PT2035437E - Complexos de éter de borano - Google Patents

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Alex J Attlesey
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Description

1
DESCRIÇÃO "COMPLEXOS DE ÉTER DE BORANO"
Campo da Invenção A presente invenção refere-se a novos complexos de borano com éteres de tetra-hidrofurano substituídos e a um método de utilização de novos complexos de borano com éteres de tetra-hidrofurano substituídos para reacções orgânicas.
Antecedentes da Invenção 0 diborano (B2H6) é um gás tóxico e pirofórico gue é muito facilmente hidrolisado e oxidado. Tem de ser manuseado com extremas precauções e tem de ser transportado e armazenado a temperaturas abaixo de -20°C. Para reduzir os riscos do diborano, são invariavelmente utilizados para reacções orgânicas complexos de borano (BH3) com moléculas dadoras tais como tetra-hidrofurano, sulfuretos, aminas e fosfinas, especialmente para a redução de grupos funcionais e para reacções de hidroboração com alcenos e alcinos. Grupos funcionais reduzidos por tais complexos de borano incluem grupos aldeído, cetona, lactona, epóxido, éster, amida, oxima, imina e nitrilo. A fonte mais utilizada de borano é uma solução de tetra-hidrofurano (THF) do complexo borano-THF, gue está comercialmente disponível, habitualmente com uma concentração de 1 mol/L. No entanto, o complexo borano-THF tem tendência para decomposição térmica através de clivagem éter do anel de tetra-hidrofurano, conduzindo a butoxiboranos e finalmente a tributilborato como produtos de decomposição. De acordo com US 6,048,985, a estabilidade 2 de armazenamento do complexo borano-THF em solução de THF é significativamente aumentada a baixas temperaturas, mesmo para soluções com concentrações mais elevadas. É bem conhecido que o tetra-hidrofurano forma um complexo mais forte com o borano que éteres lineares como o éter dietilico ou a série de escarchas derivadas do etilenoglicol. Outros éteres com estruturas de anel de cinco membros não foram até agora examinados. Reagentes de borano com outros agentes de complexação estão disponíveis mas sofrem de desvantagens inerentes. Por exemplo, os boranos de sulfuretos são altamente concentrados mas a sua utilização comercial está limitada devido ao seu forte odor. A reactividade dos boranos de amidas não é frequentemente suficiente para reduzir um grupo funcional específico. Para além disso, tais agentes de complexação são por vezes difíceis de remover da mistura reaccional e o isolamento do produto desejado pode tornar-se laborioso.
Dependendo do substrato, as reacções de hidroboração e de redução utilizando reagentes de borano podem ser frequentemente alcançadas à temperatura ambiente ou a uma temperatura inferior para aumentar a selectividade. No entanto, os reagentes de borano são por vezes empregues através de aquecimento do reagente de borano juntamente com um substrato (i.e., um composto a fazer reagir com o reagente de borano) num vaso de reacção e impedindo o escape do diborano gasoso que evoluiu do vaso de reacção. Devido à baixa estabilidade térmica de alguns reagentes de borano e à possível perda de diborano gasoso, é habitualmente utilizado um excesso do reagente de borano em tais transformações. Quando a reacção está terminada a mistura reaccional é tipicamente extinta, p.ex. com um álcool, para destruir qualquer reagente de borano restante antes do desenvolvimento. É evidente que a natureza do 3 agente de complexação afecta fortemente a estabilidade e reactividade do reagente de borano bem como a pressão e temperatura a que uma reacção pode ser corrida e o procedimento de desenvolvimento.
Por essa razão, é desejável desenvolver novos reagentes de borano com propriedades de estabilidade e reactividade melhoradas e métodos de os utilizar para alcançar uma melhor eficiência para transformações orgânicas empregando reagentes de borano.
Sumário da Invenção A presente invenção proporciona novos complexos de éter de borano compreendendo tetra-hidrofuranos substituídos como agente de complexação e solvente. Outro objectivo da presente invenção foi o desenvolvimento de métodos de utilização dos novos complexos de éter de borano para reacções orgânicas.
Concordantemente, foram verificados novos complexos de éter de borano de fórmula 1,
R
1 em que R1 a R4 representam independentemente uns dos outros hidrogénio, alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C6, fenilo, benzilo, fenilo substituído ou um substituinte de fórmula CH2OR5 , em que R5 é alquilo Ci-Ci0, cicloalquilo C3-C6, ou - 4 [-CHR6CH20-] n-R7, em que R6 é hidrogénio ou metilo, R7 é alquilo C1-C10 e n é um inteiro entre 1 e 20, ou dois substituintes adjacentes R1 a R4 juntos são um grupo bivalente seleccionado a partir do grupo que consiste em -CH2CH2-, -CH (CH3) CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH (CH3) CH (CH3)-CH(CH2CH3)CH2-, -c (CH3) 2c (CH3) 2-, -ch2c (CH3) 2ch2- e - (CH2) 6-para formarem com a porção -CH-CH- do anel de tetra-hidrofurano uma estrutura cíclica, com a condição de pelo menos um dos substituintes R1 a R4 não ser hidrogénio.
Os novos complexos de éter de borano da presente invenção podem ser preparados através de métodos semelhantes utilizados para a síntese do complexo borano-tetra-hidrofurano. Um método compreende a geração in sltu do borano a partir de borohidreto de sódio e trifluoreto de boro no respectivo tetra-hidrofurano substituído (c.f. A. Pelter, K. Smith, H.C. Brown, " Borane reagents", pás. 421-422, Academic Press 1988). De preferência, os novos complexos de éter de borano são produzidos com elevada pureza através da adição directa de diborano gasoso ao respectivo tetra-hidrofurano substituído.
Os novos complexos de éter de borano da presente invenção podem ser empregues para um grande número de transformações orgânicas. Exemplos são a redução de grupos funcionais e reacções de hidroboração com alcenos e alcinos. Grupos funcionais reduzidos por tais complexos de borano podem incluir por exemplo grupos aldeído, cetona, lactona, epóxido, éster, amida, oxima, imina, ácido carboxílico e nitrilo.
Os novos complexos de éter de borano da presente invenção oferecem numerosas vantagens em comparação com o complexo de borano conhecido de tetra-hidrofurano não substituído. 5
Devido ao ponto de ebulição geralmente mais elevado (p.ex. 78°C para 2-metiltetra-hidrofurano versus 66°C para THF) e ponto de inflamação (p.ex. -11°C para 2-metiltetra-hidrofurano versus -17°C para THF) dos tetra-hidrofuranos substituídos em comparação com o tetra-hidrofurano não substituído os compostos colocam riscos de inflamabilidade mais baixos. Dependendo da natureza, número e posição dos substituintes ligados ao anel de cinco membros dos novos compostos 1, os novos complexos de éter de borano são menos polares e o agente de complexação etéreo mostra uma reduzida miscibilidade com água em comparação com tetra-hidrofurano não substituído, o que facilita os procedimentos de desenvolvimento para as misturas reaccionais. Para além disso, a energia libertada após decomposição térmica dos novos compostos é na maioria dos casos muito mais baixa que para borano-tetra-hidrofurano, o que resulta numa importante vantagem de segurança dos novos compostos.
Quando empregues em reduções enantio-selectivas de cetonas com catalisadores oxazaborolidina quirais metil-substituídos (conhecidos como catalisadores MeCBS, c.f. Corey, E.J. et al., Angew. Chem. Int. Ed. 37: 1986-2012, 1998), foi surpreendentemente verificado que o excesso enantiomérico obtido com os novos complexos de éter de borano é mais alto que com borano-tetra-hidrofurano.
Breve Descrição dos Desenhos A Figura 1 ilustra estudos de prazo de validade ou decomposição de soluções 0,88 M de borano-2-metiltetra-hidrofurano em 2-metiltetra-hidrofurano (preparado de acordo com o exemplo 1) à temperatura ambiente com e sem adição de borohidreto de sódio. 6 A Figura 2 ilustra estudos de prazo de validade ou decomposição de soluções 0,88 M de borano-2-metiltetra-hidrofurano e 2-metiltetra-hidrofurano (preparado de acordo com o exemplo 1) à temperatura ambiente e a 0-5°C. A Figura 3 ilustra estudos de prazo de validade ou decomposição de soluções 0,88 M de borano-2-metiltetra-hidrofurano em 2-metiltetra-hidrofurano (preparado de acordo com o exemplo 1) com adição de borohidreto de sódio à temperatura ambiente e a 0-5°C. A Figura 4 ilustra estudos de prazo de validade ou decomposição de soluções 0,88 M de borano-2-metiltetra-hidrofurano em 2-metiltetra-hidrofurano (preparado de acordo com o exemplo 1) a 0-5°C com e sem adição de borohidreto de sódio. A Figura 5 compara estudos de prazo de validade ou decomposição de soluções 1 M de borano-2-metiltetra-hidrofurano em 2-metiltetra-hidrofurano e borano-tetra-hidrofurano em tetra-hidrofurano à temperatura ambiente com e sem adição de borohidreto de sódio. A Figura 6 ilustra a decomposição de borano-2,5-dimetiltetra-hidrofurano em 2,5-dimetiltetra-hidrofurano à temperatura ambiente.
Descrição Detalhada da Invenção
Os novos complexos de éter de borano da presente invenção têm estruturas guimicas de acordo com a fórmula geral 1, 7 7
1 Ο · ΒΗ3
W em que R1 a R4 representam independentemente uns dos outros hidrogénio, alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C6, fenilo, benzilo, fenilo substituído ou um substituinte de fórmula CH2OR5 , em que R5 é alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C6 ou -[-CHR6CH20—] n-R7, em que R6 é hidrogénio ou metilo, R7 é alquilo C1-C10 e n é um inteiro entre 1 e 20, ou dois subst ituintes adjacentes R1 a R4 juntos são um grupo bivalente seleccionado a partir do grupo que consiste em -ch2ch2-, -CH (CH3)CH2—, -CH2CH2CH2-, -CH (CH3)CH (CH3)-, - CH(CH2CH3)CH2 C(CH3)2C(CH3)2-, -CH2C(CH3)2CH2- e -(CH2)6- para formar com a porção -CH-CH- do anel de tetra-hidrofurano uma estrutura cíclica, com a condição de pelo menos um dos substituintes R1 a R4 não ser hidrogénio.
Tal como aqui se utiliza, o termo "alquilo C1-C10" denota um grupo hidrato de carbono saturado ramificado ou não ramificado compreendendo entre 1 e 4 átomos de carbono. São exemplos metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, hexilo e octilo. O termo "cicloalquilo C3-C6" denota um grupo hidrato de carbono saturado compreendendo entre 3 e 6 átomos de carbono incluindo uma porção estrutural mono ou policiclíca. São exemplos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo e ciclo-hexilo. 0 termo "fenilo substituído" denota um grupo fenilo com pelo menos um átomo de hidrogénio substituído por um átomo de halogeneto como flúor, cloro, bromo ou iodo ou por um grupo alcoxilo Ci-Cs· 0 termo "alcoxilo Ci-C8" denota um grupo derivado de um monoálcool alifático ramificado ou não ramificado compreendendo entre 1 e 8 átomos de carbono. São exemplos metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, n-butoxilo, isobutoxilo e n-pentoxilo. 0 termo "adjacente" denota a posição relativa de dois grupos que estão separados por três ligações.
Deve enfatizar-se que estão incluídos todos os estereoisómeros em casos onde mais de um substituinte R1 a R4 presente no anel de cinco membros em compostos de acordo com a fórmula 1 não é hidrogénio.
Os novos complexos de éter de borano da presente invenção podem ser preparados através da reacção do diborano com o respectivo tetra-hidrofurano substituído. Para permitir esta reacção o diborano pode ser posto em contacto com o respectivo tetra-hidrofurano substituído através de qualquer método, incluindo a sua formação in situ, p.ex. a partir de borohidretos de metais álcali. Os novos complexos de éter de borano da presente invenção são de preferência preparados com elevada pureza através da adição directa de diborano gasoso ao respectivo tetra-hidrofurano substituído. Nesta síntese o tetra-hidrofurano substituído está habitualmente presente em grande excesso em comparação com o diborano e, portanto, serve como ambos agente de complexação para o borano e solvente para o complexo de éter de borano formado de novo. Claro que, outros solventes com capacidade de complexação mais fraca com o borano, que 9 são pelo menos parcialmente miscíveis com o respectivo tetra-hidrofurano substituído, podem também estar presentes, por exemplo éteres lineares como éter dietílico ou hidretos de carbono, como pentano, hexano, heptano, ciclo-hexano, tolueno ou xilenos. A concentração dos novos complexos de éter de borano no solvente ou mistura de solventes contendo o respectivo tetra-hidrofurano substituído está geralmente no intervalo entre 0,01 e 3 mol/L, de preferência entre 0,1 e 1,5 mol/L, de maior preferência entre 0,5 e 1,25 mol/L. A reacção de formação para os novos complexos de éter de borano da presente invenção é habitualmente exotérmica. Devido à instabilidade térmica dos complexos de éter de borano em geral, é aconselhável controlar a temperatura da mistura reaccional no curso da reacção. Para evitar reacções secundárias e formação de impurezas a temperatura da mistura reaccional deve estar abaixo da temperatura ambiente, de preferência abaixo de 0°C e de maior preferência abaixo de -30°C. O modo em que o diborano gasoso é posto em contacto com a solução etérea é portanto de importância significativa para controlar a reacção exotérmica da formação do complexo de borano. Se for utilizado um tubo fundo ou uma tubeira submergido abaixo da superfície da solução etérea para adicionar o diborano gasoso à solução, é recomendado arrefecimento intenso juntamente com agitação vigorosa e uma velocidade de adição lenta para prevenir aquecimento localizado. O mesmo é verdade quando o diborano é adicionado à câmara superior de um vaso de reacção contendo a solução etérea requerida, embora neste caso a reacção ocorra na fase gasosa e sobre toda a superfície da fase líquida. Se necessário, o diborano pode ser diluído com um 10 gás inerte como azoto ou árgon antes de ser posto em contacto com o agente de complexação etéreo. A preparação de reagentes de borano etéreos a partir de diborano armazenado criogenicamente produz reagentes de borano de pureza mais elevada que quando produzidos através de vias in situ. Para além disso, a preparação de reagentes de borano etéreos a partir de borohidreto de sódio conduz a impurezas de borohidreto de sódio e tetrafluoroborato de sódio que podem ser prejudiciais às reduções assimétricas. É bem conhecido que os complexos de borano etéreos tendem a sofrer decomposições térmicas. Para o complexo borano-tetra-hidrofurano conhecido a decomposição térmica ocorre através de clivagem éter do anel de tetra-hidrofurano. O complexo borano-tetra-hidrofurano pode decompor-se termicamente durante o curso das reacções ou se armazenado de modo impróprio. Temperaturas de armazenamento acima de 5°C conduzem a decomposição apreciável numa questão de semanas. Durante o armazenamento o modo primário de decomposição é através de abertura do anel de tetra-hidrofurano (clivagem éter). O primeiro intermediário, monobutoxiborano, nunca é observado em espectros de RMN-nB de soluções parcialmente degradadas do complexo borano-tetra-hidrofurano. Obviamente, rapidamente se desproporciona dando borano-tetra-hidrofurano e dibutoxiborano (DiMare, M., J. Org. Chem. 61(24): 8378- 8385, 1996). O dibutoxiborano apenas se desproporciona lentamente ou reage mais e é observado no espectro de RMN-Τ1Β a õ=27 ppm como um dupleto (TJ (“b1!!) = 159 Hz) .
Tributilborato é finalmente o produto final após todas as três ligações do borano (B-H) terem reagido.
As estabilidade em armazenamento de soluções do complexo borano-tetra-hidrofurano conhecidas a diferentes concentrações pode ser aumentada mantendo as soluções a 11 baixas temperaturas (c.f. US 6, 048, 985) e/ou através da adição de pequenas quantidades (habitualmente menos de cerca de 1 mol/L, de preferência entre 0,001 e 0,02 mol/L) de fontes de hidreto como borohidreto de sódio, borohidreto de potássio ou hidretos de metais álcali tais como hidreto de litio, hidreto de sódio ou hidreto de potássio (c.f. US 3,634,277). Dos nossos estudos espectroscópicos de RMN-11B parece que a adição de hidreto a soluções de complexo borano-tetra-hidrofurano dá oriqem à formação do anião B3H8~ , que pode actuar como o aqente de estabilização real.
Portanto, os estudos de prazo de validade foram efectuados com soluções dos novos complexos de éter de borano da presente invenção sob várias condições. Por exemplo, as Figuras 1 a 4 mostram os resultados dos estudos de prazo de validade ou decomposição de soluções 0,88 M de borano-2-metiltetra-hidrofurano em 2-metiltetra-hidrofurano a diferentes temperaturas (ambiente ou 0-5°C) com ou sem adição de borohidreto de sódio. O aumento na estabilidade em armazenamento é mais pronunciado quando se baixa a temperatura que através da adição de borohidreto de sódio. A Figura 5 compara estudos de prazo de validade ou decomposição de soluções 1 M de borano-2-metiltetra-hidrofurano em 2-metiltetra-hidrofurano e borano-tetra-hidrofurano em tetra-hidrofurano à temperatura ambiente com e sem adição de borohidreto de sódio. A partir destes dados pode observar-se que o complexo borano-2-metiltetra-hidrofurano em 2-metiltetra-hidrofurano é ligeiramente mais estável que o complexo borano-tetra-hidrofurano em tetra-hidrofurano comercialmente disponivel. O complexo de borano de 2,5-dimetiltetra-hidrofurano é menos estável e decompõem-se mais depressa à temperatura ambiente com uma taxa de cerca de 1% por dia, ver Figura 6. 12
Devido ao elevado teor energético dos boranos, a libertação de energia na degradação térmica de alguns dos novos complexos de éter de borano da presente invenção foi estudada através de Calorimetria de Varrimento Diferencial (DSC) e comparada com os dados para o complexo borano-tetra-hidrofurano em tetra-hidrofurano comercialmente disponível. Os resultados estão resumidos na Tabela 1:
Tabela 1: Libertação de energia para diferentes derivados de borano
Composto* Temperatura de surgimento (°C) ΔΗ (J/g) BH3-THF (1 M) 134 -250 BH3-THF (1 M) corn NaBH4 0,005 M 130 -255 BH3-2MeTHF (0,94 M) 139 -75 BH3-2MeTHF (0,88 M) com NaBH4 0,005 M 140 -71 BH3-2MeTHF (0,94 M) com LiBH4 0,005 M 152 -41 BH3-2MeTHF (1,3 M) 125 -100 BH3-2MeTHF (1,6 M) 128 -229 BH3—2EMTHF (0,37 M) 158 -11 *MeTHF = 2-metiltetra-hidrofurano, EMTHF = 2-(etoximetil)-tetra-hidrofurano
As medições de DSC foram conduzidas num copo selado com uma velocidade de subida de 4 graus/min. A decomposição que ocorre é a clivagem éter do anel etéreo do agente de complexação. Para soluções de aproximadamente 1 M do novo complexo borano-2-metiltetra-hidrofurano a libertação de energia é inferior a um terço a do borano-tetra-hidrofurano, dando o novo composto uma vantagem de segurança significativa em relação ao complexo de tetra- 13 hidrofurano comercial padrão devido à menor energia de decomposição libertada. Para além disso, até é libertada menor energia a uma temperatura de surgimento mais alta para a amostra de complexo borano-2-metiltetra-hidrofurano em 2-metiltetra-hidrofurano contendo uma baixa concentração de borohidreto de litio.
Foi corrida uma DSC isotérmica em 12 mg de uma solução 1,3 M de complexo borano-2-metiltetra-hidrofurano em 2-metiltetra-hidrofurano a 55°C durante 3000 minutos para observar a ocorrência de eventos térmicos. Não foram observados eventos térmicos ao longo deste período de tempo. A presente invenção proporciona ainda um método de utilização dos novos complexos de éter de borano para reacções orgânicas. O método compreende o passo de pôr em contacto um complexo de éter de borano com um substrato num vaso de reacção e prevenir o escape do diborano gasoso evoluído do vaso de reacção. De preferência, o vaso de reacção contendo o complexo de éter de borano e o substrato está equipado com uma regulador de pressão e é mantido a uma pressão superior a aproximadamente a pressão atmosférica. De maior preferência, a pressão está do intervalo de aproximadamente 300 mbar a aproximadamente 7000 mbar acima da pressão atmosférica. Ainda de maior preferência, a pressão está no intervalo de aproximadamente 300 mbar a aproximadamente 2500 mbar acima da pressão atmosférica. As vantagens proporcionadas pela prevenção do escape do diborano do vaso de reacção incluem uma utilização mais eficiente do borano, eliminado deste modo a necessidade de utilizar excesso de borano, e menor formação de subprodutos durante a reacção. 14
Na presença de um substrato adequado, os novos complexos de éter de borano da presente invenção reagem facilmente e preferencialmente com o composto desejado. Sob estas condições a decomposição térmica e as reacções de abertura do anel são negligenciáveis gerando apenas quantidades insignificantes de subprodutos.
Reacções orgânicas, para as quais os novos complexos de éter de borano podem ser empregues de acordo com a invenção, incluem especialmente a redução de grupos funcionais e reacções de hidroboração com alcenos e alcinos. Para além disso, substratos adequados a utilizar em reacções de redução com os novos complexos de éter de borano incluem compostos orgânicos com grupos aldeído, cetona, lactona, epóxido, éster, amida, oxima, imina, ácido carboxílico e nitrilo. Vantajosamente, os novos complexos de éter de borano podem ser utilizados para reduções enantioselectivas de cetonas pró-quirais e iminas pró-quirais na presença de catalisadores oxazaborolidina quirais como MeCBS (uma oxazaborolidina quiral metil-substituída com o nome de Corey, Bakshi e Shibata, c.f. Corey, E.J. et al., Angew. Chem. Int. Ed. 37: 1986-2012, 1998). A redução assimétrica utilizando catalisadores oxazaborolidina quirais é uma excelente ferramenta para a síntese de álcoois secundários em elevado excesso enantiomérico ("Catalysis of Fine Chemical Synthesis", Roberts, S.M.; Poignant, G., (Eds.), Wiley, & Sons, Ltd. : New York 2002). A redução enantio-selectiva por borano de cetonas pró-quirais catalisada por compostos oxazaborolidina quirais competiu eficazmente com reacções de hidrogenação catalisadas com enzimas e metais de transição, devido às suaves condições de reacção, elevada enantiosselectividade, previsibilidade e elevados 15 rendimentos. A redução é altamente eficiente e operacionalmente simples, por essa razão está bem adequada a um cenário industrial. Foram utilizados vários compostos oxazaborolidina no aumento de escala de compostos farmacêuticos. Patentes cobrem a síntese e utilização de catalisadores oxazaborolidina, p.ex., US 4,943,635, US 5,189,177, US 5,264,574, US 5,264,585, US 5,552,548, US 6,005,133 e US 6,037,505. O controlo espacial exacto da redução surge de um estado de transição cíclico onde a oxazaborolidina mantém a cetona através de coordenação com o boro ácido de Lewis enquanto o borano é mantido na vizinhança pela amina do catalisador. Geralmente são utilizados 2-10% das moles de catalisador oxazaborolida juntamente com uma fonte de borano tal como os complexos borano-tetra-hidrofurano, borano-dimetilsufureto ou borano-dietilanilina. A cetona é habitualmente adicionada lentamente à mistura de catalisador e borano. A adição simultânea de borano e cetona ao catalisador é também eficaz para optimização da enantiosselectividade. Vários factores que afectam a enantiosselectividade das reduções de cetona catalisadas por MeCBS com complexo borano-tetra-hidrofurano estão delineados em US 6,218,585. Mostrou-se que a presença de borohidreto de sódio como estabilizador em borano-tetra-hidrofurano comercial é prejudicial para a enantiosselectividade das reduções catalisadas com oxazaborolidina. Tipicamente quando é utilizado complexo borano-tetra-hidrofurano estabilizado com borohidreto de sódio na redução catalisada por MeCBS de acetofenona, obtém-se uma enantiosselectividade de 85-90% ee na redução. O borohidreto é um catalisador competitivo não selectivo para reduções de cetona (Jockel, H.; Schmidt, R., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2: 2719-2723, 1997), assim a desactivação do borohidreto de sódio com um composto ácido 16 é essencial para elevada enantiosselectividade quando se utiliza borano-tetra-hidrofurano. Contrário ao trabalho de Matos e colegas divulgado em US 6,218,585, verificámos que a presença de borohidreto de lítio como estabilizador em soluções de borano-2-metiltetra-hidrofurano não tem um efeito prejudicial na enantiosselectividade da redução de cetona catalisada por oxazaborolidina (para exemplos, ver os resultados na Tabela 2). Claro que, foram obtidos resultados análogos com ambos os enantiómeros do catalisador, i.e. (R)-MeCBS e (S)-MeCBS. A redução utilizando borano-2-metiltetra-hidrofurano contendo borohidreto de litio é também mais rápida em comparação com borano-2-metiltetra-hidrofurano sem borohidreto. Os exemplos 9 e 10 continham de 16-17% de acetofenona enquanto o exemplo 11 mostrou uma redução completa. Quando a reacção utilizando borano-2-metiltetra-hidrofurano sem borohidreto de litio era deixada a agitar durante mais 20 minutos após a adição da cetona, a redução alcançou a completação e a enantiosselectividade foi excelente, exemplo 13. A diminuição do tempo de adição da cetona de 2 horas para 30 minutos deu também uma excelente enantiosselectividade na redução de acetofenona, exemplo 14 .
Em comparação com o procedimento padrão na literatura utilizando borano-tetra-hidrofurano estabilizado com borohidreto de sódio como agente redutor, são observados excessos enantioméricos mais elevados em reduções com os novos complexos de éter de borano da presente invenção. Mesmo a presença de borohidreto de sódio não diminuiu substancialmente a enantiosselectividade da redução de cetona com o complexo borano-2-metiltetra-hidrofurano e MeCBS, exemplo 15. 17
Tabela 2:
Exemplo N° . Borano-2-metiltetra-hidrofurano % de acetofenon a restante % ee of fenetano 1 9 sem LiBH4, prep. ac. com Ex. 5 17 96, 0 10 sem LiBH4, prep. ac. com Ex. 7 16 94,4 11 com LiBH4, prep. ac. com Ex. 5 0 94,8 12 (comparativ o) Borano-THF sem estabilização por hidreto 0,7 95,2 13 sem LiBH4, prep. ac. com Ex. 6 0 * 96, 8 14 sem LiBH4, prep. ac. com Ex. 7 Q * * 93, 7 15 com NaBH4, prep. ac. com Ex. 1 6,2* 93,2 * Amostrado 30 minutos após adição da cetona ** Tempo de adição da cetona de 30 minutos e 2 h de espera antes da extinção
Antes desta invenção, o complexo borano-tetra-hidrofurano para utilizar em redução assimétrica de cetonas catalisada por oxazaborolidina não estava comercialmente disponível numa forma não estabilizada. A presente invenção permite a preparação de soluções de borano estabilizadas e não estabilizadas como complexo 2-metiltetra-hidrofurano que podem ser utilizadas com excelentes resultados para redução assimétrica de cetonas e iminas catalisada por oxazaborolidina. 18
Exemplos
Os seguintes exemplos ilustram a presente invenção sem limitação da mesma. As concentrações de borano foram medidas através de titulação do borano com ácido de acordo com o método descrito por Brown, H.C.; Kramer, G.W.; Levy, A.B.; Midland, M.M. em "Organic Synthesis via Boranes", John Wiley and Sons, Inc., New York 1973, págs. 241-244.
Exemplo 1: Síntese do complexo de borano de 2-metiltetra-hidrofurano
Um reactor de vidro foi purgado com azoto e carregado com 422,6 g de 2-metiltetra-hidrofurano (destilado a partir de potássio) . 0 conteúdo do vaso foi arrefecido até 0°C. 0 regulador de pressão do reactor foi regulado a 4400 mbar. Diborano (8 g) foi borbulhado no reactor durante um período de tempo de 40 minutos. A temperatura do reactor atingiu um máximo de 4,5°C e uma pressão superior de 1400 mbar. Após a completação da adição de diborano, a solução do reactor foi deixada a agitar de um dia para o outro. O espectro de RMN-nB mostrou um guarteto a δ = -1,2 ppm (95%, (nB,XH) = 106 Hz) atribuído ao produto e um segundo sinal a δ = 18 ppm (5%, singleto) atribuído a uma impureza de borato. A densidade da solução foi de 0,848 g/mL a 22°C e a concentração de borano 0,88 M. A solução foi então dividida em duas metades. A metade da solução foi estabilizada com NaBH4 (0,05 g). Após a adição do NaBH4, a solução foi agitada durante 24 horas para o NaBH4 se dissolver. Tanto a metade estabilizada como a não estabilizada foram então divididas em duas porções iguais para estudos de estabilidade à temperatura ambiente e 0-5°C (c.f. Figuras 1-4). 19
Exemplo 2: Síntese do complexo de borano de 2-metiltetra-hidrofurano
Um reactor de vidro foi purgado com azoto e carregado com 430 g de 2-metiltetra-hidrofurano (Aldrich, utilizado tal como recebido). O conteúdo do vaso foi arrefecido até 0°C. O regulador de pressão do reactor foi regulado a 4400 mbar. Diborano (10 g) foi borbulhado no reactor durante um periodo de tempo de 37 minutos. A temperatura do reactor atingiu um máximo de 4,6°C e uma pressão superior de 1700 mbar. Borohidreto de sódio (0,09 g) foi adicionado à solução. O espectro de RMN-11B mostrou um quarteto a δ = -1,0 ppm (95%, TJ (nB, XH) = 106 Hz), borato a δ = 18 ppm (4,5%, singleto) e um vestígio de NaB3H8 a δ = -26 ppm. A densidade da solução foi de 0,848 g/mL a 22°C. A concentração de borano foi 0,94 M.
Exemplo 3: Síntese do complexo de borano de 2,5-dimetiltetra-hidrofurano
Diborano (0,2 g, 14 mmol de BH3) foi adicionado a uma amostra de 2,5-dimetiltetra-hidrofurano (4,9 g, 5,9 mL) num balão num banho de gelo. O espectro de RMN-nB da mistura mostrou claramente o complexo de borano de 2,5-dimetiltetra-hidrofurano (62%) a δ = -1,5 ppm (q, 1J(nB, 1H) = 104 Hz) e também diborano dissolvido (24%) como um mult ipleto a δ = 17,9 ppm (1^1% ΧΗ) = 120, 60 Hz). A quantidade de dialcoxiborano inicialmente formada foi de cerca de 14% (δ = 28 ppm, d, 1J(11B,1H) = 104 Hz). O excesso de diborano não foi purgado e a amostra foi mantida a 0°C. A monitorização da amostra ao longo de 6 dias a 0°C mostrou relativamente pouca mudança com o borano complexado mantendo-se a cerca de 60% em RMN-nB. A amostra foi então 20 deixada à temperatura ambiente para monitorizar a abertura do anel éter, ver Figura 6.
Exemplo 4: Síntese do complexo de borano de 2-(etoximetil)-tetra-hidrofurano
Diborano (1,3 g, 94 mmol de BH3) foi adicionado a 100 mL de 2-(etoximetil)-tetra-hidrofurano a 0°C. O espectro de RMN-nB da mistura mostrou claramente o complexo de borano de 2-(etoximetil)-tetra-hidrofurano a δ = -0,96 ppm (q amplo, 1J(11B,1H) = 96 Hz, 71%) mas também diborano dissolvido como um multipleto a δ = 17,9 ppm (1J(11B,1H) = 120, 60 Hz, 26%) e um terceiro sinal a δ = 29 ppm (d, 1J(11B,1H) = 177 Hz, 3%) atribuído a dialcoxiborano. Com base na integração espectral e na quantidade de diborano adicionado, a concentração do complexo de borano de 2-(etoximetil)-tetra-hidrofurano é de 0,66 Μ. A concentração de diborano dissolvido é de cerca de 0,12 M. Foi adicionado mais 2-(etoximetil)-tetra-hidrofurano (100 mL) ao complexo de diborano dissolvido. O espectro de RMN-11B da mistura mostrou agora 79,6% de complexo borano-2-(etoximetil)-tetra-hidrofurano, 6,1% de dialcoxiborano e apenas 14% de diborano dissolvido. Portanto a concentração de complexo borano-2-(etoximetil)-tetra-hidrofurano foi de aproximadamente 0,37 M.
Exemplo 5: Síntese do complexo de borano de 2-metiltetra-hidrofurano
Um reactor foi purgado com azoto e carregado com 423 g de 2-metiltetra-hidrofurano (Penn Specialty Lot #2-5613). O conteúdo do vaso foi arrefecido até -12°C. O regulador de pressão do reactor foi regulado a 4400 mbar. Diborano (16 g) foi adicionado ao reactor durante um período de tempo de 21 95 minutos. A temperatura do reactor atingiu um máximo de 8,9°C e uma pressão superior de 2000 mbar. Após completação da adição de diborano, foi determinado que tinha sido adicionado excesso de diborano; a titulação do borano mostrou 1,48 Μ. A solução do reactor foi diluída com mais 2-metiltetra-hidrofurano (250 mL) para fazer baixar a concentração para 1 M e deixou-se a agitar de um dia para o outro. O espectro de RMN-11B indicou uma concentração de borato de 2,1%. A solução foi então dividida em duas metades. Uma metade foi estabilizada com LiBH4 (0, 037 g) . O LiBH4 dissolveu-se lentamente, e foi observado um pequeno pico a δ = -2 9 ppm para B3H8~Li+ no espectro de RMN-nB. Tanto a metade estabilizada como a não estabilizada foram então divididas em duas porções iguais para estudos de estabilidade à temperatura ambiente e 0°C em cilindros com manómetros e tubos fundos. O espectro de RMN-1:lB mostrou um quarteto a δ = -1,5 ppm (1J(11B,1H) = 106 Hz). A densidade da solução incolor transparente foi de 0,842 g/mL a 22°C. A concentração foi de 0,96 M.
Exemplo 6: Síntese do complexo de borano de 2-metiltetra-hidrofurano
Um reactor de vidro foi purgado com azoto e carregado com 430 g de 2-metiltetra-hidrofurano (Penn Specialty Lot #2-5613) . Os conteúdos do vaso foram arrefecidos até -3°C. O regulador de pressão do reactor foi regulado a 4400 mbar. Diborano (10 g) foi borbulhado no reactor durante um período de tempo de 60 minutos. A temperatura do reactor atingiu um máximo de -0,8°C e uma pressão superior de 1800 mbar. Após completação da adição de diborano, foi determinado através de RMN-11B que estavam presentes 5,5% de uma impureza de borato. 22
Exemplo 7: Síntese do complexo de borano de 2-metiltetra-hidrofurano
Um reactor de vidro foi purgado com azoto e carregado com 423 g de 2-metiltetra-hidrofurano (Penn Specialty Lot #2-5613). 0 conteúdo do vaso foi arrefecido até -3°C. 0
regulador de pressão do reactor foi regulado a 4400 mbar. Diborano (10 g) foi alimentado à câmara superior do reactor ao longo de um período de tempo de 60 minutos. A temperatura do reactor atingiu um máximo de -0,5°C e uma pressão superior de 2000 mbar. Após completação da adição de diborano, foi determinado através de RMN-nB que estavam presentes 5% de uma impureza de borato. A densidade foi medida a 0,844 g/mL. A concentração de borano foi de 1,3 M.
Exemplo 8: Hidroboração de 1-octeno com complexo de borano de 2-metiltetra-hidrofurano A reacção do complexo de borano de 2-metiltetra-hidrofurano (4 mmol, não estabilizado) com 1-octeno (1,3 g, 11,6 mmol, razão molar 1:3 de BH3 para alceno) em tolueno à temperatura ambiente mostrou uma conversão de 100% de borano-2-metiltetra-hidrofurano em produtos após 30 minutos. A reacção foi exotérmica. Foi observado trialquilborano (99%) a δ = 89 ppm no espectro de RMN-11B.
Exemplos 9-12: Reduções assimétricas de acetofenona 0 método seguinte foi utilizado para as reduções assimétricas de acetofenona, os resultados são mostrados na Tabela 2. A acetofenona foi adicionada através de uma bomba de seringa (2 mL em 17 mL de THF, i.e. 17 mmol) ao longo de 2 horas a uma solução de 10 mmol do respectivo complexo de borano (p.ex. 10 mL de uma solução 1 M) e 5% de mol 23 (relativamente à acetofenona) de (R)-MeCBS em tolueno à temperatura ambiente. Após agitação durante 10 min a seguir à adição da cetona, foi adicionado HC1 (1 M, 10 mL) para extinguir a reacção. O fenetanol e qualquer acetofenona que não tivesse reagido foram extraídos com 20 mL de éter dietílico anidro. A camada orgânica foi lavada com soluções de KC1 saturada e NaHC03 saturada, depois seca sobre Na2S04. A análise quiral de GC mostrou uma % da área de acetofenona (se restante) e uma razão de (R)-fenetanol para (S)-fenetanol, relatada como % ee na Tabela 2.
Exemplos 13 e 15: Reduções assimétricas de acetofenona com maior tempo de espera A acetofenona foi adicionada através de uma bomba de seringa (2 mL em 17 mL de THF, i.e. 17 mmol) ao longo de 2 horas a uma solução de 10 mmol do respectivo complexo de borano (p.ex. 11,4 mL de uma solução 0,88 M) e 5% de mol (relativamente à acetofenona) de (R)-MeCBS em tolueno à temperatura ambiente. Após agitação durante 30 minutos a seguir à adição da cetona, foi adicionado HC1 (1 M, 10 ml) para extinguir a reacção. O fenetanol e qualquer acetofenona que não tivesse reagido foram extraídos com 20 mL de éter dietílico anidro. A camada orgânica foi lavada com soluções de KC1 saturada e NaHC03 saturada, depois seca sobre Na2SC>4. A análise quiral de GC mostrou uma % da área de acetofenona (se restante) e uma razão de (R)-fenetanol para (S)-fenetanol (ver Tabela 2).
Exemplo 14: Reduções assimétricas de acetofenona (adição rápida) com maior tempo de espera
Acetofenona foi adicionada através de uma bomba de seringa (2 mL em 17 mL de THF, i.e. 17 mmol) ao longo de 30 minutos a uma solução de 10 mmol do complexo de borano (7,7 mL de uma solução 1,3 M) e 5% de mol (relativamente à acetofenona) de (R)-MeCBS em tolueno à temperatura ambiente. Após agitação durante 2 horas a seguir à adição da cetona, foi adicionado HC1 (1 M, 10 mL) para extinguir a reacção. O fenetanol e qualquer acetofenona que não tivesse reagido foram extraídos com 20 mL de éter dietílico anidro. A camada orgânica foi lavada com soluções de KC1 saturada e NaHC03 saturada, depois seca sobre Na2S04. A análise quiral de GC mostrou uma % da área de acetofenona (se restante) e uma razão de (R)-fenetanol para (S)-fenetanol (ver Tabela 2) .
Exemplo 16: Redução de ácido benzóico com complexo de borano de 2-metiltetra-hidrofurano
Foram adicionado 12,21 g (0,1 mol) de ácido benzóico em 40 mL de 2-metiltetra-hidrofurano ao longo de 1 hora através de uma seringa a 125 mL de uma solução 1 M de BH3-2-MeTHF (0,125 mol) a 0°C. Após a adição estar completa e a evolução do hidrogénio ter cessado, a mistura foi aquecida à temperatura ambiente. Após agitação durante 2 horas foram adicionados 2 mL de água e a mistura foi extraída com 100 mL de solução aquosa saturada de Na2C03. A análise da camada orgânica deu um rendimento de 97,1% de álcool benzílico e um teor de água de 5,3%.
Exemplo 17 (comparativo): Redução de ácido benzóico com complexo de borano de tetra-hidrofutano
Foram adicionados 12,21 g (0,1 mol) de ácido benzóico em 20 mL de tetra-hidrofurano ao longo de 1 hora através de uma seringa a 125 mL de uma solução 1 M de BH3-THF (0,125 mol) a 0°C. Após a adição estar completa e a evolução do 25 hidrogénio ter cessado, a mistura foi aquecida à temperatura ambiente. Após agitação durante 2 horas foram adicionados 2 mL de água e a mistura foi extraída com 100 mL de solução aquosa saturada de Na2C03. A análise da camada orgânica deu um rendimento de 62,0% de álcool benzílico e um teor de água de 11,0%.
Exemplo 18: Redução de ácido propanóico com complexo de borano de 2-metiltetra-hidrofurano
Foram adicionados 7,41 g (0,1 mol) de ácido propanóico em 15 mL de 2-metiltetra-hidrofurano ao longo de 1 hora através de uma seringa a 125 mL de uma solução 1 M de BH3-2-MeTHF (0,125 mol) a 0°C. Após a adição estar completa e a evolução de hidrogénio ter cessado, a mistura foi aquecida à temperatura ambiente. Após agitação durante 1 hora foram adicionados 2 mL de água e a mistura foi extraída com 100 mL de solução aquosa saturada de Na2C03. A camada aquosa foi extraída com 100 mL de 2-metiltetra-hidrofurano. A análise das camadas orgânicas combinadas deu um rendimento de 96,5% de n-propanol e um teor de água de 5,0%.
Exemplo 19 (comparativo): Redução de ácido propanóico com complexo de borano de tetra-hidrofurano
Foram adicionados 7,41 g (0,1 mol) de ácido propanóico em 15 mL de tetra-hidrofurano ao longo de 1 hora através de uma seringa a 125 mL de uma solução 1 M de BH3-THF (0,125 mol) a 0°C. Após a adição estar completa e a evolução de hidrogénio ter cessado, a mistura foi aquecida à
temperatura ambiente. Após agitação durante 1 hora foram adicionados 2 mL de água e a mistura foi extraída com 100 mL de solução aquosa saturada de Na2C03. A camada aquosa foi extraída com 100 mL de 2-metiltetra-hidrofurano. A 26 análise das camadas orgânicas combinadas deu um rendimento de 73,6% de n-propanol e um teor de água de 20,4%.
Exemplo 20: Redução de heptanonitrilo com complexo de borano de 2-metiltetra-hidrofurano
Foram adicionados 0,02 mol de heptanonitrilo em 10 mL de 2-metiltetra-hidrofurano ao longo de 1 hora através de uma seringa a 25 mL de uma solução 1 M de BH3-2-MeTHF (0,025 mol) a 0°C. Após a adição estar completa a mistura foi aquecida até refluxo durante 3 horas. Após arrefecimento a 0°C novamente foram lentamente adicionados 0,8 mL de metanol e após a evolução de hidrogénio ter cessado foram adicionados 20 mL de ácido clorídrico 1 M e a mistura foi novamente sujeita a refluxo. Após 30 minutos a mistura foi arrefecida à temperatura ambiente e extraída com 40 mL de solução aquosa saturada de Na2C03. A camada aquosa foi extraída com 40 ml de éter dietílico. A análise das camadas orgânicas combinadas deu um rendimento de 84,5% de heptilamina e um teor de água de 5,9%.
Exemplo 21 (comparativo): Redução de heptanonitrilo com complexo de borano de tetra-hidrofurano
Foram adicionados 0,02 mol de heptanonitrilo em 10 mL de tetra-hidrofurano ao longo de 1 hora através de uma seringa a 25 mL de uma solução 1 M de BH3-THF (0,025 mol) a 0°C. Após a adição estar completa a mistura foi aquecida até refluxo durante 3 horas. Após arrefecimento até 0°C novamente foram lentamente adicionados 0,8 mL de metanol e após a evolução de hidrogénio ter cessado foram adicionados 20 mL de ácido clorídrico 1 M e a mistura foi novamente sujeita a refluxo. Após 30 minutos a mistura foi arrefecida à temperatura ambiente e extraída com 40 mL de solução 27 aquosa saturada de Na2C03. A camada aquosa foi extraída com 40 ml de éter dietílico. A análise das camadas orqânicas combinadas deu um rendimento de 80,7% de heptilamina e um teor de água de 30,0%.
Exemplo 22: Redução de N,N-dimetilbenzamida com complexo de borano de 2-metiltetra-hidrofurano
Foram adicionados 98 mL de uma solução 1 M de BH3-2-MeTHF (0,098 mol) ao longo de 1 minuto a 11,48 g (0,085 mol) de N,N-dimetilbenzamida em 100 mL de 2-metiltetra-hidrofurano à temperatura ambiente e agitou-se durante 12 horas. Após arrefecimento até 0°C foram lentamente adicionados 8 mL de metanol e depois a mistura foi extraída com 100 mL de solução aquosa saturada de Na2C03. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio. A análise da camada orgânica deu um rendimento de 96,3% de dimetilbenzilamina.
Exemplo 23 (comparativo): Redução de N,N-dimetilbenzamida com complexo de borano de tetra-hidrofurano
Foram adicionados 98 mL de uma solução 1 M de BH3-THF (0,098 mol) ao longo de 1 minuto a 11,48 g (0,085 mol) de N,N-dimetilbenzamida em 100 mL de tetra-hidrofurano à temperatura ambiente e agitou-se durante 12 horas. Após arrefecimento até 0°C foram lentamente adicionados 8 mL de metanol e depois a mistura foi extraída com 100 mL de solução aquosa saturada de Na2C03. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio. A análise da camada orgânica deu um rendimento de 95,1% de dimetilbenzilamina.
Lisboa, 25 de Agosto de 2010

Claims (12)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Complexos de éter de borano de fórmula 1,
1 em que, R1 a R1 representam independentemente uns dos outros hidrogénio, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6 ou um substituinte de fórmula CH2OR2, em que R2 é alquilo C3-C4 ou cicloalquilo C3-C6, ou dois substituintes adjacentes R1 a R1 juntos são um grupo bivalente seleccionado a partir do grupo que consiste em -CH2CH2-, -CH (CH3) CH2-, -CH2CH2CH2-, CH (CH3) CH (CH3) -, -CH (CH2CH3)CH2-, -C (CH3) 2C (CH3) 2-, CH2C (CH3) 2CH2- e - (CH2) 6- para formar com a porção -CH-CH- do anel de tetra-hidrofurano uma estrutura cíclica, com a condição de pelo menos um dos substituintes R1 a R1 não ser hidrogénio.
2. Complexo de éter de borano de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é metilo e R2 a R1 são cada um hidrogénio.
3. Soluções compreendendo pelo menos um complexo de éter de borano de acordo com a reivindicação 1 e pelo menos um solvente. 1 Soluções de acordo com a reivindicação 3 onde o 2 solvente compreende o éter utilizado para complexar o 2 borano no complexo de éter de borano com a estrutura química 1.
5. Soluções de acordo com a reivindicação 3 ou 4 com uma concentração do complexo de éter de borano no intervalo de 0,01 a 3 mol/L. de éter de borano de reacções orgânicas.
6. Método de utilização de complexos acordo com a reivindicação 1 para
7. Método de utilização de complexos de éter de borano de acordo com a reivindicação 6, em que a reacção orgânica é uma reacção de redução ou de hidroboração.
8. Método de utilização de complexos de éter de borano de acordo com a reivindicação 1 compreendendo o passo de contacto de um complexo de éter de borano com um substrato num vaso de reacção e prevenção do escape do diborano gasoso evoluído do vaso de reacção.
9. Método de utilização de complexos de éter de borano de acordo com a reivindicação 1 para reduções assimétricas de cetonas, iminas ou oximas pró-quirais compreendendo adicionalmente a utilização de um catalisador quiral.
10. Método de utilização de complexos de éter de borano de acordo com a reivindicação 1 para reduções assimétricas de cetonas, iminas ou oximas pró-quirais compreendendo adicionalmente a utilização de um catalisador oxazaborolidina quiral.
11. Método de utilização de complexos de éter de borano de acordo com a reivindicação 9 ou 10 compreendendo a 3 adição de pelo menos um borohidreto de metal álcali como agente estabilizador.
12. Método de utilização de complexos de éter de borano de acordo com a reivindicação 11 compreendendo a adição de borohidreto de litio como agente estabilizador.
13. Método de utilização de complexos de éter de borano de acordo com a reivindicação 11 compreendendo a adição de borohidreto de sódio como agente estabilizador. Lisboa, 25 de Agosto de 2010
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