PT2056813E - Compostos de 2,5-di-hidroxibenzeno para o tratamento da rosácea - Google Patents

Compostos de 2,5-di-hidroxibenzeno para o tratamento da rosácea Download PDF

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PT2056813E
PT2056813E PT77884286T PT07788428T PT2056813E PT 2056813 E PT2056813 E PT 2056813E PT 77884286 T PT77884286 T PT 77884286T PT 07788428 T PT07788428 T PT 07788428T PT 2056813 E PT2056813 E PT 2056813E
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PT
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acid
compound
quot
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acetyloxy
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PT77884286T
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Pedro Cuevas Sanchez
Guillermo Gimenez Gallego
Inigo Saenz De Tejada Gorman
Javier Angulo Frutos
Rosa Maria Lozano Puerto
Antonio Romero Garrido
Serafin Valverde Lopez
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Amderma Pharmaceuticals Llc
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Description

DESCRIÇÃO
COMPOSTOS DE 2,5-DI-HIDROXIBENZENO PARA O TRATAMENTO DA
ROSÁCEA
PEDIDOS RELACIONADOS
Este pedido reivindica o benefício de prioridade do Pedido ES n.° P200602218, apresentado em 16 de Agosto de 2006 e do Pedido ES n.° P200701856, apresentado em 2 de Julho de 2007 .
ÂMBITO DA INVENÇÃO A invenção refere-se à utilização de derivados do 2,5-di-hidroxibenzeno e dos respetivos sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis para o tratamento da rosácea.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Apesar dos progressos recentes na quimioterapia e na radioterapia, o cancro é uma das principais causas de morte em qualquer idade a nível mundial. Só nos Estados Unidos, há quase três milhões de novos casos de cancro diagnosticados todos os anos. A sobrevivência global a cinco anos está perto dos cinquenta por cento para todos os doentes, e o prognóstico continua a ser particularmente desfavorável para os doentes com tumores sólidos avançados. A rosácea é uma doença ocular e facial frequente que afeta milhões de pessoas em todo o planeta. Trata-se de uma perturbação vascular cutânea crónica progressiva, envolvendo sobretudo as regiões malar e nasal da face. A rosácea caracteriza-se por eritema, pápulas, pústulas, telangiectasia, edema facial, lesões oculares e, na sua forma mais avançada e grave, hiperplasia tecidular e das glândulas sebáceas conducente a rinofima. A rinofima, uma excrescência florida da ponta do nariz com 1 hipervascularidade e nodularidade, é uma evolução invulgar da rosácea de causa desconhecida. São comuns as lesões oculares, incluindo conjuntivite ligeira, sensação de ardor e de areia nos olhos. A blefarite, a manifestação ocular mais comum, é uma situação não ulcerativa das bordas das pálpebras. 0 artigo CUEVAS P ET AL: "Therapeutic response of rosacea to dobesilate" EUROPEAN JOURNAL OF MEDICAL RESEARCH 18 OUT 2005 ALEMANHA, vol. 10, n.° 10, 18 Outubro de 2005 (2005-10-18), páginas 454-456, ISSN: 0949-2321 descreve o tratamento da rosácea com dobesilato. Os compostos do presente pedido diferem do referido composto no facto de pelo menos um dos R9/R9' ser o grupo alquilsulfoniloxi substituído ou não substituído, um grupo arilsulfoniloxi substituído ou não substituído, um grupo alquilcarboniloxi substituído ou não substituído ou um grupo arilcarboniloxi substituído ou não substituído (em vez de hidroxi como no dobesilato). O referido documento é a técnica anterior mais próxima. A psoríase é uma doença crónica que afeta aproximadamente 2-3% da população mundial. Caracteriza-se por hiperproliferação celular epidérmica. Os sintomas de psoríase incluem manchas eritematosas claramente definidas cobertas por uma crosta característica, hiperproliferação epidérmica, descamação e diferenciação queratinócita incompleta. Entre as variantes da psoríase clínica contam-se a psoríase eritrodérmica, seborreica, inversa e fotossensível e as variantes de psoríase gutata e pustular e a doença de Reiter. Atualmente não há cura para a psoríase. 2
Continua a haver necessidade de novas terapêuticas eficazes para o tratamento do cancro, o tratamento da rosácea, o tratamento da psoríase e o tratamento da fibrose.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Surpreendentemente, os inventores descobriram que os derivados do 2,5-di-hidroxibenzeno, e os seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis são úteis na preparação de produtos medicinais para o tratamento da rosácea.
Assim, um primeiro aspeto da presente invenção refere-se à utilização de um derivado do 2,5-di-hidroxibenzeno representado pela fórmula (I) ou de um sal ou solvato do mesmo farmaceuticamente aceitável para preparar um medicamento para o tratamento terapêutico e/ou profilático da rosácea, em que o composto de fórmula (I) é:
Ri
(I) na qual:
Ri é - (CH2) aY ou -CH=CH-(CH2)PZ; Y é -S03H, -S03'.X+, -SO3R3, -PO3H, -P03".X\ -PO3R3; Z é -SO3H, -S03-.X+, -SO3R3, -PO3H, -P03 .x+, -PO3R3 C02H, -C02~.x+ ou -C02R3; 3 X+ é um catião orgânico ou um catiao inorgânico, de tal modo que a carga total do composto é neutra; R9 e Rg' são selecionados independentemente entre -OH e -OR2, nos quais quando Rg e Rg' são ambos -0R2, então os referidos Rg e Rg' podem ser idênticos ou diferentes, desde que pelo menos um dos Rg e Rg' seja -OR2; R2 é um grupo alquilsulfonilo substituído ou não substituído, um grupo arilsulfonilo substituído ou não substituído, um grupo alquilcarbonilo substituído ou não substituído ou um grupo arilcarbonilo substituído ou não substituído; R3 é um grupo alquilo substituído ou não substituído ou um grupo arilo substituído ou não substituído; a é um número selecionado entre 0, 1, 2 , 3, 4, 5 e 6; p é um inteiro selecionado entre 0, 1, 2 , 3, 4, 5 e 6.
Estes e outros aspetos da presente invenção são detalhados aqui.
DESCRIÇÃO DOS DESENHOS A Figura 1 mostra a fibrose induzida no tecido adiposo do rato após a implantação subcutânea de uma esponja de gelatina contendo apenas fator de crescimento fibroblástico básico (bFGF) (Figura A) ou contendo bFGF mais 2,5-di-hidroxibenzoato (Figura B) durante 7 dias. A Figura 2 mostra o efeito do tratamento com 2,5-di-hidroxibenzoato de potássio (ácido gentísico) sobre a proliferação de células C6 de glioma do rato. Administrou-se ou não se administrou (controlo) 2,5-di-hidroxibenzoato após semear células C6 em placas de 24 poços (104 por poço) até à sua fixação após 48 horas. Os dados estão expressos na forma média±EPM da absorvância a 595 nm, que é 4 proporcional ao número de células coradas com violeta de cristal. Os dados foram obtidos a partir de 3 culturas para cada tratamento. A barra branca representa o valor das células de controlo, enquanto as barras a negro mostram o valor na presença de 2,5-di-hidroxibenzoato (100, 200, 500 e 1000 μΜ) . *** indica p<0,001 relativamente ao controlo através de uma análise de variância de fator único (ANOVA) seguida de uma pós-análise de Student-Newman-Keuls. (Figura de Referência). A Figura 3 mostra o efeito do tratamento com ácido 3-(2,5-di-hidroxifenil)-2-propenóico (ácido 2,5-di-hidroxicinâmico; 2,5-DHC, 10-100 μΜ) na proliferação de células C6 de glioma do rato. Administrou-se ou não se administrou (controlo) 2,5-DHC após semear as células C6 em placas de 24 poços (104 por poço) até à sua fixação após 48 horas. Os dados estão expressos na forma média±EPM da absorvância a 595 nm, que é proporcional ao número de células coradas com violeta de cristal. Os dados foram obtidos a partir de 3 culturas para cada tratamento. A barra branca representa o valor das células de controlo, enquanto as barras a negro mostram os valores na presença de 2,5-DHC (10, 25, 50 e 100 μΜ). *** indica p<0,001 relativamente ao controlo através de uma análise de variância de factor único (ANOVA) seguida de uma pós-análise de Student-Newman-Keuls. (Figura de Referência). A Figura 4 mostra o efeito da administração intraperitoneal de 2,5-di-hidroxibenzeno sulfonato de potássio (DHBS, composto de referência) e 2,5-diacetoxibenzeno sulfonato de potássio (DABS) na evolução de tumores estabelecidos em ratos após a implantação subcutânea de células C6 de glioma 5 do rato (5 x 105 células C6). A Figura 4A mostra os tumores desenvolvidos em ratos tratados com veiculo (NaCl a 0,9%) (i a xi) . A Figura 4B mostra os tumores desenvolvidos em ratos tratados com DHBS (i.p.; 100 mg/kg/dia durante 10 dias) (xii a xxiii), enquanto a Figura 4C mostra os tumores ou a ausência destes (indicada por N.D.) em ratos tratados com DABS (i.p.; 100 mg/kg/dia durante 10 dias) (xxiv a xxxvi). Os tumores foram removidos 10 dias depois do inicio do tratamento, que começou quando que se verificou a presença de um tumor no quinto dia após a implantação das células de glioma. A Figura 5, Parte A, mostra a comparação dos volumes dos tumores desenvolvidos em ratos tratados por via intraperitoneal com veiculo (NaCl a 0,9%) (barra branca), 2,5-di-hidroxibenzeno sulfonato de potássio (DHBS, composto de referência; 100 mg/kg/dia) (barra negra) ou 2,5-diacetoxibenzeno sulfonato de potássio (DABS; 100 mg/kg/dia) (barra listrada) durante 10 dias. Os dados estão expressos na forma média±EPM do volume do tumor dos ratos de cada grupo. O número de ratos de cada grupo está indicado entre parêntesis. * p<0,05, *** p<0,001 vs. veículo através de uma análise de variância de fator único (ANOVA) seguida de uma pós-análise de Student-Newman-Keuls. A Parte B inclui a tabela de contingência obtida como resultado da análise das possibilidades de presença ou ausência de um tumor no final de uma experiência de acordo com o tratamento recebido com DHBS (100 mg/kg/dia) ou com DABS (100 mg/kg/dia). O resultado da análise mostra um valor ?2 correspondente a p<0,05, que indica que a probabilidade de estar livre de tumor é significativamente mais elevada no grupo tratado com DABS. 6 A Figura 6 mostra o aumento da apoptose nos gliomas subcutâneos de ratos tratados com 2,5-diacetoxibenzeno sulfonato de potássio (DABS). A fotografia de cima mostra uma secção de um tumor obtido de um rato tratado com veiculo (NaCl a 0,9%, i.p.) em que se observa um baixo índice de apoptose (A) . A fotografia de baixo mostra uma secção de um tumor obtido de um rato tratado durante 10 dias com DABS (100 mg/kg/dia, i.p.) em que se observa um grande número de células num processo de apoptose (B) . As secções são coradas com hematoxilina e eosina e observadas com uma ampliação de 313 vezes. As setas indicam as células num processo de apoptose. A Figura 7 mostra a inibição da proliferação de células de cancro da próstata humano, PC-3 (A), e de células de cancro pulmonar humano, A549 (B) , por tratamento com 2,5-diacetoxibenzeno sulfonato de potássio (DABS; 1-200 μΜ) . Determinou-se o número de células viáveis ao fim de 96 horas. Os dados estão expressos na forma média±EPM da percentagem do número de células determinado na ausência de DABS (controlo). A Figura 8 mostra a inibição causada pelo 2,5-diacetoxibenzeno sulfonato de potássio (DABS; 100 mg/kg/dia, i.p.) no crescimento dos tumores de células prostáticas subcutâneas humanas induzidos pela implantação subcutânea de células PC-3 em ratinhos atímicos. A implantação de células tumorais foi efetuada 10 dias antes de começar os tratamentos. O grupo veículo recebeu injeções de soro salino (NaCl 0,9%, i.p.). Os dados correspondem a 10 ratinhos para cada tratamento. No painel A, os dados estão expressos na forma média±EPM do volume do tumor medido todos os 2 dias através da pele com uma craveira. A redução de volume provocada pelo DABS atinge significado 7 estatístico. 0 painel B mostra o efeito do DABS no peso do tumor removido no final do ensaio. * p<0,05 através de um teste t de Student não emparelhado. A Figura 9 mostra a inibição da mitogénese induzida pelo fator de crescimento fibroblástico 1 em culturas de fibroblastos Balb/c 3T3 quiescentes pelo 2-acetoxi-5-hidroxibenzeno sulfonato de cálcio (2A-5HBS) e pelo 2,5-di-hidroxibenzeno sulfonato de potássio (DHBS). A Figura 10 mostra a inibição da mitogénese induzida pelo fator de crescimento fibroblástico 1 em culturas de fibroblastos Balb/c 3T3 quiescentes pelo 5-acetoxi-2-hidroxibenzeno sulfonato de potássio (5A-2HBS) e pelo 2,5-di-hidroxibenzeno sulfonato de potássio (DHBS). A Figura 11 mostra a inibição da mitogénese induzida pelo fator de crescimento fibroblástico 1 em culturas de fibroblastos Balb/c 3T3 quiescentes pelo 2,5-diacetoxibenzeno sulfonato de potássio (DABS) e pelo 2,5-di-hidroxibenzeno sulfonato de potássio (DHBS). A Figura 12 mostra o efeito do tratamento com 5-acetoxi-2-hidroxibenzeno sulfonato de potássio (dobesilato 5-monoacetilado; 5A-2HBS) e 2-acetoxi-5-hidroxibenzeno sulfonato de potássio (dobesilato 2-monoacetilado; 2A-5HBS) na proliferação de células C6 de glioma de rato. Administrou-se ou não se administrou (controlo) 5A-2HBS e 2A-5HBS após semear as células C6 em placas de 24 poços (104 por poço) até estarem fixadas após 48 horas. Os dados estão expressos na forma média±EPM da percentagem de absorvância a 595 nm obtida nas culturas de controlo, que é proporcional ao número de células coradas com violeta de cristal. Os dados foram obtidos a partir de 3 culturas para 8 cada tratamento e 6 culturas de controlo. A barra branca representa o valor das células de controlo, enquanto a barra negra mostra o valor na presença de 5A-2HBS (500 μΜ) e a barra listrada mostra o valor na presença de 2A-5HBS (500 μΜ) . *** indica p<0,001 relativamente ao controlo através de uma análise de variância de fator único (ANOVA) seguida de uma pós-análise de Student-Newman-Keuls. A Figura 13 mostra ácido 2-acetoxi-5-hidroxibenzenossulfónico co-cristalizado com fator-1 de crescimento fibroblástico. A densidade eletrónica do composto, com linha de contorno a lo (painel C) , permite localizar e determinar a orientação do composto relativamente à proteína (painéis A e B), bem como afirmar que o composto conserva o grupo acetoxilo na posição 2 quando se liga à proteína. O composto ocupa um lugar muito próximo do descrito ocupado pelo ácido 2,5-di-hidroxibenzenossulfónico, cujo anel aromático forma uma ligação catião-π com o grupo Νε da lisina 132, marcado no painel A como referência. O painel B mostra, na forma de uma rede, o volume de Van der Waals do ácido 2-acetoxi-5-hidroxibenzenossulfónico, sobreposto à sua representação na forma de hastes. No painel C, o vermelho corresponde a átomos de oxigénio, e o verde a átomos de carbono. Nos painéis A e B, a superfície da proteína está colorida de acordo com o seu potencial eletrostático (cinzento claro: carga negativa; cinzento escuro: carga positiva; branco: ausência de carga). A Figura 14 mostra o ácido 5-acetoxi-2-hidroxibenzenossulfónico co-cristalizado com o fator-1 de crescimento fibroblástico. A densidade eletrónica do composto, com linha de contorno a lo (painel C) , permite localizar e determinar a orientação do composto 9 relativamente à proteína (painéis A e B) , bem como afirmar que o composto conserva o grupo acetoxilo na posição 5 quando se liga à proteína. 0 composto ocupa um lugar muito próximo do descrito ocupado pelo ácido 2,5-di-hidroxibenzenossulfónico, cujo anel aromático forma uma ligação catião-π com o grupo Νε da lisina 132, marcado no painel A como referência. 0 painel B mostra, na forma de uma rede, o volume de Van der Waals do ácido 2-acetoxi-5-hidroxibenzenossulfónico, sobreposto à sua representação na forma de hastes. No painel C, o vermelho corresponde a átomos de oxigénio, e o verde a átomos de carbono. Nos painéis A e B, a superfície da proteína está colorida de acordo com o seu potencial eletrostático (cinzento claro: carga negativa; cinzento escuro: carga positiva; branco: ausência de carga). A Figura 15 mostra o ácido 2,5-diacetoxibenzenossulfónico co-cristalizado com o fator-1 de crescimento fibroblástico. A densidade eletrónica do composto, com linha de contorno a lo (painel C), permite localizar e determinar a orientação do composto relativamente à proteína (painéis A e B) , bem como afirmar que o composto conserva os grupos acetoxilo nas posições 2 e 5 quando se liga à proteína. 0 composto ocupa um lugar muito próximo do descrito ocupado pelo ácido 2,5-di-hidroxibenzenossulfónico, cujo anel aromático forma uma ligação catião-π com o grupo Νε da lisina 132, marcado no painel A como referência. 0 painel B mostra, na forma de uma rede, o volume de Van der Waals do ácido 2,5-diacetoxibenzenossulfónico, sobreposto à sua representação na forma de hastes. No painel C, o vermelho corresponde a átomos de oxigénio, e o verde a átomos de carbono. Nos painéis A e B, a superfície da proteína está colorida de acordo com o seu potencial eletrostático (cinzento claro: 10 carga negativa; cinzento escuro: carga positiva; branco: ausência de carga).
DESCRICÃO PORMENORIZADA DA INVENÇÃO
Os termos indicados a seguir, tal como são usados em toda esta descrição, devem ser entendidos como tendo o significado exposto a seguir, a menos que haja indicação em contrário. 0 termo "doente" refere-se a animais, de preferência mamíferos, com especial preferência seres humanos, e inclui homens e mulheres, bem como crianças e adultos. A expressão "quantidade eficaz" refere-se à quantidade do composto e/ou da composição que é eficaz para a obtenção da sua finalidade.
Os termos "tratar" ou "tratamento" referem-se à utilização dos compostos ou composições da presente invenção de uma maneira profilática para prevenir os sintomas da doença ou da perturbação, ou de uma maneira terapêutica para melhorar uma situação existente. 0 termo "rosácea" refere-se a uma doença cutânea crónica que provoca vermelhidão e tumefação, sobretudo no rosto. Outras regiões que podem ser afetadas são o couro cabeludo, pescoço, orelhas, tórax e costas. Por vezes a rosácea afeta os olhos. A rosácea afeta 10-20% da população com 30-60 anos, especialmente as pessoas de pele clara e as pessoas de descendência norte europeia e céltica. A rosácea e a acne são duas doenças cutâneas independentes. A rosácea está associada a vermelhidão e eritema, enquanto a acne está associada a hiper-seborreia. Na acne podem encontrar-se pápulas, pústulas, quistos e cicatrizes, enquanto na rosácea se verifica apenas a presença de pápulas e pústulas (du Vivier A e McKee PH. In: Atlas of Clinicai Dermatology, 11 2a edição. New York, Gower Medicai Publishing, 1995). De acordo com a National Rosacea Society (Wilkin J et al. J Am Acad Dermatol, 2002), a rosácea pode ser classificada em: rosácea eritemato-telangiectásica, quando o eritema e a telangiectasia constituem os aspetos principais; rosácea papulopustular, quando ocorrem pápulas e pústulas; rosácea fimatosa quando se verifica uma hipertrofia das glândulas sebáceas suscetível de alterar a forma do nariz (rinofima) e rosácea ocular quando os olhos são afetados. O termo "quimioterapia" refere-se à utilização de um agente quimioterapêutico para o tratamento do cancro. O termo "terapia por radiação" ou "radioterapia" refere-se à utilização médica de radiação ionizante como parte do tratamento do cancro para controlar as células cancerosas. A expressão "imunoterapia do cancro" refere-se à estimulação do sistema imunitário para rejeitar ou destruir tumores, e inclui, mas não se limita a, imunoterapia com bacilo Calmette-Guerin (BCG), imunoterapia tópica, imunoterapia por injeção e outras semelhantes. O termo "agente terapêutico" inclui qualquer agente terapêutico que pode ser utilizado para tratar ou prevenir as doenças aqui descritas. Os "agentes terapêuticos" incluem, mas não exclusivamente, agentes quimioterapêuticos, esteroides, retinoides, compostos antimicrobianos, antioxidantes, compostos anti-inflamatórios, antagonistas do recetor de NMDA, antagonistas da endotelina, agentes imunomoduladores, análogos da vitamina D, ácido salicilico, e outros semelhantes. Um agente terapêutico inclui sais dos mesmos farmaceuticamente aceitáveis, pró-fármacos e derivados farmacêuticos dos mesmos. 12 0 termo "composto antimicrobiano" refere-se a qualquer composto que altere o crescimento de bactérias, fungos ou vírus de modo que o crescimento é prevenido, modificado, reduzido, estabilizado, inibido ou parado. Os compostos antimicrobianos podem ser agentes microbicidas ou microbiostáticos e incluem, mas não exclusivamente, antibióticos, antibióticos semi-sintéticos, antibióticos sintéticos, compostos antifúngicos, compostos antivirais e outros semelhantes. 0 termo "composto antifúngico" refere-se a qualquer composto que altere o crescimento de fungos de modo ao crescimento ser prevenido, modificado, reduzido, estabilizado, inibido ou parado. 0 termo "composto antiviral" refere-se a qualquer composto que altere o crescimento de vírus se modo ao crescimento ser prevenido, modificado, reduzido, estabilizado, inibido ou parado. 0 termo "antioxidante" refere-se a, e inclui, qualquer composto capaz de reagir com um radical livre e inativá-lo, incluindo, mas não exclusivamente, eliminadores de radicais livres, agentes quelantes de ferro, pequenas moléculas antioxidantes e enzimas antioxidantes e outros semelhantes. 0 termo "taxano" refere-se a qualquer composto contendo a estrutura de carbono central representada pela fórmula A:
A 0 termo "AINEs" refere-se a compostos anti-inflamatórios não esteroides ou a fármacos anti-inflamatórios não 13 esteroides. Os AINEs inibem a ciclooxigenase, a enzima responsável pela biossintese das prostaglandinas e certos inibidores autacoides, incluindo inibidores de diversas isoenzimas ciclooxigenase (incluindo, mas não exclusivamente, as ciclooxigenase 1 e 2), e inibidores simultaneamente da ciclooxigenase e da lipoxigenase. 0 termo "catião orgânico" refere-se a um ião orgânico com carga positiva. Exemplos de catiões orgânicos incluem catiões amónio substituídos com alquilo ou catiões amónio não substituídos, aminas primárias, secundárias e terciárias, alquilaminas, arilaminas, aminas cíclicas, N,N'-dibenziletilenodiamina e outros semelhantes. 0 termo "catião inorgânico" refere-se a um ião metálico com carga positiva. Exemplos de catiões inorgânicos incluem catiões de metais do Grupo 1, designadamente sódio, potássio, magnésio, cálcio e outros semelhantes. A expressão "carga geral" significa a carga geral ou total do composto. 0 termo "tópico" refere-se à administração de um composto através da aplicação na superfície do corpo e inclui, mas não exclusivamente, administração transdérmica e administração através da membrana mucosa. 0 termo "transdérmica" refere-se à administração de um composto que atravessa a pele passando para a corrente sanguínea. A expressão "através da membrana mucosa" refere-se à administração de um composto que atravessa a membrana mucosa passando para a corrente sanguínea. 0 termo "parentérica" refere-se à administração de um composto por injeção subcutânea, intravenosa, 14 intramuscular, intracardíaca, intradérmica, intraperitoneal, intratecal ou intracistérnica, e inclui também técnicas de infusão local e sistémica. A expressão "aumento da penetração" ou "aumento da permeação" refere-se a um aumento da permeabilidade da pele ou do tecido mucoso para um composto farmacologicamente ativo selecionado de modo a aumentar a quantidade e/ou a velocidade na qual o composto penetra na pele ou nas membranas mucosas ou atravessa a pele e as membranas mucosas. "Excipientes" ou "veículos" referem-se a materiais portadores para a administração de um composto e inclui qualquer dos referidos materiais conhecidos na técnica, como por exemplo qualquer líquido, gel, solvente, diluente líquido, solubilizante ou semelhantes, que não é tóxico e não interage com qualquer componente da composição de uma maneira prejudicial. A expressão "libertação sustentada" refere-se à libertação de um composto e/ou composição ativos de tal modo que as concentrações sanguíneas do composto ativo são mantidas num intervalo terapêutico pretendido durante um período de tempo. A formulação da libertação sustentada pode ser preparada utilizando qualquer método convencional conhecido pelo perito para obter as características de libertação desejadas.
Nas definições dos compostos aqui descritos, os termos seguintes têm o significado indicado: "Alquilo" refere-se a um radical hidrocarbonado de cadeia linear ou ramificada formada por átomos de hidrogénio e carbono, que não contém insaturações, com um a doze, de preferência um a oito, mais 15 preferencialmente de um a seis átomos de carbono, e que se liga ao resto da molécula por uma ligação simples, por exemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, n-pentilo, etc. "Alquenilo" refere-se a um radical hidrocarbonado de cadeia linear ou ramificada formada por átomos de hidrogénio e carbono, contendo pelo menos uma insaturação, com dois a doze, preferencialmente de dois a oito, mais preferencialmente de dois a seis átomos de carbono e que se liga ao resto da molécula por uma ligação simples. "Cicloalquilo" refere-se a um anel carbocíclico saturado contendo entre três e oito, de preferência entre três e seis, átomos de carbono. Pode ter uma estrutura com pontes. Grupos cicloalquilo adequados incluem, mas não exclusivamente, grupos cicloalquilo como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo ou ciclo-hexilo. "Arilo" refere-se a um radical hidrocarbonado com seis a dez átomos de carbono como fenilo ou naftilo. "Aralquilo" refere-se a um grupo arilo ligado ao resto da molécula por um grupo alquilo como benzilo e fenetilo. "Heterociclo" refere-se a um anel estável com 3 a 15 elementos constituído por átomos de carbono e entre um e cinco heteroátomos selecionados entre o grupo constituído por azoto, oxigénio e enxofre, de preferência um anel contendo 4 a 8 elementos com um, dois, três ou quatro heteroátomos, mais preferencialmente um anel contendo 5 ou 6 elementos com um, dois ou três heteroátomos. Para efeitos desta invenção, o heterociclo pode ser um sistema de anéis monocíclicos, bicíclicos ou tricíclicos, que pode incluir sistemas de anéis fundidos; estruturas com 16 pontes; e os átomos de azoto, carbono ou enxofre no radical heterocíclico podem opcionalmente ser oxidados; o átomo de azoto pode opcionalmente ser quaternizado; e o radical heterocíclico pode ser parcial ou completamente saturado ou aromático. Exemplos desses heterociclos incluem, mas não exclusivamente, azepinas, benzimidazolo, benzotiazolo, furano, isotiazolo, imidazolo, indolo, piperidina, piperazina, purina, quinolina, tiadiazolo, tetra-hidrofurano.
Salvo indicação em contrário, os radicais alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo e heterocíclicos podem opcionalmente ser substituídos com um, dois ou três substituintes tais como halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, hidroxi, alcoxi, sulfoxi, O-benzilo, O-benzoílo, carboxi, alquilcarboxi, arilcarboxi, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, ciano, carbonilo, acilo, alcoxicarbonilo, amino, alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, alquilarilamino, imino, alquilsulfinilo, amidilo, carbamoílo, sulfonamido, nitro, nitrito, nitrato, tionitrato e carboxamido. 0 termo "alcoxicarbonilo" refere-se a compostos com a fórmula -C(=0)0-, em que a extremidade -C está ligada à molécula e a extremidade 0- está ligada a um átomo de carbono para formar uma função éster. 0 referido átomo de carbono pode ser parte de um grupo alquilo, alquenilo, cicloalquilo, alquinilo, arilo, aralquilo ou heterociclilo. 0 termo "alcoxicarbonilalquilo" refere-se a compostos de fórmula -C(=0)0- previamente definidos, em que a extremidade -C está ligada à molécula através de um grupo alquilo. Os termos "ariloxi- arilalcoxi- ou alquilarilalcoxi-carbonilalquilo" serão interpretados de 17 uma maneira semelhante à definição de "alcoxicarbonilalquilo". 0 termo "arilalquilo" refere-se a um radical arilo, como definido aqui, ligado a um radical alquilo, como definido aqui. Exemplos de grupos arilalquilo incluem benzilo, feniletilo, 4-hidroxibenzilo, 3-fluorobenzilo, 2- fluorofeniletilo e semelhantes. 0 termo "alquilarilo" refere-se a um grupo alquilo, como definido aqui, ao qual está ligado um grupo arilo tal como definido aqui. Exemplos de grupos alquilarilo incluem benzilo, feniletilo, hidroxibenzilo, fluorobenzilo, fluorofeniletilo e semelhantes. 0 termo "alquilsulfonilo" refere-se a R50-S(O)2-, em que R50 é um grupo alquilo inferior tal como definido aqui. 0 termo "arilsulfonilo" refere-se a R55-S(0)2-, em que R55 é um grupo arilo tal como definido aqui. 0 termo "alquilsulfinilo" refere-se a Rss-S(O)-, em que R55 é um grupo arilo tal como definido aqui. 0 termo "arilsulfinilo" refere-se a Rss-S(O)-, em que R55 é um grupo arilo tal como definido aqui. 0 termo "sulf onamida" refere-se a -S (0) 2_N (R51) (R57) , em que R51 e R57 são cada um independentemente um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo, um grupo arilo, um grupo heterociclico, tal como definido aqui, ou R51 e R57 formam conjuntamente um anel heterociclico, um grupo cicloalquilo, ou um grupo cicloalquilo com pontes, tal como definido aqui. 18 0 termo "alquilsulfonamida" refere-se a um grupo sulfonamido tal como definido aqui, ligado a um grupo alquilo tal como definido aqui. 0 termo "arilsulfonamida" refere-se a um grupo sulfonamido tal como definido aqui, ligado a um grupo arilo tal como definido aqui. 0 termo "alquilcarbonilo" refere-se a R52-C(0)2-r em que R52 é um grupo alquilo tal como definido aqui. 0 termo "arilcarbonilo" refere-se ao radical R55-C(0)-, em que R55 é um grupo arilo tal como definido aqui. 0 termo "carboxamida" refere-se ao radical -C(0)N(R52) (Rss) , em que R52 e R58 são cada um deles independentemente um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo, um grupo arilo, ou um grupo heterocíclico, tal como definido aqui, ou R51 e R57 formam conjuntamente um anel heterocíclico, um grupo cicloalquilo, ou um grupo cicloalquilo com pontes, como definido aqui. 0 termo "éster carboxílico" refere-se a -C(0)0R59, em que R59 é um grupo alquilo, um grupo arilo ou um grupo heterocíclico, como definido aqui. 0 termo "alcoxialquilo" refere-se a um grupo alcoxi como definido aqui, ligado a um grupo alquilo como definido aqui. Exemplos de grupos alcoxialquilo são o metoximetilo, o metoxietilo, o isopropoximetilo e outros semelhantes. 0 termo "amina" refere-se a qualquer composto orgânico contendo pelo menos um átomo de azoto básico. 0 termo "pró-fármaco" refere-se a compostos que são rapidamente transformados in vivo em compostos farmacologicamente ativos. 0 desenho dos pró-fármacos é 19 estudado em termos gerais em Hardma et al. (Eds.), Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th ed., pages 11-16 (1996). Um estudo aprofundado é apresentado em Higuchi et al., Prodrugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ASCD Symposium Series, e em Roche (ed.), Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press (1987).
Os compostos da invenção contendo um ou mais átomos de carbono assimétricos podem existir como enantiómeros opticamente puros, diastereoisómeros puros, misturas de enantiómeros, misturas de diastereoisómeros, misturas racémicas de enantiómeros, racematos diastereoisoméricos ou misturas de racematos diastereoisoméricos. A invenção deve ser entendida como prevendo e incluindo todos estes isómeros e misturas dos mesmos.
Num primeiro aspeto, a presente invenção refere-se à utilização de um composto de fórmula (I) ou sal ou solvato farmaceuticamente aceitáveis na preparação de um medicamento para o tratamento e/ou profilaxia da rosácea, em que o composto de fórmula (I) é:
Ri
(0 na qual:
Ri é -(CH2)aY ou -CH=CH-(CH2) PZ; Y é -S03H, -S03~.X+, -S03R3, -P03H, -P03~.X+, -P03R3; 20 Z é -S03H, -S03 .Χ+, -SO3R3, -PO3H, -P03 .X+, -PO3R3, - C02H, —C02_ . X+ ou -C02R3 ; X+ é um catião orgânico ou um catião inorgânico, de tal modo que a carga total do composto é neutra;
Rg e Rg' são selecionados independentemente entre -OH e -0R2, nos quais quando Rg e Rg' são ambos -0R2, então os referidos Rg e Rg' podem ser idênticos ou diferentes, desde que pelo menos um dos Rg e Rg' seja -0R2; R2 é um grupo alquilsulfonilo substituído ou não substituído, um grupo arilsulfonilo substituído ou não substituído, um grupo alquilcarbonilo substituído ou não substituído ou um grupo arilcarbonilo substituído ou não substituído, um grupo arilalquilo substituído ou não substituído, um grupo alquilarilsulfonilo substituído ou não substituído, um grupo arilalquilsulfonilo substituído ou não substituído, um grupo ariloxialquilo substituído ou não substituído, um grupo carboxi, um grupo alcoxicarbonilo substituído ou não substituído, um grupo carboxialquilo substituído ou não substituído, em particular -CH2-COOH, ou um grupo alcoxi- ariloxi- arilalcoxi- ou alquilariloxi-carbonilalquilo substituído ou não substituído, em particular -CH2-C00R3, R3 é um grupo alquilo substituído ou não substituído ou um grupo arilo substituído ou não substituído; a é um número selecionado entre 0, 1, 2 , 3, 4, 5 e 6; p é um inteiro selecionado entre 0, 1, 2 , 3, 4, 5 e 6.
Numa forma de realização particular, os derivados do 2,5-di-hidroxibenzeno da invenção ou qualquer dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis são os representados pela fórmula (I) compreendendo sais ou ésteres dos mesmos farmaceuticmente aceitáveis para o tratamento da rosácea. 21 0 catião Χ+ nos compostos de fórmula (I) pode ser um catião como reivindicado e inclui os descritos em Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (eds.), "Handbook of Pharmaceutical Salts Properties, Selections and Use", Verlag Helvetica Chimica Acta, Zurique, Suiça, Wiley-VCH, Weinheim, Alemanha, 2002. O catião X é selecionado de tal modo que a carga total dos compostos de fórmula (I) é neutra.
Numa forma de realização particular da invenção, Ri é -(CH2) aY ou -CH=CH- (CH2) pY. Mais particularmente, Y é selecionado entre -S03H, -S03~.X+, -S03R3.
Noutra forma de realização particular, R3 é selecionado entre metilo e etilo, isopropilo e C6H5-, mais particularmente metilo e etilo.
Noutra forma de realização particular, pelo menos um dos R9 e Rg' é, independentemente, um grupo alquilsulfoniloxi substituído ou não substituído, um grupo arilsulfoniloxi substituído ou não substituído, um grupo alquilcarboniloxi substituído ou não substituído ou um grupo arilcarboniloxi substituído ou não substituído.
Ainda noutra forma de realização particular, R2 é selecionado entre metilcarbonilo, fenilsulfonilo, 4-metilfenilsulfonilo e benzilsulfonilo.
Noutra forma de realização particular da invenção, R2 é selecionado entre acetilo (-C(0)CH3), tosilo (-SO2-C6H4-CH3) e p-clorofenoxi-isobutirilo (-C(O)-C(CH3) 2-O-C6H4CI) .
Numa forma de realização da invenção, o catião inorgânico é sódio, potássio, lítio, cálcio ou magnésio.
Noutra forma de realização da invenção, o catião orgânico é [NH4_pRp]+, em que p, em cada caso, é selecionado independentemente entre um inteiro de 0 a 4; e R é um grupo 22 alquilo de um a seis átomos de carbono como, por exemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo ou n-pentilo. a forma de realizaçao da invenção, os catiões icos são um grupo dietilamino [H2N+(C2H5)2] , piperazina ridina. as formas de realizaçao da invenção, os compostos de la (I) e sais dos mesmos farmaceuticamente aceitáveis
Noutr orgân ou pi
Noutr f órmu são: 23
24
25 em que: n é um inteiro de 1 a 2; m é um inteiro de 1 a 2; e X, R2 e R3 são tal como definido aqui.
Numa forma de realização preferida, o composto de fórmula (I) é selecionado no grupo constituído por: ácido 5-hidroxi-2-{[(4- metilfenil)sulfonil]oxi}benzenossulfónico; ácido 2-hidroxi-5-{ [ ( 4- metilfenil)sulfonil]oxijbenzenossulfónico; ácido 2,5-bis{[(4- metilfenil)sulfonil]oxi jbenzenossulfónico; ácido 2-(acetiloxi)-5-hidroxibenzenossulfónico; ácido 5-(acetiloxi)-2-hidroxibenzenossulfónico; ácido 2,5-bis(acetiloxi)benzenossulfónico; ácido 5-hidroxi-2-{[(4-metilfenil)sulfonil]oxiJbenzeno-homossulfónico; ácido 2-hidroxi-5-{[(4-metilfenil)sulfonil]oxijbenzeno-homossulfónico ; ácido 2,5-bis{[(4-metilfenil)sulfonil]oxijbenzeno- homossulfónico; ácido 2-(acetiloxi)-5-hidroxibenzeno-homossulfónico; ácido 5-(acetiloxi)-2-hidroxibenzeno-homossulfónico; ácido 2,5-bis(acetiloxi)benzeno-homossulfónico; ácido 3-(5-hidroxi-2-{[(4- ácido metilfenil)sulfonil]oxi}fenil)-2-propenóico;3-(2-hidroxi-5-{[(4-metilfenil)sulfonil]oxijfenil)-2-propenóico; ácido 3-(2,5-bis{[(4-metilfenil)sulfonil]oxi}fenil)-2-propenóico; ácido 3-(2-(acetiloxi)-5-hidroxifenil)-2-propenóico; ácido 3-(5-(acetiloxi)-2-hidroxifenil)-2-propenóico; 26 ácido 3-(2,5-bis(acetiloxi)fenil)-2-propenóico; e sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. São particularmente preferidos os compostos ácido 2-(acetiloxi)-5-hidroxibenzenossulfónico; ácido 5-(acetiloxi)-2-hidroxibenzenossulfónico e ácido 2,5-bis(acetiloxi)benzenossulfónico .
Numa forma de realização particular, a rosácea é selecionada entre rosácea eritemato-telangiectásica, rosácea papulopustular, rosácea fimatosa e rosácea ocular.
Os compostos de fórmula (I) podem ser sintetizados pelo perito utilizando métodos convencionais disponíveis no mercado. A síntese dos compostos de fórmula (I) está descrita, por exemplo, na patente US n.° 5,082,941; e "The Merck índex" 13a edição, Merck & Co., R. Railway, NJ., EUA, 2001; patentes US n.os 5, 082,841, 4, 814, 110, 4, 613,332 e 4, 115,648.
Os compostos de fórmula (I) podem também estar na forma de solvatos, particularmente na forma de hidratos. Os compostos de fórmula (I), bem como os respetivos solvatos, podem ser preparados pelo perito utilizando métodos e reagentes convencionais disponíveis no mercado.
Embora tenha sido anteriormente indicado numa das formas de realização preferidas com respeito à definição do catião X, o âmbito desta invenção inclui qualquer sal do mesmo, em particular qualquer sal farmaceuticamente aceitável do composto. O termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" inclui os sais metálicos ou os sais de adição que podem ser utilizados em formas de dosagem. Por exemplo, os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos aqui apresentados podem ser sais de adição de ácidos, sais de adição de bases ou sais metálicos, e podem ser sintetizados 27 a partir de compostos precursores contendo um resíduo ácido ou básico por meio de processos químicos convencionais. De uma forma geral, estes sais são preparados, por exemplo, fazendo reagir formas de ácido livre ou base livre destes compostos com uma quantidade estequiométrica da base ou do ácido adequados em água ou um solvente orgânico ou numa mistura de ambos. São geralmente preferidos os meios não aquosos, tais como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol ou acetonitrilo. Exemplos de sais de adição de ácidos incluem sais de adição de ácidos inorgânicos como, por exemplo, hidrocloreto, hidrobrometo, hidroiodeto, sulfato, nitrato, fosfato, sais de adição de ácidos orgânicos tais como, por exemplo, acetato, maleato, fumarato, citrato, oxalato, succinato, tartarato, malato, mandelato, metanossulfonato e p-toluenossulfonato. Exemplos de sais de adição de bases incluem sais inorgânicos tais como, por exemplo, sais de amónio e sais alcalinos orgânicos tais como, por exemplo, dietilamina, etilenodiamina, etanolamina, N,N-dialquilenoetanolamina, trietanolamina, glutamina e sais de aminoácidos básicos. São exemplos de sais metálicos os sais de sódio, potássio, cálcio, magnésio, alumínio e lítio. 0 termo "farmaceuticamente aceitável" refere-se a composições e entidades moleculares que são fisiologicamente toleráveis e não causam normalmente qualquer reação alérgica ou reação adversa semelhante, como desconforto gástrico, tonturas e situações semelhantes, quando administradas a seres humanos. 0 termo "farmaceuticamente aceitável", como aqui é utilizado, significa preferencialmente que foi aprovado por uma agência reguladora do governo federal ou estatal ou que consta da US pharmacopoeia, ou em outra farmacopeia, 28 geralmente reconhecida pela sua utilização em animais e mais particularmente em seres humanos.
Será evidente para o perito que a presente invenção compreende igualmente sais que não são farmaceuticamente aceitáveis como meio possível para a obtenção de sais farmaceuticamente aceitáveis.
De acordo com esta invenção, o termo "solvato" deve ser entendido como significando qualquer forma do composto ativo correspondente à invenção que possua outra molécula (mais provavelmente um solvente polar) ligada ao mesmo por uma ligação não covalente. Exemplos de solvatos incluem hidratos e alcoolatos, preferencialmente (Ci-C6) alcoolatos, por exemplo o metanolato.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula (I) podem ser obtidos a partir de ácidos orgânicos ou inorgânicos ou de bases por métodos convencionais, fazendo reagir a base ou o ácido adequado com o composto.
Numa forma de realização particular da invenção, os derivados do 2,5-di-hidroxibenzeno da invenção podem opcionalmente ser utilizados combinando-se uns com os outros. As referidas combinações podem ser feitas segundo a mesma formulação ou em formulações que possam ser utilizadas sequencialmente.
Em certas formas de realização, a invenção fornece um derivado de éster dobesilato, como o ácido 2-acetiloxi-5-hidroxibenzenossulfónico, ácido 5-acetiloxi-2-hidroxibenzenossulfónico, ou ácido 2,5-diacetiloxibenzenossulfónico. Nalgumas formas de realização, será desejável formular uma composição da invenção com um ingrediente ativo que seja um éster dobesilato, por exemplo, onde o derivado de éster exiba uma 29 maior eficácia terapêutica do que o composto original no tratamento ou prevenção de uma enfermidade aqui descrita. Noutras formas de realização, a invenção inclui a utilização de um derivado de éster dobesilato como um pró-fármaco, por exemplo, para tratar uma situação aqui descrita, onde o éster é metabolizado no composto original num doente, com a finalidade de conseguir uma eficácia terapêutica no referido doente. A invenção proporciona composições que contenham, pelo menos, um composto de fórmula (I) e, pelo menos, um agente terapêutico adicional, incluindo, mas não exclusivamente, um esteroide, um retinoide, um composto antimicrobiano, um antioxidante, um composto anti-inflamatório, um análogo da vitamina D, ácido salicilico, um antagonista da endotelina, um agente imunomodelador, um agente inibidor/bloqueador da angiogénese, um composto inibidor do FGF, VEGF, EGF e HGF ou dos seus recetores respetivos, um inibidor da tirosina quinase, um inibidor da proteína quinase C, metronidazolo, dapsona, agentes vasoconstritores e uma combinação de dois ou mais dos mesmos.
Numa forma de realização da invenção, o agente terapêutico inclui compostos anti-inflamatórios. A invenção fornece igualmente as referidas composições num veículo farmaceuticamente aceitável.
Os compostos de fórmula (I) podem opcionalmente ser utilizados juntamente com um ou mais agentes terapêuticos adicionais; como um esteroide, um retinoide, um composto antimicrobiano, um antioxidante, um composto anti-inf lamatório, um análogo da vitamina D, ácido salicilico, um antagonista da endotelina, um agente imunomodulador, um agente inibidor/bloqueador da angiogénese, um composto inibidor do FGF, VEGF, EGF e HGF ou dos seus recetores 30 respetivos, um inibidor da tirosina quinase, um inibidor da proteína quinase C, metronidazolo, dapsona, agentes vasoconstritores e uma combinação de dois ou mais dos mesmos para tratar a rosácea.
Os esteroides adequados incluem, mas não exclusivamente, a budesonida, dexametasona, corticosterona, prednisolona e similares. Os esteroides adequados são descritos mais pormenorizadamente na literatura, como no Merck Index em CD-ROM, 13a edição. Numa forma de realização preferida da invenção, os esteroides são a dexametasona, a prednisolona e corticosteroides.
Os retinoides adequados incluem, mas não exclusivamente, análogos naturais e sintéticos da vitamina A (retinol), aldeído da vitamina A (retinal), ácido da vitamina A (ácido retinóico (RA)), incluindo todos os ácidos trans-, 9-cis- e 13-cis-retinóicos), tretinoína, isotretinoína, alitretinoína, etretinato, acitretina, tazaroteno, bexaroteno e semelhantes. Os retinoides adequados são igualmente descritos no documento EP 0379367 A2 , patentes US n.os 4,887,805; 4 ί, 888,342; 5,514,825; 5,698,700; 5,696,162; 5,688,957; 5,677,451; 5,677,323; 5,677,320; 5,675,033; 5,675,024; 5,672,710; 5,688,175; 5,663,367; 5,663,357; 5,663,347; 5,648,514; 5,648,503; 5,618,943; 5,618,931; 5,618,836; 5,605,915; 5,602,130; 5,648,563; 5,648,385; 5,618,839; 5,559,248; 5,616,712; 5,616,597; 5,602,135; 5,599,819; 5,556,996; 5,534,516; 5,516,904; 5,498,755; 5,470,999; 5,468,879; 5,455,265; 5,451,605; 5,343,173; 5,426,118; 5,414,007; 5,407,937; 5,399,586; 5,399,561; 5,391, 753 . Em certas formas de realização preferidas da invenção , os retinoides são c > retinol, retinal, ácido retinóico, tretinoína, isotretinoína ou alitretinoína. 31
Os compostos antimocrobianos adequados incluem, mas não exclusivamente, macrólidos como, por exemplo, azitromicina, claritromicina, diritromicina, eritromicina, milbemicina, troleandomicina e similares; monobactamas como, por exemplo, aztreonam e semelhantes; tetraciclinas como, por exemplo, demeclociclina, doxiciclina, minociclina, oxitetraciclina, tetraciclina e similares; aminoglicosídeos como, por exemplo, amicacina, gentamicina, canamicina, neomicina, netilmicina, paromomicina, estreptomicina, tobramicina e similares; carbacefemos como, por exemplo, loracarbef e semelhantes; carbapenemos como, por exemplo, ertapenemo, imipenemp, meropenemo e similares; penicilinas como, por exemplo, amoxicilina, ampicilina, azlocilina, carbenicilina, cloxacilina, dicloxacilina, flucloxacilina, mezlocilina, nafcilina, penicilina, piperacilina, ticarcilina e semelhantes; polipeptídeos como, por exemplo, bacitracina, colistina, polimixina B e similares; inibidores da beta-lactamase; cefalosporinas como, por exemplo, cefaclor, cefamandol, cefoxitina, cefprozil, cefuroxima, cefixima, cefdinir, cefditoreno, cefoperazona, cefotaxima, cefpodoxima, cefadroxil, ceftazidima, ceftibuteno, ceftizoxima, ceftriaxona, cefazolina, cefalaxina, cefepima e similares; quinolonas como, por exemplo, ciprofloxacina, enoxacina, gatifloxacina, levofloxacina, lomefloxacina, moxifloxacina, norfloxacina, ofloxacina, trovafloxacina e similares; estreptograminas; sulfonamidas como, por exemplo, mafenide, prontosil, sulfacetamida, sulfametizol, sulfanilamida, sulfasalazina, sulfisoxazol, trimetoprim, trimetoprim-sulfametoxazol e similares; e a combinação de fármacos como, por exemplo, sulfametoxazol e trimetoprim e similares. Os compostos antimicrobianos adequados da invenção são descritos de forma mais pormenorizada na literatura, como em Goodman e Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics (9a 32
Edição), McGraw-Hill, (1996); Merck Index em CD-ROM, 13a Edição; STN Express, ficheiro phar e registo de ficheiro. Em algumas formas de realização preferidas da invenção, os compostos antimicrobianos são a tetraciclina, a eritromicina ou a clindamicina.
Os antioxidantes adequados incluem, mas não exclusivamente, eliminadores de radicais livres, agentes quelantes do ferro, antioxidantes de pequenas moléculas e enzimas antioxidantes e similares. Os agentes quelantes do ferro adequados incluem, mas não exclusivamente, deferoxamina, deferiprona, ditiocarbamato, ácido etilenodiaminotetracético e similares. Os antioxidantes de pequenas moléculas adequados incluem, mas não exclusivamente, compostos de hidralazina, glutationa, ácido ascórbico (vitamina C) , vitamina E, cisteina, N-acetil cisteína, β-caroteno, ubiquinona, ubiquinol-10, tocoferóis, coenzima Q, miméticos da superóxido dismutase como, por exemplo, nitróxidos 2,2,6,6-tetrametil-l-piperidiniloxi (TEMPO), DOXILO, PROXILO; 4-hidroxi-2,2,6,6-tetrametil-l-piperidiniloxi (TEMPOL), M-40401, M-40403, M-40407, M-40419, M-40484, M-40587, M-40588 e semelhantes. As enzimas antioxidantes adequadas incluem, mas não exclusivamente, superóxido dismutase, catalase, glutationa peroxidase, inibidores da NADPH oxidase como, por exemplo, apocinina, aminoguanidina, ONO 1714, SI7834 (um derivado de benzo(b)piran-4-ona) e similares; inibidores da xantina oxidase como, por exemplo, alopurinol, oxipurinol, amflutizolo, dietilditiocarbamato, 2- estirilcromonas, crisina, luteolina, canferol, quercetina, miricetina, isoramnetina, benzoferonas como as 2,2',4,4'-tetra-hidroxi-benzofenona, 3,4,5,2', 3', 4'-hexa-hidroxi-benzofenona e 4,4'-di-hidroxi-benzofenona; análogos da benzotiazinona como 2-amino-4H-l,3-benzotiazin-4-ona, 2-guanidina-4H-l,3-benzotiazin-4-ona e rodanina; derivados da N- 33 hidroxiguanidina como PR5 (1-(3,4-dimetoxi-2-clorobenzilidenoamino)-3-hidroxiguanidina); 6-formilpterina e similares. As enzimas antioxidantes podem ser libertadas por terapia genética sob a forma de um vetor virai e/ou um vetor não virai. Os antioxidantes adequados são descritos mais pormenorizadamente na literatura, como em Goodman e Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics (9a Edição), McGraw-Hill, 1995; e The Merck Index em CD-ROM, 13a Edição; e em STN Express, ficheiro phar e registo de ficheiro. Em algumas formas de realização preferidas, os antioxidantes são o ácido ascórbico, a vitamina E, a apocinina, compostos de hidralazina ou miméticos da superóxido dismutase.
Os AINEs adequados incluem, mas não exclusivamente, acetaminofeno, acemetacina, aceclofenac, alminoprofeno, amfenac, bendazac, benoxaprofeno, bromfenac, ácido buclóxico, butibufeno, carprofeno, cinmetacina, clopirac, diclofenac, etodolac, felbinac, ácido fenclózico, fenbufeno, fenoprofeno, fentiazac, flunoxaprofeno, flurbiprofeno, ibufenac, ibuprofeno, indometacina, isofezolac, isoxepac, indoprofeno, cetoprofeno, lonazolac, loxoprofeno, ácido metiazinico, mofezolac, miroprofeno, naproxeno, oxaprozina, pirazolac, pirprofeno, pranoprofeno, ácido protizinico, salicilamida, sulindac, suprofeno, suxibuzona, ácido tiaprofénico, tolmetin, xenbucina, ximoprofeno, zaltoprofeno, zomepirac, aspirina, acemetacina, bumadizona, carprofenac, clidanac, diflunisal, ácido enfenâmico, fendosal, ácido flufenâmico, flunixina, ácido gentisico, cetorolac, ácido meclofenâmico, ácido mefenâmico, mesalamina, pró-fármacos dos mesmos e similares. Os AINEs adequados são descritos mais pormenorizadamente na literatura, como em Goodman e Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics (9a Edição), McGraw-Hill, 1995, páginas 617-657; Merck Index em CD-ROM, 34 13a Edição; e nas patentes US n.os 6,057,347 e 6,297,260 concedidas à NitroMed Inc. Em algumas formas de realização preferidas, os AINEs são o acetaminofeno, o diclofenac, o flurbiprofeno, o ibuprofeno, a indometacina, o cetoprofeno, o naproxeno ou a aspirina.
Os antagonistas dos recetores de N-metil-D-aspartato (NMDA) adequados incluem, mas não exclusivamente, cetamina, dextrometorfano, memantina, amantadina, óxido nitroso, gaciclidina e semelhantes. Em algumas formas de realização preferenciais, o antagonista do recetor de NMDA é o dextrometorfano.
Os antagonistas da endotelina adequados incluem, mas não exclusivamente, atrasentan, bosentan, darusentan, enrasentan, sitaxsentan, a sulfonamida, o tezosentan, BMS 193884, BQ-123, SQ 28608 e similares. Os antagonistas da endotelina adequados são descritos mais pormenorizadamente na literatura, como em Goodman e Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics (9a Edição), McGraw-Hill, 1995; e no Merck Index em CD-ROM, 13a Edição; e em STN Express, ficheiro phar e registo de ficheiro.
Os agentes imunomoduladores adequados incluem, mas não exclusivamente, interferão α Ilb, fator estimulador de colónias de granulócitos e macrófagos autólogas, APC 8015 (Provenge), vacinas anti-cancro, oligonucleotideos anti-senso, bacilo de Calmette-Guerin (BCG) e similares.
Os análogos da vitamina D adequados incluem, mas não exclusivamente, análogos da vitamina D3 como o colecalciferol, o calcidiol, o calcitriol e semelhantes. Num aspeto adicional, a invenção refere-se a uma utilização de um composto reivindicado para preparar um medicamento para tratamento e/ou profilaxia da rosácea, que compreende a administração, a um doente que dela necessite, de uma 35 quantidade eficaz de um composto da fórmula (I), um sal farmaceuticamente aceitável e solvato do mesmo aqui descrito. Por exemplo, pode ser administrada ao doente uma quantidade eficaz de, pelo menos, um composto de 2,5-di-hidroxibenzeno da fórmula (I) . Numa outra forma de realização, pode ser administrada uma quantidade eficaz de, pelo menos, um composto de 2,5-di-hidroxibenzeno da fórmula (I) e, pelo menos, um agente terapêutico adicional que inclua, mas não exclusivamente, por exemplo, um esteroide, um retinoide, um composto antimicrobiano, um antioxidante, um composto anti-inflamatório, um análogo da vitamina D, ácido salicilico, um antagonista da endotelina, um agente imunomodulador, um agente bloqueador/inibidor da angiogénese, um composto inibidor FGF, VEGF, EGF e HGF ou os seus respetivos recetores, um inibidor da tirosina quinase, um inibidor da proteína quinase C, metronidazol, dapsona, agentes vasoconstritores e uma combinação de dois ou mais dos mesmos.
Os compostos de 2,5-di-hidroxibenzeno e/ou agentes terapêuticos adicionais podem ser administrados separadamente ou como compostos da mesma composição num ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis.
Outro aspeto da invenção é o facto de os derivados de 2,5-di-hidroxibenzeno da fórmula (I) poderem ser utilizados opcionalmente em combinação uns com os outros. As referidas combinações podem ser usadas na mesma formulação ou em formulações que serão utilizadas sequencialmente.
Quando administrado separadamente, o composto 2,5-di-hidroxibenzeno de fórmula (I) pode ser administrado aproximadamente ao mesmo tempo como parte do regime de tratamento global, ou seja, como uma terapêutica de combinação. A expressão "aproximadamente ao mesmo tempo" 36 inclui a administração do composto 2,5-di-hidroxibenzeno simultaneamente, sequencialmente, ao mesmo tempo, em diferentes momentos do mesmo dia, ou em dias diferentes, desde que seja administrado como parte de um regime de tratamento global, ou seja, uma terapêutica de combinação ou um cocktail terapêutico.
Quando administrados, os compostos e as composições da invenção podem ser administrados em combinação com veículos farmaceuticamente aceitáveis e nas dosagens aqui descritas. Quando os compostos e as composições da invenção são administrados como uma combinação de, pelo menos, um composto 2,5-di-hidroxibenzeno da fórmula (I) e/ou, pelo menos, um agente terapêutico adicional, podem também ser utilizados em combinação com um ou mais compostos adicionais que se saiba serem eficazes contra a patologia específica definida como alvo do tratamento. Os agentes terapêuticos e/ou os diferentes compostos adicionais podem ser administrados simultaneamente, depois ou antes da administração do composto 2,5-di-hidroxibenzeno.
Numa forma de realização da invenção, a administração dos compostos de 2,5-di-hidroxibenzeno da fórmula (I) é feita por via tópica, transdérmica, oral, bucal, parentérica, por inalação, por via retal (com a utilização de supositórios, por exemplo), por via intraocular ou ótica, em formulações de dosagem unitária que contenham excipientes, adjuvantes e veículos convencionais, não-tóxicos, farmaceuticamente aceitáveis, conforme desejado. Numa forma de realização particular, os compostos de 2,5-di-hidroxibenzeno da fórmula (I) são administrados por aplicação tópica.
As formas de dosagem sólidas para administração oral podem incluir cápsulas, cápsulas de libertação prolongada, comprimidos, comprimidos de libertação prolongada, 37 comprimidos mastigáveis, comprimidos sublinguais, comprimidos efervescentes, pílulas, suspensões, pós, grânulos e géis. Os compostos ativos nas formas de dosagem sólidas referidas podem ser misturados com, pelo menos, um diluente inerte como a sacarose, a lactose ou o amido. As referidas formas de dosagem podem igualmente compreender, como na prática corrente, substâncias adicionais diferentes das substâncias inertes como, por exemplo, lubrificantes como o estearato de magnésio. No caso das cápsulas, dos comprimidos, dos comprimidos efervescentes e das pílulas, as formas de dosagem podem igualmente compreender agentes tampão. As cápsulas de gelatina mole podem ser preparadas de forma a conterem uma mistura dos compostos ou das composições ativas da invenção e óleo vegetal. As cápsulas de gelatina duras podem conter grânulos do composto ativo combinados com um veículo sólido em pó como a lactose, a sacarose, o sorbitol, o manitol, o amido de batata, o amido de milho, a amilopectina, derivados de celulose e gelatina. Os comprimidos e as pílulas podem ser preparados com revestimentos entéricos.
As formas de dosagem líquidas para administração oral podem incluir emulsões, soluções, xaropes e elixires farmaceuticamente aceitáveis, que contenham diluentes inertes utilizados normalmente na técnica, como água. As referidas composições podem igualmente compreender adjuvantes, como agentes umectantes, agentes emulsionantes e de suspensão, e adoçantes, agentes aromatizantes e agentes perfumantes.
Os supositórios para administração vaginal ou retal dos compostos e composições da invenção destacam-se entre as formas de administração retais e vaginais; estes supositórios podem ser preparados misturando os compostos ou composições com um excipiente não-irritante adequado 38 como manteiga de cacau e polietilenoglicóis que sejam sólidos à temperatura ambiente mas líquidos à temperatura retal, para que derretam no reto e na vagina e libertem os compostos e as composições.
As preparações injetáveis, por exemplo, suspensões oleosas ou aquosas estéreis e injetáveis podem ser formuladas como se faz normalmente na técnica, utilizando agentes de dispersão adequados, agentes umectantes e/ou agentes de suspensão. A preparação esterilizada injetável pode igualmente ser uma suspensão ou solução injetável estéril num solvente ou diluente não-tóxico, parentéricamente aceitável, por exemplo, uma solução em 1,3-butanodiol. Entre os solventes e veículos adequados que podem ser utilizados encontra-se a água, a solução de Ringer e a solução isotónica de cloreto de sódio. Os óleos estéreis são também convencionalmente utilizados como solventes ou meios de suspensão. A administração tópica dos compostos e composições da invenção pode ser feita sob a forma de cremes, géis, loções, líquidos, pomadas, soluções em spray, sprays, barras sólidas, emulsões, microemulsões e similares, que podem ser formulados segundo os métodos convencionais utilizando excipientes adequados, como, por exemplo, agentes emulsionantes, tensioativos, espessantes, agentes protetores solares, agentes umectantes, agentes refrigerantes, agentes para relaxar a pele, agentes condicionadores da pele, protetores da pele, emolientes, agentes umectantes, corantes e combinações de dois ou mais dos mesmos.
Os compostos e composições da invenção podem ser administrados por via transdérmica sob a forma de emplastros transdérmicos ou aparelhos de iontoforese. 39
Outros compostos podem opcionalmente ser incorporados nos emplastros transdérmicos. Por exemplo, composições e/ou emplastros transdérmicos podem ser formulados com um ou mais conservantes ou agentes bacteriostáticos incluindo, mas não exclusivamente, hidroxibenzoato de metilo, hidroxibenzoato de propilo, clorocresol, cloreto de benzalcónio e semelhantes. Emplastros de tecido ou bolas de um material semelhante às ligaduras, por exemplo, gaze, podem ser impregnados com as composições em solução, loção, creme, pomada ou outra forma que possa ser também utilizada para aplicação tópica. Numa forma de realização, as composições da invenção são administradas sob a forma de um emplastro transdérmico. Numa outra forma de realização, as composições da invenção são administradas sob a forma de um emplastro transdérmico de libertação prolongada. Os emplastros transdérmicos da invenção podem incluir qualquer forma convencional como, por exemplo, uma matriz adesiva, uma matriz polimérica, um emplastro com depósito, uma estrutura monolítica laminada ou do tipo matriz, e são geralmente formados por uma ou mais camadas de reforço, adesivos, intensificadores da penetração, uma membrana opcional que controla a velocidade e um revestimento de libertação que é removido para expor os adesivos antes da aplicação. Os emplastros de matriz polimérica compreendem igualmente um material que forma uma matriz polimérica. Os emplastros transdérmicos adequados são descritos mais pormenorizadamente, por exemplo, nas patentes US n.os 5,262,165, 5,948,433, 6,010,715 e 6,071,531.
As composições desta invenção podem adicionalmente incluir excipientes convencionais, ou seja, veículos de substâncias orgânicas ou inorgânicas farmaceuticamente aceitáveis, adequados à aplicação parentérica, que não reajam perigosamente com os compostos ativos. Os veículos farmaceuticamente aceitáveis incluem, por exemplo, água, 40 álcool, vegetais, óleos soluções salinas, polietilenoglicóis, gelatina, lactose, amilose, estearato de magnésio, talco, tensioactivos, ácido silicico, parafina viscosa, óleo perfumante, monoglicéridos e diglicéridos de ácidos gordos, ésteres de ácido gordo petroetral, hidroximetilcelulose, polivinilpirrolidona e similares. As preparações farmacêuticas podem ser esterilizadas e, se desejado, misturadas com agentes auxiliares como, por exemplo, lubrificantes, conservantes, estabilizadores, agentes umectantes, agentes emulsionantes, sais para ajustar a pressão osmótica, tampões, corantes, agentes aromatizantes e/ou substâncias aromáticas e similares, que não reajam de forma perigosa com os compostos ativos. Para aplicação parentérica, os veículos particularmente adequados são preferencialmente soluções oleosas ou aquosas, bem como suspensões, emulsões ou implantes. As suspensões aquosas podem conter substâncias que aumentam a viscosidade da suspensão e incluir, por exemplo, carboximetilcelulose de sódio, sorbitol e/ou dextran. A suspensão pode também opcionalmente conter estabilizantes.
Se desejado, a composição pode igualmente conter quantidades menores de agentes umectantes, agentes emulsionantes e/ou agentes tampão de pH. A composição pode ter a forma de solução líquida, suspensão, emulsão, comprimido, pílula, cápsula, pó ou formulação de libertação prolongada. A composição pode ser formulada como um supositório, com veículos e aglutinantes tradicionais como os triglicéridos. As formulações orais podem incluir veículos convencionais como manitol, lactose, amido, estearato de magnésio, sacarina sódica, celulose e carbonato de magnésio de grau farmacêutico e similares.
Conhecem-se diferentes sistemas de libertação que podem ser utilizados para administrar os compostos ou composições da 41 invenção, entre os quais, por exemplo, encapsulamento em lipossomas, microbolhas, emulsões, micropartículas, microcápsulas e similares. A dosagem necessária pode ser administrada numa única unidade ou em forma de libertação prolongada.
As formas de libertação prolongada adequadas, bem como os materiais e métodos para a sua preparação são descritos em, por exemplo, "Modified-Release Drug Delivery Technology", Rathbone, M. J. Hadgraft, J. e Roberts, M. S. (eds.), Mareei Dekker, Inc., Nova Iorque (2002); "Handbook of Pharmaceutical Controlled Release Technology", Wise, D. L. (ed.), Mareei Dekker, Inc. Nova Iorque, (2000); "Controlled
Drug Delivery", vol. 1, Basic Concepts, Bruck, S. D. (ed. ) , CRC Press Inc., Boca Raton (1983) e de Takada, K. e Yoshikawa, H., "Oral Drug delivery", Encyclopedia of
Controlled Drug Delivery, Mathiowitz, E. (ed.), John Wiley & Sons, Inc., Nova Iorque (1999), vol. 2, 728-742; Fix, J., "Oral drug delivery, small intestine and colon", Encyclopedia of Controlled Drug Delivery, Mathiowitz, E. (ed.), John Wiley & Sons, Inc., Nova Iorque (1999), vol. 2, 698-728.
Numa forma de realização da invenção, a forma de administração oral dos compostos de 2,5-di-hidroxibenzeno é feita numa forma de libertação prolongada que contém adicionalmente, pelo menos, um revestimento ou matriz. O revestimento ou matriz de libertação prolongada inclui, mas não se limita a, polímeros naturais, semissintéticos ou sintéticos insolúveis em água, polímeros modificados, ceras, gorduras, álcoois gordos, ácidos gordos, plastificantes naturais, semissintéticos ou sintéticos ou uma combinação de dois ou mais dos mesmos. 42
Os polímeros insolúveis em água adequados incluem, mas exclusivamente, resinas acrílicas como, por exemplo, poli (met) acrilatos, polialquil (Ci_4) - (met) acrilatos, polidialquil (C1-4) aminoalquil (C1-4) - (met) acrilatos e/ou copolímeros e semelhantes, e combinações de dois ou mais dos mesmos; de copolímeros de acrilato de etilo e metacrilato de metilo com uma relação molar monomérica de 2:1 (EUDRAGIT NE30D®), copolímeros de acrilato de etilo, metacrilato de metilo e cloreto de trietilamónio etil metacrilato com relação molar monomérica de 1:2:0,1 (EUDRAGIT RS®), copolímeros de acrilato de etilo, metacrilato de metilo e cloreto de trietilamónio etil metacrilato, com relação molar monomérica de 1:2:0,2 (EUDRAGIT RL®) e similares, e combinações de dois ou mais dos mesmos.
Os polímeros insolúveis em água adequados incluem, mas não se limitam a, derivados da celulose, como, por exemplo, alquilcelulose, etilcelulose, ésteres de celulose, acetato de celulose, AQUACOAT®, SURELEASE® e semelhantes.
Ceras naturais, semissintéticas ou sintéticas, gorduras ou álcoois gordos adequados incluem, mas não exclusivamente, cera de carnaúba, cera de abelha, monoestearato de glicerol, monobeenato de glicerol, ditripalmitostearato de glicerol, cera microcristalina, álcool cetílico, álcool cetilestearílico e similares, e combinações de dois ou mais dos mesmos.
Os plastificantes adequados incluem, mas não se limitam a, diésteres lipofílicos de um ácido dicarboxílico alifático ou aromático C6-C40, álcoois alifáticos Ci-Cs, como, por exemplo, dibutilftalato, dietilftalato, dibutilsebacato, dietilsebacato e similares; ésteres de ácido cítrico hidrofílicos ou lipofílicos, como, por exemplo, citrato de 43 trietilo, citrato de tributilo, citrato de acetiltributilo, citrato de acetiltrietilo e similares; polietilenoglicóis, propilenoglicóis, ésteres do glicerol, como, por exemplo, triacetina, MYVACET® (mono e diglicéridos acetilados, C23H44O5 a C25H47O) , triglicéridos de comprimento de cadeia médio (MIGLYOL®), ácido oleico ou misturas de, pelo menos, dois dos referidos plastificantes. As formulações de libertação prolongada podem conter um ou mais plastificantes em quantidades de aproximadamente 5 a aproximadamente 50% em peso, em relação à quantidade de polímero(s) usada.
As formulações de libertação prolongada podem igualmente conter outros excipientes convencionais conhecidos do perito, como, por exemplo, lubrificantes, pigmentos colorantes, tensioativos e similares. As formulações de libertação prolongada podem também conter um revestimento entérico, de forma a serem gastro-resistentes.
Os revestimentos entéricos adequados incluem, mas não se limitam a, copolímeros de ácido metacrílico / metacrilato de metilo com relação molar monomérica de 1:1 (EUDRAGIT L®) , copolímeros de ácido metacrílico / metacrilato de metilo com relação molar monomérica de 1:2 (EUDRAGIT S®) , copolímeros de ácido metacrílico/acrilato de etilo com relação molar monomérica de 1:1 (EUDRAGIT L30D- 55®), copolímeros de ácido metacrílico/acrilato de metilo/metacrilato de metilo com relação molar monomérica de 7:3:1 (EUDRAGIT FS®), shellac, hidroxipropilmetilcelulose, acetato-succinatos, acetato-ftalatos de celulose ou uma combinação de dois ou mais dos mesmos. Estes revestimentos entéricos podem também ser opcionalmente utilizados em combinação com os poli(met) acrilatos insolúveis em água aqui descritos. Numa forma de realização, os revestimentos entéricos são usados em 44 combinação com EUDRAGIT NE30D® e/ou EUDRAGIT RL® e/ou EUDRAGIT RS®.
Os revestimentos entéricos podem ser aplicados utilizando processos convencionais conhecidos do perito, como descrito em, por exemplo, Johnson, J. L., "Pharmaceutical tablet coating", Coatings Technology Handbook (2a Edição), Satas, D. e Tracton, A. A. (eds), Mareei Dekker, Inc. Nova Iorque, (2001), 863-866; Carstensen, T., "Coating Tablets in Advanced Pharmaceutical Solids", Swarbrick, J. (ed.), Mareei Dekker, Inc. Nova Iorque (2001), 455-468; Leopold, C. S., "Coated dosage forms for colon-specific drug delivery", Pharmaceutical Science & Technology Today, 2 (5), 197-204 (1999), Rhodes, C. T. e Porter, S. C., Coatings, em Encyclopedia of Controlled Drug Delivery. Mathiowitz, E. (ed.), John Wiley & Sons, Inc., Nova Iorque (1999), vol. 1, 299-311.
Numa forma de realização da invenção, as formulações de libertação prolongada que contêm pelo menos um composto 2,5-di-hidroxibenzeno da invenção são apresentados numa forma de libertação imediata e numa forma de libertação prolongada na mesma formulação. A formulação pode adicionalmente conter pelo menos um agente terapêutico adicional, como, por exemplo, agentes quimioterápicos, esteroides, retinoides, compostos antimicrobianos, antioxidantes, compostos anti-inflamatórios e combinações de dois ou mais dos mesmos.
Embora as necessidades individuais possam variar, a determinação dos intervalos ideais para quantidades eficazes dos compostos e/ou composições faz parte da experiência comum do perito. Geralmente, a dosagem necessária para fornecer uma quantidade eficaz de compostos e composições, passível de ser ajustada pelo perito, poderá 45 variar com a idade, a saúde, a condição física, o género, a dieta, o peso, o grau de perturbação do recetor, a frequência do tratamento e a natureza e o alcance da perturbação ou doença, a condição clínica do doente, a via de administração, com considerações farmacêuticas como a atividade, a eficácia, o perfil farmacocinético e toxicológico do composto particular utilizado, com o facto de ser ou não utilizado um sistema de fornecimento do fármaco e o composto ser ou não administrado como parte de uma combinação de fármacos. A quantidade de um dado composto 2,5-di-hidroxibenzeno eficaz no tratamento de uma perturbação ou doença particulares dependerá da natureza da perturbação ou doença, e pode ser determinada por técnicas clínicas convencionais, entre as quais a referência a Goodman e Gilman, supra; The Physician's Desk Reference, Medicai Economics Company, Inc., Oradell, N.J., 1995; e Drug Facts and Comparisons, Inc., St. Louis, MO, 1993. A dose exata a ser utilizada na formulação dependerá igualmente da via de administração e da gravidade da doença ou perturbação, e deve ser escolhida pelo médico, de acordo com as circunstâncias do doente. A duração do tratamento dependerá tipicamente da doença particular, da sua gravidade, do estado do doente e similares, e será prontamente determinada pelo perito. 0 tratamento poderá durar, designadamente, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas , 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 7 semanas, 8 semanas, 9 semanas, 10 semanas, 11 semanas, 12 semanas, 3, 5 meses, 4 meses, 4,5 meses, 5 meses, 6 meses, 9 meses, um ano ou mais tempo, conforme necessário.
Ao tratar um indivíduo que sofra de uma perturbação aqui descrita, o tratamento pode ser continuado até se 46 verificar, no mínimo, uma melhoria de 10% num sintoma associado à doença. Em outras formas de realização, o tratamento é continuado até que o indivíduo que dele necessite manifeste uma melhoria, no mínimo, de cerca de 20%, no mínimo de cerca de 30%, no mínimo de cerca de 40%, preferencialmente no mínimo de cerca de 50%, preferencialmente no mínimo de cerca de 60%, mais preferencialmente no mínimo de cerca de 70%, mais preferencialmente no mínimo de cerca de 80%, ainda mais preferencialmente de 9 0 % ou mais , de um sintoma assoei* ado a uma doença aqui descrita.
Numa forma de realização particular da invenção, um composto da fórmula (I) é administrado pelo menos uma vez por semana. Em outras formas de realização, um composto de fórmula (I) é administrado pelo menos uma vez por dia. Ainda noutras formas de realização, um composto da fórmula (I) é administrado duas vezes por dia. Noutra forma de realização particular, um composto de fórmula (I) é administrado durante um período de, no mínimo, cerca de uma semana. Em outras formas de realização, um composto de fórmula (I) é administrado durante um período de, no mínimo, cerca de quatro semanas.
As quantidades terapêuticas podem ser determinadas empiricamente e poderão variar consoante a situação particular a ser tratada, o indivíduo, os componentes particulares da formulação, a forma de dosagem e semelhantes.
Numa forma de realização particular, um composto de fórmula (I) está presente numa composição farmacêutica numa quantidade de, pelo menos, cerca de 1% p/p. Em outras formas de realização, um composto de fórmula (I) está presente numa composição farmacêutica numa quantidade de, 47 pelo menos, cerca de 2,5% p/p, pelo menos cerca de 5% p/p, pelo menos cerca de 10% p/p, ou pelo menos cerca de 15% p/p.
Numa forma de realização, os compostos de 2,5-di-hidroxibenzeno da fórmula (I) podem ser administrados por via transdérmica, oral, bucal, parentérica, retal ou por inalação, numa quantidade de aproximadamente 0,05g por dia a aproximadamente 50g por dia. Em formas de realização particulares, os compostos de 2,5-di-hidroxibenzeno de fórmula (I) podem ser administrados por via transdérmica, oral, bucal, parentérica, retal, intraocular ou ótica, ou por inalação, numa quantidade de aproximadamente 0,10g por dia a aproximadamente 25g por dia. Em formas de realização mais particulares, os compostos de 2,5-di-hidroxibenzeno da fórmula (I) podem ser administrados por via transdérmica, oral, bucal, parentérica, retal, intraocular ou ótica ou por inalação, numa quantidade de aproximadamente 0,25g por dia a aproximadamente lOg por dia. Numa forma de realização mais particular, os compostos de 2,5-di-hidroxibenzeno da fórmula (I) podem ser administrados numa quantidade de aproximadamente 0,5g por dia a aproximadamente 5g por dia. Numa forma de realização ainda mais particular, os compostos de 2,5-di-hidroxibenzeno de Fórmula (I) podem ser administrados numa quantidade de aproximadamente 0,75 g por dia a aproximadamente 2,5 g por dia. Numa outra forma de realização particular, os compostos de 2,5-di-hidroxibenzeno da fórmula (I) podem ser administrados numa quantidade de aproximadamente lg por dia a aproximadamente l,5g por dia. As quantidades particulares dos compostos de 2,5-di-hidroxibenzeno da fórmula (I) podem ser administradas sob a forma de uma dose única, uma vez por dia; ou em doses múltiplas, várias vezes ao longo do dia; ou numa formulação oral de libertação prolongada. Numa forma de realização da invenção, aproximadamente 50g, 25g, 48 lOg, 5g, lg, 0,75g, 0,5g, 0,25g ou 0,lg dos compostos de 2,5-di-hidroxibenzeno de fórmula (I) são administrados uma vez por dia (qd) por via transdérmica, oral, bucal, parentérica, retal, intraocular ou ótica ou por inalação. Numa outra forma de realização da invenção, aproximadamente 50g, 25g, lOg, 5 g, 1 g, 0,75 g, 0,5 g, 0,25 g ou 0,1 g dos compostos de 2,5-di-hidroxibenzeno da fórmula (I) são administrados duas vezes por dia (bid) por via transdérmica, oral, bucal, parentérica, retal, intraocular ou ótica ou por inalação. Numa outra forma de realização da invenção, aproximadamente 50 g, 25 g, 10 g, 5 g, 1 g, 0,75 g, 0,5 g, 0,25 g ou 0,1 g dos compostos de 2,5-di-hidroxibenzeno de fórmula (I) são administrados três vezes por dia (tid.) por via transdérmica, oral, bucal, parentérica, retal, intraocular ou ótica, ou por inalação. Numa outra forma de realização da invenção, aproximadamente 50 g, 25 g, 10 g, 5 g, 1 g, 0,75 g, 0,5 g, 0,25 g ou 0,1 g dos compostos de 2,5-di-hidroxibenzeno da fórmula (I) são administrados quatro vezes por dia por via transdérmica, oral, bucal, parentérica, retal, intraocular ou ótica, ou por inalação.
Em formas de realização particulares, os compostos de 2,5-di-hidroxibenzeno de fórmula (I) podem ser administrados por via tópica numa formulação que contenha uma quantidade de aproximadamente 0,001% a aproximadamente 30% (p/p) dos compostos de 2,5-di-hidroxibenzeno da fórmula (I). Numa realização mais particular, os compostos de 2,5-di-hidroxibenzeno da fórmula (I) podem ser administrados por via tópica numa formulação que contenha uma quantidade de aproximadamente 0,01% a aproximadamente 20% (p/p) dos compostos de 2,5-di-hidroxibenzeno de fórmula (I). Numa realização ainda mais particular, os compostos de 2,5-di-hidroxibenzeno da fórmula (I) podem ser administrados por via tópica numa formulação que contenha uma quantidade de 49 aproximadamente 0,1% a aproximadamente 15% (p/p) dos compostos de 2,5-di-hidroxibenzeno de fórmula (I). Numa forma de realização mais particular, os compostos de 2,5-di-hidroxibenzeno da fórmula (I) podem ser administrados por via tópica numa formulação que contenha uma quantidade de aproximadamente 0,5% a aproximadamente 10% (p/p) dos compostos de 2,5-di-hidroxibenzeno da fórmula (I). Numa outra realização particular, os compostos de 2,5-di-hidroxibenzeno da fórmula (I) podem ser administrados por via tópica numa formulação que contenha uma quantidade de aproximadamente 1% a aproximadamente 5% (p/p) dos compostos de 2,5-di-hidroxibenzeno de fórmula (I). Numa realização mais particular, os compostos de 2,5-di-hidroxibenzeno de fórmula (I) podem ser administrados por via tópica numa formulação que contenha uma quantidade de aproximadamente 2,5% a aproximadamente 4% (p/p) dos compostos de 2,5-di-hidroxibenzeno de fórmula (I). A formulação tópica que contém os compostos de 2,5-di-hidroxibenzeno de fórmula (I) pode ser administrada numa dose única, uma vez por dia, ou em doses múltiplas, várias vezes ao longo do dia. Numa forma de realização da invenção, a formulação tópica que contém aproximadamente 30%, 20%, 15%, 10%, 5%, 2,5%, 1%, 0,5%, 0,1% ou 0,001% dos compostos de 2,5-di-hidroxibenzeno de fórmula (I) é administrada quatro vezes por dia. Numa outra forma de realização da invenção, a formulação tópica que contém aproximadamente 30%, 20%, 15%, 10%, 5%, 2,5%, 1%, 0,5%, 0,1% ou 0,001% dos compostos de 2,5-di-hidroxibenzeno de fórmula (I) é administrada três vezes por dia. Ainda noutra forma de realização da invenção, a formulação tópica que contém aproximadamente 30%, 20%, 15%, 10%, 5%, 2,5%, 1%, 0,5%, 0,1% ou 0,001% dos compostos de 2,5-di-hidroxibenzeno de fórmula (I) é administrada duas vezes por dia (bid) . Numa outra forma de realização da invenção, a formulação tópica que contém aproximadamente 50 30%, 20%, 15%, 10%, 5%, 2,5%, 1%, 0,5%, 0,1% ou 0,001% dos compostos de 2,5-di-hidroxibenzeno de fórmula (I) é administrada uma vez por dia.
Descreve-se igualmente um kit ou pacote que contém um composto de fórmula (I), numa embalagem, acompanhado por instruções de utilização. O composto de fórmula (I) pode ser embalado de qualquer forma adequada à administração, desde que a embalagem, quando apresentada em conjunto com as instruções de administração, indique a forma pela qual o composto de fórmula (I) deve ser administrado.
Por exemplo, um kit pode conter um composto de fórmula (I) sob a forma de unidades de dosagem, juntamente com instruções de utilização. As referidas instruções podem, por exemplo, indicar que a administração de um composto de fórmula (I) é útil no tratamento da rosácea. O composto de fórmula (I) pode ser embalado de qualquer forma adequada à administração. Quando o composto da fórmula (I) é apresentado sob forma de dosagem oral, por exemplo sob a forma de um comprimido revestido, o kit pode conter uma embalagem selada de comprimidos revestidos, tiras alveolares que contêm os comprimidos ou similares.
Diversas formas de realização do acima referido poderão ser prontamente preparadas, e dependerão da forma de dosagem particular, da dosagem recomendada, da população de doentes desejada e similares. A embalagem pode ter qualquer forma comummente utilizada para embalar produtos farmacêuticos e pode utilizar qualquer um de uma série de aspetos, tais como cores diferentes, invólucros, embalagens invioláveis, tiras ou placas alveolares e similares.
EXEMPLOS 51 fornecem uma
Os exemplos seguintes, não limitativos, descrição adicional e permitem que o perito prepare e utilize a presente invenção.
Exemplo 1: Efeito do 2,5-di-hidroxibenzoato na fibrose, composto de referência
Implantaram-se subcutaneamente esponjas de gelatina estéril (1 mm3; Curaspon Dental, Clinimed Holding, Zwanenburg, Holanda) na região dorsal do pescoço em ratos Sprague-Dawley, após a indução de anestesia intraperitoneal. Os animais foram divididos em dois grupos: no grupo A, as esponjas foram humedecidas com 200 μΐ de solução salina que continha 25 yg/ml de heparina e 10 pg/ml de FGF básico (bFGF); no grupo B, as esponjas foram humedecidas na mesma solução que o grupo A, mas esta continha ainda 2,5-di-hidroxibenzoato (100 μΜ) . Após 7 dias, as esponjas e a gordura subcutânea circundante foram removidas e analisadas histologicamente. Analisaram-se os septos de tecido conjuntivo (fibroblastos, fibras de colagénio e fibras elásticas) que separavam os lóbulos adiposos uns dos outros para demonstrar o efeito antifibrótico do 2,5-di-hidroxibenzoato . A aplicação combinada de bFGF e 2,5-di-hidroxibenzoato nas esponjas de gelatina reduz a fibrose induzida por bFGF, uma vez que os septos de tecido conjuntivo no tecido adiposo contêm menos fibroblastos quando o 2,5-di-hidroxibenzoato está presente, como demonstra a comparação entre a Figura IA e a Figura 1B.
Estes dados apoiam a utilização de compostos de 2,5-di-hidroxibenzeno para tratar processos fibróticos locais e generalizados. 52
Exemplo 2: Ο 2,5—di—hidroxibenzoato Inibe a proliferação de células de glioma (composto de referência) 0 exemplo que se segue demonstra a eficácia do 2,5-di-hidroxibenzoato para reduzir a capacidade proliferativa de células de glioma e apoia a utilização do composto no tratamento de gliomas. A linha celular utilizada era composta por células C6 de glioma de ratos. As células foram cultivadas conforme descrito anteriormente (Cuevas P et al. Neurol Res, 2005). As células foram cultivadas como células aderentes em meio de Eagle modificado por Dulbecco, suplementado com 7,5% (v/v) de sero fetal bovino, 10 yg/ml de estreptomicina e 10 unidades/ml de penicilina. As células do tumor foram inoculadas em placas de 24 poços com uma densidade de 10.000 células/poço, e foram incubadas a 37°C numa câmara humidificada com 5% CO2. Depois de aderirem, as células foram tratadas ou nao (controlos) com 2,5-di- hidroxibenzoato a 100, 200, 500 ou 1000 μΜ, e foram deixadas a proliferar durante 48h. Após este período, avaliou-se a proliferação de células de glioma através da coloração das células fixadas com violeta de cristal. O número de células é proporcional à quantidade de corante retido, que foi determinado por espetrofotometria, medindo a absorvância a 595 nm assim que o corante foi extraído das células. O tratamento com 2,5-di-hidroxibenzoato inibiu a proliferação de células C6 de glioma do rato de forma proporcional à concentração, um efeito que foi estatisticamente significativo nas concentrações de 500 e 1000 μΜ (Figura 2). 53
Exemplo 3: Efeito do ácido 2,5-di-hidroxicinâmico (composto de referência) na proliferação de células C6 de glioma do rato. 0 exemplo que se segue demonstra a eficácia do ácido 2,5-di-hidroxicinâmico (ácido 3-(2,5-di-hidroxifenil)-2-propanóico; 2,5-DHC) na redução da capacidade proliferativa de células de glioma e apoia a utilização do composto no tratamento de gliomas. A linha celular utilizada foi a linha celular C6, e a experiência foi realizada como descrito no Exemplo 2. Depois de aderirem, as células foram tratadas ou não (controlos) com concentrações cada vez maiores de 2,5-DHC (10, 25, 50 e 100 μΜ) e deixadas a proliferar durante 48h. Após este período, a proliferação de células de glioma foi avaliada por coloração das células fixadas com violeta de cristal. O número de células é proporcional à quantidade de corante retido, determinada por espectrofotometria, medindo a absorvância a 595 nm assim que o corante foi extraído das células. O 2,5-DHC, na concentração de 50 μΜ, reduziu a proliferação de células C6 para menos de metade, ao passo que a proliferação foi reduzida para um décimo na presença de 100 μΜ de 2,5-DHC (Figura 3).
Exemplo 4: Efeito do 2,5-di-hidroxibenzeno sulfonato (composto de referência) e do 2,5-diacetoxibenzeno sulfonato na progressão de gliomas subcutâneos já estabelecidos em ratos.
Cultivaram-se células C6 de glioma de ratos conforme descrito anteriormente (Cuevas P et al. Neurol Res, 2005) . As células C6 cultivadas até à confluência em balões de 75 cm2 foram removidas e implantadas sob a pele abdominal em ratos anestesiados. Observou-se a existência de um tumor na área de implantação cinco dias após a implantação das 54 células do tumor. Apenas os ratos onde se verificou a existência de um tumor foram aleatoriamente escolhidos para serem tratados com injeções diárias intraperitoneais de 2.5- di-hidroxibenzeno sulfonato (DHBS; 100 mg/kg/dia), de 2.5- diacetoxibenzeno sulfonato (DABS; 100 mg/kg/dia) ou do veiculo (NaCl 0,9%). Após 10 dias de tratamento, removeram-se os gliomas subcutâneos, e calculou-se o seu volume pela fórmula V=4/3n·(L/2)·(A/2)2 (em mm3), onde L é o diâmetro maior, e A o diâmetro menor, ambos expressos em mm.
Em termos gerais, o tamanho dos tumores obtidos em ratos tratados com o veículo era maior do que os obtidos em ratos tratados com DHBS ou DABS (Figura 4). Com efeito, o tamanho médio dos gliomas subcutâneos obtidos em ratos tratados com DHBS era menor do que o de ratos tratados com o veículo, e este volume médio era ainda mais pequeno nos ratos tratados com DABS (Figura 5A) . Para além disso, no grupo de ratos tratados com DABS, apesar de todos os ratos terem tumores estabelecidos antes do tratamento, 4 ratos estavam livres de tumores quando o tratamento terminou. Com efeito, uma análise de probabilidade estatística (teste χ2) mostrou que há uma maior possibilidade de ausência de tumor no grupo tratado com DABS do que no grupo tratado com DHBS (Figura 5B) .
Este exemplo demonstra o efeito inibidor do 2,5-di-hidroxibenzeno sulfonato na progressão de gliomas heterotópicos já estabelecidos e que a administração do 2.5- acetoxibenzeno sulfonato representa uma vantagem significativa em relação à administração do 2,5-di-hidroxibenzeno sulfonato no tratamento destes tumores.
Exemplo de referência 5: Efeito do 2,5-diacetoxibenzeno sulfonato na apoptose de gliomas subcutâneos já estabelecidos em ratos. 55
As células tumorais escapam ao processo de morte programada das células, ou apoptose, a que as células normais são sujeitas. A indução da apoptose em células tumorais é uma forma de fazer face ao desenvolvimento de um tumor. Para avaliar o efeito do 2,5-di-hidroxibenzeno sulfonato de potássio (DABS) na apoptose de células tumorais, efetuaram-se secções de 6 ym de espessura dos gliomas subcutâneos descritos no exemplo 4. As secções foram coradas com hematoxilina e eosina e observadas com uma ampliação de 313, utilizando a imersão em óleo. Nestas condições, a apoptose celular é manifestada pela existência de corpos apoptóticos que surgem como grânulos fortemente cromogénicos no núcleo das células, que está com frequência fragmentado. Como se pode ver na Figura 6A, a presença de células tumorais no processo de apoptose é muito raro nos gliomas obtidos em ratos tratados apenas com o veiculo. Contudo, pode observar-se um grande número de células tumorais em apoptose nos tumores de ratos tratados com DABS (100 mg/kg/dia) durante 10 dias (Figura 6B).
Este exemplo mostra a capacidade de tratamento com o DABS na promoção da apoptose em células tumorais de gliomas subcutâneos já estabelecidos, uma propriedade que contribui sem dúvida para o efeito inibidor do tratamento com DABS no crescimento destes tumores mostrado no exemplo anterior.
Exemplo de referência 6: Efeito do 2,5-diacetoxibenzeno sulfonato na proliferação de células tumorais humanas.
As linhas celulares utilizadas foram células PC-3 de cancro da próstata humano e células A549 de cancro pulmonar humano. Semearam-se 2000 células por poço em placas de 96 poços e deixou-se as células aderir durante a noite. As células foram seguidamente tratadas ou não (controlos) com 2,5-diacetoxibenzeno sulfonato de potássio (DABS) (1-200 56 μΜ) e deixadas a proliferar durante 96h. Após este período, avaliou-se a proliferação das células PC-3 e A549 por determinação do número final de células através do método de viabilidade de sal amarelo tetrazólio (XTT) . Os dados foram expressos como uma percentagem do controlo (sem tratamento) . Como se pode ver na Figura 7, o DABS causou uma inibição significativa na proliferação de células do cancro da próstata e do cancro pulmonar humanos.
Exemplo de referência 7: Efeito do 2,5-diacetoxibenzeno sulfonato na progressão de tumores subcutâneos num modelo de implantação de células de cancro da próstata em ratos atímicos.
Injetaram-se subcutaneamente 5 x 106 células PC-3 de cancro da próstata humano foram injetadas subcutaneamente em ratinhos atímicos machos (Nu/Nu) com 6-8 semanas de idade e peso de 20-26 g. Dez dias após a implantação das células tumorais, dividiram-se os ratos aleatoriamente em dois grupos: um deles recebeu uma injeção diária de 2,5- diacetoxibenzeno sulfonato de potássio (DABS) por via intraperitoneal, numa dose de 100 mg/kg dissolvida em solução salina (NaCl 0,9%), enquanto o outro grupo recebeu uma injeção diária de veículo (solução salina). Os tratamentos foram administrados durante 15 dias. O volume dos tumores induzidos pela implantação de células PC-3 foi medido através da pele em dias alternados, com uma craveira. O volume foi calculado pela fórmula V=(D x 2d)/2, onde D é o diâmetro maior em mm, d é o diâmetro menor em mm, e V é o volume em mm3. No final do tratamento, os ratinhos foram sacrificados, e os tumores foram pesados. Como se pode ver na Figura 8A, o tratamento com DABS reduziu de forma significativa o crescimento de células tumorais de próstata humana em ratos atímicos. Este efeito inibidor do DABS no volume do tumor corresponde a uma 57 redução significativa do peso do tumor extraído no final do tratamento do grupo tratado com DABS (Figura 8B).
Os ésteres de 2,5-di-hidroxibenzeno sulfonato descritos na presente invenção não são apenas pró-fármacos para administrar finalmente o 2,5-di-hidroxibenzeno sulfonato. Os exemplos que se seguem mostram que estes compostos possuem por si mesmos, de uma forma completamente inesperada, ações farmacológicas de interesse para a invenção, sem necessitar de serem convertidos em 2,5-di-hidroxibenzeno sulfonato.
Exemplo 8: Inibição da mitogénese de fibroblastos induzidos pelo fator de crescimento fibroblástico 1 (FGF-1).
Verificou-se a inibição da mitogénese induzida por FGF-1 em culturas quiescentes de fibroblastos Balb/c 3T3 por 2-acetoxi-5-hidroxibenzeno sulfonato (Figura 9), 5-acetoxi-2-hidroxibenzeno sulfonato (Figura 10) e 2,5-diacetoxibenzeno sulfonato (Figura 11). Os compostos avaliados foram utilizados sob a forma de sal de potássio, à exceção do primeiro caso, onde foi utilizado sal de cálcio. As experiências foram realizadas conforme descrito em Fernández-Tornero C et al. J Biol Chem, 2003.
Exemplo 9: Efeito de monoésteres de 2,5-di-hidroxibenzeno sulfonato (composto de referência) na proliferação de células C6 de glioma de ratos. 0 exemplo seguinte mostra a eficácia dos monoésteres 2,5-di-hidroxibenzeno sulfónico, 2-acetoxi-5-hidroxibenzeno sulfonato de potássio (2A-5HBS) e 5-acetoxi-2-hidroxibenzeno sulfonato de potássio (5A-2HBS) na redução da capacidade proliferativa de células de glioma e apoia a utilização do composto no tratamento de gliomas. 58 A linha celular utilizada foi a linha celular C6, e a experiência foi realizada como descrito nos exemplos 2 e 3. Uma vez aderidas, as células foram tratadas ou não (controlos) com (5A-2HBS) (500 μΜ) ou (2A-5HBS) (500 μΜ) e deixadas a proliferar durante 48h. Após este periodo, avaliou-se a proliferação de células de glioma por coloração das células fixadas com violeta de cristal. O número de células é proporcional à quantidade de corante retido, determinada por espectrofotometria medindo a absorvância a 595 nm assim que o corante foi extraído das células.
Os monoésteres 2,5-di-hidroxibenzeno sulfonato, (5A-2HBS) e (2A-5HBS) causaram ambos a inibição da proliferação das células de glioma do rato (Figura 12).
Exemplo 10: Análise da interação estrutural de ésteres 2,5-di-hidroxibenzeno sulfonato com o fator de crescimento fibroblástico 1 (FGF-1).
Com base na difração de cristal dos complexos FGF-1:ácido 2-acetoxi-5-hidroxibenzeno sulfónico, FGF-1:ácido 5-acetoxi-2-hidroxibenzeno sulfónico e FGF-1:ácido 2,5-diacetoxibenzeno sulfónico, calcularam-se e representaram-se as estruturas dos complexos. As Figuras 13, 14 e 15, que mostram a superfície da proteína colorida segundo o seu potencial eletrostático (vermelho, carga negativa; azul, carga positiva; branco, regiões sem carga), mostram de que forma interagem o ácido 2-acetoxi-5-hidroxibenzeno sulfónico, o ácido 5-acetoxi-2-hidroxibenzeno sulfónico e o ácido 2,5-diacetoxibenzeno sulfónico, respetivamente, com o FGF-1. A densidade eletrónica do composto, com linha de contorno a lo (Figuras 13-15, painéis C) , permitiu localizar e determinar as orientações dos compostos relativamente à proteína (Figuras 13-15, painéis A e B), 59 bem como confirmar que os compostos conservam os grupos acetoxilo nas posições 2, 5 e, 2 e 5, respetivamente, quando se ligam à proteína. Os compostos ocupam um sítio muito próximo do que era ocupado pelo ácido 2,5-di-hidroxibenzeno sulfónico, cujo anel aromático forma uma ligação catião-π com o grupo Νε da lisina 132, assinalado nas Figuras 13-15, painéis A, como referência.
Embora se tenham discutido formas de realização específicas da presente invenção, a especificação acima é ilustrativa. 0 perito verificará que podem ser feitas na invenção numerosas alterações e modificações. 0 âmbito total da invenção está limitado pelas reivindicações. 60

Claims (14)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de um derivado do 2,5-di-hidroxibenzeno representado pela fórmula (I) ou de um sal ou solvato deste farmaceuticamente aceitável para preparar um medicamento para o tratamento terapêutico e/ou profilático da rosácea, em que o composto de fórmula (I) é:
    na qual: Ri é -(CH2)aY ou -CH=CH- (CH2)PZ; Y é -S03H, -S03~.X+, -SO3R3, -PO3H, -P03~.X\ -PO3R3; Z é -SO3H, -S03".x+, -SO3R3, -PO3H, -P03~.X+, -PO3R3, - C02H, -C(V.X+ ou -co2r3; X+ é um catião orgânico ou um catião inorgânico, de tal modo que a carga total do composto é neutra; Rg e Rg' são selecionados independentemente entre -OH e -0R2, nos quais quando Rg e Rg' são ambos -0R2, então os referidos Rg e Rg ’ podem ser idênticos ou diferentes, desde que pelo menos um dos Rg e Rg' seja -0R2; R2 é um grupo alquilsulfonilo substituído ou não substituído, um grupo arilsulfonilo substituído ou não substituído, um grupo alquilcarbonilo substituído ou 1 nao substituído ou um grupo arilcarbonilo substituído ou não substituído; R3 é um grupo alquilo substituído ou não substituído ou um grupo arilo substituído ou não substituído; a é um número selecionado entre 0, 1, 2 , 3, 4, 5 e 6; p é um inteiro selecionado entre 0, 1, 2 , 3, 4, 5 e 6.
  2. 2. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que Ri é - (CH2) aY OU -CH=CH- (CH2) PY.
  3. 3. Utilização de acordo com a reivindicação 2, em que Y é selecionado entre -S03H, -S03“.X+, -S03R3.
  4. 4. Utilização de acordo com a reivindicação 2, em que R3 é selecionado entre metilo e etilo.
  5. 5. Utilização de acordo com qualquer das revindicações precedentes, em que R2 é selecionado entre metilcarbonilo, fenilsulfonilo, 4-metilfenilsulfonilo e benzilsulfonilo.
  6. 6. Utilização de acordo com qualquer das revindicações precedentes, em que o composto de fórmula (I) é selecionado entre o grupo constituído por: ácido 5-hidroxi-2-{[(4- metilfenil)sulfonil]oxi}benzenossulfónico; ácido 2-hidroxi-5-{ [ (4- metilfenil)sulfonil]oxi}benzenossulfónico; ácido 2,5-bis{[(4- metilfenil)sulfonil]oxi}benzenossulfónico; ácido 2-(acetiloxi)-5-hidroxibenzenossulfónico; ácido 5-(acetiloxi)-2-hidroxibenzenossulfónico; ácido 2,5-bis(acetiloxi)benzenossulfónico; 2 ácido 5-hidroxi-2-{[(4-metilfenil)sulfonil]oxijbenzeno-homossulfónico; ácido 2-hidroxi-5-{[(4-metilfenil)sulfonil]oxijbenzeno-homossulfónico; ácido 2,5-bis{[(4-metilfenil)sulfonil]oxijbenzeno- homossulfónico; ácido 2-(acetiloxi)-5-hidroxibenzeno-homossulfónico; ácido 5-(acetiloxi)-2-hidroxibenzeno-homossulfónico; ácido 2,5-bis(acetiloxi)benzeno-homossulfónico; ácido 3-(5-hidroxi-2-{[(4- metilfenil)sulfonil]oxijfenil)-2-propenóico; ácido 3-(2-hidroxi-5-{[(4- metilfenil)sulfonil]oxijfenil)-2-propenóico; ácido 3-(2,5-bis{[(4-metilfenil)sulfonil]oxi}fenil)-2-propenóico; ácido 3-(2-(acetiloxi)-5-hidroxifenil)-2-propenóico; ácido 3-(5-(acetiloxi)-2-hidroxifenil)-2-propenóico; ácido 3-(2,5-bis(acetiloxi)fenil)-2-propenóico; e sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
  7. 7. Utilização de acordo com a reivindicação 6, em que o composto de fórmula (I) é selecionado entre o ácido 2-(acetiloxi)-5-hidroxibenzenossulfónico; o ácido 5- (acetiloxi)-2-hidroxibenzenossulfónico e o ácido 2,5-bis(acetiloxi)benzenossulfónico.
  8. 8. Utilização de acordo com qualquer das reivindicações precedentes, em que a rosácea é selecionada entre a rosácea eritemato-telangiectásica, a rosácea papulopustular, a rosácea fimatosa e a rosácea ocular. 3
  9. 9. Utilização de acordo com qualquer das reivindicações precedentes, em que o medicamento se destina a administração tópica.
  10. 10. Utilização de acordo com as reivindicações 1 a 8, em que o medicamento se destina a administração por via oral, bucal, parentérica, transdérmica, por inalação, por via rectal, intraocular ou auricular.
  11. 11. Utilização de acordo com qualquer das reivindicações precedentes, em que o medicamento compreende pelo menos um agente terapêutico adicional.
  12. 12. Utilização de acordo com a reivindicação 11, em que o pelo menos um agente terapêutico adicional é selecionado no grupo constituído por um esteroide, um retinoide, um composto antimicrobiano, um antioxidante, um composto anti-inflamatório, um análogo da vitamina D, ácido salicilico, um antagonista da endotelina, um agente imunomodulador, um agente inibidor/bloqueador da angiogénese, um composto inibidor do FGF, VEGF, EGF e HGF ou dos seus recetores respetivos, um inibidor da tirosina quinase, um inibidor da proteína quinase C, metronidazolo, dapsona, agentes vasoconstritores, e uma combinação de dois ou mais dos mesmos.
  13. 13. Um derivado do 2,5-di-hidroxibenzeno representado pela fórmula (I) ou um sal ou solvato do mesmo farmaceuticamente aceitáveis, para a sua utilização no tratamento terapêutico e/ou profilático da rosácea, em que o composto de fórmula (I) é: 4 (I) na qual: Ri é -(CH2)aY ou -CH=CH- (CH2)PZ; Y é -S03H, -S03~.X+, -SO3R3, -PO3H, -P03~.X+, -PO3R3; Z é -SO3H, -S03'.X+, -SO3R3, -PO3H, -P03~. X+, -PO3R3, - C02H, -C(V.X+ ou -C02R3; X+ é um catião orgânico ou um catião inorgânico, de tal modo que a carga total do composto é neutra; R9 e Rg' são selecionados independentemente entre -OH e -0R2, nos quais quando Rg e R9' são ambos -0R2, então os referidos Rg e Rg' podem ser idênticos ou diferentes, desde que pelo menos um dos Rg e Rg' seja -0R2; R2 é um grupo alquilsulfonilo substituído ou não substituído, um grupo arilsulfonilo substituído ou não substituído, um grupo alquilcarbonilo substituído ou não substituído ou um grupo arilcarbonilo substituído ou não substituído; R3 é um grupo alquilo substituído ou não substituído ou um grupo arilo substituído ou não substituído; a é um número selecionado entre 0, 1, 2 , 3, 4, 5 e 6; p é um inteiro selecionado entre 0, 1, 2 , 3, 4, 5 e 6. 5
  14. 14. Um derivado do 2,5-di-hidroxibenzeno de acordo com a reivindicação 13, que é selecionado entre: ácido 2-(acetiloxi)-5-hidroxibenzenossulfónico, ácido 5-(acetiloxi)-2-hidroxibenzenossulfónico e ácido 2,5-bis(acetiloxi)benzenossulfónico, para a sua utilização no tratamento terapêutico e/ou profilático da rosácea. 6
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