ES2373364T3

ES2373364T3 - Profármacos de nalmefeno.

Info

Publication number: ES2373364T3
Application number: ES09733923T
Authority: ES
Inventors: Michel Joseph Maurice André GUILLAUME; Tim Gaekens
Original assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Current assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Priority date: 2008-04-24
Filing date: 2009-04-23
Publication date: 2012-02-02
Anticipated expiration: 2029-04-23
Also published as: HRP20110824T1; RS52041B; KR101598137B1; ATE523512T1; RU2010147833A; US8440686B2; SI2291380T1; RU2495042C2; WO2009130272A1; JP2011518805A; KR20110004877A; DK2291380T3; EP2291380A1; ME01319B; PL2291380T3; US20110034502A1; CN102066381A; PT2291380E; AU2009239929A1; CA2722246C

Abstract

Un compuesto de fórmula (I) que incluye todas sus formas estereoquímicamente isoméricas, donde R1 es C6-16alquilo o C8-12alquilamino; o una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables, o uno de sus solvatos.

Description

Profármacos de nalmefeno

5 La presente invención se refiere a ésteres profármacos de nalmefeno de fórmula (I), a composiciones farmacéuticas que los contienen, a procesos químicos para preparar esos compuestos y a su uso en el tratamiento de los trastornos por abuso de sustancias como el alcoholismo, y los trastornos de control de impulsos como la ludopatía y la adicción a las compras.

10 El nalmefeno es un antagonista de los receptores opioides que ha estado disponible por varios años como el inyectable Revex® para revertir los efectos de los opioides y la sobredosis de opioides. El nalmefeno también se describe en la bibliografía para el tratamiento de los trastornos por abuso de sustancias como el alcoholismo, y los trastornos de control de impulsos como la ludopatía y la adicción a las compras Tiene el nombre IUPAC 17-

Arch. Gen. Psychiatry, 56, 719 - 724 (1999), publica un estudio a doble ciegas, controlado por placebo para dependencia del alcohol, en el que se administró a voluntarios, diariamente, dosis orales de 20 u 80 mg de nalmefeno durante 12 semanas para evaluar su seguridad y eficacia.

20 Alcoholism: Clinical and Experimental Research, 31, 1179 -1187 (2007), describe un estudio a doble ciegas, aleatorizado, multicéntrico, de bebedores empedernidos, a los cuales se les indicó que tomaran oralmente 10 a 40 mg de nalmefeno cuando creían que era inminente que fueran a beber. El estudio concluyó que el nalmefeno parece ser eficaz y seguro para reducir el consumo excesivo de alcohol.

25 EP-0,250,796 da a conocer ésteres alifáticos, aromáticos, de carbonato, de carbamato y de sulfonato profármacos de una serie de 3-hidroximorfinanos que carecen de sabor amargo y por lo tanto son adecuados para usar en administración oral como administración bucal, nasal o sublingual.

30 WO-03/070191 da a conocer un dispositivo de administración transdérmica, a prueba de manipulación, que contiene un opioide, para usar en el tratamiento o la prevención del dolor. Dicho dispositivo también comprende un acilo antagonista opioide que se libera cuando el adicto manipula el dispositivo en un esfuerzo por extraer el opioide de dicho dispositivo de administración. El antagonista del opioide suaviza o inhibe los efectos euforizantes del opioide.

35 Desafortunadamente, las formulaciones de nalmefeno utilizadas comercialmente sólo proporcionan concentraciones plasmáticas terapéuticamente eficaces durante un intervalo de tiempo limitado. Formas farmacéuticas de acción prolongada de nalmefeno serían valiosas en terapia y mejorarían el cumplimiento terapéutico del paciente que es muy importante en el tratamiento de los trastornos por abuso de sustancias y de control de impulsos.

40 En la actualidad se encontró que compuestos profármacos de nalmefeno de fórmula (I) mantienen concentraciones plasmáticas terapéuticamente significativas de nalmefeno durante un período prolongado. Cuando los compuestos de fórmula (I) se administran por vía intramuscular pueden proporcionar concentraciones plasmáticas terapéuticamente significativas de nalmefeno durante un período entre varias semanas y varios meses. Asimismo cuando los compuestos de fórmula (I) se administran por vía oral pueden proporcionar concentraciones plasmáticas

45 terapéuticamente significativas de nalmefeno durante un período de varios días.

que incluye todas sus formas estereoquímicamente isoméricas, donde R1 es C6-16alquilo o C8-12alquilamino;

o una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables, o uno de sus solvatos.

Según se usa en las definiciones siguientes: C8-12alquilo define radicales hidrocarburo saturados, de cadena lineal y ramificada, que tienen de 8 a 12 átomos de carbono como, por ejemplo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo y análogos;-C6-16alquilo define radicales hidrocarburo saturados, de cadena lineal y ramificada, que tienen de 6 a 16 átomos de carbono como, por ejemplo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, tridecilo, tetradecilo, pentadecilo y hexadecilo, y análogos; C13-16alquilo define radicales hidrocarburo saturados, de cadena lineal y ramificada, que tienen de 13 a 16 átomos de carbono como, por ejemplo, tridecilo, tetradecilo, pentadecilo y hexadecilo, y análogos.

La expresión "formas estereoquímicamente isoméricas" como se usa en este documento precedentemente define todas las posibles formas isoméricas que los compuestos de fórmula (I) puedan poseer. A menos que se mencione o se indique lo contrario, la designación química de los compuestos indica la mezcla de todas las posibles formas estereoquímicamente isoméricas; dichas mezclas contienen todos los diastereoisómeros y enantiómeros de la estructura molecular básica. Más en particular, los centros estereogénicos pueden tener la configuración R- o S-. Obviamente se tiene la intención de incluir a las formas estereoquímicamente isoméricas de los compuestos de fórmula (I) en del alcance de esta invención.

La configuración estereoquímica absoluta de los compuestos de fórmula (I) y de los productos intermedios usados en su preparación, puede ser determinada fácilmente por los expertos, usando métodos bien conocidos como, por ejemplo, difracción de rayos X.

Entre las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables como las mencionadas antes, se tiene la intención de incluir las sales de adición de ácido, atóxicas, terapéuticamente activas, que los compuestos de fórmula

(I) sean capaces de formar. Esas sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables se pueden obtener de manera conveniente tratando la forma básica con un ácido adecuado. Entre los ácidos adecuados se encuentran, por ejemplo, ácidos inorgánicos como los hidrácidos, p. ej. los ácidos clorhídrico o bromhídrico y los ácidos sulfúrico, nítrico, fosfórico y ácidos análogos; o ácidos orgánicos como, por ejemplo, los ácidos acético, propanoico, hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico (es decir, etanodioico), malónico, succínico (es decir, ácido butanodioico), maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico, ciclámico, salicílico, p-aminosalicílico, pamoico y ácidos análogos.

A la inversa dichas sales se pueden convertir, mediante tratamiento con una base adecuada, en la base libre.

Los compuestos de fórmula (I) pueden existir tanto en formas solvatadas como asolvatadas. El término “solvato” se usa en este documento para describir una asociación molecular que comprende el compuesto de la invención y una

o más moléculas de un solvente farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, agua o etanol. El término “hidrato” se emplea cuando el solvente es agua. Un profármaco es una sustancia farmacológica (fármaco) que se administra en forma inactiva (o significativamente menos activa). Una vez administrado, el profármaco se metaboliza in vivo en su fármaco generador activo. Los profármacos son a menudo útiles porque, en algunas situaciones, pueden ser más fáciles de administrar que el fármaco generador. Pueden, por ejemplo estar biodisponibles por administración oral mientras que el generador no lo está. El profármaco también puede tener una mayor solubilidad en composiciones farmacéuticas que el fármaco generador, o puede tener mejor palatabilidad o ser más fácil de formular.

En una realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en los que R1 es C13-16alquilo o C812alquilamino.

En otra realización, la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) en los que aplica una o más de las restricciones siguientes: a) R1 es C7alquilo , C9alquilo , C11alquilo o C15alquilo; or b) R1 es n-heptilo, n-nonilo, n-undecilo o n-pentadecilo; o c) R1 es C10alquilamino; o d) R1 es n-decilamino.

Los compuestos de fórmula (I-a), definidos como compuestos de fórmula (I) en los que R1 representa C6-16alquilo, se pueden preparar por métodos de esterificación conocidos haciendo reaccionar nalmefeno (II) con un haluro de acilo de fórmula (III) en presencia de una base para recoger el ácido liberado durante la reacción. El sustituyente R1 del haluro de acilo de fórmula (III) se define como C6-16alquilo.

Los compuestos de fórmula (I-b), definidos como compuestos de fórmula (I) en los que R1 representa C812alquilamino, se pueden preparar haciendo reaccionar nalmefeno (II) con un isocianato de fórmula (IV).

Los compuestos de la presente invención tienen la ventaja de ser antagonistas de los receptores opiodes de acción prolongada, para usar en el tratamiento de trastornos por abuso de sustancias como alcoholismo, y trastornos de control de impulsos como ludopatía y adicción a las compras. Esto se puede poner de manifiesto, por ejemplo, midiendo las concentraciones plasmáticas después de la administración intramuscular a perros, como se demuestra en el ejemplo C.1.

Asimismo, la administración de un compuesto profármaco de fórmula (I) ha demostrado que las concentraciones plasmáticas de nalmefeno se pueden medir durante más de 8 días luego de la administración de un compuesto profármaco de fórmula (I) en comparación con unas pocas horas cuando se administró el nalmefeno en sí por vía oral.

Por consiguiente, los compuestos de la presente invención permiten la administración a intervalos de tiempo relativamente prolongados, por ej. cada varios días, semanas y hasta varios meses, dependiendo el intervalo de tiempo real de administración, de la naturaleza física del compuesto utilizado, la vía de administración, la composición de la forma farmacéutica y la afección del sujeto que se va a tratar. En consecuencia, los compuestos de la presente permiten un tratamiento más eficaz: la liberación sostenida del nalmefeno facilita el mantenimiento de una concentración plasmática estable, en un nivel terapéuticamente eficaz que no es tóxico, y la via de administración mejora el cumplimiento terapéutico del sujeto que se va a tratar con la medicación prescrita. Concordantemente, los compuestos de la presente invención se pueden usar como un medicamento que tenga liberación sostenida o como un medicamento de liberación sostenida.

Mediante la expresión concentraciones plasmáticas “terapéuticamente significativas” o “terapéuticamente eficaces” de nalmefeno, se quiere dar a entender que las concentraciones plasmáticas de nalmefeno (nalmefeno libre liberado de los profármacos de fórmula (I) de la presente invención) debe ser de aproximadamente 0.1 ng/ml.

Por lo tanto, los compuestos de la presente de fórmula (I), o una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables o uno de sus solvatos, se pueden usar como un medicamento, en particular se pueden usar como un medicamento para el tratamiento de trastornos por abuso de sustancias como alcoholismo, y trastornos de control de impulsos como ludopatía y adicción a las compras. Asimismo los compuestos de fórmula (I) se pueden usar como un medicamento para disminuir el deseo y el consumo de alcohol en los pacientes dependientes del alcohol, y para reducir el consumo de alcohol en pacientes dependientes del alcohol.

La presente invención también proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos por abuso de sustancias como el alcoholismo, y de trastornos de control de impulsos como la ludopatía y la adicción a las compras.

Además, la presente invención proporciona un método de tratamiento de trastornos por abuso de sustancias o trastornos de control de impulsos en un mamífero, que comprende administrar a un mamífero que necesita dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables. Los trastornos por abuso de sustancias incluyen el alcoholismo. Los trastornos de control de impulsos incluyen la ludopatía y la adicción a las compras.

Los términos "tratar" y "tratamiento", como se usan en este documento, se refieren a tratamiento curativo, paliativo y profiláctico, que incluyen revertir, aliviar, inhibir el empeoramiento de, o prevenir, la enfermedad, el trastorno o la afección a los cuales se aplica el término, o uno o más síntomas de dicha enfermedad, dicho trastorno o dicha afección.

Por otra parte la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que contienen al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I).

Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, una cantidad eficaz del compuesto particular, en forma de base libre o de sal de adición de ácido, como principio activo, se combina en mezcla íntima con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, el cual puede adoptar una amplia gama de formas dependiendo del modo de preparación deseado para la administración. Es aconsejable que esas composiciones farmacéuticas estén en una forma farmacéutica adecuada, preferentemente, para administración oral, rectal, percutánea o por inyección parenteral.

Por ejemplo, al preparar las composiciones en forma farmacéutica oral, se puede emplear cualquiera de los vehículos farmacéuticos líquidos habituales, como por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y análogos en el caso de preparaciones líquidas orales como suspensiones, jarabes, elixires y soluciones; o excipientes farmacéuticos sólidos como almidones, azúcares, caolín, lubricantes, aglutinantes, desintegrantes y análogos en el caso de polvos, pastillas, cápsulas y comprimidos. Debido a la facilidad de su administración, los comprimidos y las cápsulas representan las formas de dosificación oral más ventajosas, en cuyo caso se emplean obviamente excipientes farmacéuticos sólidos. Para las composiciones para inyección parenteral, el vehículo farmacéutico contendrá principalmente agua estéril, aunque se pueden incluir otros ingredientes para mejorar la solubilidad del principio activo. Las soluciones inyectables se pueden preparar por ejemplo usando un vehículo farmacéutico que contenga una solución salina, una solución de glucosa o una mezcla de ambas. Las suspensiones inyectables también se pueden preparar usando vehículos líquidos adecuados, suspendentes y análogos. En las composiciones adecuadas para administración percutánea, el excipiente farmacéutico puede comprender opcionalmente un agente para mejorar la penetración y/o un humectante adecuado, combinados opcionalmente con menores proporciones de aditivos adecuados que no causen un efecto perjudicial importante en la piel. Dichos aditivos se pueden seleccionar de modo que faciliten la administración cutánea del principio activo y/o ayuden a preparar las composiciones deseadas. Esas composiciones tópicas se pueden administrar de diversas maneras, por ejemplo, como un parche transdérmico, como un tratamiento cutáneo localizado o como una pomada. Las sales de adición de los compuestos de fórmula (I) debido a su mayor solubilidad en agua con respecto a la base libre correspondiente, son más adecuadas para la preparación de composiciones acuosas.

Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas de la invención en formas farmacéuticas unitarias que faciliten la administración y la uniformidad de dosis. "Formas farmacéuticas unitarias" según se usa en este documento se refiere a unidades físicamente diferenciadas adecuadas como unidades de dosificación, donde cada unidad contiene una cantidad predeterminada de principio activo, calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con el excipiente farmacéutico necesario. Son ejemplos de dichas formas farmacéuticas los comprimidos (incluidos los comprimidos ranurados o recubiertos), las cápsulas, las pastillas, las bolsitas de polvo, las obleas, las soluciones o suspensiones inyectables, las cucharaditas, las cucharadas y análogos, y los múltiplos separados de éstos.

Para la administración oral, las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden formularse como formas farmacéuticas sólidas, por ejemplo, comprimidos (tanto para tragar como para masticar), cápsulas o cápsulas de gelatina, preparadas por métodos convencionales con excipientes y vehículos farmacéuticamente aceptables como aglutinantes (por ej. almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulosa y análogos), rellenos (por ej. lactosa, celulosa microcristalina, fosfato de calcio y análogos), lubricantes (por ej. estearato de magnesio, talco, sílice y análogos), desintegrantes (por ej. almidón de patata, glicolato de almidón sódico y análogos), humectantes (por ej. laurilsulfato de sodio) y análogos. Dicho comprimidos también se pueden recubrir mediante métodos bien conocidos en el área.

Las preparaciones líquidas para administración oral pueden tomar la forma por ejemplo de soluciones, jarabes o suspensiones, o se pueden formular como un producto seco para mezclar con agua y/u otro vehículo líquido adecuado antes de usar. Dichas preparaciones líquidas se pueden elaborar por métodos convencionales, opcionalmente con otros aditivos farmacéuticamente aceptables como suspendentes (por ej. jarabe de sorbitol, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa o grasas comestibles hidrogenadas), emulsionantes (por ej. lecitina o acacia), vehículos no acuosos (por ej. aceite de almendra, ésteres oleosos o alcohol etílico), edulcorantes, saborizantes, enmascaradores y conservantes (por ej. p-hidroxibenzoatos de metilo o propilo, o ácido sórbico).

Los edulcorantes farmacéuticamente aceptables útiles en las composiciones farmacéuticas de la invención comprenden preferentemente al menos un edulcorante intenso como aspartamo, acesulfamo de potasio, ciclamato de sodio, alitamo, una dihidrochalcona edulcorante, monelian, esteviósido, sucralosa (4,1',6'-tricloro-4,1',6'tridesoxigalactosacarosa) o, preferentemente, sacarina, sacarina sódica o cálcica, y opcionalmente al menos un edulcorante de carga como sorbitol, manitol, fructosa, sacarosa, maltosa, isomalta, glucosa, jarabe de glucosa hidrogenada, xilitol, caramelo o miel. Los edulcorantes intensos se usan convenientemente en bajas concentraciones. Por ejemplo, en el caso de la sacarina sódica, dicha concentración puede variar entre aproximadamente 0.04% y 0.1% (peso/volumen) de la formulación final. El edulcorante de carga se puede usar eficazmente en mayores concentraciones que varían entre aproximadamente 10% y aproximadamente 35%, preferentemente entre aproximadamente 10% y 15% (peso/volumen).

Los sabores farmacéuticamente aceptables que pueden enmascarar el sabor amargo de los ingredientes en las formulaciones de dosis bajas, son preferentemente sabores frutales como sabor a cereza, frambuesa, grosella negra

o fresa. Una combinación de dos sabores puede dar muy buenos resultados. En las formulaciones de dosis altas, pueden ser necesarios sabores farmacéuticamente aceptables más fuertes como caramelo, chocolate, menta fresca, fantasía y similares. Cada sabor puede estar presente en la composición final en una concentración que varía entre aproximadamente 0.05% y 1% (peso/volumen). Las combinaciones de dichos sabores fuertes se usan provechosamente. Preferentemente se usa un sabor que no sufre ningún cambio ni pérdida del gusto o el color en las condiciones de la formulación.

Los compuestos de fórmula (I) se pueden formular para administración parenteral mediante inyección, convenientemente inyección intravenosa, intramuscular o subcutánea, por ejemplo mediante inyección en bolo o infusión intravenosa continua. Las formulaciones para inyección se pueden presentar en formas farmacéuticas, por ejemplo, en ampollas o envases multidosis, incluido el agregado de un conservante. Pueden adoptar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos acuosos u oleosos y pueden contener agentes de formulación como isotonizantes, suspendentes, estabilizantes y/o dispersantes. Alternativamente, el principio activo puede estar en forma de polvo para mezclar con un vehículo adecuado, p. ej. agua estéril apirógena, antes de su uso. Las formulaciones para administración intramuscular o subcutánea son particularmente interesantes. Dichas composiciones farmacéuticas deberían causar muy poca, o no causar, irritación o inflamación tisular en el lugar de la inyección. Los solventes adecuados son por ej. aceite de sésamo o migliol.

Los compuestos de fórmula (I) también se pueden formular como composiciones rectales como supositorios o enemas de retención, por ejemplo, que contengan bases de supositorios convencionales como manteca de cacao y/u otros glicéridos.

Parte experimental

Ejemplo B.1

Se agregó gota a gota cloruro de palmitoilo (16.1 ml, 53.2 mmol) en el transcurso de 30 minutos a temperatura ambiente, a una mezcla en agitación de clorhidrato de nalmefeno (20.0 g, 1.0 equivalente), tolueno (400 ml, 20 ml/g) y trietilamina (16.3 ml, 2.2 equivalentes) en atmósfera inerte. La agitación a temperatura ambiente se continuó durante 16 horas. Luego la mezcla de reacción se lavó con agua (400 ml, 20 ml/g). Después de la separación de fases, la capa orgánica se secó con sulfato de magnesio, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. Rendimiento: 30.8 g (95%).

NMR:

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0.08 - 0.16 (m, 2 H) 0.43 - 0.53 (m, 2 H) 0.81 - 0.89 (m, 4 H) 1.14 - 1.42 (m, 26 H) 1.53 (dt, J=12.78, 3.65, 3.46 Hz, 1 H) 1.59 - 1.67 (m, J=7.55, 7.55, 7.55, 7.55 Hz, 2 H) 1.96 (td, J=12.02, 3.65 Hz, 1 H) 2.07 (dt, J=13.66, 3.08, 2.90 Hz, I H) 2.24 (td, J=12.53, 4.91 Hz, I H) 2.35 (t, J=6.04 Hz, 2 H) 2.43 - 2.49 (m, 1 H)

2.54 (t, J=7.43 Hz, 2 H) 2.53 - 2.61 (m, 1 H) 2.62 - 2.68 (m, 1 H) 3.03 (dd, J=12.09, 6.55 Hz, 2 H) 4.80 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 4.91 (br. s., 1 H) 4.96 (s, 1 H) 5.05 (d, J=1.26 Hz, 1 H) 6.66 (d, J=8.06 Hz, 1 H) 6.77 (d, J=8.31 Hz, I H)

LC/MS:

HR-MS (ES+): Calculado para C37H56NO4+: 578.4209; Encontrado: 578.4199.

Análisis elemental:

Anal. Calcd para C37H55NO4: C: 76.91; H: 9.59; N: 2.42. Encontrado: C: 77.01; H: 9.96; N:1.89.

Ejemplo B.2

Una suspensión de clorhidrato de nalmefeno (20.0 g, 53.2 mmol), tolueno (400 ml, 20/g), trietilamina (8.9 ml, 1.2 equivalentes) e isocianato de decilo (13.3 ml, 1.2 equivalentes) se calentó a reflujo durante 16 horas. Se agregaron tres porciones más de isocianato de decilo (respectivamente 2.2 ml, 0.2 equivalente; 2.2 ml, 0.2 equivalente y 4.4 ml,

0.4 equivalente) durante las siguientes 24 horas de reflujo. Después la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se lavó con agua (400 ml, 20 ml/g). La capa orgánica se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (sílice 60Å 25-40 μg, 100% de acetato de etilo), produciéndose 17.4 g (63%) de compuesto (2).

NMR:

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0.06 - 0.17 (m, 2 H) 0.41 - 0.53 (m, 2 H) 0.78 - 0.91 (m, 4 H) 1.22-1.31 (m, 16 H) 1.40 - 1.48 (m, 2 H) 1.52 (dt, J=12.78, 3.56 Hz, 1 H) 1.97 (td, J=11.96, 3.53 Hz, 1 H) 2.06 (dt, J=13.60, 3.53 Hz, 1 H) 2.23 (td, J=12.46, 5.04 Hz, 1 H) 2.35 (dd, J=6.29, 3.78 Hz, 2 H) 2.43 - 2.49 (m, 1 H) 2.56 (dd, J=18.88, 5.79 Hz, 1 H) 2.65 (dd, J=11.71, 4.15 Hz, 1 H) 2.97 - 3.08 (m, 4 H) 4.79 (d, J=1.51 Hz, 1 H) 4.90 (s, 1 H) 4.94 (s, 1 H) 5.10 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 6.62 (d, J=8.06 Hz, 1 H) 6.75 (d, J=8.31 Hz, 1 H) 7.63 (t, J=5.67 Hz, 1 H)

LC/MS:

HR-MS (ES+): Calculado para C32H47N2O4+: 523.3536; Encontrado: 523.3517.

Análisis elemental:

Anal. Calcd para C32H46N2O4: C, 73.53; H, 8.87; N, 5.36. Encontrado: C, 74.73; H, 9.45; N, 5.58.

Ejemplo B.3

Se agregó gota a gota cloruro de octanoilo (2.27 ml, 13.3 mmol) en el transcurso de 30 minutos a temperatura ambiente, a una mezcla en agitación de clorhidrato de nalmefeno (5 g, 1.0 equivalente), tolueno (100 ml, 20 ml/g) y trietilamina (4.08 ml, 2.2 equivalentes) en atmósfera inerte. La agitación a temperatura ambiente se continuó durante 16 horas. Se agregó 0.15 ml (0.07 equivalente) de cloruro de octanoilo extra. La solución se agitó durante 4 horas más a temperatura ambiente para completar la conversión. Luego la mezcla de reacción se lavó con agua (400 ml, 20 ml/g). Después de la separación de fases, la capa orgánica se secó con sulfato de magnesio, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida, produciéndose 5.98 g (96%) de compuesto (3).

NMR:

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0.02 - 0.18 (m, 2 H) 0.38 - 0.55 (m, 2 H) 0.76 - 0.94 (m, 4 H) 1.18 - 1.41 (m, 10 H) 1.53 (dt, J=12.78, 3.30 Hz, 1 H) 1.58 - 1.70 (m, 2 H) 1.96 (td, J=12.09, 3.78 Hz, 1 H) 2.07 (dt, J=13.72, 3.15, 3.02 Hz, 1H) 2.24 (td, J=12.59, 5.04 Hz, 1 H) 2.31 - 2.40 (m, 2 H) 2.45 - 2.50 (m, 1 H) 2.54 (t, 2 H) 2.53 - 2.61 (m, 1 H)

2.65 (dd, J=11.83, 4.28 Hz, 1 H) 3.03 (dd, J=12.09, 6.55 Hz, 2 H) 4.80 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 5.03 (br. s., 1 H) 4.96 (s, 1 H) 5.05 (d, J=1.26 Hz, 1 H) 6.66 (d, J=8.31 Hz, 1 H) 6.76 (d, J=8.06 Hz, 1 H)

LC/MS:

HRMS (ES+): Calculado para C29H39NO4+: 466.2957; Encontrado: 466.2967.

Ejemplo B.4

Se agregó gota a gota cloruro de decanoilo (2.77 ml, 13.3 mmol) en el transcurso de 30 minutos a temperatura ambiente, a una mezcla en agitación de clorhidrato de nalmefeno (5 g, 1.0 equivalente), tolueno (100 ml, 20 ml/g) y trietilamina (4.08 ml, 2.2 equivalentes) en atmósfera inerte. La agitación a temperatura ambiente se continuó durante 16 horas. Luego la mezcla de reacción se lavó con agua (400 ml, 20 ml/g). Después de la separación de fases, la capa orgánica se secó con sulfato de magnesio, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida, produciéndose

6.31 g (96%) de compuesto (4).

NMR:

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0.09 - 0.15 (m, 2 H) 0.43 - 0.52 (m, 2 H) 0.82 - 0.89 (m, 4 H) 1.15 - 1.42 (m, 14 H) 1.53 (dt, J=12.84, 3.40 Hz, 1 H) 1.63 (quin, J=7.30 Hz, 2 H) 1.96 (td, J=12.09, 3.78 Hz, 1 H) 2.07 (dt, J=13.60,

3.27 Hz, 1 H) 2.24 (td, J=12.53, 5.16 Hz, 1 H) 2.30 - 2.40 (m, 2 H) 2.44 - 2.49 (m, 1 H) 2.54 (t, J=7.55 Hz, 2 H) 2.53

2.61 (m, 1 H) 2.65 (dd, J=11.83, 4.28 Hz, 1 H) 3.03 (dd, J=12.09, 6.55 Hz, 2 H) 4.96 (br. s., 1 H) 4.80 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 4.97 (s, 1 H) 5.05 (d, J=1.51 Hz, 1 H) 6.66 (d, J=8.06 Hz, 1 H) 6.75 - 6.78 (m, 1 H).

LC/MS:

5 HRMS (ES+): Calculado para C31H43NO4+: 494.3270; Encontrado: 494.3265.

Ejemplo B.5

Se agregó gota a gota cloruro de dodecanoilo (3.12 ml, 13.3 mmol) en el transcurso de 30 minutos a temperatura ambiente, a una mezcla en agitación de clorhidrato de nalmefeno (5 g, 1.0 equivalente), tolueno (100 ml, 20 ml/g) y 10 trietilamina (4.08 ml, 2.2 equivalentes) en atmósfera inerte. La agitación a temperatura ambiente se continuó durante 16 horas. Luego la mezcla de reacción se lavó con agua (400 ml, 20 ml/g). Después de la separación de fases, la capa orgánica se secó con sulfato de magnesio, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida, produciéndose

6.36 g (92%) de compuesto (5). 15 NMR:

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0.08 - 0.16 (m, 2 H) 0.44 - 0.51 (m, 2 H) 0.81 - 0.89 (m, 4 H) 1.15 - 1.42 (m, 18 H) 1.53 (dt, J=12.78, 3.30 Hz, 1 H) 1.63 (quin, J=7.43 Hz, 2 H) 1.96 (td, J=12.09, 3.53 Hz, 1 H) 2.06 (dt, J=13.60,

3.15 Hz, 1 H) 2.24 (td, J=12.46, 5.04 Hz, 1 H) 2.29 - 2.40 (m, 2 H) 2.45 - 2.49 (m, 1 H) 2.53 (t, J=7.68 Hz, 2 H) 2.53

20 2.60 (m, 1H) 2.65 (dd, J=11.96, 4.41 Hz, 1 H) 3.03 (dd, J=11.96, 6.67 Hz, 2 H) 4.99 (br. s., 1 H) 4.80 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 4.96 (s, 1 H) 5.05 (d, 1 H) 6.66 (d, J=8.06 Hz, 1 H) 6.76 (d, J=8.06 Hz, 1 H) LC/MS:

25 HRMS (ES+): Calculado para C33H47NO4+: 522.3583; Encontrado: 522.3590. Tabla F-1: compuestos finales

compuesto (1)

compuesto (2)

compuesto (3)

compuesto (4)

compuesto (5)

C.1. Estudios farmacocinéticos in vivo en perros (inyección IM): concentraciones plasmáticas de nalmefeno

Se administró una única dosis intramuscular de nalmefeno, compuesto (1) o compuesto (2) a una concentración equivalente de 20 mg de nalmefeno /ml en aceite de sésamo o en migliol a tres perros por cada formulación a una dosis equivalente a 1 mg de nalmefeno/kg de peso corporal.

La referencia fue una formulación de liberación inmediata (IR) de nalmefeno a una concentración del 0.40 mg/ml en solución salina, se administró una única dosis por vía intramuscular (IM) a una concentración de 0.002 mg equivalente de nalmefeno/kg de peso corporal. Se extrajeron muestras de sangre durante un período de 27 días después de la administración de las formulaciones de profármaco y durante 48 horas después de la administración de la formulación de liberación inmediata de nalmefeno. Las muestras sanguíneas se procesaron para obtener plasma. Las muestras de sangre se analizaron individualmente para determinar la concentración de nalmefeno por medio de un método calificado LC-MS/MS. El análisis de los datos farmacocinéticos se realizó en los perfiles de concentración plasmática individuales por un análisis farmacocinético no compartimentado usando un programa informático validado WinNonlin (v. 4.0.1a).

Resultados:

Los perfiles plasmáticos de nalmefeno (ng/ml) después de la administración intramuscular (IM) de compuesto (1) o de la formulación IR de nalmefeno se muestran en la figura 1. Las concentraciones plasmáticas de nalmefeno se pudieron cuantificar hasta 20 días después de la administración del compuesto (2) y hasta 27 días después de la administración del compuesto (1).

C.2. Estudios farmacocinéticos in vivo en perros (administración oral): concentraciones plasmáticas de nalmefeno

Se usaron dosis de 10 mg/kg o 20 mg/kg de peso corporal de un compuesto de fórmula (I) o de nalmefeno en sí en una solución de 20% de HP-�-CD (hidroxipropil-�-ciclodextrinas) y se administraron por vía oral a perros.

Se extrajeron muestras de sangre durante un período de 192 horas después de la administración oral. Las muestras sanguíneas se procesaron para obtener plasma. Las muestras de sangre se analizaron individualmente para determinar la concentración de nalmefeno por medio un método calificado LC-MS/MS.

Las concentraciones plasmáticas de nalmefeno se pudieron cuantificar hasta 192 horas después de la administración de compuesto (2).

Descripción de la figura

La figura 1 muestra la concentración plasmática de nalmefeno (ng/ml) medida durante un período de 28 días después de la administración IM de una formulación que contiene nalmefeno y compuesto (1).

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de fórmula (I)

5

que incluye todas sus formas estereoquímicamente isoméricas, donde R1 es C6-16alquilo o C8-12alquilamino;

o una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables, o uno de sus solvatos.
2.

El compuesto como el reivindicado la reivindicación 1 donde R1 es C7alquilo, C9alquilo, C11alquilo o C15alquilo.
3.

El compuesto como el reivindicado en la reivindicación 1 donde R1 es C10alquilamino.

o

o 5. El compuesto como el reivindicado en la reivindicación 1 donde el compuesto es
6. Una composición farmacéutica que contiene un excipiente farmacéuticamente aceptable y una cantidad 5 terapéuticamente activa del compuesto como el reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.
7. Un proceso para preparar una composición farmacéutica como la que se reivindica en la reivindicación 6, donde una cantidad terapéuticamente activa del compuesto como el reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 se mezcla íntimamente con un excipiente farmacéuticamente aceptable.
8.

El compuesto como el reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para usar como un medicamento.
9.

El compuesto como el reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para usar en el tratamiento de

trastornos por abuso de sustancias y trastornos de control de impulsos. 15
10.

El compuesto de la reivindicación 9 donde el compuesto se administra por vía intramuscular o subcutánea.
11.

El compuesto como el reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para la fabricación de un

medicamento para el tratamiento de trastornos por abuso de sustancias como alcoholismo, y trastornos de control 20 de impulsos como ludopatía y adicción a las compras.
12. El compuesto de la reivindicación 11 para la fabricación de un medicamento donde el medicamento se administra por vía intramuscular o subcutánea.

25 13. El compuesto de la reivindicación 12 para la fabricación de un medicamento donde el medicamento es un medicamento de liberación sostenida.
14. Un proceso para preparar un compuesto de fórmula (I-a), definido como un compuesto de fórmula (I) como el

reivindicado en la reivindicación 1 donde R1 representa C6-16alquilo, que se puede preparar por métodos de 30 esterificación conocidos haciendo reaccionar nalmefeno (II) con un haluro de acilo de fórmula (III) en presencia de

o; si se desea, un compuesto de fórmula (I-a) se convierte en una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, o a la inversa, una sal de adición de ácido de un compuesto de fórmula (I-a) se convierte en la base libre 35 con un álcali; y, si se desea, preparar sus formas estereoquímicamente isoméricas.
15. Un proceso para preparar un compuesto de fórmula (I-b), definido como un compuesto de fórmula (I) en el que R1 representa C8-12alquilamino, que se puede preparar haciendo reaccionar nalmefeno (II) con un isocianato de fórmula (IV),

o; si se desea, un compuesto de fórmula (I-b) se convierte en una sal de adición de ácido farmacéuticamente 15 aceptable, o a la inversa, una sal de adición de ácido de un compuesto de fórmula (I-b) se convierte en la base libre con un álcali; y, si se desea, preparar sus formas estereoquímicamente isoméricas.

Figura