas ou balas de polímero biodegradáveis, não degradáveis, cápsulas de polímero difusíveis e bolachas de polímero biodegradáveis. É divulgado no presente documento um dispositivo médico implantável revestido com um composto ou uma combinação ou uma composição que compreende um composto proporcionado no presente documento, de tal modo que o referido composto é terapeuticamente ativo. É divulgado no presente documento um dispositivo de libertação de fármaco implantável impregnado com ou que contém um composto, uma combinação ou uma composição que compreende um composto proporcionado no presente documento, de tal modo que o referido composto é libertado do referido dispositivo e é terapeuticamente ativo.

Onde um órgão ou tecido está acessível por causa da remoção do indivíduo, tal órgão ou tecido pode ser banhado num meio que contem uma composição proporcionada no presente documento, uma composição proporcionada no presente documento pode ser pintada sobre o órgão, ou uma composição proporcionada no presente documento pode ser aplicada em qualquer de qualquer outra forma conveniente.

Numa outra forma de realização, são proporcionadas formas de dosagem separadas dum composto da Fórmula II da utilização da presente invenção; e o inibidor seletivo da recaptação de serotonina em que o composto da Fórmula II; e o inibidor seletivo da recaptação de serotonina estão associados um com o outro. 0 termo "associado um com o outro" como utilizado no presente documento significa que as formas farmacêuticas separadas são embaladas juntas ou de outro modo ligadas uma à outra de tal modo que é facilmente evidente que as formas farmacêuticas separadas são destinadas a ser vendidas e administradas em conjunto (dentro de menos de 24 horas de uma da outra, consecutivamente ou simultaneamente).

Nas combinações farmacêuticas proporcionadas no presente documento, o composto da Fórmula II está presente numa quantidade eficaz. Como utilizado no presente documento, o termo "quantidade eficaz" refere-se a uma quantidade que, quando administrado num regime de dosagem apropriado, é suficiente para reduzir ou melhorar a gravidade, duração ou progressão do distúrbio a ser tratada, previne o avanço do distúrbio a ser tratado, causa a regressão do distúrbio a ser tratado ou potência ou melhora o(s) efeito (s) terapêutico ou profilático duma outra terapia A inter-relação de dosagens para animais e seres humanos (baseada em miligramas por metro quadrado de superfície corporal) é descrita em Freireich et ai., (1966) Cancer Chemother. Rep 50:219. A área de superfície corporal pode ser aproximadamente determinada a partir da altura e do peso do indivíduo. Veja-se, por exemplo, Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticals, Ardsley, Nova Iorque, 1970, 537.

Numa forma de realização, uma quantidade eficaz dum composto da Fórmula II pode variar de 0,4 mg a 400 mg, de 4,0 mg a 350 mg, de 10 mg a 90 mg ou de 30 mg a 45 mg, inclusive, a qual pode ser dada uma vez, duas vezes ou até três vezes por dia, dependendo de vários fatores reconhecidos pelos peritos na especialidade.

As doses eficazes também variarão, como reconhecido pelos peritos na especialidade, dependendo das doenças tratadas, da gravidade da doença, da via de administração, do sexo, da idade e estado geral de saúde do indivíduo, da utilização de excipiente, da possibilidade de co utilização com outros tratamentos terapêuticos tais como a utilização de outros agentes e do julgamento do médico assistente. Por exemplo, a orientação para a seleção de uma dose eficaz pode ser determinada por referência à informação de prescrição para dextrometorfano.

Uma quantidade eficaz do coagente pode estar compreendida entre cerca de 0,01 % a cerca de 100 % da dosagem normalmente utilizada num regime de monoterapia utilizando apenas esse agente. As dosagens monoterapêuticas normais destes coagentes são bem conhecidas na técnica. Veja-se, por exemplo, Wells et ai., editores, Pharmacotherapy Handbook, 2a Edição, Appleton e Lange, Stamford, Conn. (2000); Pharmacopoeia PDR, Pharmacopoeia de Bolso Tarascon 2000, Edição Deluxe, Editora Tarascon, Loma Linda, Califórnia (2000), cada uma de quaisquer das referências é incorporada no presente documento por referência, na sua totalidade. Métodos de Tratamento São divulgados no presente documento métodos para tratar pseudobulbar afetando um indivíduo com necessidade dos mesmos, que compreendem administrar um análogo de dextrometorf ano como descrito no presente documento ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um coagente ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em certos casos o coagente é um antidepressivo. Em certos casos o coagente é selecionado a partir do grupo gue consiste num inibidor da recaptação da serotonina e norepinefrina; um inibidor da recaptação da serotonina e norepinefrina e dopamina; um inibidor da recaptação da norepinefrina e dopamina; um inibidor de monoamina oxidase; um inibidor seletivo da recaptação de serotonina; e um antidepressivo triciclico. Em certos casos, o coagente também é um inibidor da enzima 2D6 de p450. Sem estar vinculado pela teoria, os análogos de dextrometorfano descritos no presente documento proporcionam menos passivos metabólicas, resultando em níveis sanguíneos mais elevados e/ou uma duração da ação aumentada. Além disso, a coadministração dum inibidor duma enzima 2D6 do citocromo P450 com eficácia de agente único para o tratamento de afeto pseudobulbar, dor neuropática, doenças neurodegenerativas ou lesões cerebrais, em combinação com um análogo de dextrometorfano como descrito no presente documento pode proporcionar eficácia aumentada no tratamento do mesmo.

Numa forma de realização, é proporcionada uma combinação duma guantidade terapeuticamente eficaz dum inibidor da recaptação da serotonina e norepinefrina; e uma quantidade terapeuticamente eficaz dum composto da Fórmula II:

II ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, em que: R3 é selecionado a partir de -OCH2D, -OCHD2, -OCD3; e R4 é selecionado a partir de -CH3, -CH2D, -CHD2 e -CD3; desde que quando R3 é -OCD3, então R4 não é -CH3 para utilização no tratamento de afeto pseudobulbar.

Em certas formas de realização R4 é -CH3, -CHD2 ou -CD3. Em certas formas de realização R3 é, -OCD3.

Num outro aspeto, o inibidor seletivo da recaptação de serotonina é um inibidor da enzima 2D6 do citocromo P450.

Em certos casos, o inibidor seletivo da recaptação de serotonina é selecionado a partir do grupo que consiste em fluoxetina, norfluoxetina, citalopram, dapoxetina, escitalopram, fluvoxamina, paroxetina e sertralina ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmo.

Em certos casos, o inibidor seletivo da recaptação de serotonina é selecionado a partir do grupo que consiste em citalopram, norfluoxetina, dapoxetina, escitalopram, fluvoxamina, paroxetina e sertralina ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

Em certos casos, o inibidor seletivo da recaptação de serotonina é paroxetina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.

Numa outra forma de realização, o inibidor seletivo da recaptação de serotonina é selecionado a partir do agrupamento que consiste em citalopram, fluvoxamina, norfluoxetina, fluoxetina, paroxetina e sertralina ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos e o composto da Fórmula II é selecionado a partir do grupo que consiste em:

Numa outra forma de realização, é proporcionado um método de tratar afeto pseudobulbar num indivíduo com necessidade do mesmo, que compreende a etapa de administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz do coagente selecionado do agrupamento que consiste em citalopram, fluvoxamina, norfluoxetina, fluoxetina, paroxetina, sertralina, venlafaxina, desvenlafaxina, nefazodona, duloxetina, bupropion, moclobemida, amitriptilina, clomipramina, desipramina, doxepina, imipramina e nortriptilina ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos e uma quantidade terapeuticamente eficaz dum composto selecionado do grupo que consiste em:

ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.

Em certos casos, o inibidor seletivo da recaptação de serotonina é citalopram, fluvoxamina, paroxetina e sertralina ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

Em certos casos, o inibidor seletivo da recaptação de serotonina é paroxetina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma. 0 inibidor seletivo da recaptação de serotonina como coagente pode ser administrado juntamente com um composto da Fórmula II da invenção como parte duma forma de dosagem única ou como separada em formas de dosagem múltiplas. Alternativamente, o inibidor seletivo da recaptação de serotonina pode ser administrado antes de, consecutivamente com ou após a administração dum composto da Fórmula II da invenção. Em tal tratamento de terapia de combinação, ambos, o composto da Fórmula II; e o inibidor seletivo da recaptação de serotonina são administrados por métodos convencionais.

As quantidades eficazes do inibidor seletivo da recaptação de serotonina como coagente são bem conhecidas dos peritos na especialidade e orientação para a dosagem pode ser encontrada nas patentes e pedidos de patente publicados referidos no presente documento, bem como em Wells et al., editores., Pharmacotherapy Handbook, 2a Edição, Appleton e Lange, Stamford, Conn. (2000); PDR Pharmacopoeia, Pharmacopoeia de Bolso Tarascon 2000, Edição Deluxe, Editora Tarascon, Loma Linda, Califórnia (2000) e outros textos médicos. No entanto, está bem dentro do alcance do artesão da especialidade determinar o intervalo da quantidade eficaz ótima do coagente.

Em certas formas de realização da utilização da invenção, a quantidade eficaz do coagente é menos que a sua quantidade eficaz seria onde o composto da Fórmula II não é administrado. Deste modo, os efeitos secundários indesejados associados com doses altas de um ou outro agente podem ser minimizados. Outras vantagens potenciais (incluindo sem limitação regimes de dosagem melhorados e/ou custo do fármaco reduzido) serão evidentes para aqueles peritos na especialidade.

Numa forma de realização, a quantidade eficaz terapeuticamente do composto da Fórmula II é mais baixa que a quantidade eficaz terapeuticamente de dextromorfan que é suficiente para alcançar o mesmo efeito terapêutico como o composto da Fórmula II.

Numa forma de realização, uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto da Fórmula II é administrado com um inibidor seletivo da recaptação de serotonina como coagente em que a quantidade do coagente é menos que a sua quantidade seria onde o coagente é administrado na ausência do composto da Fórmula II e com uma quantidade de dextromorfan igual à quantidade eficaz terapeuticamente do composto da Fórmula II. Deste modo, os efeitos secundários indesejados associados com doses altas do coagente podem ser minimizados. Num exemplo desta forma de realização, o coagente é quinidina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, tal como sulfato de quinidina

Num aspeto desta forma de realização, uma quantidade do composto da Fórmula II ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, tal como o sal de bromidrato, em que a quantidade é entre cerca de 10 mg e cerca de 45 mg, tal como entre cerca de 7,5 mg e cerca de 30 mg, é administrado com (a) uma quantidade de sulfato de quinidina entre cerca de 1 mg e cerca de 25 mg, tal como entre cerca de 2,5 mg e cerca de 15 mg ou (b) uma quantidade de quinidina ou dum sal farmaceuticamente aceitável da mesma diferente de sulfato de quinidina que é equimolar com uma quantidade de sulfato de quinidina entre cerca de 1 mg e cerca de 25 mg, tal como entre cerca de 2,5 mg e cerca de 15 mg. Como um exemplo, o composto da Fórmula II ou um sal f armaceut icamente aceitável do mesmo, tal como o sal de bromidrato e o sulfato de quinidina, quinidina ou sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos diferentes de sulfato de quinidina pode ser administrado nas quantidades eficazes terapeuticamente acima a um indivíduo para tratar neuropatia diabética ou dor neuropática tal como dor neuropática diabética.

Num outro aspeto desta forma de realização, uma quantidade do composto da Fórmula II ou um sal f armaceut icamente aceitável do mesmo, tal como o sal de bromidrato, em que a quantidade é entre cerca de 10 mg e cerca de 45 mg, tal como entre cerca de 7,5 mg e cerca de 30 mg, é administrado com uma quantidade de (a) uma quantidade de sulfato de quinidina entre cerca de 1 mg e cerca de 25 mg, tal como entre cerca de 1 mg e cerca de 7,5 mg ou (b) uma quantidade de quinidina ou dum sal farmaceuticamente aceitável da mesma diferente de sulfato de quinidina que é equimolar com uma quantidade de sulfato de quinidina entre cerca de 1 mg e cerca de 25 mg, tal como entre cerca de 1 mg e cerca de 7,5 mg. Como um exemplo, o composto da Fórmula I ou II ou um sal f armaceut icamente aceitável dos mesmos, tal como o sal de bromidrato e o sulfato de quinidina, quinidina ou sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, diferente de sulfato de quinidina, pode ser administrado nas quantidades eficazes terapeuticamente acima a um indivíduo para tratar afeto pseudobulbar. Como outro exemplo, o composto da Fórmula I ou II ou um sal f armaceut icamente aceitável dos mesmos, tal como o sal de bromidrato e o sulfato de quinidina, quinidina ou sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, diferente de sulfato de quinidina, pode ser administrado nas quantidades eficazes terapeuticamente acima a um indivíduo para tratar zumbido.

Certas formas de realização relacionadas com qualquer uma das utilizações da invenção supracitadas, em que uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula II pode variar de cerca de 0,4 mg a cerca de 400 mg, de cerca de 4,0 mg a cerca de 350 mg, de cerca de 10 mg a cerca de 250 mg, de cerca de 10 mg a cerca de 150 mg, de cerca de 10 mg a cerca de 90 mg, de cerca de 1 mg a cerca de 60 mg, de cerca de 10 mg a cerca de 40 mg, de cerca de 20 mg a cerca de 30 mg ou de cerca de 30 mg a cerca de 45 mg. A dose a ser dada uma vez, duas vezes ou até três vezes por dia, dependendo de vários fatores reconhecidos por aqueles peritos na especialidade.

Certas formas de realização relacionadas com qualquer uma das utilizações da invenção supracitadas, em que o coagente é paroxetina. Em certos casos, uma quantidade eficaz de paroxetina, quando doseada com um composto da Fórmula II pode variar de cerca de 1 mg a cerca de 40 mg, de cerca de 1 mg a cerca de 30 mg, de cerca de 5 mg a cerca de 40 mg, de cerca de de 5 mg a cerca de 25 mg, de cerca de 10 mg a cerca de 40 mg, de cerca de 10 mg a cerca de 20 mg, de cerca de 15 mg a cerca de 40 mg, de cerca de 20 mg a cerca de 40 mg, de cerca de 20 mg a cerca de 35 mg ou de cerca de 25 mg a cerca de 35 mg.

Ainda num outro aspeto, é proporcionado a utilização dum composto da Fórmula II juntamente com um ou mais dos coagentes acima descritos na produção dum medicamento, que como uma composição única ou como formas de dosagem separadas, para tratamento ou prevenção num indivíduo duma doença, distúrbio ou sintoma apresentado acima.

Kits São também divulgados kits para utilização para tratar distúrbio pseudobulbar. Estes kits compreendem (a) uma composição farmacêutica que compreende um composto da Fórmula I ou Fórmula II e um coagente, como descrito acima ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que a referida composição farmacêutica está num recipiente; e (b) instruções que descrevem um método de utilização da composição farmacêutica para tratar distúrbio pseudobulbar.

Em certas formas de realização, os kits compreendem (a) uma primeira composição farmacêutica que compreende um composto da Fórmula I ou Fórmula II ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos; (b) uma segunda composição farmacêutica que compreende um coagente como descrito acima ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que a primeira composição farmacêutica e a segunda composição farmacêutica estão contidas em recipientes separados; e (c) instruções que descrevem um método de utilização da primeira composição farmacêutica e da segunda composição farmacêutica para tratar distúrbio pseudobulbar. 0(s) recipiente(s) pode(m) ser qualquer recipiente ou outro equipamento selado ou selável que pode armazenar a(s) referida(s) composição(ões) farmacêutica(s). Exemplos incluem garrafas, ampolas, garrafas de armazenamento de multicamadas ou divididas, em que cada divisão ou câmara compreende uma única dose da referida composição, um pacote de folha dividido, em que cada divisão compreende uma única dose da referida composição ou um dispensador que dispensa doses únicas da referida composição. 0 recipiente pode ter qualquer formato ou forma convencional como conhecido na técnica o qual é feito de um material farmaceuticamente aceitável, por exemplo uma caixa de papel ou de papelão, uma garrafa ou jarro de vidro ou de plástico, um saco resselável (por exemplo, armazenar uma "recarga" de comprimidos para colocação num recipiente diferente) ou uma embalagem blister com doses individuais para pressionar para fora da embalagem de acordo com um programa terapêutico. 0 recipiente empregue pode depender da forma de dosagem exata envolvida, por exemplo uma caixa de cartão convencional geralmente não seria utilizada para conter uma suspensão liquida. É possível que mais do que um recipiente possa ser utilizado em conjunto numa embalagem única para comercializar uma forma de dosagem única. Por exemplo, os comprimidos podem estar contidos numa garrafa, que por sua vez está contida dentro de uma caixa. Na forma de realização, o recipiente é uma embalagem de blister.

Os kits também podem compreender um dispositivo para administrar ou para medir uma dose unitária da composição farmacêutica. Tal dispositivo pode incluir um inalador se a referida composição é uma composição inalável; uma seringa e agulha, se a referida composição é uma composição injetável; uma seringa, colher, bomba, ou um recipiente com ou sem marcas de volume, se a referida composição é uma composição liquida oral; ou qualquer outro dispositivo de medição ou de entrega adequado para a formulação de dosagem da composição presente no kit.

Exemplos

Exemplo_de_Referência_1_._Síntese_de ( + )-3-(Ethox-d5)-17-(metil-d3) - (9ot, 13ot, 14ot) - cloridrato de morfinano (100) . Composto 100 Composto 100 foi preparado como delineado no Esquema 4 abaixo. Seguem detalhes da síntese. Esquema 4. Síntese do Composto 100. K2COa cloreto de acetilo CHC13

11 20 100 BBr3 -

DCM Síntese de (+)-3-metoxi-17-metil-(9α,13α,14α)-morfinano (base livre, 22b). A um recipiente de reação foi adicionado (+)-3-metoxi-17-metil-(9a,13a,14a)-morfinano, sal de HBr (22; 3, OOg, 8,5 mmol) , NH3 em CH3OH (2,0 M, 8,5 mL, 17, 0 mmol) e uma barra de agitação. A mistura de reação foi agitada à TA durante 1 h. 0 material resultante foi concentrado num evaporador rotativo, em seguida, diluído com CHCI3 (50 mL) e H2O (50 mL) . As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com CHCI3 (50 ml) . As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas num evaporador rotativo para se obter 2,88 g de 22b como um sólido branco fofo. ^-RMN (300 MHz, CDCI3) : δ 1,12 (ddd, Ji=24,7, J2=12,6, J3= 3,8, 1H), 1,23-1,43 (m, 5H), 1,49-1,52 (m, 1H), 1,62-1,65 (m, 1H), 1,72 (td, Ji=12,6, J5=4, 9, 1H) , 1,81 (dt, Ji=12,6, J2= 3,3, 1H) , 2,07 (td, Ji=12,6, J'2= 3,3, 1H) , 2,33-2,47 (m, 5H) , 2,57 (dd, Ji=l8, 1, J2=5,5, 1H) , 2,79 (dd, Ji=5,5, J2= 3,3, 1H) , 2,98 (d, J= 18, 1, 1H) , 6,68 (dd, Ji=8,2, J2=2,l, 1H) , 6,80 (d, J=2,7, 1H) , 7.02 (d, J=8,8, 1H).

Síntese de (+)-3-metoxi-(9a,13a,14a)-morfinano (23). O sólido (+)-3-metoxi-17-metil-(9a,13a,14a)-morfinano (22b; 6,79 g, 25,1 mmol) foi colocado num recipiente de reação com CHCI3 e uma barra de agitação. Foi adicionado K2CO3 (13,85 g, 100.2 mmol) e a mistura foi agitada à TA sob uma atmosfera de N2 durante 10 min. antes da adição de cloreto de acetilo (7,866 g, 100,2 mmol) . A mistura de reação resultante, ainda sob uma atmosfera de N2, foi agitada sob condições de refluxo durante 7 h, depois filtrada através de uma almofada de celite. O filtrado orgânico foi concentrado num evaporador rotativo e o material em bruto resultante foi dissolvido em CH3OH, em seguida, agitado sob condições de refluxo durante 1 h. A solução foi concentrada num evaporador rotativo, em seguida, seca sob vácuo para se obter 6,78 g de 23 como um sólido esbranquiçado. ^-RMN (30 0 MHz, CDCI3) : 5 1,04-1,13 (m, 1H), 1,19-1,29 (m, 1H), 1,37-1,66 (m, 6H), 2,37 (d, J=13,5, 2H), 2,54 (bs, 1H), 2,80 (s, 2H), 2,95-2,99 (m, 1H), 3,12-3,18 (m, 2H), 3,48 (s, 1H), 3,71 (s, 3H) , 6,76 (dd, Ji=8,3, J2=2,6, 1H) , 6,80 (d, J= 2,3, 1H) , 7, 07 (d, J=8,3, 1H) . Síntese de ( + ) -17- etilcarbamato-3-metoxi- (9a, 13a, 14a) -morfinano (10). Para um recipiente de reação ajustado a uma barra de agitação foi adicionado 23 (6, 025g, 2,48 mmol) dissolvido em CHCI3 (100 mL) . Foi adicionado diisopropiletilamina (DIEA; 16,32 g, 126,3 mmol) e a mistura foi agitada durante 10 min à temperatura ambiente, sob azoto, antes da adição de cloroformato de etilo (13,094 g, 76,8 mmol). A mistura de reação foi agitada sob condições de refluxo sob azoto durante 3 h, altura em que por TLC (20 % acetato de etilo/hexano) mostrou consumo completo do material de partida. A camada orgânica foi removida e lavada primeiro com 1 M HC1, e depois com NaHCCb saturado. As camadas aquosas a partir de cada lavagem foram combinadas e extraídas de novo com 50 ml de CHCI3. A camada orgânica da extração de novo foi combinada com a camada orgânica das lavagens e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SC>4. A solução orgânica foi, em seguida, filtrada, concentrada num evaporador rotativo, em seguida, foi purificada através de cromatografia em coluna flash automatizada (0-30 % acetato de etilo/hexano) para se obter 5,37 g de 10 como um óleo amarelo claro transparente. ^-RMN (300 MHz, CDCI3) : δ 1,06 (ddd, Ji= 25,3, J2= 12,6, J3= 3,8, 1H), 1,21-1,39 (m, 7H), 1,45-1,60 (m, 3H), 1,65-1,70 (m, 2H), 2,34-2,37 (m, 1H), 2,54-2,69 (m, 2H), 3,04-3,12 (m, 1H), 3,78 (s, 3H) , 3,86 (ddd, Ji=42,3, J2=13,7, Js=3,8, 1H) , 4,12 (q, J=1,14, 2H) , 4,31 (dt, Ji=56, 6, J2= 4,3, 1H) , 6,71 (dd, Ji=8,8, J2=2,2, 1H) , 6,82 (d, <J=2,7, 1H) , 7,00 (t aparente, J= 8,2, 1H) . (+)-17-etilcarbamato-3-hidroxi-(9a,13a,14a)-morfinano (11) . Num recipiente de reação ajustado a uma barra de agitação o carbamato 10 (2,43 g, 7,4 mmol) foi dissolvido em DCM (20 mL) e a solução resultante foi arrefecida a 0 °C. Foi adicionado BBr3 (9,24 g, 36,9 mmol) e a mistura de reação foi agitada sob uma atmosfera de N2 a 0 °C durante 20 min tempo em que TLC em 20 % acetato de etilo/hexano mostrou que a reação estava completa) . Uma solução de 27 % NH4OH em gelo foi colocada num béquer com uma barra de agitação e a mistura de reação foi adicionada lentamente com agitação. A mistura resultante foi agitada durante 20 min, em seguida, foi extraída com 4:1 CHCI3/CH3OH (200 mL) . A camada orgânica foi seca sobre Na2S04, filtrada, depois concentrada num evaporador rotativo. O material em bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna flash automatizada (CH3OH com 1 % NH4OH / CHCI3, 0-10 %) . As frações puras foram concentradas num evaporador rotativo para se obter 1,48 g de 11 como um sólido branco. ^-RMN (30 0 MHz, CDCI3) : 5 1,04-1,12 (m, 1H), 1,22-1,36 (m, 7H), 1,45-1,59 (m, 3H) , 1, 63-1, 67 (m, 2H) , 2,30-2,33 (m, 1H) , 2,52-2, 66 (m, 2H) , 3,06 (dt, 07=18,4, Jl=5,9, 1H) , 3,84 (ddd, Ji=35,8, Ji=13,8, J3=6, 1, 1H) , 4,10-4,18 (m, 2H) , 4,31 (dt,

Ji=53,9, Ji=3, 1, 1H) , 6,64 (m, 1H) , 6,78 (s, 1H) , 6,93 (t aparente, J=7,8, 1H) . Síntese de (+) -3- (etoxi-ds) -17-etoxicarbonil- (9a, 13a, 14a) -morf inano (20) . A uma solução de álcool 11 (1,50 g, 4,8 mmo 1) em DMF (25 mL) , foi adicionado K2CO3 (2,00 g, 14,5 mmol, 3,05 eq) e iodoetano-ds (1,15 g, 7,1 mmol, 1,50 eq) com agitação. A mistura de reação foi agitada durante a noite à temperatura ambiente sob uma atmosfera de N2, foi extinta pela adição de H2O, e extraída com Et20 (3 x 30 mL) . Os orgânicos combinados foram secos sobre Na2S04, filtrados e concentrados in vacuo até um óleo amarelo. A purificação através de cromatografia automatizada em coluna flash (0-40 % de EtOAc/hexanos) proporcionou o intermediário 20 (1,53 g, rendimento de 91 %) . Síntese de (+) -3- (etoxi-d5) -17- (metil-d3) - (9a, 13a, 14a) -cloridrato morfinano (100). A uma pasta fluída de L1AID4 (0,184 g, 4,4 mmol, 2,0 eq) em THF (10 mL) agitado a -78 °C foi adicionada uma solução do carbamato 20 (0,763 g, 2,2 mmol) em THF (5 mL) . Após 1 h de agitação a ta, nenhuma reação foi detetada por tlc um adicional de 2.0 eq de L1AID4 (0.184 g, 4.4 mmol, 2.0 eq) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada durante a noite a ta, em seguida foi extinta pela adição de sulfato de magnésio heptahidratado, até cessar a evolução de gás. A mistura foi filtrada, concentrada in vacuo e o material em bruto resultante foi purificado por meio de cromatograf ia em coluna flash (CHCI3/CH3OH/NH3OH-9O/IO/I) para se obter a amina livre 100. Este material foi dissolvido em 1,25 M HC1 em CH3OH, em seguida, foi concentrado sob pressão reduzida e seco sob alto vácuo para se obter 14,3 mg do produto 100 como o sal de HC1. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de) : δ 0, 94-1, 63 (m, 8H) , 1,72-1, 8 0 (m, 1H) , 1, 94 (d, J=ll, 9, 1H) , 2,43-2,47 (m, 1H) , 2,96 (dd, Ji=19,2, J2=6,l, 2H) , 3,09-3,17 (m, 2H) , 3,57-3,61 (m, 1H) , 6,79-6, 82 (m, 2H) , 7,11 (d, J=8,8, 1H), 9,58 (br s, 1H). HPLC (método: 150 mm coluna C18-RP - método de gradiente de 5-95 % de ACN; Comprimento de onda: 280 nm): tempo de retenção: 3,08 min, pureza: 95 %. MS (M+H): 294,2.

Exemplo_de_Referência_2_._Síntese_de (+)-3-(Ethoxy-ds)-17-methyl-(9a,3a,4a)-cloridrato morfinano (104) . Composto 104 foi preparado como delineado no Esquema 2 acima, com a exceção de que LiAlfU foi utilizado no lugar de L1AID4 para a redução do carbamato 20 a 104.

104 Síntese de (+) -3- (etoxi-ds) -17-metil- (9a, 13a, 14a) -cloridrato morfinano (104) . Foi adicionado a uma pasta fluída de LÍAIH4 (0,166 g, 4,4 mmol, 2,0 eq) em THF (10 mL) agitado a -78 °C uma solução do carbamato 20 (0,763 g, 2,2 mmol) em THF (5 mL). Após 1 h, um adicional de 2,0 eq de LÍA1H4 (0,184 g, 4,4 mmol, 2,0 eq) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada durante a noite à ta, em seguida foi extinta por meio da adição de sulfato de magnésio heptahidratado, até cessar a evolução de gás. A mistura foi filtrada, concentrada in vacuo e o material em bruto resultante foi purificado por meio de cromatografia em coluna flash automatizada (CHCI3/CH3OH/NH3OH - 90/10/1) para produzir a amina livre 104. Este material foi dissolvido em 1,25 M HCI em CH3OH, em seguida, foi concentrado sob pressão reduzida e seco sob alto vácuo para dar 31 mg do produto 104 como o sal de HCI. Ή—RMN (300 MHz, DMSO-de) : δ 0, 94-1, 64 (m, 8H) , 1,74-1,82 (m, 1H) , 1,97 (d, J=12,4, 1H) , 2,44-2,47 (m, 1H) , 2,81 (s, 3H) , 2,96 (dd, Ji=20,0, J2=5,8, 2H) , 3,09-3,18 (m, 2H) , 3,55-3, 62 (m, 1H) , 6,79-6, 82 (m, 2H) , 7,12 (d, J=9,l, 1H) , 9,68 (br s, 1H). HPLC (método: 150 mm coluna C18-RP - método de gradiente de 5-95 % de ACN; Comprimento de onda: 280 nm) : tempo de retenção: 3,00 min, pureza: 95 %. MS (M+H): 291,2.

Exemplo de Referência 3. Síntese de ( + )- 3-(Isopropoxi-d7)-17-(metil-d3) -(9a, 13a,14a)-morfinano (102) . O Composto 102 foi preparado como delineado no Esguema 5 abaixo. Os detalhes da síntese são apresentados abaixo. Esquema 5. Síntese do Composto 102

(CD3)2CDI K2C03 , LÍAID4

DMF THF 11 21 102 Síntese de (+) -3- (Isopropoxi-d7) -17-etoxicarbonil- (9a, 13a, 14a) -morfina no (21) . A uma solução de álcool 11 (1,50 g, 4,8 mmol; produzido de acordo com o Exemplo 1) em DMF (25 mL) , foi adicionado K2CO3 (2,00 g, 14,5 mmol, 3,05 eq) e 2-iodopropano-d7 (0,71 mL, 7,1 mmol, 1,50 eq) com agitação. A mistura de reação foi agitada durante a noite à temperatura ambiente sob uma atmosfera de N2, foi extinta pela adição de H2O, e extraída com Et20 (3 x 30 mL) . Os orgânicos combinados foram secos sobre Na2SC>4, filtrados e concentrados in vacuo até um óleo incolor. A purificação através de cromatografia automatizada em coluna flash (0-40 % de EtOAc/hexanos) proporcionou o intermediário 21 (1,48 g, 85 % de rendimento). Síntese de (+) -3- (Isopropoxi-d7) -17- (metil-d3) - (9a, 13a, 14a) -morfinano (102) . A uma pasta fluída de L1AID4 (0,340 g, 8,1 mmol, 4,0 eq) em THF (10 mL) agitado a -78 °C foi adicionado uma solução do carbamato 21 (0,739 g, 2,0 mmol) em THF (5 mL). A mistura de reação foi agitada durante a noite à ta, em seguida foi extinta por meio da adição de sulfato de magnésio heptahidratado, até cessar a evolução de gás. A mistura foi filtrada, o filtrado concentrado in vacuo e o material resultante foi dissolvido em CH3OH. A solução resultante foi acidificada a pH 4 com ácido fumárico resultando em precipitação de sal. A mistura foi agitada durante 5 min, e foi adicionado Et20 para pôr para fora da solução o restante sal. O sal foi isolado por filtração e secagem para produzir 660 mg de produto final 102 como o sal do ácido fumárico . 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) : õl,10 (qd, Ji=12,6, J2=3,8, 1H) , 1,21-1,68 (m, 7H) , 2,01 (td, Ji=13,6, J2= 4,5, 1H) , 2,16-2,21 (m, 1H) , 2,32-2,47 (m, 2H) , 2,99-3,01 (m, 2H) , 3,10-3,13 (m, 1H) , 3,44-3,46 (m, 1H) , 6,72 (dd, Ji=8,4, J2=2,4, 1H), 6,79 (d, J=2,5, 1H), 6,82 (s, 1H), 7,03 (d, J=8,3, 1H). HPLC (método: 150 mm coluna C18-RP - método de gradiente de 5-95 % de ACN; Comprimento de onda: 280 nm) : tempo de retenção: 3,11 min, pureza: 95 %. MS (M+H): 310,3.

Exemplo_de_Referência_4_._Síntese_de ( + )-3-(Isopropoxi-d7)-17-metil-(9a,3a,4a)-morfinano (106). O Composto 106 foi preparado como delineado no Esquema 5 abaixo com exceção que L1AIH4 foi utilizado no lugar de L1AID4 para a redução dos carbamatos 21 a 106.

106 Síntese de ( + ) -3- (Isopropoxi-d7) -17-methyl- (9a, 13a, 14a) -morfinano (106) . A uma pasta fluída de LÍAIH4 (0,308 g, 8,1 mmol, 4,0 eq) em THF (10 mL) agitada a -78 °C foi adicionada uma solução do carbamato 21 (0,739 g, 2,0 mmol) em THF (5 mL). A mistura de reação foi agitada durante a noite à ta, em seguida foi extinta por meio da adição de sulfato de magnésio heptahidratado, até cessar a evolução de gás. A mistura foi filtrada, o filtrado concentrado in vacuo e o material resultante foi dissolvido em CH3OH. A solução resultante foi acidificada a pH 4 com ácido fumárico resultando em precipitação de sal. A mistura foi agitada durante 5 min e foi adicionado Et20 para pôr para fora da solução o restante sal. O sal foi isolado por filtração e secagem para produzir 330 mg de produto final 106 como o sal do ácido fumárico . 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) : δ 1,09 (qd, Ji=12,6, J2=3,8, 1H) , 1,22-1,58 (m, 6H) , 1,65 (d, J=12,6, 1H) , 2,06 (td, Ji=13,5, J2=4,3, 1H) , 2,20 (d, J=12,4, 1H) , 2,35 (d, J=13,3, 1H) , 2,46-2,53 (m, 1H) , 2,78 (s, 3H) , 2,96-3,12 (m, 2H) , 3,25-3,30 (m, 1H) , 3, 62-3, 64 (m, 1H) , 6,73 (dd, Ji=8,3, Ji=2,5, 1H) , 6,80 (d, J= 2,5, 1H) , 6,86 (s, 2H) , 7,05 (d, J= 8,3, 1H) . HPLC (método: 150 mm coluna C18-RP - método de gradiente de 5-95 % de ACN; Comprimento de onda: 280 nm) : tempo de retenção: 3,18 min, pureza: 95 %. MS (M+H): 307,4.

Exemplo_1^ Síntese de ( + )- 3-(Metoxi-d3) -17-(metil-d3) - (9a, 13a, 14a)-morfinano (112) . 22 22b (+) -3-metoxi-17-metil-(9a, 13a, 14a) -morfinano (22b). A uma recipiente de reação foi adicionado (+)-3-metoxi-17-metil-(9α,13α,14α)-morfinano, sal de HBr 22 (3,00g, 8,5 mmol), NH3 em CH3OH (2,0 M, 8,5 mL, 17,0 mmol) e uma barra de agitação. A mistura da reação foi agitada à ΤΑ durante 1 h. O material resultante foi concentrado num evaporador rotativo, em seguida, diluido com CHCI3 (50 mL) e H2O (50 mL). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com CHCI3 (50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas num evaporador rotativo para se obter 2,88 g de 22b como um sólido branco fofo. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) : δ 1,12 (ddd, Ji=24,7, J2=12,6, J3= 3,8, 1H), 1,23-1,43 (m, 5H), 1,49-1,52 (m, 1H), 1,62-1,65 (m, 1H), 1,72 (td, Ji=12,6, J3=4, 9, 1H) , 1,81 (dt, Ji=12,6, J2= 3,3, 1H) , 2,07 (td, Ji=12,6, J'2= 3,3, 1H) , 2,33-2,47 (m, 5H) , 2,57 (dd, Ji=18,1, J3=5,5, 1H) , 2,79 (dd, Ji=5,5, J2=3,3, 1H) , 2,98 (d, J= 18, 1, 1H) , 6,68 (dd, Ji=8,2, J2=2,7, 1H) , 6,80 (d, J= 2,7, 1H) , 7, 02 (d, J=8,8, 1H) .

nh3 -►* MeOH K2C03 cloreto de acetilo -> CHCI3 22 b 23 (+)-3-metoxi-(9a, 13a, 14a)-morfinano (23). O sólido 22b (6,79 g, 25,1 mmol) foi colocado num recipiente de reação com CHCI3 e uma barra de agitação. K2CO3 (13,85 g, 100.2 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada a TA sob uma atmosfera de N2 durante 10 min antes da adição de cloreto de acetilo (7,866 g, 100,2 mmol). A mistura de reação resultante, ainda sob uma atmosfera de N2, foi agitada sob condições de refluxo durante 7 h, depois filtrada através de uma almofada de celite. O filtrado orgânico foi concentrado num evaporador rotativo e o material em bruto resultante foi dissolvido em CH3OH, em seguida, agitado sob condições de refluxo durante 1 h. A solução foi concentrada num evaporador rotativo, em seguida, seca sob vácuo para se obter 6,78 g de 23 como um sólido esbranquiçado. ^-RMN (30 0 MHz, CDCI3) : 5 1,04-1,13 (m, 1H), 1,19-1,29 (m, 1H), 1,37-1,66 (m, 6H), 2,37 (d, J=13,5, 2H), 2,54 (bs, 1H), 2,80 (s, 2H) , 2, 95-2, 99 (m, 1H) , 3,12-3,18 (m, 2H) , 3,48 (s, 1H) , 3,71 (s, 3H) , 6,76 (dd, Ji=8,3, 02=2,6, 1H) , 6,80 (d, J= 2,3, 1H) , 7,07 (d, J= 8,3, 1H) .

etilcloroformato

DIEA -3 CHCI3

I 23 10 (+)-17-etilcarbamato~3-metoxi-(9a,13a,14a)-morfinano (10) . A um recipiente de reação ajustado a uma barra de agitação foi adicionado 23 (6,025g, 2,48 mmol) dissolvido em CHCI3 (100 mL). Foi adicionado diisopropiletilamina (DIEA; 16,32 g, 126,3 mmol) e a mistura foi agitada durante 10 min à temperatura ambiente sob azoto antes da adição de cloroformato de etilo (13,094 g, 76,8 mmol). A mistura de reação foi agitada sob condições de refluxo sob azoto durante 3 h, altura em que a tlc (20 % acetato de etilo/hexano) mostrou consumo completo do material de partida 23. A camada orgânica foi removida e lavada primeiro com 1 M de HC1 e depois com NaHCCb saturado. As camadas aquosas de cada lavagem foram combinadas e extraídas de novo com 50 ml de CHCI3. A camada orgânica da extração de novo foi combinada com a camada orgânica das lavagens e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre NaSCg. A solução orgânica foi, em seguida, filtrada, concentrada num evaporador rotativo, em seguida, foi purificada através de cromatografia em coluna flash automatizada (0-30 % acetato de etilo/hexano) para se obter 5,37 g de 10 como um óleo amarelo claro transparente. ^-RMN (300 MHz, CDC13) : δ 1,06 (ddd, Ji=25,3, J2=12, 6, J3= 3,8, 1H), 1,21-1,39 (m, 7H), 1,45-1,60 (m, 3H), 1,65-1,70 (m, 2H), 2,34-2,37 (m, 1H), 2,54-2,69 (m, 2H), 3,04-3,12 (m, 1H), 3,78 (s, 3H) , 3,86 (ddd, Ji=42,3, J2=13,7, Js=3,8, 1H) , 4,12 (g, J=7,14, 2H) , 4,31 (dt, Ji=56,6, J2= 4,3, 1H) , 6,71 (dd, Ji=8,8, J'2=2,2, 1H) , 6,82 (d, <J=2,7, 1H) , 7,00 (t aparente, J= 8,2, 1H) .

10 11 (+)-17-etilcarbamato-3-hidroxi-(9a, 13a, 14a)-morfinano (11) . Num recipiente de reação ajustado a uma barra de agitação o carbamato 10 (2,43 g, 7,4 mmol) foi dissolvido em DCM (20 mL) e a solução resultante foi arrefecida a 0 °C. Foi adicionado BBr3 (9.24 g, 36,9 mmol) e a mistura de reação foi agitada sob uma atmosfera de N2 a 0 °C durante 20 min (tempo em gue tie em 20 % acetato de etilo/hexano mostrou gue a reação estava completa) . Uma solução de 27 % NH4OH em gelo, foi colocada num béguer com uma barra de agitação e a mistura de reação foi adicionada lentamente com agitação. A mistura resultante foi agitada durante 20 min, em seguida, foi extraída com 4:1 CHCI3/CH3OH (200 mL) . A camada orgânica foi seca sobre Na2SC>4, filtrada, em seguida concentrada num evaporador rotativo. 0 material em bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna flash automatizada (CH3OH com 1 % NH4OH / CHCI3, 0-10 %) . As frações puras foram concentradas num evaporador rotativo para se obter 1,48 g de 11 como um sólido branco. ^-RMN (30 0 MHz, CDC13) : 5 1,04-1,12 (m, 1H), 1,22-1,36 (m, 7H), 1.45- 1,59 (m, 3H) , 1, 63-1, 67 (m, 2H) , 2,30-2,33 (m, 1H) , 2,52-2, 66 (m, 2H) , 3,06 (dt, Ji=18,4, J2=5,9, 1H) , 3,84 (ddd, Ji= 35,8, J2=13,8, J3= 6,1, 1H) , 4,10-4,18 (m, 2H) 4,31 (dt, Ji=53,9, J2=3,l, 1H) , 6,64 (m, 1H) , 6,78 (s, 1H) , 6,93 (t

aparente, J=7,8, 1H) .

K2C03

CD3I -i

DMF ΊΊ 24a (+) -1 7-etilcarbamato-3-d3-metoxi- (9a, 13a, 14a) -morfinan 0 (24a; R3= -OCD3) . O composto 11 (1,48 g, 4,7 mmol) foi dissolvido em DMF (20 mL) num recipiente de reação ajustado com uma barra de agitação. A esta solução foi adicionado K2CO3 (2, 97 g, 21,5 mmol). A mistura foi agitada sob uma atmosfera de N2 à TA durante 10 min antes da adição de CD3I (1,02 g, 7,0 mmol) . A mistura de reação resultante foi agitada durante a noite à TA tempo em que tlc (20 % acetato de etilo/hexano) mostrou reação completa. A mistura foi diluída com H2O, em seguida, foi extraída com éter etílico (3 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SC>4, filtradas e o filtrado concentrado num evaporador rotativo para um óleo amarelo claro. A purificação através de cromatografia automatizada em coluna flash (0-20 % acetato de etilo/hexano) e concentração das frações puras num evaporador rotativo proporcionou 793 mg de produto. ^-RMN (30 0 MHz, CDCI3) : 5 1,01-1,11 (m, 1H), 1,22-1,39 (m, 7H), 1.45- 1,59 (m, 3H) , 1, 62-1,70 (m, 2H) , 2,34-2,37 (m, 1H) , 2,54-2, 69 (m, 2H) , 3,04-3,12 (m, 1H) , 3,84 (ddd, Ji=43,2, J2= 13,8, J3=4, 8, 1H) , 4,09-4,17 (m, 2H) , 4,31 (dt, Ji=56,4, J2=3,4, 1H) , 6,71 (dd, Ji=8,4, J2=2,5, 1H) , 6.82 (d, J=2,7, 1H) , 7,00 (t aparente, J=8,2, 1H) .

LiAID,

THF

C 24a 112 (+) -3-d3-metoxi-l 7-d3-metil- (9a, 13a, 14a) -morfinano (Composto 112) . A um recipiente de reação ajustado com uma barra de agitação, foi adicionado THF (5 mL) e LAD (100 mg, 2,4 mmol) . A pasta fluida foi arrefecida a 0 °C seguida da adição da solução do produto 24a (R3= -OCD3, 397 mg, 1,2 mmol) em THF (5 mL) . A mistura de reação foi agitada sob uma atmosfera de N2 durante 2 h tempo em que tie (20 % acetato de etilo/hexano) mostrou que a reação estava completa. A mistura foi então extinta pela adição de sulfato de magnésio heptahidratado, até cessar a evolução de gás. Foi adicionado éter etílico (25 mL) to the frasco, a pasta fluída foi filtrada e o filtrado orgânico foi concentrado num evaporador rotativo para um óleo. O produto em bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna flash automatizada (CH3OH com 1 % NH4OH / CHCI3, 0-10 %) , concentrado num evaporador rotativo, em seguida dissolvido numa solução saturada de HBr em dioxano. A mistura foi agitada durante 10 min, foi concentrada num evaporador rotativo, em seguida seca sob vácuo durante 3 d, para se obter 204 mg de Composto 112. ^-RMN (300 MHz, CDCI3) : δ 1,08 (ddd, Ji=25,l, J2=12,6, Js=3,3, 1H), 1,22-1,32 (m, 1H), 1,35-1,48 (m, 4H), 1,60 (dd, Ji=39,0, J2=12, 6, 2H) , 2,02 (dt, Ji=13,2, J2=4,0, 1H) , 2,17 (d, J=ll,9, 1H) , 2,34 (t, J=13,5, 2H) , 2,75-2,80 (m, 1H) , 2,88 (dd, Ji=18,8, J2=5,3, 1H) , 3,01 (d, J=18,5, 1H) , 3,15 (s, 1H) , 6,73 (d, J=8,6, 1H), 6,81 (s, 1H), 7,05 (d, J=8,6, 1H), HPLC (método: 150 mm coluna C18-RP - método de gradiente de 5-95 % de ACN; Comprimento de onda: 254 nm): tempo de retenção: 6,74 min. MS (M+H+) : 278,4 .

Exemplo_2_Síntese_de ( + )-3-metoxi-d3-17-metil-(9a,13a,14a)-morfinano (111) .

LiAIH

THF 24a m (+) -3-d3-metoxi-l 7-metil- (9a, 13a, 14a) -morfinano (Composto 111) . A um recipiente de reação ajustado com uma barra de agitação, foi adicionado THF (5 mL) e LAH (91 mg, 2,4 mmol) . A pasta fluida foi arrefecida a 0 °C seguida da adição do produto 24a (R3= -OCD3, 397 mg, 1,2 mmol) dissolvido em THF (5 mL) . A mistura de reação foi agitada sob uma atmosfera de N2 durante 2 h tempo em que tie (20 % acetato de etilo/hexano) mostrou que a reação estava completa. A mistura foi então extinta pela adição de sulfato de magnésio heptahidratado, até cessar a evolução de gás. Foi adicionado éter etílico (25 mL) to the frasco, a pasta fluída foi filtrada e o filtrado orgânico foi concentrado num evaporador rotativo para um óleo. O produto em bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna flash automatizada (CH3OH com 1 % NH4OH / CHCI3, 0-10 %) , concentrada num evaporador rotativo, em seguida dissolvida numa solução saturada de HBr em dioxano. A mistura foi agitada durante 10 min, foi concentrada num evaporador rotativo, em seguida seca sob vácuo durante 3 d para se obter 200 mg de Composto 111. 1H-RMN (30 0 MHz, CDCI3) : 5 1,07-1,16 (m, 1H) , 1,22-1,32 (m, 1H) , 1,34-1,46 (m, 4H) , 1,59 (dd, Ji=41,0, J2= 12,6, 2H) , 1,94 (t, J= 12, 6, 1H) , 2,06 (d, J= 12, 9, 1H) , 2,26 (t, J=12,6, 1H) , 2,36 (d, J=13,2, 1H), 2,53 (s, 3H), 2,67 (d, J=12,2, 1H), 2,78 (dd, Ji=18,8, J5=5, 0, 1H) , 3,06 (d, J=19,2, 2H) , 6,72 (d, J= 8,3, 1H) , 6,81 (s, 1H) , 7,05 (d, J= 8,6, 1H) , HPLC (método: 150 mm coluna C18-RP - método de gradiente de 5-95 % de ACN; Comprimento de onda: 254 nm) : tempo de retenção: 6,86 min. MS (M+H+) : 275,2.

Exemplo_3_._Síntese_de_( + ) -3-metoxi -17 - (metil-d3)-(9a,13a,14a)-morfinano (119) .

10 119 (+) -3-metoxi-l 7-d3-metil- (9a, 13a, 14a) -morfinano (Composto 119) . A um recipiente de reação ajustado com uma barra de agitação, foi adicionado THF (2 mL) e LAD (99 mg, 2,4 mmol) . A pasta fluida foi arrefecida a 0 °C seguido da adição gradual de carbamato 10 (195 mg, 6,0 mmol) dissolvido em THF (3 mL). A mistura de reação foi agitada sob uma atmosfera de N2 durante 10 min tempo em que tie (20 % acetato de etilo/hexano) mostrou que a reação estava completa. A mistura foi então extinta pela adição de sulfato de magnésio heptahidratado, até cessar a evolução de gás. O sólido resultante foi lavado com éter etílico, filtrado e o filtrado orgânico foi concentrado num evaporador rotativo para um óleo. O produto em bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna flash automatizada (CH3OH com 1 % NH4OH / CHCI3, 90 %) , concentrada num evaporador rotativo e depois dissolvida numa solução saturada de HBr em dioxano. A mistura foi agitada durante 10 min e depois concentrada num evaporador rotativo para se obter 74 mg de produto. ^-RMN (300 MHz, CDCI3) : δ 0,96 (ddd, Ji=25,4, J2=12,l, J3= 3,9, 1H), 1,08-1,18 (m, 1H), 1,24-1,36 (m, 2H), 1,43-1,52 (m, 3H), 1,62 (d, J= 12,7, 1H) , 1,78 (td, Ji=13,7, J2=4,4, 1H) , 1,96 (d, J= 12,2, 1H) , 2,41-2,47 (m, 2H) , 2,97 (dd, Ji=19,5, J2= 5,9, 1H) , 3,10-3,18 (m, 2H) , 3, 60-3, 63 (m, 1H) , 3,73 (s, 3H) , 6,81-6,84 (m, 2H) , 7,13 (d, J= 9,3, 1H) , 9,60 (bs, 1H) . HPLC (método: 150 mm coluna C18-RP - método de gradiente de 5-95 % de ACN; Comprimento de onda: 280 nm): tempo de retenção: 6,91 min. MS (M+H+) : 275,7 .

Exemplo 4. Avaliação da Estabilidade Metabólica em CYP2D6 SUPERSOMES™. CYP2D6 SUPERSOMES™ Humano foram adquiridas de GenTest (Woburn, MA, EUA) . 7,5 mM soluções stock de compostos de teste (Compostos 100, 102, 104, 106, dextrometorfano, um análogo de dextrometorfano deuterado em que cada grupo metil foi substituído com CD3 ("d6-dextrometorfano", nome químico ( + )- 3-d3-metoxi-17-d3-metil-(9a, 13a,14a)-morfinano, também referido como Composto 101 em U.S. Ser. N.° 12/112 36 e como "Composto de Teste" na Figura 1 e no Quadro 2 abaixo), o análogo de éter etílico de dextrometorfano ("dextroetorfan") ou o análogo de éter isopropílico de dextrometorfano ("dextroisoproporfan")) foram preparados em DMSO. As de soluções stock 7,5 mM foram diluídas a 50 μΜ em acetonitrilo (ACN) . As 1000 pmol/mL CYP2D6 supersomes foram diluídas para 62,5 pmol/mL em 0,1 M de tampão de fosfato de potássio, pH 7,4, contendo 3 mM MgCl2. Os SUPERSOMES™ diluídos foram adicionados a poços de uma placa com 96 poços profundos de polipropileno em triplicado. 10 pL do composto de teste a 50 μΜ foi adicionado às supersomes e a mistura foi pré-aquecida durante 10 minutos. As reações foram iniciadas pela adição de solução NADPH pré-aquecida. O volume da reação final foi 0,5 mL e continha 50 pmol/mL CYP2D6 SUPERSOMES™, 1 μΜ de composto de teste e 2 mM NADPH em tampão de fosfato de potássio 0, 1 M, pH 7,4 e MgCÍ2 3 mM. As misturas de reação foram incubadas a 37 °C e 50 pL de alíquotas foram retiradas a 0, 5, 10, 20 e 30 minutos e adicionadas a placas de 96 poços de poços rasos que continham 50 pL de ACN, arrefecido com gelo, com padrão interno para parar as reações. As placas foram armazenadas a 4 °C durante 20 minutos, após o que 100 pL de água foram adicionados aos poços da placa antes da centrifugação para formar pellets das proteínas precipitadas. Os sobrenadantes foram transferidos para uma outra placa de 96 poços e analisadas para quantidades restantes do original por LC-MS/MS utilizando um espectrómetro de massa API 4000 da Applied Bio-systems. A semivida in vitro (ti/2) para cada um dos compostos de teste foi calculada a partir dos declives da regressão linear da % remanescente do original (In) vs. relação de tempo de incubação: in vitro ti/2= 0, 693/k, em que k = -[declive da regressão linear da % remanescente do original (in) vs. tempo de incubação] . A análise dos dados foi realizada utilizando ο Software Microsoft Excel. A Figura 1 e o Quadro 2, abaixo, mostra os resultados da experiência SUPERSOMES™. Note-se que na Figura 1, as curvas para os Compostos 100 e 104 sobrepõem-se una à outra. "Composto de Teste" na Figura 1 e no Quadro 2 refere-se a dextrometorfano deuterado ("d6-dextrometorfano", (+)-3-d3-metoxi-17-d3-metil-(9a,13a,14a)-morfinano, que é também referido como o Composto 101 em U.S. Ser. N.° 12/112 936) .

Quadro 2. Semivida calculada em SUPERSOMES™.

Cada um dos compostos deuterado testados demonstraram uma semivida mais longa quando incubados com CYP2D6 SUPERSOMES™ do que qualquer um dos compostos de teste correspondentes sem deutério ou uma versão deuterado de dextrometorfano (Composto de Teste) . Assim, neste ensaio, os compostos desta divulgação foram mais resistentes ao metabolismo que dextrometorfano ou dextrometorfano deuterado (Composto de Teste) .

DOCUMENTOS REFERIDOS NA DESCRIÇÃO

Esta lista de documentos referidos pelo autor do presente pedido de patente foi elaborada apenas para informação do leitor. Não é parte integrante do documento de patente europeia. Não obstante o cuidado na sua elaboração, o IEP não assume qualquer responsabilidade por eventuais erros ou omissões.

Documentos de patente referidos na descrição • US 61109832 A [0001] • WO 2008097924 A [0015] • GB 713146 A, Grussner, A. &amp; Schnider, O. [0068] [0071] • JP JP60089474 A, Toyo Pharma K. K. [0068] • JP 60089474 A [0071] • US 20050256147 Ai, Kim, C.-H. [0074] • WO 2005082911 Al, Dawildowski, D. [0075] • US 7014866 B [0084] • US 20060094744 A [0084] • US 20060079502 A [0084] • US 6803031 B, Rabinowitz JD and Zaffaroni AC [0093] • US 6099562 A [0096] • US 5886026 A [0096] • US 5304121 A [0096] • US 12112936 B [0158] [0160]

Documentos de não patente citados na descrição • BLAKE, MI et al. J Pharm Sei, 1975, vol. 64, 367-91 [0007] • FOSTER, AB. Adv Drug Res, 1985, vol. 14, 1-40 [0007] • KUSHNER, DJ et al. Can J Physiol Pharmacol, 1999, 79-88 [0007] • FISHER, MB et al. Curr Opin Drug Discov Devel, 2006, vol. 9, 101-09 [0007] • EICHHOLD et al. Journal of Chromatography, 1997, vol. 698 (B [0015] • BÒLESKEI et al. ARKIVOC, 2008 [0015] • WADA E et al. Seikagaku, 1994, vol. 66, 15 [0048] • GANNES LZ et al. Comp Biochem Physiol Mol Integr Physiol, 1998, vol. 119, 725 [0048] • SCHNIDER, O. ; GRUSSNER, A. Helv. Chim. Acta., 1951, vol. 34, 2211 [0068] [0071] • NEWMAN, A. H. et al. J. Med. Chem., 1992, vol. 35, 4135 [0068] [0071] • MURDTER, T. E. et al. Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals, 2002, vol. 45, 1153-1158 [0073] • NEWMAN, A. H. et al. Journal of Medicinal Chemistry, 1992, vol. 35, 4135-4142 [0073] [0074] • BROWN, H. C. et al. Organometallics, 1985, vol. 4, 816-821 [0075]

• LAROCK R. Comprehensive Organic Transformations. VCH

Publishers, 1989 [0080] • GREENE TW et al. Protective Groups in Organic Synthesis. John Wiley and Sons, 1999 [0080] • FIESER L et al. Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis. John Wiley and Sons, 1994 [0080] • Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis. John

Wiley and Sons, 1995 [0080] • Oral Lipid-Based Formulations: Enhancing the

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Lippincott Williams &amp; Wilkins, 2000 [0085] • FREIREICH et al. Cancer Chemother. Rep, 1966, vol. 50, 219 [0104] • Geigy Pharmaceuticals. Ardsley, 1970, 537 [0104] • Pharmacotherapy Handbook . Appleton and Lange, 2000 [0107] [0120] • PDR Pharmacopoeia. Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2000. Tarascon Publishing, 2000 [0107] • PDR Pharmacopoeia, Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2000. Tarascon Publishing, 2000 [0120]

Claims (10)

1. REIVINDICAÇÕES

   1. Uma combinação de: (a) uma quantidade terapeuticamente eficaz dum inibidor seletivo da recaptação de serotonina; e (b) uma quantidade terapeuticamente eficaz dum composto da Fórmula II:

   II ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R3 é selecionado a partir de -OCH2D, -OCHD2 e -OCD3; R4 é selecionado a partir de -CH3, -CH2D, -CHD2 e -CD3; desde que quando R3 é -OCD3, então R4 não é -CH3; para utilização no tratamento de afeto pseudobulbar.
2. 2 . A combinação para utilização de acordo com a reivindicação 1, em que R4 é -CH3, -CHD2 ou -CD3.
3. 3. A combinação para utilização de acordo com a reivindicação 1, em que R3 é -OCD3.
4. 4 . A combinação para utilização de acordo com a reivindicação 1, em que o inibidor seletivo da recaptação de serotonina é um inibidor duma enzima P450 2D6 citocromo.
5. 5. A combinação para utilização de qualquer uma das reivindicações 1 a 4, em que o inibidor seletivo da recaptação de serotonina é selecionado a partir do grupo que consiste em fluoxetina, norfluoxetina, citalopram, dapoxetina, escitalopram, fluvoxamina, paroxetina e sertralina ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
6. 6 . A combinação para utilização de acordo com a reivindicação 5, em que o inibidor seletivo da recaptação de serotonina é selecionado a partir do grupo que consiste em citalopram, norfluoxetina, dapoxetina, escitalopram, fluvoxamina, paroxetina e sertralina ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
7. 7 . A combinação para utilização de acordo com a reivindicação 6, em que o inibidor seletivo da recaptação de serotonina é paroxetina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.
8. 8 . A combinação para utilização de acordo com a reivindicação 1, em que o inibidor seletivo da recaptação de serotonina é selecionado a partir do grupo que consiste em citalopram, fluvoxamina, norfluoxetina, fluoxetina, paroxetina e sertralina e o composto da fórmula II é selecionado a partir do grupo que consiste em:

   ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
9. 9. A combinação para utilização de acordo com a reivindicação 8, em que o inibidor seletivo da recaptação de serotonina é selecionado a partir do grupo que consiste em citalopram, fluvoxamina, paroxetina e sertralina ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
10. 10. A combinação para utilização de acordo com a reivindicação 8 ou reivindicação 9, em que o inibidor seletivo da recaptação de serotonina é paroxetina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.