PT1985317E - Espaçador de cimento ósseo em polimetilmetacrilato - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO "ESPAÇADOR DE CIMENTO ÓSSEO EM POLIMETILMETACRILATO" A invenção diz respeito a um espaçador de cimento ósseo de polimetilmetacrilato que é adequado para a produção de espaçadores temporários para a revisão em duas etapas de endoprótese da articulação.

Até à data, as endopróteses de articulações possuem um período de vida de vários anos, por exemplo, em próteses de anca cimentadas apresentam, em média, um período de vida de 10 a 15 anos. No entanto, observa-se um relaxamento (soltura) indesejado das próteses das articulações, que ocorre antes de se atingir o período de vida habitual. Faz-se distinção entre o relaxamento séptico e asséptico. No relaxamento asséptico, este não é provocado por quaisquer germes microbianos. As causas do relaxamento asséptico podem ser numerosas. Frequentemente, o relaxamento asséptico é devido ao desgaste sobre as superfícies deslizantes das próteses de articulações. No relaxamento séptico, o processo de relaxamento é provocado por organismos microbianos. Assim, é aqui feita uma distinção, com base na ocorrência temporal, entre infecções iniciais e tardias. O relaxamento séptico constitui uma doença muito grave para o paciente, a qual também está associada a custos muito elevados. Tanto no caso de relaxamento asséptico como no relaxamento séptico, é normalmente efectuada uma revisão. Aqui, é feita a distinção entre revisão numa única etapa e em duas etapas.

De um modo geral, na revisão em duas etapas, é utilizado um espaçador, também designado spacer. Este 2 espaçador preenche a área da endoprótese durante algumas semanas, até desaparecer a presente infecção. A função deste espaçador é muito importante para evitar eficazmente a contracção dos músculos durante este período e para se alcançar uma estabilização da situação de ressecção. Além do mais, por meio da articulação do espaçador é obtida uma mobilidade dos membros afectados. É possível mobilizar o paciente de um modo rápido.

Os espaçadores são normalmente preparados pelos cirurgiões a partir de cimentos ósseos de PMMA, utilizando formas adequadas. Neste caso, o pó de cimento ósseo de PMMA antes da preparação do espaçador pode ser misturado, de acordo com as observações de punções encontradas após o final dos testes de susceptibilidade a germes e a micróbios, com um ou mais antibióticos. A selecção de antibióticos é feita de um modo adequado aos germes microbianos presentes. Esta abordagem é bastante vantajosa, em particular, no caso da ocorrência de bactérias resistentes a múltiplos fármacos ou a infecções mistas com patogénios diferentes. 0 desenvolvimento de espaçadores remonta, originalmente, a Hovelius e Josefsson (Hovelius L, Josefsson G (1979), An alternative method for exchange of operational infected arthroplasty Acta Orthop Scand 50: 93-96) . Um outro trabalho inicial sobre espaçadores foi efectuado por Younger (Younger AS, Duncan CP, Masri BA, McGraw RW (1997), The outcome of two-stage arthroplasty using a custom-made interval spacer to treat the infected hip. J Arthroplasty 12: 615-623), Jones (Jones WA. Wroblewski BM (1989) Salvage of failed total knee arthroplasty: the 'beefburger' procedure. J Bone Joint Surg 3

Br. 71: 856-857) e Cohen (Cohen JC, Hozack WJ, Cuckler JM, Booth RE Jr (1988), Two-stage reimplantation of septic total knee arthroplasty. Report of three cases using an antibiotic-PMMA spacer block. J Arthroplasty 3: 369-377).

McPherson descreve o conceito que consiste em que apenas os espaçadores são preparados a partir de cimento ósseo, sendo omitida a reimplantação de partes da prótese original (McPherson EJ, Lewonowski K, Dorr LD (1995), Techniques in arthroplasty. Use of an articulated PMMA spacer in the infected total knee arthroplasty. J. Arthroplasty 10: 87-89). O problema com os espaçadores utilizados até à data consiste no facto destes cimentos ósseos de PMMA conterem partículas muito duras de material opaco, tais como dióxido de zircónio e sulfato de bário, apresentando assim alguma abrasão. Este fenómeno de abrasão é bastante critico, sendo particularmente observado em espaçadores articulados sobre as superfícies de deslizamento. Encontra-se presentemente em discussão se qualquer abrasão resultante da utilização de espaçadores pode provocar o relaxamento asséptico na revisão de endopróteses na revisão em duas etapas.

Um outro problema dos espaçadores presentemente utilizados consiste no facto das partículas de antibiótico presas no cimento ósseo de PMMA serem superficialmente dissolvidas pela acção dos fluidos corporais. Para se obter uma libertação inicial elevada, deverão ser normalmente adicionadas quantidades muito grandes de antibióticos, as quais não são comuns em cimentos ósseos de PMMA normais para a fixação permanente de endopróteses totais de articulações. O objectivo consiste em libertar quantidades 4 elevadas de antibióticos ao longo de um período compreendido entre diversos dias e diversas semanas.

No documento DE 2905878 encontra-se descrito que a libertação de antibióticos a partir de cimentos ósseos de PMMA pode ser aumentada por meio da adição de cloreto de sódio ou de outros halogenetos de alquilo solúveis. Em alternativa, no documento US 4233287 foi proposta a incorporação de aminoácidos solúveis nos cimentos de PMMA para melhorar a libertação em água. A principal desvantagem destes dois métodos consiste no facto da utilização de quantidades maiores de halogenetos de metais alcalinos ou de aminoácidos solúveis em água em cimentos ósseos de PMMA, durante a exposição a exsudados de feridas e sangue, poder proporcionar soluções hipertónicas locais a partir do cimento ósseo curado através da eluição de aditivos, as quais não são fisiológicas.

Sencan et al. examinaram a aderência de bactérias ao cimento ósseo de PMMA que contém teicoplanina e sulfato de cálcio (I. Sencan, I. Sahn, T. Tuzuner, D. Õzdemir, M. Yildirim, H. Leblebicioglu: In vitro bacterial adherence to teicoplanin and calcium sulfat-soaked bone cement. J. Chemother. 17 (2005) 174-178). Observaram uma libertação de quantidades elevadas de teicoplanina num meio aquoso nos primeiros três dias e depois uma libertação de quantidades menores de teicoplanina durante um período até 33 dias.

Tuzuner et al. (Elution characteristics and mechanical properties of calcium sulfate-loaded bone cement containing teicoplanin. J. Orthop. Sei. 12 (2007) 170-177) também descrevem um cimento ósseo de PMMA que compreende di-hidrato de sulfato de cálcio e teicoplanina, o qual pode ser utilizado na revisão cirúrgica de endopróteses de 5 articulações (v.g.r articulações artificiais da anca). A adição de di-hidrato de sulfato de cálcio faz aumentar a libertação de antibióticos a partir do cimento ósseo de PMMA. A invenção tem por base o objectivo de desenvolver um cimento ósseo de polimetilmetacrilato para a preparação de espaçadores temporários, os quais, por um lado, não possam libertar grandes quantidades de partículas duras abrasivas e, por outro lado, possuam uma libertação elevada de antibiótico/antibióticos quando expostos a meios aquosos, tais como exsudado de feridas ou sangue. 0 cimento ósseo de polimetilmetacrilato que se pretende desenvolver deverá ser preparado de um modo tal que mesmo os antibióticos nas áreas mais profundas do cimento ósseo possam ser removidos por meio da acção dos fluidos aquosos. 0 objectivo foi alcançado através de um cimento ósseo de polimetilmetacrilato, o qual é caracterizado pelo facto de conter um material rádio-opaco que pode ser degradado hidroliticamente e que possui uma dureza de Mohs de 3 ou inferior e uma solubilidade em água, à temperatura ambiente, inferior a 4 g por litro, em que o material rádio-opaco que pode ser degradado hidroliticamente é seleccionado entre o conjunto constituído por carbonato de cálcio, carbonato de magnésio e suas misturas.

De preferência, o material opaco degradável hidroliticamente é microporoso e contém, facultativamente, um excipiente farmacêutico.

Para além dos materiais opacos degradáveis hidroliticamente, também pode conter dióxido de zircónio, sulfato de bário e tântalo. 6

De preferência, a quantidade total de material rádio-opaco está compreendida entre 5% e 25% em peso. 0 material opaco degradável hidroliticamente com uma dureza de Mohs igual a 3 ou inferior e, de preferência, uma solubilidade em água, à temperatura ambiente, inferior a 4 g por litro está presente numa quantidade entre 3% e 12%.

Como material opaco degradável hidroliticamente refere-se carbonato de cálcio, carbonato de magnésio e suas misturas. 0 carbonato de cálcio (calcite) possui uma dureza na escala de Mohs de 3, pelo que é um material opaco bastante adequado. É particularmente vantajoso que o carbonato de cálcio não contenha, normalmente, água de cristalização, a qual, durante a esterilização convencional do cimento ósseo de PMMA com óxido de etileno, possa ocorrer uma reacção secundária dando origem à formação de etileno-glicol. 0 carbonato de cálcio separa-se na presença soluções aquosas saturadas com dióxido de carbono, tais como as presentes no corpo humano, por exemplo no sangue, através da acção de hidrogénio. 0 carbonato de cálcio pode conter pequenas quantidades de sais de magnésio e de sais de estrôncio fisiologicamente aceitáveis, tais como sulfato de estrôncio, carbonato de estrôncio e carbonato de magnésio. A invenção também diz respeito á utilização do cimento ósseo de polimetilmetacrilato descrito antes como espaçador temporário. 0 cimento ósseo de polimetilmetacrilato descrito antes também pode ser utilizado para a fixação permanente de próteses de articulações. 0 cimento ósseo é adequado para o implante de articulações da anca, do joelho e do ombro convencionais. Além disso, também é possível preparar o 7 cimento ósseo de acordo com a invenção para implantes lisos que podem ser utilizados na reconstrução de defeitos ósseos no cérebro e na área craniofacial. Em principio, também é possível utilizar o cimento ósseo para vertebroplastia e quifoplastia. A invenção é ainda ilustrada pelos seguintes exemplos, sem, no entanto, estar limitada por estes.

Exemplos

Em primeiro lugar, são preparados 17 pós de cimento por moagem. A composição está indicada no quadro seguinte. Os exemplos 1 a 9 servem como referência.

Exemplo Composição do pó de cimento n° Peróxido de dibenzoilo Polimetilmetacrilato -cometilacrilato Zr02 CeS04x 2h20 Sulfato de gentamicina (AK600) 1 0,4 g 33,7 g 5, 9 g 1, 66 g (corresponde a 1,0 g de base de gentamicina) 2 0,4 g 33,7 g 5, 9 g 3,33 g (corresponde a 2,0 g de base de gentamicina) 3 0,4 g 33,7 g 5, 9 g 6, 66 g (corresponde a 4,0 g de base de gentamicina)

Exemplo Composição do pó de cimento n° Peróxido de dibenzoilo Polimetilmetacrilato -cometilacrilato Zr02 CeS04x 2H20 Sulfato de gentamicina (AK600) 4 0,4 g 33,7 g 4, 0 g 1, 9 g 1,66 g (corresponde a 1,0 g de base de gentamicina) 5 0,4 g 33,7 g 4, 0 g 1, 9 g 3,33 g (corresponde a 2,0 g de base de gentamicina) 6 0,4 g 33,7 g 4, 0 g 1, 9 g 6,66 g (corresponde a 4,0 g de base de gentamicina) 7 0,4 g 33,7 g 2,0 g 3, 9 g 1,66 g (corresponde a 1,0 g de base de gentamicina) 8 0,4 g 33,7 g 2,0 g 3, 9 g 3,33 g (corresponde a 2,0 g de base de gentamicina) 9 0,4 g 33,7 g 2,0 g 3, 9 g 6,66 g (corresponde a 4,0 g de base de gentamicina) 9

Exemplo n° Peróxido de dibenzoilo Polimetilmetacrilato- cometilacrilato Zr02 Material opaco Sulfato de gentamicina (AK600) 10 0,4 g 33,6 g 4,0 g 2,0 g CaC03 3,33 g (corresponde a 2,0 g de base de gentamicina) 11 0,4 g 33,6 g 4,0 g 2,0 g MgC03 3,33 g (corresponde a 2,0 g de base de gentamicina) 12 0,4 g 33,6 g 4,0 g 1, 0 g CaS04x 2H20 + 1, 0 g CaC03 3,33 g (corresponde a 2,0 g de base de gentamicina) 13 0,4 g 33,6 g 4,0 g 1, 0 g CaS04x 2H20 + 1, 0 g MgC03 3,33 g (corresponde a 2,0 g de base de gentamicina) 14 0,4 g 33,6 g 2,0 g 4, 0 g CaC03 3,33 g (corresponde a 2,0 g de base de gentamicina) 15 0,4 g 33,7 g 2,0 g 4, 0 g MgC03 3,33 g (corresponde a 2,0 g de base de gentamicina) 10

Exemplo n° Peróxido de dibenzoilo Polimetilmetacrilato- cometilacrilato Zr02 Material opaco Sulfato de gentamicina (AK600) 16 0,4 g 33,7 g 2,0 2,0 g 3,33 g g CaS04x (corresponde 2H20 + a 2,0 g de 2,0 g base de CaC03 gentamicina) 17 0,4 g 33,7 g 2, 0 2,0 g 3, 33 g g CaS04x (corresponde 2H20 + a 2,0 g de 2,0 g base de MgC03 gentamicina)

Depois, mistura-se, em cada caso, 40 g de pó de cimento com 20 mL de metilmetacrilato, em que 1,0% de MA é dissolvido em dimetil-p-toluidina. Forma-se assim uma pasta que é espalhada em formas ocas, onde, decorridos alguns minutos, a pasta endurece. Os artigos cilíndricos resultantes possuem uma altura de 1 cm e um diâmetro de 2,5 cm. São produzidos 5 artigos por cada variante de cimento. Os artigos são armazenados em separado em 20 mL de água destilada a 37 °C. Em cada dia, o meio de libertação é completamente removido e é determinada a quantidade de gentamicina libertada. Os artigos são então novamente armazenados em 20 mL de água destilada fresca a 37°C. A determinação da concentração de gentamicina no eluato é efectuada num analisador TDX da empresa Abott. As medições de base de gentamicina, libertadas em cada caso, por artigo de teste são apresentadas no quadro seguinte como função do tempo de atraso do dia do artigo no meio de libertação. 11

Artigo n° Libertação de gentamicina por artigo moldado [pg/artigo moldado] 1 dia 3 dias 5 dias 1 1,806 74 45 2 4,568 191 141 3 14,386 1,507 1 00 00 co 4 1, 979 99 122 5 4, 672 370 293 6 18,887 2,545 1,529 7 2,476 134 75 8 6, 073 497 286 9 22,602 2,565 1, 659 10 4818 367 325 11 5169 420 460 12 5294 391 353 13 6665 515 598 14 6344 836 593 15 6877 693 478 16 5202 415 442 17 6166 391 323

Além disso, com os cimentos dos exemplos 1 a 17 são preparadas placas e depois são cortadas em tiras. Para estas tiras são enão determinadas a resistência à flexão de 4 pontos e o módulo de elasticidade. Os resultados são apresentados no quadro seguinte. Os cimentos ósseos de PMMA habituais para a fixação de endopróteses de articulações deverão apresentar uma resistência à flexão no teste de flexão de 4 pontos pelo menos h 50 MPa e um módulo de elasticidade > 1800 MPa. Os resultados mostram que os requisitos mínimos para a resistência à flexão de todos os 12 cimentos até ao cimento do exemplo 9 são satisfeitos. Uma excepção é o cimento do exemplo 9, no qual a resistência à flexão é inferior a cerca de 5 MPa. Estas conclusões também são bastante aceitáveis para um espaçador de cimento ósseo de PMMA, visto que o espaçador de cimento ósseo de PMMA é apenas implantado temporariamente e não deverá apresentar uma estabilidade de longo prazo.

Artigo Flexão de 4 pontos n° Resistência à flexão Módulo de elasticidade [MPa] [MPa] 1 60, 9 2516 2 60,8 2651 3 55, 4 2657 4 61,3 2,722 5 53, 9 2, 654 6 51,2 2,826 7 52,1 2,768 8 54, 9 2,728 9 45,3 2, 671 10 61,5 2686 11 58, 9 2859 12 61,2 2867 13 56,7 2773 14 60,7 2859 15 55, 6 2917 16 59, 7 2923 17 53, 8 2863 13

Além disso, preparou-se três cimentos sem antibiótico e determinou-se a sua resistência à flexão e o seu módulo de elasticidade. 0 exemplo 20 é utilizado como referência.

Exemplo n° Peróxido de dibenzoilo Polimetilmetacrilato-cometilacrilato Material opaco 18 0,4 g 33, 6 g 6,0 g CCI.CO3 19 0,4 g 33, 6 g 6,0 g MgC03 20 0,4 g 33, 6 g 6,0 g CaS04x 2H20 Artigo n° Flexão de 4 pontos Resistência à flexão [MPa] Módulo de elasticidade [MPa] 18 58,5 2820 19 58, 9 2702 20 60,0 2619

Subsequentemente, preparou-se também um espaçador de cimento ósseo de PMMA com sulfato de bário e com tântalo como material rádio-opaco suplementar. Para tal utilizou-se pó de sulfato de bário e poeira de tântalo. Os cimentos dos exemplos 21 e 24 misturaram-se sem problemas e apresentar uma libertação de substância activa comparável à do artigo de teste do exemplo 7. Os exemplos 21 e 22 são utilizados como referência. 14

Exemplo n° Composição do pó de cimento Peróxido de dibenzoílo Polimetilmetacrilato- cometilacrilato Material opaco Degradação do material opaco Sulfato de gentamicina (AK600) 21 0, 4 g 33, 7 g 2, 0 g Sulfato de bário 3, 9 g CaS04x 2H20 1, 66 g (corresponde a 1,0 g de base de gentamicina) 22 0, 4 g 33, 7 g 2, 0 g Pó de tântalo 3, 9 g CaS04x 2H20 1, 66 g (corresponde a 1,0 g de base de gentamicina) 23 0, 4 g 33, 7 g 2, 0 g Sulfato de bário 3,9 g Ca-C03 1, 66 g (corresponde a 1,0 g de base de gentamicina) 24 0, 4 g 33, 7 g 2, 0 g Pó de tântalo 3, 9 g MgC03 1, 66 g (corresponde a 1,0 g de base de gentamicina) 15

REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO A presente listagem de referências citadas pela requerente é apresentada meramente por razões de conveniência para o leitor. Não faz parte da patente de invenção europeia. Embora se tenha tomado todo o cuidado durante a compilação das referências, não é possível excluir a existência de erros ou omissões, pelos quais o EPO não assume nenhuma responsabilidade.

Patentes de invenção citadas na descrição • DE 2905878 [0008] • US 4233287 A [0008]

Literatura citada na descrição, para além das patentes de invenção • HOVELIUS L; JOSEFSSON G. An alternative method for exchange operation of infected arthroplasty. Acta Orthop Scand, 1979, vol. 50, 93-96 [0005] • YOUNGER AS; DUNCAN CP; MASRI BA; MCGRAW RW. The outcome of two-stage arthroplasty using a custom-made interval spacer to treat the infected hip. J Arthroplasty, 1997, vol. 12, 615-623 [0005] • JONES WA ; WROBLEWSKI BM. Salvage of failed total knee arthroplasty: the 'beefburger' procedure. J Bone Joint Surg Br., 1989, vol. 71, 856-857 [0005] • COHEN JC; HOZACK WJ; CUCKLER JM; BOOTH RE JR. Two-stage reimplantation of septic total knee arthroplasty. Report of three cases using an antibiotic-PMMA spacer block. J Arthroplasty, 1988, vol. 3, 369-377 [0005] • MCPHERSON EJ; LEWONOWSKI K; DORR LD. Techniques in arthroplasty. Use of an articulated PMMA spacer in the 16 infected total knee arthroplasty· J · Arthroplasty, 1995, vol. 10, 87-89 [0005] ♦ I. SENCAN; I. SAHN; T. TUZUNER; D· ÕZDEMIR; M. YILDIRIM; H. LEBLEBICIOGLU. In vitro bacterial adherence to teicoplanin and calcium sulfat-soaked bone cement. J. Chemother., 2005, vol. 17, 17 4-178 [0009] • TUZUNER et al. Elution characteristics and mechanical properties of calcium sulfate-loaded bone cement containing teicoplanin. J. Orthop. Sei., 2007, vol. 12, 170-177 [0010]

Claims (5)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Cimento ósseo de polimetilmetacrilato, o qual é caracterizado pelo facto de conter um material rádio-opaco que pode ser deqradado hidroliticamente e que possui uma dureza de Mohs de 3 ou inferior e uma solubilidade em água, à temperatura ambiente, inferior a 4 g por litro, em que o material rádio-opaco que pode ser degradado hidroliticamente é seleccionado entre o conjunto constituído por carbonato de cálcio, carbonato de magnésio e suas misturas.

2. Cimento ósseo de polimetilmetacrilato de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o material rádio-opaco que pode ser degradado hidroliticamente ser microporoso e, se aplicável, conter um excipiente farmacêutico.

3. Cimento ósseo de polimetilmetacrilato de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo facto de conter dióxido de zircónio, sulfato de bário ou tântalo, para além do material rádio-opaco que pode ser degradado hidroliticamente.

4. Cimento ósseo de polimetilmetacrilato de acordo pelo menos com uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo facto de estar presente um total de material rádio-opaco de pelo menos de 5% a 20% em peso.

5. Método para a produção de um espaçador temporário, caracterizado pelo facto de se utilizar um cimento ósseo de 2 2 das polimetilmetacrilato de acordo com uma qualquer reivindicações anteriores.