PT2291380E

PT2291380E - Pró-fármacos nalmefeno

Info

Publication number: PT2291380E
Application number: PT09733923T
Authority: PT
Inventors: Michel Joseph Maurice Andre Guillaume; Tim Gaekens
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date: 2008-04-24
Filing date: 2009-04-23
Publication date: 2011-12-22
Also published as: JP6009764B2; CY1112295T1; EP2291380A1; HRP20110824T1; WO2009130272A1; DK2291380T3; ME01319B; EP2291380B1; ES2373364T3; PL2291380T3; JP2011518805A; KR20110004877A; US8440686B2; AU2009239929B2; AU2009239929A1; KR101598137B1; RU2010147833A; SI2291380T1; ATE523512T1; US20110034502A1

Description

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DESCRIÇÃO "PRÓ-FÁRMACOS NALMEFENO" A presente invenção refere-se a pró-fármacos de ésteres de nalmefeno da fórmula (I), composições farmacêuticas compreendendo estes compostos, processos químicos para a preparação destes compostos e à sua utilização no tratamento de doenças de abuso de substâncias, tais como o abuso de álcool e a dependência de álcool e doenças de controlo de impulsos, tais como o jogo patológico e a dependência de compras. 0 nalmefeno é um antagonista recetor de opiáceos que está disponível há vários anos como injeção Revex® para utilização de modo a reverter os efeitos dos opiáceos e para sobredosagens de opiáceos. 0 nalmefeno também é descrito na literatura para o tratamento de doenças de abuso de substâncias, tais como a dependência e o abuso de álcool, e de doenças de controlo de impulsos, tais como o jogo patológico e a dependência de compras. Tem o nome IUPAC de 17-ciclopropilmetil-4,5a-epóxi-6-metilenomorfinan-3,14-diol e tem a seguinte estrutura:

0 documento Arch. Gen. Psychiatry, 5_6, 719 - 724 (1999), divulga um estudo duplamente cego, controlado por placebo para a dependência de álcool em que os voluntários foram administrados por via oral com doses de 20 ou 80 mg de 2 nalmefeno por dia durante 12 semanas de forma a avaliar a segurança e a eficácia. 0 documento Alcoholism: Clinicai and Experimental Research, 31, 1179 - 1187 (2007), descreve um estudo de vários locais, aleatório e duplamente cego de bebedores profundos que foram instruídos a tomar de 10 a 40 mg de nalmefeno por via oral quando sentissem que estaria iminente beberem. O estudo concluiu que o nalmefeno parece ser eficaz e seguro na redução dos bebedores profundos. O documento EP-0,250,796 divulga pró-fármacos de ésteres alifáticos, aromáticos, de carbonatos, de carbamatos, e de sulfonatos de um número de 3-hidroximorfinans que são desprovidas de um gosto amargo e, desse modo, adequados para a utilização na administração oral, tal como a administração bucal, nasal ou sublingual. O documento WO-03/070191 divulga um dispositivo de distribuição transdérmica inviolável para utilização no tratamento ou prevenção da dor que compreende um opiáceo. O dispositivo de distribuição divulgado também inclui um antagonista de opiáceos de acilo que é libertado quando um abusador tenta forçar o dispositivo num esforço para extrair o opiáceo do dispositivo de distribuição. Desse modo o antagonista opiáceo atenua ou inibe os efeitos eufóricos do opiáceo.

Infelizmente, as formulações comercialmente utilizadas de nalmefeno apenas produzem níveis de plasma terapeuticamente eficazes durante um intervalo de tempo limitado. Formas de dosagem de nalmefeno de longa duração seriam preciosas na terapia e iriam realçar o acatamento do paciente, o que é 3 muito importante no tratamento de doenças de abuso de substâncias e doenças de controlo de impulsos.

Foi agora descoberto que os compostos pró-fármacos de nalmefeno da fórmula (I) conferem níveis de plasma de nalmefeno com relevância terapêutica durante um período de tempo prolongado. Quando os compostos da fórmula (I) são administrados por via intramuscular, esses podem fornecer níveis de plasma de nalmefeno com relevância terapêutica ao longo de um período de várias semanas a vários meses. Além disso, quando os compostos da fórmula (I) são administrados por via oral, esses podem fornecer níveis de plasma de nalmefeno com relevância terapêutica ao longo de um período de vários dias. A presente invenção refere-se a um composto da fórmula (I)

incluindo qualquer forma estereoquimicamente isomérica do mesmo, em que

Ri é C6-i6 alquilo ou Cg-i2 alquilamino; ou um sal de adição de ácido farmacêuticamente aceitável do mesmo, ou um dos seus solvatos.

Conforme utilizado nas definições anteriores: C8-12 alquilo define cadeias lineares e ramificadas de radicais de hidrocarbonetos saturados tendo desde 8 a 12 átomos de carbono, tais como, por exemplo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo e semelhantes; -Cõ-iõ alquilo define cadeias lineares e ramificadas de radicais de 4 hidrocarbonetos saturados tendo desde 6 a 16 átomos de carbono, tais como, por exemplo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, tridecilo, tetradecilo, pentadecilo e hexadecilo e semelhantes; - C13-16 alquilo define cadeias lineares e ramificadas de radicais de hidrocarbonetos saturados tendo desde 13 a 16 átomos de carbono, tais como, por exemplo, tridecilo, tetradecilo, pentadecilo e hexadecilo e semelhantes. 0 termo "formas estereoquimicamente isoméricas" conforme utilizado acima neste documento define todas as possíveis formas isoméricas que os compostos da fórmula (I) podem possuir. Salvo indicado ou mencionado em contrário, a designação química dos compostos denota a mistura de todas as formas estereoquimicamente isoméricas possíveis, em que as referidas misturas contêm todos os diastereoisómeros e enantiómeros de estrutura molecular básica. Mais em particular, os centros estereogénicos podem ter configuração R- ou S-. As formas estereoquimicamente isoméricas dos compostos da fórmula (I) estão, obviamente, destinadas a serem incluídas no âmbito desta invenção. A configuração estereoquímica absoluta dos compostos da fórmula (I) e os intermediários utilizados na sua preparação podem ser facilmente determinados pelos peritos da técnica enquanto utiliza métodos bem conhecidos como, por exemplo, a difração por raios X.

Os sais de adição de ácido farmacêuticamente aceitável conforme mencionados acima neste documento são destinados a incluir as formas de sal de adição de ácido não-tóxico terapeuticamente ativo que os compostos da fórmula (I) são 5 capazes de formar. Estes sais de adição de ácido farmacêuticamente aceitável podem ser convenientemente obtidos através do tratamento da forma base com esse ácido apropriado. Os ácidos apropriados incluem, por exemplo, ácidos inorgânicos, tais como halogenetos de hidrogénio, por exemplo, ácido clorídrico ou bromídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico e os ácidos semelhantes; ou ácidos orgânicos, tais como, por exemplo, acético, propanoico, hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico (isto é, etanodióico), malónico, succínico (isto é, ácido butanodióico), maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metanossulfónico, etanosulfónico, benzenossulfónico, p-toluensulfónico, ciclâmico, salicílico, p-aminossalicílico, pamóico e os ácidos semelhantes.

De modo oposto, as formas de sal referidas podem ser convertidas por tratamento com uma base apropriada em forma de base livre.

Os compostos da fórmula (I) podem existir tanto nas formas solvatadas como não solvatadas. 0 termo "solvato" é utilizado neste documento para descrever uma associação molecular que compreende um composto da invenção e uma ou mais moléculas de solvente farmacêuticamente aceitável, por exemplo, água ou etanol. 0 termo "hidrato" é utilizado quando o referido solvente é água. Um pró-fármaco é uma substância farmacológica (medicamento) que é administrada numa forma inativa (ou significativamente menos ativa). Uma vez administrado, o pró-farmáco é metabolizado in vivo no seu medicamento ativo original. Os pró-fármacos são muitas vezes úteis, uma vez que, em algumas situações, podem ser mais fáceis de administrar do que o fármaco original. 6

Podem, por exemplo, estar biodisponíveis por via oral enquanto o original não está. 0 pró-fármaco também pode ter solubilidade melhorada nas composições farmacêuticas em relação ao fármaco original, ou pode apresentar palatabilidade aumentada ou ser mais fácil de formular.

Numa forma de realização, a presente invenção é destinada a compostos da fórmula (I) em que R1 é C13-16 alquilo ou C8-i2 alquilamino.

Numa outra forma de realização, a presente invenção é destinada aos compostos da fórmula (I) em que são aplicáveis uma ou mais das seguintes restrições: a) R1 é C7 alquilo, Cg alquilo, Cu alquilo, ou C15 alquilo; ou b) R1 é n-heptilo, n-nonilo, n-undecilo, ou n-pentadecilo; ou c) R1 é Cioalquilamino; ou d) R1 é n-decilamino.

Os compostos da fórmula (I-a), definidos como compostos da fórmula (I) em que R1 representa C6-16 alquilo, podem ser preparados por métodos de esterificação conhecidos na técnica pela reação do nalmefeno (II) com um halogeneto de acilo da fórmula (III) na presença de uma base de modo a recolher o ácido libertado durante a reação. 0 substituinte R1 no halogeneto de acilo da fórmula (III) é definido como C6-16 alquilo. 7 7

ο (I-a) R1—C—Cl (Hl)

Os compostos da fórmula (I-b), definidos como compostos da fórmula (I) em que R1 representa Cs-i2 alquilamino, podem ser preparados através da reação do nalmefeno (II) com um isocianato da fórmula (IV).

Os compostos da presente invenção mostram a vantagem de ser um antagonista recetor de opiáceos de ação prolongada para utilização no tratamento de doenças de abuso de substâncias, tais como o abuso de álcool e a dependência de álcool e de doenças de controlo de impulsos, tais como o jogo patológico e a dependência de compras. Isto pode ser evidente, por exemplo, através da medição dos níveis de plasma depois da administração intramuscular em cães, conforme demonstrado no Exemplo C.l.

Também a administração oral de um composto de pró-fármaco da fórmula (I) demonstrou que os níveis de plasma de nalmefeno podem ser medidos durante mais do que 8 dias depois da administração de um composto de pró-fármaco da fórmula (I) comparado com algumas horas quando foi administrado o próprio nalmefeno através da via oral.

Desse modo, os compostos da presente invenção permitem a administração em intervalos de tempo relativamente elevados, isto é, em vários dias, semanas até vários meses, dependendo o tempo real da administração da natureza física do composto utilizado, da via de administração, da composição da forma de dosagem farmacêutica e da condição do indivíduo a ser tratado. Consequentemente, os compostos presentes permitem um tratamento mais eficiente: a libertação sustentada de nalmefeno facilita a manutenção de uma concentração de plasma estável num nível não-tóxico, terapeuticamente eficaz e a via de administração realça a submissão do indivíduo a ser tratado com a medicação prescrita. De acordo com isso, os compostos da presente invenção podem ser utilizados como um medicamento tendo uma libertação sustentada, ou como uma libertação sustentada de um medicamento.

Pela expressão níveis de plasma de nalmefeno "terapeuticamente relevantes" ou "terapeuticamente eficazes", quer-se dizer que o nível de plasma de nalmefeno (nalmefeno livre libertado a partir dos pró-fármacos da fórmula (I) da presente invenção) deve ser acima de aproximadamente 0,1 ng/mL.

Dessa forma, os presentes compostos da fórmula (I), ou um sal de adição de ácido farmacêuticamente aceitável desses mesmos ou um solvato desses mesmos, podem ser utilizados como um medicamento, em particular, podem ser utilizados como um medicamento para o tratamento de doenças de abuso de substâncias, tais como a dependência de álcool e o abuso 9 de álcool e doenças de controlo de impulsos, como o jogo patológico e a dependência de compras. Os compostos da fórmula (I) também podem ser utilizados como um medicamento para diminuir a apetência e o consumo de álcool em pacientes dependentes de álcool, e na redução do consumo de álcool em pacientes dependentes de álcool. A presente invenção também confere a utilização de um composto da fórmula (I) ou um sal farmacêuticamente aceitável desse mesmo para o fabrico de um medicamento para o tratamento de doenças de abuso de substâncias, tais como a dependência de álcool e o abuso de álcool, e doenças do controlo de impulsos, tais como o jogo patológico e a dependência de compras.

Além disso, a presente invenção confere um método para o tratamento de doenças de abuso de substâncias ou doenças do controlo do impulso em indivíduos mamíferos, que compreende a administração, a um mamífero com necessidade desse tratamento, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula (I) ou um sal farmacêuticamente aceitável desse mesmo. As doenças de abuso de substâncias incluem a dependência de álcool e o abuso de álcool. As doenças de controlo de impulsos incluem o jogo patológico e a dependência de compras. 0 termo "terapia" e "tratamento", conforme utilizado neste documento, refere-se a tratamento curativo, paliativo e profilático, incluindo a inversão, o alívio, a inibição do progresso, ou a prevenção da patologia, doença ou condição à qual se aplica esse termo, ou um ou mais sintomas dessa doença, distúrbio ou condição. 10

Além disso, a presente invenção fornece composições farmacêuticas que compreendem pelo menos um transportador farmacêuticamente aceitável e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula (I).

De modo a preparar as composições farmacêuticas desta invenção, uma quantidade eficaz do composto particular, em base livre ou na forma de sal de adição ácida, como o ingrediente ativo é combinado em mistura intima com pelo menos um transportador farmacêuticamente aceitável, em que o transportador pode transportar uma ampla variedade de formas, dependendo do modo de preparação desejado para a administração. Essas composições farmacêuticas são desejavelmente em forma de dosagem unitária adequada, de preferência, para a administração oral, administração retal, administração percutânea ou injeção parentérica.

Por exemplo, na preparação das composições em forma de dosagem oral, pode ser utilizado qualquer um dos habituais transportadores líquidos farmacêuticos, tais como, por exemplo, água, glicóis, óleos, álcoois e semelhantes no caso de preparações líquidas orais, tais como suspensões, xaropes, elixires e soluções; ou transportadores farmacêuticos sólidos, tais como amidos, açúcares, caulino, agentes lubrificantes, ligantes e desintegrantes e semelhantes, no caso de pós, pílulas, cápsulas e comprimidos. Devido à sua facilidade de administração, os comprimidos e as cápsulas representam a forma unitária de dosagem oral mais vantajosa, nos casos em que são obviamente utilizados transportadores farmacêuticos sólidos. Para composições de injeção parentérica, o transportador farmacêutico irá compreender principalmente água esterilizada, embora possam ser incluídos outros de 11 modo a melhorar a solubilidade do ingrediente ativo. As soluções injetáveis podem ser preparadas por exemplo através da utilização de um transportador farmacêutico compreendendo uma solução salina, uma solução de glucose ou uma mistura de ambas. As suspensões injetáveis também podem ser preparadas, utilizando transportadores líquidos apropriados, agentes de suspensão e semelhantes. Em composições adequadas para administração percutânea, o transportador farmacêutico pode opcionalmente compreender um agente de realce da penetração e/ou um agente de humedecimento adequado, opcionalmente combinado com menores proporções de aditivos adequados que não provoquem um efeito deletério significativo para a pele. Os referidos aditivos podem ser selecionados de forma a facilitar a administração do ingrediente ativo para a pele e/ou ser útil na preparação das composições desejadas. Estas composições tópicas podem ser administradas de várias formas, por exemplo, como um penso transdérmico, uma pipeta, ou uma pomada. Os sais de adição dos compostos da fórmula (I), devido ao aumento da sua solubilidade em água em relação à correspondente forma de base, são obviamente mais adequados na preparação de composições aquosas. É especialmente vantajoso formular as composições farmacêuticas da invenção na forma de doses unitárias para facilitar a administração e a uniformidade da dosagem. "Forma de dosagem unitária", conforme utilizado neste documento refere-se a unidades fisicamente discretas adequadas como dosagens unitárias, cada unidade contendo uma quantidade predeterminada de ingrediente ativo calculado de modo a produzir o efeito terapêutico desejado em associação com o transportador farmacêutica requerido. Exemplos de tais formas de dosagem unitária são comprimidos 12 (incluindo comprimidos marcados ou revestidos), cápsulas, pílulas, pacotes de pó, pastilhas, soluções injetáveis ou suspensões, colheres de chá, colheres de sopa e semelhantes, e múltiplos segregados dos mesmos.

Para a administração oral, as composições farmacêuticas da presente invenção podem assumir a forma de formas de dosagem sólida, por exemplo, comprimidos (tanto formas para serem engolidas como formas para mastigar), cápsulas ou drageias, preparadas por meio convencional com excipientes farmacêuticamente aceitáveis e transportadores tais como agentes de ligação (por exemplo, amido pré-gelatinizado, polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulose e semelhantes), excipientes (por exemplo, lactose, celulose microcristalina, fosfato de cálcio e semelhantes) , lubrificantes (por exemplo, estearato de magnésio, talco, sílica e semelhantes), agentes desintegrantes (por exemplo, fécula de batata, glicolato de amido sódico e semelhantes), agentes de humedecimento (por exemplo, sulfato de laurilo de sódio) e semelhantes. Esses comprimidos também podem ser revestidos por métodos bem conhecidos na técnica.

As preparações líquidas para administração oral podem assumir a forma de, por exemplo, soluções, xaropes ou suspensões, ou podem ser formuladas como um produto seco para mistura com água e/ou outro transportador de líquidos adequado antes da utilização. Tais preparações líquidas podem ser preparadas por meios convencionais, opcionalmente com outros aditivos farmacêuticamente aceitáveis, tais como agentes de suspensão (por exemplo, xarope de sorbitol metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose ou gorduras comestíveis hidrogenadas) , agentes emulsionantes (por exemplo, lecitina ou acácia), transportadores não aquosos 13 (por exemplo, óleo de amêndoas doces, ésteres oleosos ou álcool etílico), adoçantes, aromatizantes, agentes dissimulantes e conservantes (por exemplo, metilo ou propilo p-hidroxibenzoatos ou ácido sórbico).

Os adoçantes farmacêuticamente aceitáveis úteis nas composições farmacêuticas da invenção compreendem, de preferência, pelo menos, um adoçante intenso tal como o aspartame, o acessulfame de potássio, o ciclamato de sódio, o alitame, um adoçante de dihidrocalcona, monellin, sucralose de stevisida (4,1',6'-tricloro-4,1',6'-trideoxigalactosucarose) ou, de preferência, sacarina, sacarina de sódio ou cálcio e, opcionalmente, pelo menos um adoçante a granel, tal como sorbitol, manitol, frutose, sacarose, maltose, isomalte, glucose, xarope de glucose hidrogenado, xilitol, caramelo ou mel. Os adoçantes intensos são convenientemente utilizados em baixas concentrações. Por exemplo, no caso da sacarina de sódio, a referida concentração pode variar desde cerca de 0,04% a 0,1% (peso/volume) da formulação final. O adoçante a granel pode efetivamente ser utilizado em maiores concentrações variando de cerca de 10% a cerca de 35%, de preferência de cerca de 10% a 15% (peso/volume).

Os sabores farmacêuticamente aceitáveis, que podem mascarar os ingredientes de sabor amargo nas formulações de baixa dosagem são preferencialmente sabores a fruta tais como sabor a cereja, framboesa, groselha preta ou morango. Uma combinação de dois sabores pode produzir resultados muito bons. Nas formulações de elevada dosagem, podem ser necessários sabores farmacêuticamente aceitáveis mais fortes, tais como Caramelo, Chocolate, Menta, Fantasia e semelhantes. Cada sabor pode estar presente na composição 14 final em uma concentração que varia desde cerca de 0,05% até 1% (peso/volume). Vantajosamente são utilizadas combinações dos referidos sabores fortes. De preferência é utilizado um sabor que não sofre qualquer alteração ou perda de paladar e/ou cor nas circunstâncias da formulação.

Os compostos da fórmula (I) podem ser formulados para a administração parentérica por injeção, convenientemente intravenosa, intramuscular ou subcutânea, por exemplo, através de injeção em bolus ou infusão intravenosa continua. As formulações para a injeção podem ser apresentadas na forma de dosagem unitária, por exemplo, em ampolas ou recipientes de multi-dose, incluindo um conservante adicionado. Esses podem assumir formas tais como suspensões, soluções ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos, e podem conter agentes de formulação, tais como agentes isotonizantes, de suspensão, de estabilização e/ou dispersantes. Alternativamente, o ingrediente ativo pode estar presente na forma de pó para mistura com um veículo adequado, por exemplo, água apirogénica esterilizada, antes da utilização. Formulações para administração intramuscular ou subcutânea são de interesse particular. Tais composições farmacêuticas devem causar pouca ou nenhuma irritação ou inflamação nos tecidos no local da injeção. Solventes adequados são, por exemplo, o óleo de sésamo ou o migliol.

Os compostos da fórmula (I) também podem ser formulados em composições retais, tais como supositórios ou enemas de retenção, contendo por exemplo, bases de supositórios convencionais, tais como manteiga de cacau e/ou outros glicerídeos. 15

Parte experimental Exemplo B.1 0 cloreto de Palmitoil (16,1 ml, 53,2 mmol) foi adicionado gota a gota, durante 30 minutos à temperatura ambiente a uma mistura agitada de cloridrato de nalmefeno (20,0 g, 1,0 equivalente), tolueno (400 mL, 20 mL/g) e trietilamina (16,3 mL, 2,2 equivalentes) numa atmosfera inerte. A agitação à temperatura ambiente foi continuada durante 16 horas. Depois da mistura de reação foi lavado com água (400 mL, 20 mL/g). Depois da fase de separação a camada orgânica foi seca com sulfato de magnésio, filtrada e o filtrado foi concentrado a pressão reduzida. Rendimento: 30,8g (95%). NMR:

XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,08 - 0,16 (m, 2 H) 0,43 -0,53 (m, 2 H) 0,81 - 0,89 (m, 4 H) 1,14 - 1,42 (m, 26 H) 1,53 (dt, J= 12,78, 3, 65, 3, 46 Hz, 1 H) 1,59 - 1, 67 (m, J = 7,55, 7,55, 7,55, 7,55 Hz, 2 H) 1,96 (td, J = 12,02, 3,65 Hz, 1 H) 2,07 (dt, J= 13, 66, 3, 08, 2,90 Hz, 1 H) 2,24 (td, J = 12,53, 4,91 Hz, 1 H) 2,35 (t, J = 6,04 Hz, 2 H) 2,43 -2,49 (m, 1 H) 2,54 (t, J= 7,43 Hz, 2 H) 2,53 - 2,61 (m, 1 H) 2, 62 - 2, 68 (m, 1 H) 3,03 (dd, J= 12,09, 6, 55 Hz, 2 H) 4,80 (d, J= 1,76 Hz, 1 H) 4,91 (br. s., 1 H) 4,96 (s, 1 H) 5,05 (d, J= 1,26 Hz, 1 H) 6,66 (d, J= 8,06 Hz, 1 H) 6,77 (d , J = 8,31 Hz, 1 H) LC-MS: HR - MS (ES+) : Calculado para C37H56NO/: 578,4209,

Encontrado: 578,4199. 16

Análise elementar:

Análise Calculada para C37H55NO4: C: 76,91; H: 9,59; N: 2,42. Encontrado: C: 77,01; H: 9,96; N: 1,89.

Exemplo B.2

Uma suspensão de cloridrato de nalmefeno (20,0 g, 53,2 mmol), tolueno (400 mL, 20 mL/g), trietilamina (8,9 mL, 1,2 equivalente) e isocianato decil (13,3 mL, 1,2 equivalente) foi refluída durante 16 horas. Foram adicionadas mais três porções de isocianato decil (respetivamente 2,2 mL, 0,2 equivalente; 2,2 mL, 0,2 equivalente e 4,4 mL, 0,4 equivalente) durante as próximas 24 horas de refluxo. Depois da reação da mistura ter sido arrefecida à temperatura ambiente, foi lavado com água (400 mL, 20 mL/g) . A camada orgânica foi seca com sulfato de magnésio, filtrada e concentrada a pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (Sílica 60Â 25 -40pg, 100% acetato de etilo) , produzindo 17,4 g (63%) do composto (2). NMR: NMR (4 00 MHz, DMSO ~d6\ ) δ ppm 0, 06 - 0, 17 ( m, 2 H) 0 1 \—1 0, 53 (m, 2 H) 0 ,78 - 0, 91 (m, 4 H) 1,22 - 1,31 (m, 16 H) 1, 40 - 1, ,48 (m, 2 h; 1 1 , 52 (dt , J = 12, 78, 3, 56 Hz, 1 H) i, 97 (td, J = 11 ,96, 3,53 Hz, 1 H) 2 , 06 (dt, J = 13,60 t 3, 53 Hz, 1 : H) 2, 23 (td, J = 12, . 46, 5, 04 Hz, 1 H) 2,35 (dd, J = 6,29, 3 ,78 H :z, 2 H) 2, 43 - 2,49 (m, 1 H) 2 , 56 (dd , J = 18 ,8 8, 5, 79 Hz, 1 Η) 2, , 65 (dd , J -- = 11, 71, 4, 15 Hz, 1 H) 2, 97 - 3, 08 (m, 4 H) 4,79 (d, J = 1 ,51 Hz, 1 H ) 4 ,90 (s, 1 H) 4 ,94 (s f 1 H) 5,: 10 (d , J = : 1, 01 Hz, 1 H) 6, 62 (d, J = 8 , 06 Hz, 1 H) 6 ,75 (d, J = 8,31 Hz, 1 H) 7 ,63 ( t, J = 5, 67 Hz , 1 H) 17 LC-MS: HR-MS (ES+) : Calculado para 032^7^0/: 523, 3536,

Encontrado: 523,3517.

Análise elementar:

Análise Calculada para C32H46N2O4: C, 73,53; H, 8,87; N, 5,36. Encontrado: C, 74,73; H, 9,45; N, 5,58.

Exemplo B.3

Cloreto de octanoil (2,27 mL, 13,3 mmol) foi adicionado gota a gota, durante 30 minutos à temperatura ambiente a uma mistura de cloridrato de nalmefeno agitada (5 g, 1,0 equivalente), tolueno (100 mL, 20 mL/g) e trietilamina (4,08 mL, 2,2 equivalentes) sob uma atmosfera inerte. A agitação à temperatura ambiente foi mantida durante 16 horas. Foram adicionados 0,15 mL (0,07 equivalente) extra de cloreto de octanoil. A solução foi agitada por mais 4 horas à temperatura ambiente de modo a concluir a conversão. Depois a mistura de reação foi lavada com água (400 mL, 20 mL/g) . Depois da fase de separação a camada orgânica foi seca com sulfato de magnésio, filtrada e o filtrado foi concentrado a pressão reduzida, produzindo 5,98 g (96%) do composto (3). NMR: ^ NMR (400 MHz, DMS0-d&) δ ppm 0,02 - 0,18 (m, 2 H) 0,38 - 0,55 (m, 2 H) 0,76 - 0, 94 (m, 4 H) 1,18 - 1,41 (m, 10 H) 1,53 (dt, J = 12,78, 3,30 Hz, 1 H) 1,58 - 1,70 (m, 2 H) 1,96 (td, J = 12, 09, 3, 78 Hz, 1 H) 2,07 (dt, J = 13,72, 3,15, 3,02 Hz, 1 H) 2,24 (td, J= 12,59, 5, 04 Hz, 1 H) 2,31 - 2,40 (m, 2 H) 2, 45 - 2,50 (m, 1 H) 2,54 (t, 2 H) 2,53 -2,61 (m, 1 H) 2,65 (dd, J= 11,83, 4,28 Hz, 1 H) 3,03 (dd, J = 12,09, 6, 55 Hz, 2 H) 4,80 (d, J = 1,76 Hz, 1 H) 5,03 18 (br. s., 1 H) 4,96 (s, 1 H) 5,05 (d, J= 1,26 Hz, 1 H) 6,66 (d, J = 8,31 Hz, 1 H) 6,76 (d, J = 8,06 Hz, 1 H) LC-MS: HRMS (ES + ) : Calculado para C29H39NO4"1": 466,2957, Encontrado: 466,2967.

Exemplo B.4 O cloreto de Decanoil (2,77 mL, 13,3 mmol) foi adicionado gota a gota, durante 30 minutos à temperatura ambiente a uma mistura de cloridrato de nalmefeno agitada (5 g, 1,0 eq.) , tolueno (100 mL, 20 mL/g) e trietilamina (4,08 mL, 2,2 eq.) sob uma atmosfera inerte. A agitação à temperatura ambiente foi mantida durante 16 horas. Depois a mistura de reação foi lavada com água (400 mL, 20 mL/g) . Depois da fase de separação a fase orgânica foi seca com sulfato de magnésio, filtrada e o filtrado foi concentrado a pressão reduzida, produzindo 6,31 g (96%) do composto (4). NMR: !h NMR (400 MHz, DMSO ~d6) δ ppm 0, 09 - 0, 15 (m, , 2 H) 0, 43 - 0, 52 (m, 2 H) 0,82 - 0, 89 (m, 4 H) 1,15 - 1/ 42 (m, 14 H) 1, 53 (dt, J = 12,84, 3,40 Hz, 1 Η) 1, 63 1 [quin, J = 7, 30 Hz, 2 H) 1,96 (td, J = 12,09 , 3, 78 Hz, , 1 H) 2 / , 07 (dt :, J = 13 , 60 , 3,27 Hz, 1 H) 2,24 (td , J = 12, 53 , 5 ,16 Hz, 1 H) 2, 30 - 2,40 (m, 2 H) 2,44 - 2,4 9 (m, 1 H) 2 ,54 (t, J = 7 , 55 Hz , 2 H) 2, 53 - 2,61 (m, 1 H) 2 , 65 (dd, J = 11 ,83, 4, 28 Hz, 1 H) 3, 03 ( dd, J = 12,09, 6, 55 Hz, 2 H) 4, 96 (br. s. , 1 H) 4, 80 (d, J = 1,76 Hz, 1 H) 4,97 (s, 1 H) 5 , 05 (d, J = 1 ,51 Hz , 1 H) 6, 66 (d, J = 8,06 Hz, 1 H) 6 ;, 75 - 6,7 8 (m ·, 1 H) 19 LC-MS: HRMS (ES + ) : Calculado para C3iH43NC>4+: 494,3270, Encontrado: 494,3265.

Exemplo B.5 O cloreto de dodecanol (3,12 mL, 13,3 mmol) foi adicionado gota a gota, durante 30 minutos à temperatura ambiente a uma mistura agitada de cloridrato de nalmefeno (5 g, 1,0 eq.), tolueno (100 mL, 20 mL/g) e trietilamina (4,08 mL, 2,2 eq.) numa atmosfera inerte. A agitação à temperatura ambiente foi mantida durante 16 horas. Depois a mistura de reação foi lavada com água (400 mL, 20 mL/g) . Depois da fase de separação a camada orgânica foi seca com sulfato de magnésio, filtrada e o filtrado foi concentrado a pressão reduzida, produzindo 6,36 g (92%) do composto (5). NMR: 1H NMR (4 00 MHz, DMSO ~d6) δ ; ppm 0, 08 i—1 o 1 (m , 2 H) 0, 44 - 0, 51 (m, 2 H) 0 ,81 - 0, 89 i (m, 4 H) 1,15 - 1, 42 (m, 18 H) co LO \—1 (dt, J = 12 ,78, 3,30 Hz , 1 Η) 1, 63 (quin, J = = 7, 43 Hz, 2 H) 1,96 (td, J = 12,09, 3, 53 Hz, , 1 H) 2, , 06 (dt J = 13, 60 , 3, 15 Hz, 1 H) 2,24 (td , J = 12,46 , 5 ,04 Hz, 1 H) 2,29 - 2, 40 (m, 2 H) 2,45 - 2,4 9 (m, 1 H) 2 , 53 (t, J = 7, 68 Hz, 2 H) 2, 53 - 2, 60 (m, 1H) ' 2, .65 (dd, J = 11 ,96, 4, 41 Hz, 1 H) 3, 03 (dd, J = 11 .,96, 6, . 67 Hz, 2 H) 4,! 99 (br. s. , 1 H) 4, 80 (d, J = = 1/7 6 Hz, 1 H) 4 , 96 (s, 1 H) 5, 05 (d, 1 H ) 6, 66 (d, J = 8 ,0< δ Hz, 1 H) 6,76 (d, J = 8, 06 Hz, 1 H) LC-MS: HRMS (ES + ) : Calculado para C33H47NO/: 522,3583, Encontrado: 522,3590. 20

Tabela F-l: compostos finais

21 C.l. Estudos PK in vivo em cães (injeção IM) ; níveis de plasma de nalmefeno

Uma dose intramuscular única de nalmefeno, composto (1) ou composto (2) com uma concentração de 2 0 mg de nalmefeno equivalente/mL em óleo de sésamo ou em migliol foi administrada a três cães por formulação numa dose de 1 mg de equivalente de nalmefeno / kg de peso corporal. A referência foi uma dose única de formulação de libertação imediata (IR) de nalmefeno com uma concentração de 0,40 mg/mL em soro fisiológico, administrada por administração intramuscular (IM) a 0,02 mg de equivalente de nalmefeno / kg de peso corporal.

Foram recolhidas amostras de sangue ao longo de um período de 27 dias após a administração das formulações de pró-fármacos e mais de 48 horas depois da administração da formulação de nalmefeno de libertação imediata. As amostras de sangue foram processadas para obter plasma. As amostras de plasma foram analisadas individualmente para o nalmefeno por meio de um método LC-MS/MS qualificado. A análise de dados farmacocinéticos foi realizada nos perfis individuais de concentração de plasma por análise farmacocinética não-compartimental utilizando software WinNonlin validado (v. 4.0.1 a).

Resultados:

Os perfis de plasma de nalmefeno (ng/mL), depois da administração intramuscular (IM) do composto (1) ou da formulação IR do próprio nalmefeno são mostrados na Figura 1. 22 A concentração de plasma de nalmefeno foi quantificável até 20 dias depois da administração do composto (2) e até 27 dias depois da administração do composto (1). C.2. Estudos PK in vivo em cães (administração oral) : níveis de plasma de nalmefeno

Foram utilizadas doses de 10 mg/kg ou 20 mg/kg de peso corporal de um composto da fórmula (I) do próprio nalmefeno em uma solução de 20% ΗΡ-β-CD (hidroxipropil-β-ciclodextrinas) e administrada por via oral a cães.

As amostras de sangue foram recolhidas durante um período de 192 horas depois da administração oral. As amostras de sangue foram processadas de modo a obter o plasma. As amostras de plasma foram analisadas individualmente para nalmefeno por meio de um método LC-MS/MS qualificado. A concentração de plasma de nalmefeno foi quantificável até 192 horas depois da administração do composto (2).

Descrição dos desenhos A Figura 1 mostra a concentração de plasma de nalmefeno (ng/mL) medida durante um período de 28 dias depois da administração IM de uma formulação que incluía nalmefeno e composto (1).

Lisboa, 5 de Dezembro de 2011

Claims

1 REIVINDICAÇÕES 1. Um composto da fórmula (I)

que inclui qualquer forma estereoquimicamente isomérica dessa, em que R1 é Ce-16 alquilo ou Cs-i2 alquiloamino; ou um sal de adição de ácido farmacêuticamente aceitável do mesmo, ou um solvato do mesmo.

2. 0 composto, de acordo com a reivindicação 1 em que R1 é C7 alquilo, Cg alquilo, Cu alquilo, ou C15 alquilo.

3. 0 composto, de acordo com a reivindicação 1 em que R1 é Cio alquilamino.

4. 0 composto, de acordo com a reivindicação 1 em que o composto é ou,

ou, 2

ou,

5. 0 composto, de acordo com a reivindicação 1 em que o composto é.

6. A composição farmacêutica compreendendo um transportador farmacêuticamente aceitável e uma quantidade terapeuticamente ativa do composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5.

7. Um processo para a preparação de uma composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 6 em que 3 uma quantidade terapeuticamente ativa do composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5 é intimamente misturada com um transportador farmacêuticamente aceitável. 8. 0 composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5 para utilização como um medicamento. 9. 0 composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5 para utilização no tratamento de doenças de abuso de substâncias e doenças no controlo de impulsos. 10.0 composto da reivindicação 9, em que o composto é administrado por via intramuscular ou subcutânea. 11.0 composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5 para o fabrico de um medicamento para o tratamento de doenças de abuso de substâncias tais como o abuso de álcool e dependência de álcool e doenças de controlo de impulsos tais como o jogo patológico e a dependência de compras. 12.0 composto de reivindicação 11 para o fabrico de um medicamento em que o medicamento é administrado por via intramuscular ou subcutânea. 13.0 composto de acordo com a reivindicação 12 para o fabrico de um medicamento em que o medicamento é um medicamento de libertação sustentada.

14. Um processo para preparação de um composto da fórmula (I-a), definido como um composto da fórmula (I), de 4 acordo com a reivindicação 1 em que R1 representa C6-i6 alquilo, pode ser preparado por métodos de esterificação conhecidos na técnica através da reação do nalmefeno (II) com um halogeneto de acilo da fórmula (III) na presença de uma base para recolher o ácido libertado durante a reação,

o (]-a) I I) R—C—Cl (ΙΠ) ou, se desejado; um composto da fórmula (I-a) é convertido num sal de adição de ácido farmacêuticamente aceitável, ou pelo contrário, um sal de adição de ácido de um composto da fórmula (I-a) é convertido numa forma de base livre com álcali; e, se desejado, preparando formas estereoquimicamente isoméricas dos mesmos.

15. Um processo para preparação de um composto de fórmula (I-b) , definido como compostos da fórmula (I) em que R1 representa Ce-i2 alquilamino, pode ser preparado através da reação de nalmefeno (II) com um isocianato de fórmula (IV),

5 ou, se desejado; um composto da fórmula (I-b) é convertido num sal de adição de ácido farmacêuticamente aceitável, ou, pelo contrário, um sal de adição de ácido de um composto da fórmula (I-b) é convertido numa forma de base livre com álcali; e, se desejado, preparando formas estereoquimicamente isoméricas dos mesmos. Lisboa, 5 de Dezembro de 2011