ES2385160B1 - Compuestos con actividad inhibitoria de factores de crecimiento de fibroblastos. - Google Patents
Compuestos con actividad inhibitoria de factores de crecimiento de fibroblastos. Download PDFInfo
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Abstract
Derivados de 1,4-dihidroxibenceno útiles en la prevención y/o el tratamiento de patologías asociadas a la actividad biológica de los factores de crecimiento para fibroblastos.
Description
COMPUESTOS CON ACTIVIDAD INHIBITORIA DE FACTORES DE CRECIMIENTO DE FIBROBLASTOS (FGFs)
Esta invención se refiere a derivados de 1 ,4-dihidroxibenceno de fórmula (1) y a sus aplicaciones terapéuticas.
Los factores de crecimiento para fibroblastos ácido (aFGF) y básico (bFGF) son dos polipéptidos cuyas propiedades bioquímicas y biológicas son muy similares y son considerados paradigmáticos para toda léI familia de factores de crecimiento para fibroblastos (FGFs) a la que pertenecen. Ac:tualmente la familia de FGFs humanos está formada por 22 miembros que a su vez están divididos en 6 subfamilias.
Los distintos FGFs se han descrito como reguladores de procesos biológicos complejos como desarrollo embrional, angiogénesis, cicatrización de heridas, regeneración nerviosa, inflamación crónica y cáncer. Estos procesos requieren de la integración especial y temporal de varias respuestas celulares, incluyendo supervivencia celular, proliferación, migración e invasión, y diferenciación celular. Todas esas respuestas
o funciones son inducidas o moduladas por la interacción de los FGFs con los receptores de tirosinquinasa FGF (FGFRs).
A diferencia de otros factores de crE~cimiento, los FGFs actúan en conjunto con heparina o heparansulfato proteoglicano (HSPG) para activar los FGFRs. La unión de FGF y HSPG al dominio extracelular del FGFR induce la dimerización del receptor, activación y autofosforilación de múltiples residuos de tirosina en el dominio citoplasmático del receptor [ego Beenken, A, et al. (2009) Nat. Rev. Drugr Discov. 8, 235-252].
La angiogénesis es un proceso caracterizado por la formación de nuevos vasos sanguíneos en un tejido o en un órgano que tiene lugar en determinadas situaciones fisiológicas normales, por ejemplo, en la cic¡atrización de heridas, en el desarrollo fetal y embrionario y en la formación del corpus lutE~um, endometrio y placenta. La angiogénesis constituye, además, la base etiológica de ciertos estados patológicos, por ejemplo, cáncer, ateroesclerosis, hipertensión pulmonar primaria, asma, enfermedad inflamatoria intestinal, obesidad, endometriosis, ovarios quísticos, psoriasis, dermatitis alérgica, retinopatía
diabética, artritis reumatoide, sinovitis, entre otras. [ego Carmeliet, P. (2003) Nat. Med. 9, 653-660]. Por tanto, se cree que la antiangiogénesis, puede ser una forma de tratamiento de estas enfermedades, en particular, del cáncer, y, especialmente, de los tumores sólidos. Cuando los tumores sólidos se maliglnizan, inducen la formación de densas redes vasculares mediante las que reciben los aportes necesarios para el crecimiento y eliminan los productos de su catabolismo. Así, inhibiendo la formación de esa red vascular se provoca el colapso del tumor por falta de nutrientes y autointoxicación.
Los FGFs son promotores muy importantes de la angiogénesis [ego Ye-Rang, Y., et al. (2010) J. Tissue Eng., 1-18; Javerzat, S. (2002) Trends Mol Med, 8, 483-489] Y una expresión inapropiada de FGFs podría contribuir al desarrollo de cánceres y otro tipo de patologías. Por ello, la inhibición de la actividad de FGFs tiene un efecto antiangiogénico.
Los FGFs inducen, independientemente de su actividad angiogénica, directamente la proliferación de numerosos tipos de células tumorales [ego Bieker R., et al. (2003) Caneer Res. 63, 7241-7246; Polnaszek N., et: al. (2003) Caneer Res. 63, 5754-5760; Kono K., et al. (2003) J. Neurooneol. 63, 163-171; Rosini P., et al. (2002) Prostate 53, 310-321; Yura Y., et al. (2001) J. Oral. Pathol. Med. 30, 159-167]. También se ha demostrado que la actividad de FGFs está ligada a la resistencia de las células tumorales a drogas anticancerosas, siendo posible revertir dicha resistencia mediante la inactivación de FGFs [Song S., et al. (2000) PNAS 97, 8658-8663, Pardo O.E., et al. (2003) Mol. Cel/. Biol. 23, 7600-7610; Zhang Y., et al. (2001) J. Pharmaeol. Exp. Ther. 299,426-433; Song S., et al. (2001) Caneer Res. 61,6145-6150]. En consl3cuencia, además del efecto antiangiogénico, la inhibición de la actividad de FGFs tiene otros efectos potencialmente positivos en la terapia antitumoral.
Existen numerosos agentes antiangiogénicos en diferentes estados de desarrollo clínico para oncología [Krueger E.A. , et al. (~~001) Seminars in Oneology 28, 570-576], de los que un considerable número son polipéptidos que el organismo utiliza para contrarrestar el efecto de los reguladores p()sitivos de la angiogénesis [Hagedorn, M. & Bikfalvi, A. (2000) Crit. Rev. One. Hemat. 34, 89-110]. Sin embargo, cuando dichos polipéptidos se comparan con compuestos de peso molecular considerablemente inferior, se ponen de manifiesto sus inconvenientes farmacológicos.
Sigue existiendo, por tanto, la necesidad de encontrar compuestos no polipeptídicos que tengan actividad inhibitoria de la actividad de los FGFs y que sean potencialmente útiles en el tratamiento de efermedades angiodependientes, tumorales y no tumorales.
Los inventores de la presente han observado que ciertos derivados de 1,4dihidroxibenceno son inhibidores de la actividad proliferativa inducida por bFGF sobre células endoteliales. Por tanto, dichos compuestos son potencialmente útiles en el tratamiento del cáncer, especialmente en ell tratamiento de tumores sólidos. Asimismo, dichos derivados del ácido gentísico y del dolbesilato son también potencialmente útiles en el tratamiento de otras enfermedades no-tumorales angio-dependientes, por ejemplo, artritis reumatoide, endometriosis, obesidad, arterioesclerosis, restenosis, psoriasis, etc.
Por tanto, un primer aspecto de esta invención se refiere a compuestos de fórmula
(1) o una de sus sales, solvatos, formas polimórficas, estereoisómeros o profármacos farmacéuticamente aceptables
x
(1)
en donde:
X es un grupo de fórmula S03M o COZRs, donde:
M es H o un metal alcalino;
15 Z es un radical O o NR4, en el que R4 es un H o un radical alquilo C1-e; RS
es un grupo alquilo C1-Ce, ciclilo CS-C10, arilo Ce-C1o, alquiIC1-CeariloCe-C1o o alquilC1
Ceheterociclilo CS-C1O opcionalmente sustituidos por al menos un grupo alquilo C1-C4;
y es un radical O o NH;
R1 Y R2, independientemente entre sí, representan H, alquilo C1-Ce o arilo Ce-C1O ;
20 opcionalmente sustituidos por al menos un grupo alquilo C1-C4. R3 R4
es H, OR4 o NHR4, en el que tilene el mismo significado que el indicado anteriormente.
Un segundo aspecto de esta invención se refiere a la composición farmacéutica que comprende al menos compuesto de fórmula (1) o una de sus sales, solvatos, formas 25 polimórficas, estereoisómeros o profármacos junto con un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
Un tercer aspecto de esta invención se refiere al uso de dichos compuestos de fórmula (1) en la prevención o el tratamiento de patologías dependientes de la actividad biológica de al menos uno de los FGFs en un mamífero.
- En otros aspectos adicionales, esta invención se refiere al uso de los derivados de
- fórmula (1) para aumentar la sensibilidad de las células cancerosas a la quimioterapia o
- radioterapia, así como su utilización en la elaboración de un kit diagnóstico de patologías
- vinculadas con la actividad biológica de los FGFs.
- 5
- Los términos "alquilo C1-CS", "alquilo C1-C/ y "alquilo C1-C3 " se refieren a radicales
- derivados de hidrocarburos saturados, linealles o ramificados, de 1 a 6, 1 a 4 o 1 a 3
- átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, isopropilo, etc.
- El término "ciclilo Cs-Cs " se refiere a un radical derivado de un hidrocarburo cíclico,
- 1 O
- saturado o insaturado, de 5 o 6 átomos de carbono, por ejemplo ciclopentilo o ciclohexilo.
- El término "arilo CS-C10 " se refiere a un radical derivado de un hidrocarburo
- aromático de 6 a 1O átomos de carbono, por ¡ejemplo, fenilo, naftilo, etc.
- El término "heterociclilo CS-C10" se refiere a un radical derivado de un hidrocarburo
- cíclico, saturado, insaturado o aromático, de 5 a 10 átomos de carbono en el cual al
- 15
- menos uno de los átomos de carbono del ciclo es sustituido por nitrógeno, oxígeno o
- azufre, por ejemplo piridinilo, piperidinilo, etc.
- El término "formas polimórficas" incluye cualquier forma cristalina o amorfa de un
- compuesto de fórmula (1) que sea farmacéuticamente aceptable.
- El término "solvato" incluye cualquier forma cristalina de un compuesto de fórmula
- 20
- (1) que tenga moléculas de cualquier solvente incluidas en el retículo cristalino y que sea
- farmacéuticamente aceptable. En particular, el término "hidrato" se refiere a cualquier
- forma cristalina que incluye moléculas de agua.
- El término "sales o profármacos farmacéuticamente aceptables" incluye cualquier
- sal, éster, amida, etc. susceptible de ser utilizada en formas farmacéuticas y que es capaz
- 25
- de proporcionar in vivo, directa o indirectamente, un compuesto de fórmula (1). La
- naturaleza de la sal no es crítica siempre y cuando sea farmacéuticamente aceptable.
- Las sales del compuesto de fórmula (1) pueden obtenerse a partir de ácidos o
- bases, orgánicos o inorgánicos, por métodos convencionales bien conocidos por los
- técnicos en la materia, haciendo reaccionar el ácido o la base apropiado con el compuesto
- 30
- de fórmula (1).
- Los profármacos pueden obtenerse, por ejemplo, a partir de un grupo hidroxilo libre
- que es convertido en un éster o de un grupo amino que es convertido en una amida,
- mediante procedimientos bien conocidos por los técnicos en la materia, haciendo
- reaccionar el compuesto de fórmula (1) con un ácido carboxílico, un anhídrido o un haluro
- 35
- de ácido en presencia de una base o catalizador.
Entre los compuestos de fórmula (1) se encuentran derivados del ácido gentísico 5 [compuestos de fórmula (1) en los que X es COZRs] y derivados del dobesilato [compuestos de fórmula (1) en los que X es S03M].
Una realización de la presente invenc:ión se refiere a derivados del ácido gentísico de fórmula (1), o una de sus sales, solvatos, formas polimórficas, estereoisómeros o 10 profármacos farmacéuticamente aceptables,
x
(1)
en donde: X es un grupo de fórmula COZRs; 15 Z es un radical O o NR4, en el que R4 es un HI o un radical alquilo C1-3; RS
es un grupo alquilo C1-Ce, alquiIC1-C3ariloCe-C1o o alquiIC1-C3heterocicliloCs-C1o, opcionalmente sustituidos por al menos un grupo alquilo C1-C3. y es un radical O; R1 Y R2, independientemente entre sí, representan H, alquilo C1-Ce o arilo Ce-C1o,
20 opcionalmente sustituidos por al menos un grupo alquilo C1-C3; R3 es un radical H, OR4 o NHR4, en el que R4 tiene el mismo significado que el indicado anteriormente.
En una realización particular, el compuesto de fórmula (1) es un derivado del ácido
25 gentísico en donde: X es un grupo de fórmula COZRs; Z es un radical O; RS es un grupo metilo, etilo, isopropilo, terc-butilo, bencilo, piridinilmetilo o piperidinilmetilo opcionalmente sustituidos por al menos un grupo alquilo C1-C3;
30 y es un radical O; R1 Y R2, independientemente entre sí, representan H, metilo, etilo o fenilo opcionalmente
sustituidos por al menos un grupo alquilo C1-C3; R3
es OR4, en el que R4 es H o metilo;
o una de sus sales, solvatos, formas polimórficas, isómeros o profármacos farmacéuticamente aceptables.
En otra realización particular, el compuesto de fórmula (1) es un derivado del ácido gentísico en donde: X es un grupo de fórmula COZR5; Z es un radical NR4, en el que R4 es H o metilo;
R5
es un grupo metilo, etilo, isopropilo, terc-Ibutilo, bencilo o piridinilmetilo, opcionalmente sustituidos por al menos un grupo alquilo C1-C3; y es un radical O;
R1
Y R2, independientemente entre sí, representan H, metilo, etilo o fenilo opcionalmente sustituido por al menos un grupo alquilo C1-C3;
R3 es OR4, en el que R4 es H o metilo;
o una de sus sales, solvatos, formas polimórficas, isómeros o profármacos farmacéuticamente aceptables.
Compuestos preferidos de la serie de los derivados del ácido gentísico incluyen: 5-{[(etilamino)]carbonil]oxi}-2-hidroxibenzoato de metilo; 5-{[(fenilamino )carbonil]oxi}-2-hidroxibenzoato de metilo; 5{[(amino)carbonil]oxi}-2-hidroxibenzoato de metilo; 5-{[(amino )carbonil]oxi}-2-hidroxibenzoato de bencilo; 5-({[fenil(metil)amino]carbonil}oxi)-2-hidroxibe,nzoato de metilo; 5-({[fenil(metil)amino]carbonil}oxi)-2-hidroxibenzoato de bencilo; 5-({[fenil(metil)amino]carbonil}oxi)-2-hidroxibe,nzoato de isopropilo; 5-({[fenil(metil)amino]carbonil}oxi)-2-hidroxibe,nzoato de etilo; 5-({[fenil(metil)amino]carbonil}oxi)-2-hidroxibe,nzoato de terc-butilo; 5-({[fenil(metil)amino]carbonil}oxi)-2-hidroxibenzoato de 3-piridinilmetilo; fenil(metil)carbamato de 4-hidroxi-3-[(metilamino )carbonil]fenilo; fenil(metil)carbamato de 3-[(bencilamino)carbonil]-4-hidroxifenilo; fenil(metil)carbamato de 4-hidroxi-3-{[(3-piridinilmetil)amino]carbonil}fenilo; 5-({[difenilamino]carbonil}oxi)-2-hidroxibenzoato de metilo; 5-({[fenil(metil)amino]carbonil}oxi)-2-hidroxibe,nzoato de 1-piridin-3-iletilo; 3-({[fenil(metil)amino]carbonil}oxi)-2-hidroxibenzoato de (1-metilpiperidin-3-il)metilo; fenil(metil)carbamato de 4-hidroxi-3-{[metil(piridin-3-ilmetil)amino]carbonil}fenilo; 2-hidroxi-5-({[(4-hidroxifenil)(metil)amino]carbl:)nil}0xi)benzoato de metilo; 5-({[[4-(benciloxi)fenil](metil)amino]carbonil}oxi)-2-hidroxibenzoato de metilo; 2-metoxi-5-({[fenil(metil)amino]carbonil}oxi)benzoato de metilo;
5 3-({[fenil(metill)amino]carbonil}oxi)benzoato die metilo.
Otra realización de la presente invención se refiere a derivados del dobesilato de fórmula (1), o una de sus sales, solvato:s, formas polimórficas, estereoisómeros o profármacos farmacéuticamente aceptables,
x
10 (1)
en donde:
X es un grupo de fórmula S03M, donde M es H o metal alcalino;
y es un radical O;
R1
Y R2, independientemente entre sí, representan H, alquilo C1-CS o arilo CS-C10
15 opcionalmente sustituidos por al menos un grupo alquilo C1-C4; R3
es un radical H, OR4 o NHR4, en el que R4 es H o un radical alquilo C1-3.
Un compuesto preferido de la serie! de los derivados del dobesilato es el 5{[(etilamino) carbonil]oxi)}-2-hidroxibencenosUllfonato de potasio.
20 Los compuestos de fórmula (1) se pueden obtener por métodos convencionales (Ejemplo 2). Los precursores de estos compuestos se obtienen de fuentes comerciales.
Los compuestos de fórmula (1) tienen la capacidad de inhibir la actividad del bFGF
25 sobre las células endoteliales (Ejemplo 1), un proceso clave para inducir la formación de la red vascular, lo que les hace potencialmente útiles en el tratamiento del cáncer y en el tratamiento de enfermedades no-tumorales angio-dependientes.
Dichos compuestos de fórmula (1) pueden ser empleados particularmente para el tratamiento de tumores sólidos [Rosti G., et al. (2002) Crit. Rev. Onco/. Hemato/. 41, 12930 240], por ejemplo, cáncer de mama, próstata, etc. Alternativamente, los compuestos de
fórmula (1) pueden ser utilizados para el tratamiento de otras enfermedades angiodependientes, por ejemplo, restenosis, atert:>esclerosis, hipertensión pulmonar primaria, asma, enfermedad inflamatoria intestinal, l::>besidad, endometriosis, ovarios quísticos, psoriasis, dermatitis alérgica, retinopatía diabética, artritis reumatoide, sinovitis, entre otras.
El uso de los compuestos de fórmula (1) en la elaboración de una composición farmacéutica constituye un aspecto adicional de esta invención.
La composición farmacéutica proporcionada por esta invención comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de al men()s un compuesto de fórmula (1), junto con al menos un excipiente farmacéuticamente aCE3ptable. Dicha composición farmacéutica es útil para su administración y/o aplicación en el cuerpo de un mamífero, preferiblemente el ser humano, para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades mediadas por al menos uno de los FGFs.
En particular, la composición que contiene al menos uno de los compuestos de fórmula (1) se pueden administrar para tratar cáncer, particularmente tumores sólidos o, alternativamente, enfermedades no-tumoral13s angio-dependientes, por ejemplo artritis reumatoide, endometriosis, obesidad, arterioesclerosis, restenosis, o psoriasis, por cualquier medio que permita el contacto entre el compuesto de fórmula (1) y el sitio de acción del mismo en el cuerpo de un mamífero, preferiblemente el hombre.
La cantidad de compuesto de fórmula (1) terapéuticamente eficaz que debe administrarse así como su dosificación para tratar un estado patológico con los compuestos de fórmula (1) dependerá de numerosos factores, entre los que se encuentran la enfermedad a tratar, la edad, el estado del paciente, la severidad de la enfermedad, la ruta y frecuencia de administración, el compUiBsto de fórmula (1) a utilizar, etc.
Las composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de fórmula (1) proporcionadas por esta invención pueden presentarse en cualquier forma de administración que se considere adecuadal, por ejemplo, sólida o líquida, y pueden administrarse por cualquier vía apropiada, por ejemplo, por vía oral, parenteral, rectal o tópica, para lo cual incluirán los excipientes farmacéuticamente aceptables necesarios para la formulación de la forma de administración deseada. Una revisión de las distintas formas farmacéuticas de administración de medicamentos y de los excipientes necesarios para la obtención de las mismas puede encontrarse, por ejemplo, en el "Tratado de Farmacia Galénica", C. Faulí i Trillo, 1993, Luzán 5, S.A. Ediciones, Madrid.
Otros agentes activos, por ejemplo anticancerígenos, pueden ser empleados junto con un compuesto de fórmula (1). Los distinh:>s agentes activos pueden ser administrados simultáneamente, en una única formulación o en varias, o secuencialmente.
5 El empleo de los derivados de fórmula (1) para aumentar la sensibilidad de las células cancerosas a la quimioterapia o radioterapia así como su uso en la elaboración de un kit diagnóstico de enfermedades o condiciones vinculadas con la actividad biológica FGF, constituyen otros aspectos adicionales de esta solicitud.
10 Los siguientes ejemplos ilustran la invención y no deben ser considerados limitativos del alcance de la misma.
1.1 Compuestos ensayados
En la Tabla 1 se relacionan todos los compuestos ensayados, mientras que su preparación se describe en el Ejemplo 2.
Tabla 1
Compuestos ensayados
- Código
- Nombre químico
- 85
- 5-{[(etilamino)carbonil]oxi)}-2-hidroxibencenosulfonato de potasio
- C3
- 5-{[(etilamino)]carbonil]oxi}-2-hidroxibenzoato de metilo
- C4
- 5-{[(fenilamino)carbonil]oxi}-2-hidlroxibenzoato de metilo
- C7
- 5{[(amino)carbonil]oxi}-2-hidroxibenzoato de metilo
- C9
- 5-{[(amino )carbonil]oxi}-2-hidroxiloenzoato de bencilo
- C29
- 5-({[fenil(metil)amino]carbonil}oxi)-2-hidroxibenzoato de metilo
- C30
- 5-({[fenil(metil)amino]carbonil}oxi)-2-hidroxibenzoato de bencilo
- C31
- 5-({[fenil(metil)amino]carbonil}oxi)-2-hidroxibenzoato de isopropilo
- C32
- 5-({[fenil(metil)amino]carbonil}oxi)-2-hidroxibenzoato de etilo
- C33
- 5-({[fenil(metil)amino]carbonil}oxi)-2-hidroxibenzoato de terc-butilo
- C34
- 5-({[fenil(metil)amino]carbonil}oxi)-2-hidroxibenzoato de 3-piridinilmetilo
- C35
- fenil(metil)carbamato de 4-hidroxi-3-[(metilamino )carbonil]fenilo
- C36
- fenil(metil)carbamato de 3-[(benc:ilamino )carbonil]-4-hidroxifenilo
- C37
- fenil(metil)carbamato de 4-hidroxi-3-{[(piridin-3-ilmetil)amino]carbonil}fenilo
- C40
- 5-({[difenilamino]carbonil}oxi)-2-hidroxibenzoato de metilo
- C41
- 5-({[fenil(metil)amino]carbonil}oxi)-2-hidroxibenzoato de 1-piridin-3-iletilo
- C42
- 3-({[fenil(metil)amino]carbonil}oxi)-2-hidroxibenzoato de (1-metilpiperidin-3-il) metilo
- C45
- 2-metoxi-5-({[fenil(metil)amino]calrbonil}oxi)benzoato de metilo
- C46
- 3-({[fenil(metill)amino]carbonil}oxi)benzoato de metilo
- C47
- fenil(metil)carbamato de 4-hidroxi-3-{[metil(piridin-3-ilmetil)amino]carbonil}fenilo
- C48
- 2-hidroxi-5-({[(4-hidroxifenil)(metil)amino]carbonil}oxi)benzoato de metilo
- C49
- 5-({[[4-(benciloxi)fenil](metil)amino]carbonil}oxi)-2-hidroxibenzoato de metilo
1.2 Ensayo de inhibición de la proliferación¡ celular inducida por bFGF Se ha evaluado la respuesta inhibitoria de la actividad proliferativa del bFGF
5 sobre cultivos celulares de células endoÍE31iales de vena umblical humana (HUVEC), mediante el procedimiento descrito en [Gospodarowicz D., et al. (1978) J. Gel/. Biol. 77, 774-788] Y Mohammadi M., et al. (19198) EMBO J. 17, 5896-5904] que consiste, brevemente, en incubar concentraciones crecientes del compuesto a ensayar y/o el vehículo con HUVEC (1 x1 05/ml) en presencia de heparina (10 mg/ml) a 37 oC durante
10 48 h. A continuación, se añade colorante Calcein AM (5 mg/ml en HBSS) y se mantiene en cultivo durante un tiempo adicional de 50 mino Finalmente, se mide la fluorescencia en un lector de microplacas. Una estimulación de proliferación celular inducida por el compuesto ensayado mayor o igual al 50%, relativa a la respuesta del control bFGF 1 nM, indica una significativa
15 actividad agonista. Una supresión inducida por el compuesto ensayado de la proliferación celular inducida por bFGF 0,1 nM mayor o igual al 50%, indica una significativa actividad antagonista. Los compuestos son ensayados a concentraciones de 10, 1, 0,1, 0,01 Y0,001 mM.
20 1.3 Resultados
En la Tabla 2 se resumen los resultados de los ensayos de inhibición de proliferación celular inducida por bFGF sobre células endoteliales en cultivo antes descrito.
Tabla 2
- Código
- ICso (J,lM)
- 85
- 61.1
- C3
- 17.6
- C4
- 120
- C7
- 184
- C9
- 24.3
- C29
- 41.3
- C30
- 22.8
- C31
- 26.2
- C32
- 38.2
- C33
- 24.5
- C34
- 7.9
- C35
- 111.0
- C36
- 70.2
- C37
- 40.8
- C40
- 25.1
- C41
- 28.6
- C42
- 43.6
- C45
- 69.0
- C46
- 170.0
- C47
- 65.9
- C48
- 70.0
- C49
- 79.0
Brevemente, estos resultados ponen de manifiesto que todos los compuestos ensayados inhiben la proliferación de células endoteliales inducida por bFGF.
EJEMPLO 2
Preparación de los compuestos ensayaldos
Síntesis de 2,5-dihidroxibenzoato de beincilo (1)
10 A una disolución de ácido 2,5-dihidroxibenzoico (2.00 g, 13 mmol) en N,Ndimetilformamida (DMF) anhidra (17 mL}, se añade KHC03 (1.60 g, 16 mmol) bajo atmósfera de argón, y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante
15 mino Posteriormente se añade bromuro de bencilo (2.3 mL, 19 mmol) y se agita a 40 oC durante 3 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añade agua (10 mL) y la mezcla se extrae con AcOEt (3 x 40 mL). Los extractos orgánicos se lavan sucesivamente con disoluciones acuosas saturadas de NaHC03 y NaCI, se secan
5 sobre Na2S04, se filtran y se evaporan a presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna (hexano/AcOEt, 9: 1) para obtener el éster 1 como un sólido con un rendimiento del 88%.
Rf (hexano/AcOEt, 7:3): 0.57.
10 1H-RMN (CDCI3, 8) (200 MHz): 4.62 (s a, 1H, OH), 5.36 (s, 2H, CH2), 6.88 (d, 1H, J =
8.9 Hz, H3), 7.01 (dd, 1 H, J =8.9, 2.9 Hz, H4), 7.31 (d, 1H, J =2.9 Hz, He), 7.36-7.44 (m, 5H, Ar), 10.34 (s a, 1H, OH).
13C-RMN (CDCI3, 8) (50 MHz): 67.1 (CH2), 112.2 (C), 114.9 (CH), 118.6 (CH), 124.2 (CH), 128.3 (2CH), 128.6 (CH), 128.8 (2CH), 135.2 (C), 147.7 (C), 156.0 (C), 169.5
15 (C).
Procedimiento general de síntesis de 10:5 ésteres 2 y 3 Una disolución de ácido 2,5-dihidroxibenzoico (1.00 g, 6.5 mmol) y 1,1 '-carbonildiimidazol (CDI, 1.00 g, 6.5 mmol) en DMF anhidra (16 mL) se calienta a 40 oC durante
20 1 h bajo atmósfera de argón. A continuación, se añaden isopropanol o tere-butanol (13 mmol) y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undee-7-eno (DBU, 1 mL, 6.5 mmol) y la mezcla de reacción se agita a 40 oC durante 24 h adicionales. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añade Et20 (60 mL) y la mezcla se lava con una disolución acuosa saturada de NaHC03 (3 x 40 mL). Los extractos orgánicos se secan sobre Na2S04, se
25 filtran y se evaporan a presión reducida. E.I residuo se purifica mediante cromatografía en columna para obtener los ésteres 2 y 3.
2,5-Dihidroxibenzoato de isopropilo (2)
G02i-Pr
30 Cromatografía: hexano/AcOEt, 7:3. Rendimiento: 17%.
Rf (hexano/AcOEt, 7:3): 0.48.
1 H-RMN (CDCI3, O) (300 MHz): 1.38 (d, 6H, J = 6.3 Hz, 2CH3), 4.63 (s a, 1H, OH), 5.27
(sept, 1 H, J =6.3 Hz, CH(CH3h), 6.87 (d, '1 H, J =8.9 Hz, H3), 6.99 (dd, 1 H, J =8.9,3.1
Hz, H4), 7.29 (d, 1H, J =3.1 Hz, Hs), 10.48 (s a, 1H, OH).
13C-RMN (CDCb, o) (75 MHz): 22.0 (2CH3), 69.5 (CH), 112.9 (C), 115.0 (CH), 118.6 (CH), 123.9 (CH), 147.7 (C), 156.1 (C), 16B.4 (C).
2,5-Dihidroxibenzoato de terc-butilo (3)
C02t-Bu
10 Cromatografía: hexano/AcOEt, 8:2. Rendimiento: 61%. Rf (hexano/AcOEt, 7:3): 0.50. 1H-RMN (CDCb, o) (200 MHz): 1.53 (s, 9H1, 3CH3), 4.47 (s a, 1H, OH), 6.78 (d, 1H, J =
8.9 Hz, H3), 6.90 (dd, 1H, J = 8.9, 3.1 Hz, H4), 7.16 (d, 1H, J = 3.1 Hz, Hs), 10.54 (s a, 15 1H,OH).
13C-RMN (CDCb, o) (50 MHz): 28.2 (3CH3), 83.2 (C), 113.9 (C), 115.4 (CH), 118.3 (CH), 123.6 (CH), 147.8 (C), 155.4 (C), 16R5 (C).
Síntesis de 2,5-dihidroxibenzoato de 3-piridinilmetilo (4)
20 A una disolución de ácido 2,5-dihidroxibenzoico (700 mg, 4.5 mmol) en DMF anhidra (20 mL), se añaden 3-piridinilmetanol (491 mg, 4.5 mmol), 1-etil-3-(3dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC, 1.30 g, 6.8 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (DMAP, 832 mg, 6.8 mmol) bajo atmósfera de argón. La mezcla de reacción se calienta a 50 oC y se agita durante 12 h. Los disolventes se evaporan a presión
25 reducida y el residuo se purifica mediante cromatografía en columna (diclorometano/MeOH, 98:2) para obtener el éster 4 como un sólido con un rendimiento del 27%.
5' S'
J!
3' 2'
coo
Rf (diclorometano/MeOH, 95:5): 0.33.
Punto de fusión: 173-174 oC.
IR (KBr, cm-1): 3429, 3245 (OH), 1678 (COO), 1627, 1589, 1485 (Ar).
1H-RMN (CD30D, o) (300 MHz): 5.35 (s, :2H, CH2), 6.71 (d, 1H, J = 8.9 Hz, H3), 6.89
5 (dd, 1H, J= 8.9,3.0 Hz, H4), 7.15 (d, 1H, ,1= 3.0 Hz, He), 7.40 (dd, 1H, J= 7.8,4.9 Hz, H5,), 7.89 (d, 1H, J = 7.8 Hz, H4,), 8.45 (dd, 1 H, J = 4.9, 1.4 Hz, He'), 8.58 (d, 1H, J = 1.4 Hz, H2'),
13C-RMN (CD30D, o) (75 MHz): 65.3 (CH:1), 113.0 (C), 115.2 (CH), 119.2 (CH), 125.4 (CH), 125.5 (CH), 133.9 (C), 138.4 (CH), 1 :50.1 (2CH), 150.9 (C), 156.3 (C), 170.8 (C).
Síntesis de N-metil-N-(3-piridinilmetil)amina (5) A una disolución de nicotinaldehído (557 mg, 5.2 mmol) en MeOH (7 mL), se añade gota a gota una disolución de metilamina (2 M en THF, 16 mL) a OoC y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 3 h bajo atmósfera de argón. A
15 continuación, se añade NaBH4 (315 mg, 8.3 mmol) a O oC y la reacción se agita a temperatura ambiente durante 20 h. Después de enfriar a O oC, se añade agua (20 mL) y se eliminan los disolventes orgánicos a presión reducida. La mezcla se extrae con AcOEt (3 x 50 mL), los extractos orgánicos se secan sobre Na2S04, se filtran y se evaporan a presión reducida para obtener la amina 5 como un aceite con rendimiento
20 cuantitativo.
Rf (diclorometano/EtOH, 7:3): 0.15.
IR (film, cm-1): 3290 (NH), 1643, 1582, 1476 (Ar).
1H-RMN (CDCI3, o) (300 MHz): 1.73 (s a, 1H, NH), 2.46 (s, 3H, NCH3), 3.77 (s, 2H,
25 CH2), 7.25 (dd, 1 H, J = 5.3, 4.7 Hz, H5), 7.158 (dt, 1 H, J = 7.8, 1.8 Hz, H4), 8.50 (dd, 1 H, J =4.7, 1.6 Hz, He), 8.52 (d, 1H, J =1.8 H2:, H2). 13C-RMN (CDCI3, o) (75 MHz): 36.0 (CH2), 53.3 (CH3), 123.4 (CH), 135.3 (C), 135.8 (CH), 148.6 (CH), 149.8 (CH).
30 Síntesis de 1-piridin-3-iletanol (6) A una disolución de 3-acetilpiridina (700 mg, 5.8 mmol) en THF anhidro (10 mL) se añade NaBH4 (877 mg, 23.1 mmol) bajo atmósfera de argón y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 4 h. Después de enfriar a O oC, se añade agua y la mezcla se extrae con AcOEt (3 x 40 mL). Los extractos orgánicos se secan sobre Na2S04, se filtran y se evaporan a presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna (diclorometano/EtOH, 9:1) para obtener el alcohol 6 como un aceite con un rendimiento del 511 %.
5 Rf (AcOEtlMeOH, 9:1): 0.24.
IR (film, cm-1): 3230 (OH), 1581, 1426 (Ar) ..
1H-RMN (Acetona-ds! 8) (300 MHz): 1.44 (d, 3H, J = 6.5 Hz, CH3), 4.44 (d, 1 H, J = 4.1 Hz, OH), 4.88-4.94 (m, 1 H, CHOH), 7.30 (dd, 1 H, J =7.8,4.7 Hz, H5), 7.77 (dt, 1 H, J = 7.8,2.0 Hz, H4), 8.43 (dd, 1 H, J = 4.7, 1.6 Hz, Hs), 8.59 (d, 1H, J = 2.2 Hz, H2).
10 13C-RMN (Acetona-ds, 8) (75 MHz): 26.0 (CH3), 67.8 (CH), 124.2 (CH), 133.9 (CH),
143.3 (C), 148.3 (CH), 148.9 (CH).
Procedimiento general de síntesis de 10ls compuestos C3 y C4 A una disolución de 2,5-dihidroxibenzoato de metilo (650 mg, 3.9 mmol) en THF
15 anhidro (15 mL), se añaden gota a goti8 N-etildiisopropilamina (OlEA, 0.7 mL, 3.9 mmol) y el isocianato correspondiente (3.B mmol) bajo atmósfera de argón. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 24 h. A continuación, el disolvente se elimina a presión reducida y el residuo se purifica por cromatografía en columna para obtener los compuestos finalles C3 y C4 como sólidos.
20 5-{[(Etilamino)carbonil]oxi}-2-hidroxibelnzoato de metilo (C3) Se obtiene a partir de isocianato de etilo (0.31 mL, 3.9 mmol) con un rendimiento del 70%.
25 Cromatografía: hexano/AcOEt, 8:2.
Rf (hexano/AcOEt, 8:2): 0.34.
Punto de fusión: 84-85 oC.
IR (KBr, cm-1): 3331, 3254 (NH), 1697 (NI-ICOO), 1653 (COO), 1622, 1593, 1533, 1488
(Ar).
1H-RMN (CDCI3, o) (300 MHz): 1.15 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH3), 3.25 (qt, 2H, J = 7.2 Hz,
CH2), 3.87 (s, 3H, OCH3), 4.89 (s a, 1H, NH), 6.91 (d, 1H, J =9.0 Hz, H3), 7.15 (dd, 1 H,
J =9.0, 2.9 Hz, H4), 7.54 (d, 1 H, J =2.9 Hz., H6), 10.56 (s a, 1H, OH).
13C-RMN (CDCI3, o) (75 MHz): 15.2 (CH3), 36.3 (CH2), 52.5 (CH3), 112.3 (C), 118.4
(CH), 122.4 (CH), 129.7 (CH), 142.9 (C), 1S0.1 (C), 159.1 (C), 170.1 (C).
5-{[(Fenilamino)carbonil]oxi}-2-hidroxib4!nzoato de metilo (C4)
Se obtiene a partir de isocianato de fenilo (0.42 mL, 3.9 mmol) con un rendimiento del
71%.
Cromatografía: hexano/AcOEt, 8:2.
Rf (hexano/AcOEt, 7:3): 0.44.
Punto de fusión: 130-131 oC.
IR (KBr, cm-1): 3354, 3325 (NH), 1724 (NHCOO), 1683 (COa), 1602, 1541, 1485, 1439
15 (Ar). 1H-RMN (CDCb, o) (300 MHz): 3.96 (s, 3H, CH3), 6.92 (s a, 1H, NH), 7.02 (d, 1 H, J =
9.0 Hz, H3), 7.12 (t, 1H, J =7.9 Hz, H4,), 7.~~9 (dd, 1 H, J =9.0,2.9 Hz, H4), 7.34 (t, 2H, J =7.9 Hz, H3" Hs'), 7.44 (d, 2H, J =7.9 Hz, H2" H6'), 7.68 (d, 1H, J =2.9 Hz, H6), 10.69 (s a, 1H, OH).
20 13C-RMN (CDCI3, o) (75 MHz): 52.4 (CH3), 112.2 (C), 118.3 (CH), 118.4 (2CH), 122.3 (CH), 123.9 (CH), 129.0 (2CH), 129.4 (CH), 137.1 (C), 142.1 (C), 151.7 (C), 159.1 (C),
169.8 (C).
Procedimiento general de síntesis de IOis compuestos C7 y C9 25 A una disolución de 2,5-dihidroxibenzoato de metilo o de bencilo (1.8 mmol) en diclorometano anhidro (4 mL), se añade Igota a gota clorosulfonilisocianato (0.2 mL,
1.8 mmol) bajo atmósfera de argón. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 h. A continuación, el sólido resultante se aísla por filtración y se trata con agua fría (4 mL). La disolución se agita a temperatura ambiente durante 16 h,
30 obteniéndose un precipitado blanco que se filtra y se lava con agua para obtener los compuestos como sólidos.
5-[(Aminocarbonil)oxi]-2-hidroxibenzoato de metilo (C7)
Se obtiene a partir de 2,5-dihidroxibenzoato de metilo (303 mg, 1.8 mmol) con un
rendimiento del 30%.
5 Rf (DCM/EtOH, 9: 1): 0.39. IR (KBr, cm"1): 3423, 3305 (OH, NH2), 17213, 1705 (NH2COO, COa), 1610, 1560, 1493, 1443 (Ar). 1H-RMN (Acetona-de. o) (300 MHz): 3.75 (s, 3H, CH3), 6.65 (d, 1H, J =8.9 Hz, H3),
6.89 (dd, 1 H, J =8.9, 3.0 Hz, H4), 7.09 (d, 1H, J =3.0 Hz, He), 7.96 (s a, 2H, NH2),
10 10.01 (sa, 1H,OH). 13C-RMN (Acetona-de. o) (75 MHz): 51.9 (CH3), 123.4 (CH), 124.5 (C), 124.7 (CH),
126.8 (CH), 146.8 (C), 147.5 (C), 154.3 (C), 164.2 (C).
5-[(Aminocarbonil)oxi]-2-hidroxibenzoato de bencilo (C9) 15 Se obtiene a partir del éster bencílico 1 (439 mg, 1.8 mmol) con un rendimiento del 34%.
Rf (hexano/AcOEt, 6:4): 0.36.
Punto de fusión: 153-154 oC.
20 IR (KBr, cm"1): 3429, 3310 (OH, NH2), 1709, 1677 (NH2COO, COa), 1610, 1490, 1430 (Ar). 1H-RMN (CDCb. o) (300 MHz): 5.04 (s a, ~~H, NH2), 5.29 (s, 2H, CH2), 6.90 (d, 1H, J =
9.0 Hz, H3), 7.16 (dd, 1H, J =9.0,2.8 Hz, H4), 7.31-7.36 (m, 5H, Ph), 7.54 (d, 1H, J =
2.8 Hz, He), 10.60 (s a, 1H, OH).
25 13C-RMN (CDCI3. o) (75 MHz): 67.2 (CH2), 112.2 (C), 118.4 (CH), 122.2 (CH), 128.4 (2CH), 128.6 (2CH), 128.7 (CH), 129.7 (eH), 134.9 (C), 142.4 (C), 155.1 (C), 159.3 (C), 169.2 (C).
Síntesis del ácido 5-[(aminocarbonil)oxi]-2-hidroxibenzoico (C8)
A una disolución del éster bencílico C9 (117 mg, 0.41 mmol) en EtOH absoluto (15 mL), se le añade Pd/C 10% (25 mg) y la mezcla de reacción se hidrogena a temperatura ambiente durante 3 h con una presión inicial de hidrógeno de 10 p.s.i. A continuación, se filtra sobre celita y se evapora el disolvente a presión reducida para obtener el ácido C9 como un sólido con rendimiento cuantitativo.
Rf (diclorometano/EtOH, 8:2): 0.28.
Punto de fusión: 216-217 oC.
IR (KBr, cm-1): 3450, 3305 (OH, NH2), 1708, 1673 (NH2COO, COO), 1602, 1485, 1400
10 (Ar). 1H-RMN (DMSO, 8) (300 MHz): 6.90 (d, 1H, J =8.9 Hz, H3), 7.15 (s a, 2H, NH2), 7.20 (dd, 1 H, J = 8.9,2.9 Hz, H4), 7.41 (d, 1H, J' = 2.9 Hz, Hs). 13C-RMN (DMSO, 8) (75 MHz): 113.6 (C), 117.2 (CH), 122.3 (CH), 128.9 (CH), 142.3 (C), 154.9 (C), 158.1 (C), 171.0 (C).
15 Procedimiento general de síntesis de cc)mpuestos C29-C34, C39, C40, C43, C45 y C46. A una disolución de 1 equivalente del éstler correspondiente en acetonitrilo anhidro (4 mLlmmol) se añaden 1.3 equivalentes de NaH (al 60% en aceite mineral) y 1
20 equivalente del cloruro de carbamoílo apropiado bajo atmósfera de argón. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 3 h Yel disolvente se evapora a presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna para obtener el compuesto final.
25 5-({[fenil(metil)amino]carbonil}oxi)-2-hiclroxibenzoato de metilo (C29) Se obtiene a partir de 2,5-dihidroxibenzoato de metilo (400 mg, 2.4 mmol) y cloruro de N-fenil-N-metilcarbamoilo (400 mg, 2.4 ml11ol) como un aceite con un rendimiento del 46%
3'
4'U
2' O ~2 OH
11, 11 1
5'~ N~O 5 # 3
6' 4
Cromatografía: hexano/AcOEt, 9: 1.
Rf (hexano/AcOEt, 7:3): 0.38.
IR (film, cm-1): 3168 (OH), 1724 (NCOO), 1680 (COO), 1620, 1597, 1487 (Ar).
5 1H-RMN (CDCI3. 8) (300 MHz): 3.43 (5, 3H, NCH3), 3.94 (5, 3H, OCH3), 6.96 (d, 1H, J =
9.0 Hz, H3), 7.27-7.45 (m, 7H, H4, H2,-H6,), ~7.53 (m, 1H, H6), 10.62 (5, 1H, OH).
13C-RMN (CDCb, 8) (75 MHz): 38.7 (CH3), 52.8 (CH3), 112.6 (C), 118.6 (3CH), 122.7 (CH), 126.3 (CH), 127.1 (CH), 129.5 (CH), 130.0 (2CH), 143.2 (CH), 143.5 (C), 154.5 (C), 159.4 (C), 170.4 (C).
5-({[fenil(metil)amino]carboniJ}oxi)-2-hidlroxibenzoato de bencilo (C30)
Se obtiene a partir del éster bencílico 1 (630mg, 2.6 mmol) y cloruro de N-fenil-Nmetilcarbamoilo (437 mg, 2.6 mmol) como un sólido con un rendimiento del 28%.
coa
o
6' I 4
15 Cromatografía: hexano/AcOEt, 9: 1.
Rf (hexano/AcOEt, 7:3): 0.80.
Punto de fusión: 103-105 oC.
IR (KBr, cm-1): 3194 (OH), 1726 (NCOO), 1679 (COO), 1622, 1599, 1489 (Ar).
1H-RMN (CDCI3, 8) (300 MHz): 3.41 (5, 31-1, NCH3), 5.38 (5, 2H, CH2), 6.96 (d, 1H, J =
20 9.0 Hz, H3), 7.20-7.46 (m, 11 H, H4, H2,-H6" H2,,-H6,,), 7.60 (m, 1H, H6), 10.66 (5, 1H, OH).
13C-RMN (CDCI3, 8) (75 MHz): 38.3 (CH3), 67.3 (CH2), 112.2 (C), 118.3 (CH), 122.3 (CH), 126.0 (CH), 126.7 (CH), 128.6 (2CH), 128.7 (CH), 128.8 (3CH), 129.1 (2CH),
129.9 (CH), 135.1 (C), 142.9 (C), 143.2 (C), 154.2 (C), 159.3 (C), 169.5 (C).
5-({[fenil(metil)amino]carboniJ}oxi)-2-hidlroxibenzoato de isopropilo (C31)
Se obtiene a partir del éster isopropílico ~! (211 mg, 1.1 mmol) y cloruro de N-fenil-Nmetilcarbamoilo (183 mg, 1.1 mmol) como un aceite con un rendimiento del 28%.
Cromatografía: hexano/AcOEt, 9: 1.
Rf (hexano/AcOEt, 7:3): 0.57.
IR (film, cm-1): 3178 (OH), 1728 (NCOO), 1675 (COO), 1622, 1599, 1489 (Ar).
5 1H-RMN (CDCI3. 8) (300 MHz): 1.42 (d, 6H, J = 6.3 Hz, 2CH3), 3.47 (s, 3H, NCH3), 5.30 (sept, 1 H, J = 6.3 Hz, CH), 6.98 (d, 1H, JI = 9.0 Hz, H3), 7.23-7.33 (m, 2H, Ar), 7.39
7.48 (m, 4H, Ar), 7.61 (m, 1H, H6), 10.97 (s, a, 1H, OH).
13C-RMN (CDCb. 8) (75 MHz): 21.8 (CH3), 38.3 (NCH3), 69.6 (CH), 112.8 (C), 118.2 (CH), 122.3 (CH), 126.0 (CH), 126.7 (CH), 129.1 (3CH), 129.5 (CH), 142.9 (C), 143.0 10 (C), 154.2 (C), 159.3 (C), 169.2 (C).
5-({[fenil(metil)amino]carbonil}oxi)-2-hidlroxibenzoato de etilo (C32) Se obtiene a partir de 2,5-dihidroxibenzoato de etilo (433 mg, 2.4 mmol) y cloruro de N-fenil-N-metilcarbamoilo (404 mg, 2.4 mrnol) como un aceite con un rendimiento del
15 14%.
Cromatografía: hexano/AcOEt, 9: 1.
Rf (hexano/AcOEt, 7:3): 0.55.
IR (film, cm-1): 3163 (OH), 1726 (NCOO), 1677 (COO), 1619, 1597, 1487 (Ar).
20 1H-RMN (CDCI3. 8) (300 MHz): 1.44 (t, 3H, J = 7.1 Hz, CH3), 3.46 (s, 3H, NCH3), 4.43 (q, 2H, J = 7.1 Hz, CH2), 6.96 (d, 1H, J =: 8.9 Hz, H3), 7.19-7.45 (m, 6H, H4, H2,-H6,),
7.62 (m, 1H, H6), 10.77 (s, 1H, OH).
13C-RMN (CDCb. 8) (75 MHz): 14.2 (CH3), 38.3 (NCH3), 61.7 (CH2), 112.4 (C), 118.2 (CH), 122.3 (CH), 125.9 (CH), 126.7 (CH), 129.1 (3CH), 129.5 (CH), 142.9 (C), 143.0 25 (C), 154.2 (C), 159.2 (C), 169.6 (C).
5-({[fenil(metil)amino]carbonil}oxi)-2-hidlroxibenzoato de terc-butilo (C33) Se obtiene a partir del éster terc-butílico 31 (500 mg, 2.4 mmol) y cloruro de N-fenil-Nmetilcarbamoilo (404 mg, 2.4 mmol) como un aceite con un rendimiento del 32%.
Cromatografía: hexano/AcOEt, 9: 1.
Rf (hexano/AcOEt, 7:3): 0.61.
IR (film, cm-1): 3070 (OH), 1727 (NCOO), 1673 (COO), 1620, 1599, 1457 (Ar).
5 1H-RMN (CDCI3. o) (300 MHz): 1.61 (s, 9H, 3CH3), 3.43 (s, 3H, NCH3), 6.93 (d, 1H, J =
8.9 Hz, H3), 7.17-7.19 (m, 1H, H4), 7.26-7.30 (m, 2H, Ar), 7.36-7.45 (m, 3H, Ar), 7.49 (m, 1 H, He), 10.95 (s, 1H, OH).
13C-RMN (CDCb. o) (75 MHz): 28.1 (3CHl3), 38.2 (NCH3), 83.2 (C), 113.6 (C), 118.1 (CH), 122.4 (CH), 125.8 (CH), 126.6 (CH), 129.0 (3CH), 129.1 (CH), 142.8 (2C), 154.2 10 (C), 159.3 (C), 169.1 (C).
5-({[fenil(metil)amino]carbonil}oxi)-2-hidlroxibenzoato de 3-piridinilmetilo (C34)
Se obtiene a partir del éster de piridina 4 (272 mg, 1.1 mmol) y cloruro de N-fenil-Nmetilcarbamoilo (188 mg, 1.1 mmol) como un sólido con un rendimiento del 22%.
La amina libre fue caracterizada (rendimiento, Rf, IR, RMN), disuelta en Et20 anhidro y tratada con una disolución comercial de ác:ido clorhídrico (g) 1 M en EhO (HCI(g)/Et20;
0.6 mL). El clorhidrato se aísla por evaporación de los disolventes y se caracteriza 20 (punto de fusión, análisis elemental).
Cromatografía: diclorometano/MeOH, 99: 1.
Rf (diclorometano/MeOH, 95:5): 0.56.
Punto de fusión: 183-185 oC.
IR (KBr, cm-1): 3170 (OH), 1724 (NCOO), 11680 (COO), 1595, 1488 (Ar).
25 1H-RMN (CDCI3. o) (300 MHz): 3.42 (s, 3H, NCH3), 5.40 (s, 2H, CH2), 6.97 (d, 1H, J =
9.0 Hz, H3), 7.22-7.44 (m, 7H, H4, H2,-He" Hs'-), 7.58 (m, 1H, He), 7.84 (d, 1H, J =7.8 Hz, H4,,), 8.66 (m, 1H, H2,.fHe,,) , 8.76 (m, 1H, H2,,/He,-), 10.51 (s, 1H, OH).
13C-RMN (CDCb. o) (75 MHz): 38.8 (CH3), 64.9 (CH2), 112.1 (C), 118.8 (CH), 122.6 (CH), 124.3 (CH), 126.3 (CH), 127.2 (CH), 129.5 (3CH), 130.6 (CH), 132.0 (C), 137.4
(CH), 143.1 (C), 143.5 (C), 149.7 (CH), 149.8 (CH), 154.5 (C), 159.7 (C), 169.6 (C).
5-{[(dietilamino)carbonil]oxi}-2-hidroxibenzoato de metilo (C39)
Se obtiene a partir de 2,5-dihidroxibenzoato de metilo (500 mg, 3.0 mmol) y cloruro de dietilcarbamoilo (0.4 mL, 3.0 mmol) como IUn aceite con un rendimiento del 16%.
Cromatografía: hexano/AcOEt, 9: 1.
Rf (hexano/AcOEt, 7:3): 0.46.
IR (KBr, cm-1): 3191 (OH), 1719 (NCOO), ·1683 (COO), 1620, 1480 (Ar).
10 1H-RMN (CDCI3. 8) (300 MHz): 1.18-1.28 (m, 6H, 2CH3), 3.38-3.45 (m, 4H, 2CH2), 3.94 (s, 3H, OCH3), 6.97 (d, 1H, J =9.0 Hz, H3), 7.23 (dd, 1 H, J =9.0, 2.9 Hz, H4), 7.60 (d, 1H, J =2.9 Hz, Hs), 10.62 (s, 1H, OH).
13C-RMN (CDCI3. 8) (75 MHz): 13.8 (CH:3), 14.6 (CH3), 42.2 (CH2), 42.7 (CH2), 52.8 (CH3), 112.5 (C), 118.5 (CH), 122.8 (CH), 130.2 (CH), 143.7 (C), 154.7 (C), 159.2 (C), 15 170.4 (C).
5-{[(difenilamino)carbonil]oxi}-2-hidroxibenzoato de metilo (C40)
Se obtiene a partir de 2,5-dihidroxibenzoato de metilo (500 mg, 3.0 mmol) y cloruro de difenilcarbamoilo (688 mg, 3.0 mmol) comlD un aceite con un rendimiento del 36%.
Cromatografía: hexano/AcOEt, 9: 1.
Rf (hexano/AcOEt, 8:2): 0.24.
Punto de fusión: 121-123 oC.
IR (KBr, cm-1): 3179 (OH), 1729 (NCOO), ·1682 (COO), 1594, 1488 (Ar). 25 1H-RMN (CDCI3. 8) (300 MHz): 3.95 (s, 31-1, OCH3), 6.97 (d, 1H, J =9.0 Hz, H3), 7.23
7.30 (3H, m, H4, Ph), 7.35-7.42 (8H, m, Ph), 7.66 (d, 1H, J =2.9 Hz, Hs), 10.64 (s, 1H, OH).
13C-RMN (CDCI3. 8) (75 MHz): 52.9 (CH3), 112.6 (C), 118.7 (CH), 122.6 (CH), 127.1
(2CH), 127.3 (4CH), 129.6 (4CH), 129.9 (eH), 142.6 (C), 143.3 (2C), 153.7 (C), 159.6 (C), 170.4 (C).
5-{[(Dimetilamino)carbonil]oxi}-2-hidroxibenzoato de metilo (C43)
Se obtiene a partir de 2,5-dihidroxibenzoalto de metilo (500 mg, 3.0 mmol) y cloruro de dimetilcarbamoilo (0.3 mL, 3.0 mmol) como un aceite con un rendimiento del 21%.
Cromatografía: hexano/AcOEt, 9: 1. Rf (hexano/AcOEt, 7:3): 0.24. 10 IR (film, cm-1): 3173 (OH), 1725 (NCOO), 1'681 (COO), 1621, 1483 (Ar). 1H-RMN (CDCIs, o) (300 MHz): 3.02 (s, 31H, NCH3), 3.10 (s, 3H, NCH3), 3.94 (s, 3H, OCH3), 6.97 (d, 1 H, J =9.0 Hz, H3), 7.22 (dd, 1 H, J =9.0, 3.0 Hz, H4), 7.61 (d, 1 H, J =
3.0 Hz, He), 10.62 (s, 1 H, OH).
13C-RMN (CDCI3, o) (75 MHz): 36.8 (NCH3), 37.1 (NCH3), 52.8 (OCH3), 112.5 (C), 15 118.5 (CH), 122.8 (CH), 130.2 (CH), 143.7 (C), 155.4 (C), 159.3 (C), 170.4 (C).
2-metoxi-5-({[fenil(metil)amino]carbonil]foxi)benzoato de metilo (C45)
Se obtiene a partir de 5-hidroxi-2-metoxibenzoato de metilo [sintetizado siguiendo el procedimiento descrito por Hatari, T., et al. (2003) J. Org. Chem. 68, 2099-2108] (273 20 mg, 1.5 mmol) y cloruro de N-fenil-N-metilcarbamoilo (254 mg, 1.5 mmol) como un aceite con un rendimiento del 58%.
Chromatografía: diclorometano/AcOEt, 9: 1. Rf (diclorometano/AcOEt, 95:5): 0.37. 25 IR (film, cm-1): 1723 (NCOO, COO), 1596, 1497, 1437 (Ar).
1H-RMN (CDCIs, o) (300 MHz): 3.43 (s, 3iH, NCH3), 3.88 (s, 3H, OCH3), 3.90 (s, 3H, OCH3), 6.95 (d, 1 H, J =9.0 Hz, H3), 7.27-7.44 (m, 6H, H4, H2,-He,), 7.58 (m, 1 H, He).
13C-RMN (CDCIs, o) (75 MHz): 38.3 (CH3), 52.1 (CH3), 56.5 (CH3), 112.8 (CH), 120.3 (C), 124.8 (CH), 125.9 (2CH), 126.8 (CH), 129.1 (3CH), 142.8 (C), 144.1 (C), 154.0 (C), 30 156.7 (C), 165.7 (C).
3-({[fenil(metill)amino]carbonil}oxi)benzoato de metilo (C46)
Se obtiene a partir de 5-hidroxibenzoato de metilo (477 mg, 3.1 mmol) y cloruro de N
fenil-N-metilcarbamoilo (533 mg, 3.1 mml:>l) como un aceite con un rendimiento del
64%.
Cromatografía: hexano/AcOEt, 9: 1.
Rf (hexano/AcOEt, 9: 1): 0.23.
IR (film, cm-1): 1723 (NCOO, COO), 1593, 1495 (Ar).
10 1H-RMN (CDCb. o) (300 MHz): 3.47 (s, 3H, NCH3), 3.94 (s, 3H, OCH3), 7.30-7.48 (m, 7H, H3, H4, H2,-H6,), 7.81 (m, 1 H, H6), 7.91 (d, 1H, J =7.6 Hz, H2).
13C-RMN (CDCb. o) (75 MHz): 38.3 (CH3), 52.2 (CH3), 122.9 (CH), 126.0 (CH), 126.4 (CH), 126.5 (CH), 126.8 (CH), 129.1 (3CIH), 129.2 (CH), 131.5 (C), 142.8 (C), 151.3 (C), 153.6 (C), 166.2 (C).
Síntesis de fenil(metil)carbamato dE~ 4-hidroxi-3-[(metilamino)carbonil]fenilo (C35)
A una disolución del éster C29 (200 mg, 0.7 mmol) en MeOH (2 mL) se añade gota a gota una disolución de metilamina (40% en H20) (0.5 mL, 10 mmol) a OoC y la mezcla
20 de reacción se agita durante 3 h a temperatura ambiente. Los disolventes se evaporan a presión reducida y el residuo se purifica mediante cromatografía en columna (hexano/AcOEt, 7:3) para obtener el compuesto C35 como un sólido con un rendimiento del 76%.
25 Rf (diclorometano/EtOH, 95:5): 0.43. Punto de fusión: 69-70 oC. IR (KBr, cm-1): 3366 (NH, OH), 1705 (NCOO), 1647 (CON), 1602, 1552, 1494 (Ar). 1H-RMN (CDCI3. o) (300 MHz): 2.92 (d, 3IH, J = 4.8 Hz, NHCHª), 3.43 (s, 3H, NCH3),
6.41 (s a, 1H, NH), 6.95 (d, 1H, J = 8.8 Hz, H3), 7.10-7.44 (m, 7H, H4, H6, H2,-H6,), 30 12.22 (s, 1H, OH).
13C-RMN (CDCI3. o) (75 MHz): 26.5 (CH3i), 38.4 (CH3), 114.2 (C), 118.8 (CH), 119.1 (CH), 126.1 (CH), 127.0 (CH), 127.3 (CH), 129.3 (3CH), 142.5 (C), 142.7 (C), 154.8 (C), 159.2 (C), 169.8 (C).
5 Síntesis del ácido 5-({[fenil(metil)aminollcarbonil}oxi)-2-hidroxibenzoico (C38) A una disolución del éster bencílico C30 (120 mg, 0.3 mmol) en EtOH absoluto (20 mL), se añade Pd/C 10% (50 mg) y la mezcla se hidrogena a temperatura ambiente durante 4 h, con una presión inicial de hidrogeno de 30 p.s.i. La mezcla de reacción se filtra a través de celita y se lava con EtOH. El disolvente se evapora a presión reducida
10 para obtener el compuesto C38 como un sólido con rendimiento cuantitativo.
COOH
3'
o e ~2 OH
5'~ N 'O 5 # 3 e' I 4
Rf (diclorometano/EtOH, 95:5): 0.20.
Punto de fusión: 157-158 oC.
IR (KBr, cm-1): 3071 (OH), 1699 (NCOO, GOO), 1596, 1489 (Ar).
15 1H-RMN (CDCI3, o) (300 MHz): 3.44 (s, 3H, NCH3), 6.95 (d, 1 H, J =8.9 Hz, H3), 7.22
7.45 (m, 6H, H4, H2,-He,), 7.61 (m, 1 H, He).
13C-RMN (CDCI3, o) (75 MHz): 38.4 (NCH3), 114.2 (C), 118.8 (CH), 119.1 (CH), 126.1 (CH), 127.0 (CH), 127.3 (CH), 129.3 (3CH), 142.5 (C), 142.7 (C), 154.8 (C), 159.2 (C),
169.8 (C).
20 Procedimiento general de síntesis de los compuestos C36, C37, C41, C42 y C47. A una disolución del ácido C38 (228 m~~, 0.8 mmol) en DMF anhidra (10 mL), se añaden EDC (228 mg, 1.2 mmol) y DMAP (23 mg, 0.3 mmol), bajo atmósfera de argón, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 15 mino A continuación, se
25 añade una disolución de la correspondiente amina o alcohol (0.8 mmol) en DMF (5 mL) a O oC, y la mezcla de reacción se agita durante 2 h a esta temperatura y posteriormente a temperatura ambiente durante 14 horas adicionales. Los disolventes se evaporan a presión reducida y el residuo se purifica mediante cromatografía en columna para dar el compuesto final.
30 Fenil(metil)carbamato de 3-[(bencilamino)carbonil]-4-hidroxifenilo (C36) Se obtiene a partir de bencilamina (0.09 mL, 0.8 mmol) como un aceite con un rendimiento del 27%.
3" "~ 4"
H " 1
3' 1 N 1 ~S" 5"4'(X2' S~2 OH
O
11' 11 1
5'~ N~O 5 # 3
S' 4
I
Cromatografía: hexano/AcOEt, 8:2.
Rf (hexano/AcOEt, 95:5): 0.40.
IR (film, cm-1): 3358, 3068 (NH, OH), 1706 (NCOO), 1646 (CON), 1599, 1545, 1493
5 (Ar). 1H-RMN (CDCb, o) (300 MHz): 3.45 (s, 3H, NCH3), 4.62 (d, 2H, J =5.6 Hz, CH2), 6.56 (s a, 1H, NH), 6.97 (d, 1H, J =9.0 Hz, H3), 7.14-7.43 (m, 12H, H4, Hs, H2,-Hs', H2,,-Hs"),
12.14 (s, 1H, OH).
13C-RMN (CDCI3, o) (75 MHz): 38.3 (CH3), 43.6 (CH2), 114.1 (C), 118.9 (CH), 125.8 10 (CH), 126.9 (CH), 127.5 (CH), 127.6 (CH), 127.9 (3CH), 128.7 (2CH), 129.2 (3CH),
137.6 (C), 142.5 (C), 142.6 (C), 154.5 (C), '159.1 (C), 169.1 (C).
(C37) 15 Se obtiene a partir de 3-piridinilmetilamina (0.08 mL, 0.8 mmol) como un sólido con un rendimiento del 37%.
La amina libre se caracteriza (rendimiento, Rf, IR, RMN), se disuelve en diclorometano
20 anhidro (4.5 mL) y se trata con una disolución comercial de ácido clorhídrico (g) 1 M en Et20 (HCI(g)/Et20; 0.7 mL). El clorhidrato se aísla por evaporación de los disolventes y se caracteriza (Punto de fusión, análisis elemental).
Cromatografía: diclorometano/EtOH, 95:5. Rf (diclorometano/EtOH, 9:1): 0.32. 25 Punto de fusión: 110-112 oC. IR (KBr, cm-1): 3348 (NH, OH), 1719 (NCOO), 1646 (CON), 1599, 1545, 1492 (Ar).
1H-RMN (CDC!s, 8) (300 MHz): 3.35 (s, 3H, NCH3), 4.40 (d, 2H, J =5.7 Hz, CH2), 6.87 (d, 1H, J = 9.0 Hz, H3), 7.04-7.06 (m, 1H, H4), 7.19-7.36 (m, 6H, H5", H2,-Hs'), 7.41 (m, 1H, Hs), 7.60 (d, 1H, J =7.9 Hz, H4,,), 8.12 (s a, 1H, NH), 8.44 (s a, 2H, H2", Hs'l
13C-RMN (CDCI3, 8) (75 MHz): 38. 7 (CH~I), 41.3 (CH2), 115.0 (C), 119.1 (CH), 120.2 5 (CH), 124.1 (CH), 126.3 (CH), 127.2 (CH), 127.8 (CH), 129.5 (3CH), 134.3 (C), 136.5 (CH), 142.9 (C), 143.0 (C), 148.8 (CH), 14!3.3 (CH), 154.9 (C), 159.0 (C), 169.4 (C).
5-({[fenil(metil)amino]carbonil}oxi)-2-hidroxibenzoato de 1-Piridin-3-i1etilo (C41) Se obtiene a partir del alcohol 6 (99 mg, 0.8 mmol) como un sólido con un rendimiento 10 del 52%.
5"
S(l4"
"1); .' O '1 ~2o OH
S' 4
I
La amina libre se caracteriza (rendimiento, Rf, IR, RMN), se disuelve en diclorometano anhidro (4 mL) y se trata con una disolución comercial de ácido clorhídrico (g) 1 M en Et20 (HCI(g)/Et20; 0.6 mL). El clorhidrato se aísla por evaporación de los disolventes y
15 se caracteriza (Punto de fusión, análisis elemental).
Cromatografía: diclorometano/EtOH, 99:1.
Rf (diclorometano/MeOH, 95:5): 0.20.
Punto de fusión: 80-82 oC.
IR (KBr, cm-1): 3177 (OH), 1723 (NCOO), ·1677 (COa), 1620, 1596, 1487 (Ar).
20 1H-RMN (CDCI3, 8) (300 MHz): 1.73 (d, 3H, J = 6.7 Hz, CH3), 3.44 (s, 3H, NCH3), 6.17 (q, 1H, J =6.7 Hz, CH(CH3h), 6.96 (d, 1H, J =9.0 Hz, H3), 7.25-7.45 (m, 7H, H4, H2,Hs', H5,,), 7.61 (m, 1 H, Hs), 7.76 (d, 1 H, J := 7.9 Hz, H4,,), 8.60 (dd, 1 H, J =4.8, 1.6 Hz, Hs"), 8.73 (d, 1H, J =2.1 Hz, H2,,).
13C_RMN (CDCI3, 8) (75 MHz): 22.3 (CH3), 38.7 (CH3), 72.1 (CH), 112.4 (C), 118.8 25 (CH), 122.5 (CH), 124.0 (CH), 126.3 (CH), 127.1 (CH), 129.5 (3CH), 130.5 (CH), 134.2 (C), 136.6 (CH), 143.2 (C), 143.5 (C), 148.4 (CH), 150.1 (CH), 154.5 (C), 159.8 (C),
169.1 (C).
3-( {[fenil(metil)am i no]carbon i l}oxi)-2-hidroxibenzoato de (1-metilpi perid i n-3-iI) 30 metilo (C42)
Se obtiene a partir de (1-metilpiperidin-3-il)metanol (0.1 mL, 0.8 mmol) como un sólido con un rendimiento del 34%.
La ami na se caracteriza (rendimiento, R:f, IR, RMN), se disuelve en diclorometano anhidro (4.5 mL) y se trata con una disolución comercial de ácido clorhídrico (g) 1 M en 5 Et20 (HCI(g)/Et20; 0.6 mL). El clorhidrato se aísla por evaporación de los disolventes y se caracteriza (Punto de fusión, análisis elemental).
Cromatografía: diclorometano/EtOH, 9: 1.
Rf (diclorometano/EtOH, 8:2): 0.55.
Punto de fusión: 75-77 oC.
10 IR (KBr, cm-1): 3168 (OH), 1726 (NCOO), '1678 (COO), 1596, 1489 (Ar).
1H-RMN (CDCI3, o) (300 MHz): 1.00-1.14 (m, 1 H, H4,,), 1.62-1.86 (m, 4H, H4", 2H5", H6,,),
1.99 (td, 1 H, J =11.0, 2.7 Hz, H2,,), 2.10-2.23 (m, 1H, H3,,), 2.32 (s, 3H, NCH3), 2.81 (d, 1H, J = 10.9 Hz, H6,,), 2.94 (d, 1H, J = 10.1 Hz, H2,,), 3.44 (s, 3H, PhNCH~), 4.15-4.24 (m, 2H, CH2), 6.96 (d, 1H, J =9.0 Hz, H2), 7.22-7.45 (m, 6H, H4, H2,-H6,), 7.54 (m, 1 H,
15 H6), 10.67 (s a, 1H, OH).
13C-RMN (CDCI3, o) (75 MHz): 24.7 (CH2), 26.6 (CH2), 35.8 (CH3), 38.3 (CH), 46.7 (CH3), 56.1 (CH2), 59.0 (CH2), 68.2 (CH2), 112.2 (C), 118.3 (CH), 122.2 (CH), 126.0 (CH), 126.8 (CH), 129.1 (3CH), 129.8 (CH), 142.8 (C), 143.1 (C), 154.2 (C), 159.2 (C),
169.5 (C).
Fenil(metill)carbamato de 4-hidroxi-3-{[metil(piridin-3-ilmetil)amino]carbonil}fenilo (C47)
Se obtiene a partir de la amina 5 (100 mg, 0.8 mmol) como un sólido con un rendimiento del 64%.
La amina se caracteriza (rendimiento, R~f, IR, RMN), se disuelve en diclorometano anhidro (2 mL) y se trata con una disolución comercial de ácido clorhídrico (g) 1 M en Et20 (HCI(g)/EhO; 0.6 mL). El clorhidrato se aísla por evaporación de los disolventes y se caracteriza (Punto de fusión, análisis elemental).
Cromatografía: diclorometano/EtOH, 95:5.
Rf (dichloromethane/EtOH, 95:5): 0.14.
Melting point: 207-209 oC
IR (K8r, cm-1): 3062 (OH), 1721 (NCOO), '1629 (CON), 1601, 1493 (Ar).
1H-RMN (COCb, o) (300 MHz): 3.05 (s, 3H, NCH3), 3.39 (s, 3H, PhNCH3), 4.73 (s, 2H,
CH2), 6.93 (d, 1H, J =8.7 Hz, H3), 7.02-7.09 (m, 2H, H4, Hs"), 7.26-7.41 (m, 6H, Hs, H2,
Hs'), 7.69 (d, 1H, J =7.7 Hz, Hd, 8.56 (d, '1 H, J =4.1 Hz, Hs" ),8.62 (m, 1H, H2")' 13C_RMN (COCI3, o) (75 MHz): 37.0 (CH3), 38.7 (CH3), 60.8 (CH2), 118.3 (CH), 119.2 (C), 121.6 (CH), 124.3 (CH), 125.8 (CH), 126.3 (CH), 127.1 (CH), 129.5 (3CH), 132.8 (C), 136.5 (CH), 143.2 (2C), 149.1 (CH), 149.4 (CH), 154.5 (C), 155.3 (C), 171.4 (C).
Síntesis de 5-({[[4-(benciloxi)fenil](m~etil)amino]carbonil}oxi)-2-hidroxibenzoato de metilo (C49) A una suspensión de COI (750 mg, 3.5 mmol) en THF anhidro (20 mL), se añade 4(benciloxi)-N-metilanilina (627 mg, 3.9 mmol), bajo una atmósfera de argón, y la mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 16 h. A continuación, se evapora el disolvente a presión reducida, el residuo de disuelve en diclorometano (20 mL) y se lava con agua (2 x 30 mL). La fase orgánica se seca sobre Na2S04, se filtra y se evapora a presión reducida para obtener N-[4-(benciloxi)fenil]-N-metil-1-imidazol-1carboxamida.
A una disolución de N-[4-(benciloxi)fenilJ-N-metil-1-imidazol-1-carboxamida (937 mg,
3.1 mmol) en acetonitrilo (8 mL) se añade: yoduro de metilo (0.9 mL, 12.2 mmol), bajo atmósfera de argón, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 24 h. El disolvente y el yoduro de metilo en exceso se evaporan a presión reducida. El residuo se disuelve en acetonitrilo y se añaden !gota a gota 2,5-dihidroxibenzoato de metilo (506 mg, 3.0 mmol) y trietilamina (0.4 rnL, 3.0 mmol) bajo atmósfera de argón. La reacción se calienta a reflujo durante '18 h. El disolvente se evapora a presión reducida, el residuo se disuelve en diclorometano y se añade una disolución acuosa de HCI 0.1 M (50 mL). La fase acuosa se extrae con diclorometano (3 x 50 mL). Los extractos orgánicos se secan sobre Na12S04, se filtran y se evaporan a presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna (hexano/AcOEt, 8:2) para obtener el compuesto final como un aceite con un rendimiento del 36%.
3"
3'
5" ~ 0:C~r;2' 0,2Me OH
6" O 6
5 3
6' I 4
Rf (hexano/AcOEt, 7:3): 0.28.
IR (film, cm-1): 3172 (OH), 1722 (CON), 16181, 1618, 1541, 1484 (Ar).
1H-RMN (COCb. o) (300 MHz): 3.36 (s, ~IH, NeH3), 3.94 (s, 3H, OeH3), 5.08 (s, 2H, 5 eH2), 6.95 (d, 1 H, J =8.9 Hz, H3), 7.01 (d, 2H, J =8.8 Hz, H2" H6,), 7.14-7.27 (m, 3H, H4, H3" Hs'), 7.35-7.46 (m, 5H, H2,,-H6,,), 7.~j7 (m, 1H, H6), 10.63 (s a, 1H, OH).
13e-RMN (eOCb. o) (75 MHz): 37.8 (eH:3), 53.6 (eH3), 70.7 (eH2), 110.7 (e), 113.7 (eH), 116.5 (eH), 120.4 (eH), 125.4 (3CH), 125.4 (e), 125.9 (2eH), 126.5 (2eH),
127.4 (2eH), 134.2 (e), 140.3 (C), 151.0 (C), 155.4 (2e), 165.9 (e).
Síntesis de 2-hidroxi-5-({[(4-hidroxifenil)(metil)amino]carbonil}oxi)benzoato de metilo (C48) A una disolución del compuesto C49 (100 mg, 0.3 mmol) en EtOH absoluto (10 mL), se añade Pdle 10% (39 mg) y la mezcla se hidrogena a temperatura ambiente durante 15 5 h, con una presión inicial de hidrogeno de 57 p.s.i. La mezcla de reacción se filtra a través de celita y el disolvente se evapora a presión reducida para obtener el compuesto final como un sólido con rendimiento cuantitativo.
Rf (hexano/AcOEt, 7:3): 0.23.
20 Punto de fusión: 54-56 oC. IR (KBr, cm-\ 3352 (OH), 1687 (NeOO),1619, 1515, 1485 (Ar).
1H-RMN (e030o. o) (300 MHz): 3.32 (s, 31H, NeH3), 3.95 (s, 3H, OeH3), 6.82 (d, 2H, J = 8.7 Hz, H3" Hs'), 6.93 (d, 1H, J = 7.8 Hz, H3), 7.19 (d, 2H, J = 8.7 Hz, H2" H6,), 7.36 (m, 1 H, H4), 7.49 (m, 1 H, H6).
25 13e-RMN (C0300. o) (75 MHz): 39.1 (NCH3), 53.1 (OeH3), 113.5 (e), 116.8 (2eH),
119.1 (2eH), 123.4 (eH), 128.7 (eH), 130.8 (eH), 135.9 (e), 144.7 (C), 156.3 (e),
157.7 (e), 160.1 (e), 171.1 (e).
Claims (11)
- REIVINDICACIONES1. Compuesto de fórmula (1)x5 (1)o una de sus sales, solvatos, formas p()limórficas, estereoisómeros o profármacosfarmacéuticamente aceptables en donde:10 X es un grupo de fórmula S03M o COZR5, donde: M es H o un metal alcalino; Z es un radical O o NR4, en el que R4 es un H o un radical alquilo C1-e;R5 es un grupo alquilo C1-Ce, ciclilo C5-C10, arilo Ce-C1Q, alquiIC1-CeariloCe-C1o o alquilC1-Ceheterociclilo C5-C10 opcionalmente sustituidos por al menos un grupo alquilo15 C1-C4 ; y es un radical O o NH; R1 Y R2, independientemente entre sí, representan H, alquilo C1-Ce o arilo Ce-C1Q; opcionalmente sustituidos por al menos un grupo alquilo C1-C4.R3 OR4es H, o NHR4 , en el que R4 tiene el mismo significado que el indicado20 anteriormente.
- 2. Compuesto según reivindicación 1en el que:X es un grupo de fórmula COZR5;25 Z es un radical O o NR4, en el que R4 es un H o un radical alquilo C1-3; R5es un grupo alquilo C1-Ce, alquiIC1-C3ariloCe-C1o o alquilC1-C3heterocicliloC5-C1o, opcionalmente sustituidos por al menos un grupo alquilo C1-C3. y es un radical O;R1 Y R2, independientemente entre sí, representan H, alquilo C1-Ce o arilo Ce-C1o, 30 opcionalmente sustituidos por al menos un grupo alquilo C1-C3; R3 es un radical H, OR4 o NHR4 , en el que R4 tiene el mismo significado que el indicadoanteriormente.
- 3. Compuesto según la reivindicación 2 en el que:X es un grupo de fórmula COZR5; Z es un radical O;R5es un grupo metilo, etilo, isopropilo, terc-butilo, bencilo, piridinilmetilo o piperidinilmetilo opcionalmente sustituidos por al menos un grupo alquilo C1-C3; y es un radical O;R1R2Y , independientemente entre sí, representan H, metilo, etilo o fenilo opcionalmente sustituidos por al menos un grupo alquilo C1-C3; R3 es OR4, en el que R4 es H o metilo;o una de sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptables.
- 4. Compuesto según la reivindicación 2 en el que: X es un grupo de fórmula COZR5; Z es un radical NR4, en el que R4 es H o metilo; R5es un grupo metilo, etilo, isopropilo, terc-butilo, bencilo o piridinilmetilo, opcionalmente sustituidos por al menos un grupo alquilo C1-C3; y es un radical O;R1Y R2, independientemente entre sí, representan H, metilo, etilo o fenilo opcionalmente sustituido por al menos un ~Irupo alquilo C1-C3; R3 es OR4, en el que R4 es H o metilo;o una de sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptables.
- 5. Compuesto según la reivindicación 3 o 4 seleccionado del grupo formado por: 5-{[(etilamino)]carbonil]oxi}-2-hidroxibenzoélto de metilo; 5-{[(fenilamino )carbonil]oxi}-2-hidroxibenzoato de metilo; 5{[(amino )carbonil]oxi}-2-hidroxibenzoato de metilo; 5-{[(amino)carbonil]oxi}-2-hidroxibenzoato de bencilo; 5-({[fenil(metil)amino]carbonil}oxi)-2-hidroxibenzoato de metilo; 5-({[fenil(metil)amino]carbonil}oxi)-2-hidroxibenzoato de bencilo; 5-({[fenil(metil)amino]carbonil}oxi)-2-hidroxibenzoato de isopropilo; 5-({[fenil(metil)amino]carbonil}oxi)-2-hidroxibenzoato de etilo; 5-( {[fenil(metil)amino ]carbonil}oxi)-2-hidroxi benzoato de terc-butilo; 5-({[fenil(metil)amino]carbonil}oxi)-2-hidroxibenzoato de 3-piridinilmetilo; fenil(metil)carbamato de 4-hidroxi-3-[(metilamino)carbonil]fenilo; fenil(metil)carbamato de 3-[(bencilamino)carbonil]-4-hidroxifenilo; fenil(metil)carbamato de 4-hidroxi-3-{[(3-piridinilmetil)amino]carbonil}fenilo;5-({[difenilamino]carbonil}oxi)-2-hidroxibem~:oato de metilo;5-({[fenil(metil)amino]carbonil}oxi)-2-hidroxiibenzoato de 1-piridin-3-iletilo; 3-({[fenil(metil)amino]carbonil}oxi)-2-hidroxiibenzoato de (1-metilpiperidin-3-il)metilo; fenil(metil)carbamato de 4-hidroxi-3-{[metili(piridin-3-ilmetil)amino]carbonil}fenilo; 2-hidroxi-5-({[(4-hidroxifenil)(metil)amino]carbonil}oxi)benzoato de metilo; 5-({[[4-(benciloxi)fenil](metil)amino]carbonil}oxi)-2-hidroxibenzoato de metilo; 2-metoxi-5-({[fenil(metil)amino]carbonil}oxi)benzoato de metilo; 3-({[fenil(metill)amino]carbonil}oxi)benzoat() de metilo.
- 6. Compuesto según reivindicación 1 en el que: X es un grupo de fórmula S03M, donde M les H o metal alcalino; y es un radical O;R1Y R2, independientemente entre sí, nepresentan H, alquilo C1-CS o arilo CS-C10opcionalmente sustituidos por al menos un grupo alquilo C1-C4;R3 es un radical H, OR4 o NHR4, en el que R4 es H o un radical alquilo C1-3.
- 7. Compuesto según la reivindicación 6 que es 5-{[(etilamino)carbonil]oxi)}-2hidroxibencenosulfonato de pot~sio.
-
- 8.
- Composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de al menos un compuesto de fórmula (1), según se ha definido en las reivindicaciones anteriores, y al menos un vehículo farmacéuticamente aCE!ptable.
-
- 9.
- Uso de un compuesto de fórmula (1), según se ha definido en las reivindicaciones 1 a 7, en la preparación de una composición farmacéutica para la prevención o el tratamiento de una patología mediada por al menos un FGF en un mamífero.
-
- 10.
- Uso según la reivindicación 9 en la preparación de una composición farmacéutica para la prevención o el tratamiento de cáncer.
-
- 11.
- Uso según la reivindicación 9 en la preparación de una composición farmacéutica para la prevención o el tratamiento de enfermedades no tumorales angiodependientes.
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|---|---|---|---|
| ES201001606A ES2385160B1 (es) | 2010-12-23 | 2010-12-23 | Compuestos con actividad inhibitoria de factores de crecimiento de fibroblastos. |
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| ES201001606A ES2385160B1 (es) | 2010-12-23 | 2010-12-23 | Compuestos con actividad inhibitoria de factores de crecimiento de fibroblastos. |
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| ES2385160A1 ES2385160A1 (es) | 2012-07-19 |
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| EP2056805B1 (en) * | 2006-08-16 | 2011-05-25 | Action Medicines, S.L. | Use of 2, 5-dihydroxybenzene derivatives for the treatment of tissue reactive diseases |
-
2010
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