BRPI0801188B1

BRPI0801188B1 - Cimento ósseo de polimetilmetacrilato

Info

Publication number: BRPI0801188B1
Application number: BRPI0801188-5A
Authority: BR
Inventors: Vogt Sebastian; Büchner Hubert; Kühn Klaus-Dieter; Gopp Udo; Thomsen Marc
Original assignee: Heraeus Medical Gmbh
Priority date: 2007-04-24
Filing date: 2008-04-24
Publication date: 2018-07-03
Also published as: CA2629872C; PT1985317E; CA2629872A1; ES2425583T3; US20080269909A1; CN104258467A; JP2008264556A; DE102007063613A1; DE102007063613B4; BRPI0801188B8; JP4971239B2; AU2008201700A1; DK1985317T3; ZA200803510B; BRPI0801188A2; AU2008201700B2; CN101293111A

Abstract

espaçador de cimento ósseo de polimetacrilato de metila. é descrito um cimento ásseo de polimetacrilato de metila, que é caracterizado pelo fato de conter um contraste opaco a raio x, hidroliticamente degradável, com uma dureza de mohs igual ou menor a 3, e uma solubilidade em água à temperatura ambiente menor do que 4 g por litro, o cimento óseo de polimetacrilato de metila encontra emprego como fixador temporário de posicionamento.

Description

(54) Título: CIMENTO ÓSSEO DE POLIMETILMETACRILATO (51) Int.CI.: A61L 24/06 (30) Prioridade Unionista: 21/06/2007 DE 10 2007 029 098.7, 24/04/2007 DE 10 2007 019 593.3 (73) Titular(es): HERAEUS MEDICAL GMBH (72) Inventor(es): SEBASTIAN VOGT; HUBERT BÜCHNER; KLAUS-DIETER KÜHN; UDO GOPP; MARC THOMSEN

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Relatório Descritivo da Patente de Invenção para CIMENTO ÓSSEO DE POLIMETILMETACRILATO.

[001] É objeto da invenção um espaçador DE cimento ósseo de de polimetilmetacrilato, que é apropriado para a preparação de fixadores de posicionamento temporários e que é apropriado para a revisão em um segundo momento das endopróteses articulares.

[002] Endopróteses articulares têm atualmente um tempo de vida útil de muitos anos, por exemplo, em próteses da articulação do quadril cimentadas, em média mais do que 10-15 anos. Existem, entretanto, afrouxamentos indesejados das endopróteses articulares que ocorrem antes de atingirem as vidas úteis usuais. Assim o afrouxamento séptico e asséptico podem ser diferenciados. No afrouxamento asséptico nenhum germe microbiano pode ser observado. As causas do afrouxamento asséptico podem ser diversas. São freqüentes os afrouxamentos assépticos que se devem à fricção nas superfícies de deslizamento das endopróteses articulares. No afrouxamento séptico o processo de afrouxamento é provocado por germes microbianos. Diferencia-se assim, dependendo da ocorrência em relação ao tempo, as infecções prematuras das tardias. O afrouxamento séptico é uma doença muito séria para os pacientes, e adicionalmente está ligada a custos muito elevados. Tanto no afrouxamento asséptico como também no afrouxamento séptico, é comumente realizada uma revisão. Diferencia-se assim entre a revisão realizada no momento inicial e a realizada num segundo momento.

[003] Na revisão num segundo momento é empregado em geral um fixador de posicionamento, denominado espaçador de. Esse espaçador de preenche, por algumas semanas, o espaço da endoprótese revisto anteriormente até que a atual infecção seja extinta. Essa função de fixador de posição é muito importante para impedir eficazmente uma retração da musculatura durante este tempo e para atingir uma

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2/11 estabilização da situação da ressecção. Além disso, através do espaçador de articulador obtém-se a mobilidade do membro afetado. Assim é possível mobilizar os pacientes antecipadamente.

[004] Espaçadores de são comumente preparados pelos próprios cirurgiões a partir de cimentos ósseos de PMMA convencionais mediante utilização de formas apropriadas. Assim, são misturados aos pós de cimento ósseo de PMMA, antes da preparação do espaçador de, um ou mais antibióticos relativos aos germes microbianos encontrados previamente nas punções beo e, após realização de um antibiograma, são misturados a um ou mais antibióticos. A escolha de antibióticos é especialmente determinada pelos germes microbianos presentes. Esse procedimento é particularmente muito vantajoso na ocorrência de germes polirresistentes ou em infecções mistas com diferentes germes.

[005] O desenvolvimento de espaçadores de se origina de Hovelius e Josefsson (Hovelius L, Josefsson G (1979). An alternative method for exchange operation of infected arthroplasty. Acta Orthop Scand 50: 93-96). Outros trabalhos recentes sobre spacers originamse de Younger (Younger AS, Duncan CP, Masri BA, McGraw RW (1997), The outcome of two-stage arthroplasty using a custom-made interval spacer to treat the infected hip. J Arthroplasty 12: 615-623), Jones (Jones WA. Wroblewski BM (1989) Salvage of failed total knee arthroplasty: the 'beefburger' procedure. J Bone Joint Surg Br. 71: 856-857.) e Cohen (Cohen JC, Hozack WJ, Cuckler JM, Booth RE Jr (1988), Two-stage reimplantation of septic total knee arthroplasty. Report of three cases using an antibiotic-PMMA spacer block. J Arthroplasty 3: 369-377).

[006] De McPherson surgiu a concepção, de serem preparados exclusivamente spacers de cimento ósseo, e um reimplante de partes originais de prótese não ser realizado (McPherson EJ, Lewonowski K,

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Dorr LD (1995), Techniques in arthroplasty. Use of an articulated PMMA spacer in the infected total knee arthroplasty. J. Arthroplasty 10: 87-89).

[007] Problemático nos espaçadores empregados até agora é que esses, através de partículas muito rígidas opacas ao raio X que contêm o cimento ósseo de PMMA em questão, como dióxido de zircônio e sulfato de bário, mostram uma certa abrasão. Manifestações de abrasão, particularmente em spacers articulados nas superfícies de deslizamento, são vistas com muitas críticas. Discute-se atualmente se eventualmente a fricção que surge no emprego de espaçadores de pode causar um afrouxamento das endopróteses de revisão na segunda revisão.

[008] Um outro problema nos espaçadores de até agora empregados consiste em que as partículas de antibiótico embutidas no cimento ósseo de PMMA são eliminadas apenas tensoativamente por atuação de líquidos corporais. Para se obter uma liberação inicial são adicionadas, portanto, normalmente quantidades de antibióticos muito grandes, que não são comuns em cimentos ósseos normais de PMMA, para fixação duradoura de endopróteses articulares totais. É almejada uma liberação de maiores quantidades de antibióticos por um espaço de tempo de muitos dias até algumas semanas.

[009] Divulgou-se na DE 2905878 que, através de uma adição de cloreto de potássio (sal de cozinha) ou outros halogenetos alcalinos solúveis, pode-se aumentar a liberação de antibióticos dos cimentos ósseos de PMMA. Alternativamente a isto, aconselhou-se na US 4233287 incorporar à água, os aminoácidos solúveis nos cimentos de PMMA, para aprimoramento da liberação de substância ativa. A desvantagem essencial de ambos esses métodos é que, no emprego de maiores quantidades de halogenetos alcalinos ou aminoácidos solúveis em água em cimentos ósseos de PMMA, com reação da secreção

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4/11 da ferida ou sangue no cimento ósseo endurecido por eliminação desse aditivo, podem surgir soluções hipertônicas locais que originalmente são não fisiológicas.

[0010] Sencan et al. verificaram a aderência bacteriana em cimento ósseo de PMMA que continha teicoplanina e sulfato de cálcio (I. Sencan, I. Sahn, T. Tuzuner, D. Ozdemir, M. Yildirim, H. Leblebicioglu: In vitro bacterial adherence to teicoplanin and calcium sulfat-soaked bone cement. J. Chemother. 17 (2005) 174-178.). Ele descobriu uma liberação de maiores quantidades de teicoplanina no meio aquoso nos primeiros três dias, e depois uma liberação de quantidades menores de teicoplanina por até 33 dias.

[0011] A invenção tem como base desenvolver um cimento ósseo de polimetilmetacrilato para a preparação de fixadores de posicionamento temporários, que por um lado não podem liberar nenhuma quantidade maior de partículas de fricção rígidas e que, por outro lado, mostram uma elevada liberação de antibiótico/antibióticos na eliminação de meios aquosos, como secreção de feridas ou sangue. O cimento ósseo de polimetilmetacrilato a ser desenvolvido deve ser de tal forma obtido tal que também possam ser eliminados antibióticos em âmbitos mais profundos do cimento ósseo por atuação de líquidos aquosos corporais.

[0012] A tarefa de acordo com a invenção foi solucionada por um cimento ósseo de polimetilmetacrilato, caracterizado pelo fato de estar contido um contraste hidroliticamente degradável opaco a raio X com uma dureza segundo Mohs menor ou igual a 3 e uma solubilidade em água à temperatura ambiente menor do que 4 g por litro.

[0013] O contraste opaco a raio X hidrolíticamente degradável é de preferência microporoso e contém, opcionalmente, um coadjuvante farmacêutico.

[0014] Adicionalmente ao contraste opaco a raio X hidroliticamente

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5/11 degradável, pode estar contido dióxido de zircônio, sulfato de bário ou tântalo.

[0015] A quantidade total de contraste opaco a raio X é, de preferência, de 5-25% em peso.

[0016] O contraste opaco a raio X hidroliticamente degradável, com uma dureza segundo Mohs igual ou menor do que 3 e uma solubilidade em água à temperatura ambiente menor do que 4 g por litro, está disponível de preferência de 3 até 12 %.

[0017] Como contrastes opacos a raio X, hidroliticamente degradáveis, são preferidos: carbonato de cálcio, carbonato de magnésio, dihidrato de sulfato de cálcio e hemi-hidrato de sulfato de cálcio. O carbonato de cálcio (calcita) tem uma dureza segundo Mohs de 3 e é assim um contraste opaco a raio X muito macio. É particularmente vantajoso o fato de carbonato de cálcio nomalmente não conter água cristalina, que eventualmente, na esterilização usual com óxido de etileno em cimentos ósseos de PMMA, pode se dissolver com formação de etilenoglicol. Carbonato de cálcio se dissolve na presença de soluções de dióxido de carbono saturadas aquosas, do modo como ele ocorre no organismo humano por exemplos no sangue, por atuação de bicarbonato. Dihidrato de sulfato de cálcio tem uma dureza segundo Mohs de 2 e é assim um contraste opaco a raio X muito macio. O dihidrato de sulfato de cálcio dissolve-se lentamente em água e é fisiologicamente inofensivo.

[0018] O sulfato de cálcio também pode ter um teor de água entre dihidrato de sulfato de cálcio e sulfato de cálcio anidro. O sulfato de cálcio também pode, adicionalmente, conter pequenas quantidades de sulfato de magnésio e sulfato de estrôncio. O carbonato de cálcio pode conter pequenas quantidades de sais de estrôncio fisiologicamente inofensivos e sais de magnésio, como por exemplo, sulfato de estrôncio e carbonato de magnésio.

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6/11 [0019] A invenção refere-se também ao emprego do cimento ósseo de polimetilmetacrilato descrito como fixador de posicionamento temporário.

[0020] O cimento ósseo de polimetilmetacrilato descrito também pode ser empregado para fixação duradoura de endopróteses articulares. O cimento ósseo é, em princípio, apropriado em princípio para implante de articulações do quadril, joelhos e ombros. Além disso, também é possível preparar, a partir do cimento ósseo de acordo com a invenção, implantes planos que podem ter emprego na reconstrução de defeitos ósseos no âmbito craniano e da face. Igualmente é basicamente possível empregar o cimento ósseo na vertebroplastia e na cifoplastia.

[0021] A invenção é minuciosamente esclarecida pelos exemplos que se seguem, sem entretanto limitar a invenção.

Exemplos [0022] Prepara-se primeiramente 9 pós de cimento por trituração. A composição é indicada na tabela que se segue. Os exemplos 1-3 servem assim como referência.

Exemplo N^o	Composição do pó de cimento
Peróxido de dibenzoíla	Polimetilmetacrilato co-metilacrilato	ZrO2	CaSO4x2H2O	Sulfato de gentamicina (AK600)
1	0,4 g	33,7 g	5,9 g	-	1,66 g (corresponde a 1,0 g base de gentami- cina)
2	0,4 g	33,7 g	5,9 g	-	3,33 g (corresponde a 2,0 g base de gentami- cina)
3	0,4 g	33,7 g	5,9 g	-	6,66 g (corresponde a 4,0 g base de gentami- cina)

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4	0,4 g	33,7 g	4,0 g	1,9 g	1,66 g (corresponde a 1,0 g base de gentami- cina)
5	0,4 g	33,7 g	4,0 g	1,9 g	3,33 g (corresponde a 2,0 g de base de gen- tamicina)
6	0,4 g	33,7 g	4,0 g	1,9 g	6,66 g (corresponde a 4,0 g de base de gen- tamicina)
7	0,4 g	33,7 g	2,0 g	3,9 g	1,66 g (corresponde a 1,0 g de base de gen- tamicina)
8	0,4 g	33,7 g	2,0 g	3,9 g	3,33 g (corresponde a 2,0 g de base de gen- tamicina)
9	0,4 g	33,7 g	2,0 g	3,9 g	6,66 g (corresponde a 4,0 g de base de gen- tamicina)
10	0,4 g	33,6 g	4,0 g	2,0 g CaCO3	3,33 g (corresponde a 2,0 g de base de gen- tamicina)
11	0,4 g	33,6 g	4,0 g	2,0 g MgCO3	3,33 g (corresponde a 2,0 g de base de gen- tamicina)
12	0,4 g	33,6 g	4,0 g	1,0 g CaSO4x 2H2O + 1,0 g CaCO3	3,33 g (corresponde a 2,0 g de base de gen- tamicina)
13	0,4 g	33,6 g	4,0 g	1,0 g CaSO4x 2H2O + 1,0 g MgCO3	3,33 g (corresponde a 2,0 g de base de gen- tamicina)

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14	0,4 g	33,6 g	2,0 g	4,0 g CaCO3	3,33 g (corresponde a 2,0 g de base de gentamicina)
15	0,4 g	33,7 g	2,0 g	4,0 g MgCO3	3,33 g (corresponde a 2,0 g de base de gen- tamicina)
16	0,4 g	33,7 g	2,0 g	2,0 g CaSO4x 2H2O + 2,0 g CaCO3	3,33 g (corresponde a 2,0 g de base de gen- tamicina)
17	0,4 g	33,7 g	2,0 g	2,0 g CaSO4x 2H2O + 2,0 g MgCO3	3,33 g (corresponde a 2,0 g de base de gen- tamicina)
[0023]	Depois disso misturam-se respectivamenl	te 40 g de pó de

cimento com 20 ml de metacrilato de metila, no qual está diluído 1,0 Ma% de dimetil-p-toluidina. Forma-se uma massa, que é pincelada em formas ocas e lá é endurecida por alguns minutos. Os corpos de prova que se originam na forma de cilindros têm uma altura de 1 cm e um diâmetro de 2,5 cm. São preparados respectivamente 5 corpos de prova por variante de cimento. Os corpos de prova são separados em respectivamente 20 ml de água destilada e armazenados a 37 °C. Diariamente o meio de liberação é completamente extraído e lá é determinada a quantidade de gentamicina liberada. Os corpos de prova são então novamente armazenados respectivamente em 20 ml de água destilada fresca a 37 °C. A determinação do teor de gentamicina no eluado ocorre com um TDX-Analyser da Firma Abott. A massa respectivamente liberada de base de gentamicina é indicada por amostra corporal na tabela que se segue dependendo do tempo de armazenamento do corpo de prova no meio de liberação.

Amostra-N²	Liberação de gentamicina por corpo moldado [pg/corpo moldado]
	1 d	3 d	5d
1	1,806	74	45

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2	4,568	191	141
3	14,386	1.507	888
4	1,979	99	122
5	4,672	370	293
6	18,887	2.545	1.529
7	2,476	134	75
8	6,073	497	286
9	22,602	2.565	1.659
10	4818	367	325
11	5169	420	460
12	5294	391	353
13	6665	515	598
14	6344	836	593
15	6877	693	478
16	5202	415	442
17	6166	391	323

[0024] Adicionalmente as placas dos exemplos 1-9 são preparadas com os cimentos, e delas são cortadas tiras. A resiliência 4 pontos e o módulo E são em seguida determinados nessas tiras. Os resultados são apresentados na tabela que se segue. Os cimentos ósseos de PMMA usuais para fixação de endopróteses articulares deveriam ter pelo menos uma resistência à flexão no ensaio de 4 pontos > 50 MPA e um módulo E > 1800 MPA. Os resultados mostram, que as resistência mínima à flexão e o módulo E de todos os cimentos foram satisfeitos até o cimento da amostra de número 9. Uma exceção é formada pelo cimento do exemplo 9, no qual a resistência à flexão, ficou abaixo de cerca de 5 MPa. Também esta descoberta é aceitável totalmente para um cimento ósseo de PMMA de spacer, porque o cimento ósseo de PMMA do spacer é implantado apenas temporariamente e não precisa apresentar nenhuma resistência duradoura.

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Amostra N^o	Flexão de 4-Pontos
	Resistência à Flexão [MPa]	Módulo E [MPa]
1	60,9	2516
2	60,8	2651
3	55,4	2657
4	61,3	2.722
5	53,9	2.654
6	51,2	2.826
7	52,1	2.768
8	54,9	2.728
9	45,3	2.671
10	61,5	2686
11	58,9	2859
12	61,2	2867
13	56,7	2773
14	60,7	2859
15	55,6	2917
16	59,7	2923
17	53,8	2863
[0025] Além d	isso outros três cimentos sem antibiótico foram pre-

parados e determinou-se sua resistência à flexão e seu módulo de flexão.

Exemplo N^o	Peróxido de Dibenzoíla	Polimetilmetacrilato co-metilacrilato	Opaco
18	0,4 g	33,6 g	6,0 g CaCO3
19	0,4 g	33,6 g	6,0 g MgCO3
20	0,4 g	33,6 g	6,0 g CaSO4x₂H₂O

Amostra N^o	Flexão de 4-Pontos
	Resistência a Flexão [MPa]	Módulo E [MPa]
18	58,5	2820
19	58,9	2702
20	60,0	2619

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11/11 [0026] A seguir preparou-se também cimentos ósseos de PMMA de spacer com sulfato de bário e com tântalo como contraste opaco a raio X opcional. Assim foram empregados sulfato de bário em pó e pó de tântalo. Os cimentos do exemplo 21 e 24 misturaram-se sem problema e mostraram uma liberação de substância ativa comparável como o corpo de prova do exemplo 7.

Exemplo N^o	Composição do pó de cimento
Peróxido de diben- zoíla	Polimetilme- tacrilato co- metilacrilato	Opaco	Opaco degradável	Sulfato de gentamicina (AK600)
21	0,4 g	33,7 g	2,0 g Sulfato de bário	3,9 g CaSO4x 2H2O	1,66 g (corresponde a 1,0 g de base de gentamicina)
22	0,4 g	33,7 g	2,0 g pó de tântalo	3,9 g CaSO4x 2H2O	1,66 g (corresponde a 1,0 g de base de gentamicina)
23	0,4 g	33,7 g	2,0 g Sulfato de bário	3,9 g CaCO3	1,66 g (corresponde a 1,0 g de base de gentamicina)
24	0,4 g	33,7 g	2,0 g de pó de tântalo	3,9 g MgCO3	1,66 g (corresponde a 1,0 g de base de gentamicina)

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Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Cimento ósseo de polimetilmetacrilato, caracterizado pelo fato de que contém um antibiótico e um contraste opaco a raio X hidroliticamente degradável, selecionado do grupo que consiste em carbonato de cálcio, carbonato de magnésio e suas misturas, em que o opaco a raio X tem uma dureza segundo Mohs igual à 3 ou menos e uma solubilidade em água à temperatura ambiente menor do que 4 g por litros.
2. Cimento ósseo de polimetilmetacrilato, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o contraste opaco a raio X hidroliticamente degradável é microporoso e opcionalmente contém um coadjuvante farmacêutico.
3. Cimento ósseo de polimetilmetacrilato, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que, adicionalmente ao constraste opaco a raio X hidroliticamente degradável, está contido sulfato de bário ou tântalo.
4. Cimento ósseo de polimetilmetacrilato, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que estão contidos, como contraste opaco a raio X hidroliticamente degradável, carbonato de cálcio, carbonato de magnésio, dihidrato de sulfato de cálcio e hemihidrato de sulfato de cálcio ou suas misturas.
5. Cimento ósseo de polimetilmetacrilato, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o contraste opaco a raio X está disponível no total em até 5-20 % em peso.

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