JP2017520596A - インプラントの固定を補強する注入用骨代用材 - Google Patents

Abstract

本発明は、引張力、剪断力、及びねじり力の１又は複数に対する組成物の抵抗を高めるための環状糖ペプチドの使用であって、該組成物が骨代用粉末と、水性液体と、該環状糖ペプチドとを含む、使用に関する。また、本発明は、インプラントを受ける哺乳動物の筋骨格障害の治療における使用に対する、インプラントの安定化のために骨の再成長を高めるための組成物、及び該哺乳動物の治療に上記組成物を使用する方法に関する。上記組成物は、骨代用粉末と、水性液体と、環状糖ペプチドとを含む。【選択図】図６

Description

本発明は、引張力、剪断力及びねじり力の１又は複数に対して骨代用組成物の抵抗を高めるための環状糖ペプチドの使用に関する。該骨代用組成物は、混合により、整形外科手術における使用に対する注入用及び／又は成形用の硬化可能な組成物を形成し、該組成物は、インプラントと組み合わせて該インプラントの固定を高め、それにより該インプラントの安定化に必要な骨の再成長を高めるため採用される。

前世紀まで、医師は、身体の外側から骨の支持及び安定化を行うためギプス及び副子に頼っていた。無菌の外科的手技の到来は、感染のリスクを減少し、医者が折れた骨を内部で固定し安定化することを可能とした。現在、インプラントは、折れた骨の修復、また同様に関節置換術に対して、整形外科において幅広く使用される。内固定は、骨が体重及び運動を支持するのに十分強くなるまで折れた骨を安定化し、支持するようにはたらく。内固定は入院滞在期間を短くし、より早期に患者の機能回復を可能とし、折れた骨の偽関節（不適当な治癒）及び変形癒合（不適当な位置での治癒）の発生を減少する。

骨折を固定するための外科的手技の間、骨フラグメントを最初にそれらの正常な配置に整復する（変える（reduced））。その後、骨フラグメントを、例えばプレート、スクリュー、ピン、ネイル、及びワイヤ等の特殊なインプラントで固定する。スクリューは、他のどの種類のインプラントよりも頻繁に内固定に使用される。スクリューは単純なデバイスであるが、骨折の種類及びどのようにスクリューが使用されるかに応じて種々のデザインがある。スクリューは、種々の大きさの骨との使用に対して種々のサイズで入荷される。スクリューを、骨折を保持するため単独で使用してもよく、プレート、ロッド又はネイルと共に使用してもよい。プレートは、スクリューで骨に装着される内副子としてはたらき、骨の破片を押さえるようにはたらく。骨が治癒した後はスクリューを留置してもよく、除去してもよい。

長管骨（例えば、大腿骨及び脛骨）の幾つかの骨折では、ロッド又はネイルを骨の中空に挿入することにより骨の欠片を押さえることができる。ロッドの各末端においてスクリューを使用し、その骨折が短縮又は回転しないようにし、また骨折が治癒するまでロッドを固定する。ロッド及びスクリューを治癒が完了した後に骨に留置してもよい。内固定に使用されるインプラントは、通常、耐久力があり強固なステンレス鋼及びチタンから作製されるが、それら本来の強度は、部分的に弱い骨に挿入された場合、強固な初期固定の達成に寄与することができない。正しい位置に折れた骨を配置し、安定化するためのスクリューの使用は、早すぎるデバイスの脱離及び骨折の治癒の遅延のリスクを減少するため強固な初期固定を必要とする。これは、プレート又はロッドを配置するためにスクリューを使用する場合、手術後に、スクリューのゆるみ又は完全な脱離をもたらす可能性のある引張応力及び／又は剪断応力で構成され得る引抜力にスクリューが供される場合にはなおさらである。手術から数週後、骨成長及び骨折の治癒は、必要に応じて挿入されたスクリュー及びプレートを摘除することができるように、十分な機械的強度を伴う骨の形成をもたらす。

スクリュー、特に骨粗鬆症を患う患者の脊椎再構築術に使用される椎弓根スクリューの固定を補強するため、ポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）が使用されてきた。多くの不利益は、特に骨粗鬆症を患う患者の骨再建におけるＰＭＭＡ等の合成ポリマーの使用と関連する。最初に、ＰＭＭＡの重合の間に発生する熱は、近接する骨組織を破壊してインプラントと近接する骨組織との間の軟質な線維性の境界面を生じ、インプラント固定の不良をもたらす。次に、ＰＭＭＡは硬く非圧縮性であり、骨粗鬆症の患者の脊椎に挿入されたスクリューの補強に使用される場合、近接する脊椎（支柱）の骨折リスクを大きく増加する。さらに、ＰＭＭＡ型の合成ポリマーは生分解性ではなく、その結果、インプラントに近接する骨組織による後の置換が不可能である。挿入されたスクリューを後に摘除する必要がある場合があるため、スクリューを外科的に摘除する必要がある場合により大きな骨の損傷をもたらす可能性のある非生分解性のセメントの使用を回避することが重要である。

また、インプラントは、一次関節プロテーゼ手術を必要とする患者の治療、また関節再置換術によるプロテーゼの置換において益々使用されている。関節再置換術は、一次プロテーゼがポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）によって結合された場合に、外科医にとって大きな難題を提示する。ＰＭＭＡセメントは、海綿骨により挟み込まれ（interfoliate）得るため、その除去は硬化したＰＭＭＡと共に大量の内因性の骨の除去を必要とする。プロテーゼが感染すると、宿主細菌の成長の可能性があるため、残留する全てのＰＭＭＡを除去する必要がある。したがって、再置換術を行う場合、ＰＭＭＡ結合プロテーゼの除去は、骨における更なる空間及び欠損を生じる場合がある。その結果、セメントレスプロテーゼを使用して一次プロテーゼ手術を行うことは益々一般的になってきている。しかしながら、セメントレスプロテーゼの使用自体に問題がない訳ではない。セメントレスプロテーゼインプラントの最も一般的な失敗原因は、無菌性ゆるみ（aseptic loosening）及びプロテーゼ周囲骨溶解である。プロテーゼ残存率に対する移植後１年以内の一次全膝関節プロテーゼ（primary total knee prostheses）の即時の無菌性ゆるみの影響が非特許文献１によって研究された。この研究は、プロテーゼの移入（Ｘ線立体測定法を使用してプロテーゼ表面の任意の点における３Ｄ移入として測定）のｍｍ毎に、５年における再置換術の必要性が８％増加したことを明らかにした。

過去１０年間、股関節の関節再置換術においてもセメント固定を用いないプロテーゼが益々利用されてきた。セメントレス再置換プロテーゼの残存率は、予測が難しく、インプラントサイズの最適な選択、大腿骨の解剖、及び骨破壊の程度を含む多くの要因に依存する。これらの臨床パラメーターの正確な評価は、常に利用可能という訳ではない高度な手術の経験を必要とする。

一次関節置換術及び関節再置換術で使用される結合されていない（non-cemented）プロテーゼ、また同様に骨折の固定に使用されるインプラント等の筋骨格障害の治療で使用されるインプラントの即時の強固な安定化の不足により、インプラントと組み合わせて使用された場合に手術直後のそれらの固定を高めることができる新たなセメントが必要とされている。インプラントの固定の改善は、筋骨格障害を有する哺乳動物、例えばヒト、イヌ、ウマ、又はネコに恩恵を与えるであろう。

Pijls et al., 2012

本発明は、引張力、剪断力及びねじり力の１又は複数に対する組成物の抵抗を高めるための環状糖ペプチドの使用に関し、該組成物は、粉末成分と、水性液体成分と、環状糖ペプチド成分とを含み（又はそれらから本質的になり）、該粉末成分は硫酸カルシウム成分及び／又はリン酸カルシウム成分を含み（又はそれらから本質的になり）、該粉末成分と該水性液体成分と該環状糖ペプチド成分とが混合によりｉｎ ｖｉｖｏで硬化可能な注入用又は成形用の組成物を形成する。

さらに、本発明は、インプラントを受ける哺乳動物の筋骨格障害の治療における使用に対する、インプラントの安定化のために骨の再成長を高めるための組成物に関し、該組成物は粉末成分と水性液体成分と環状糖ペプチド成分とを含み（又はそれらから本質的になり）、該粉末成分は硫酸カルシウム成分及び／又はリン酸カルシウム成分を含み、該粉末成分と該水性液体成分と該環状糖ペプチド成分とが混合によりｉｎ ｖｉｖｏ硬化が可能な組成物を形成する。

インプラントを受ける哺乳動物の筋骨格障害の治療における使用に対する組成物の一実施の形態では、該哺乳動物は骨折を患っているか、若しくは代替的には関節置換術を必要とし、又は該哺乳動物は、例えば腫瘍若しくは感染症による骨セグメントの摘出を必要とし、又は該哺乳動物は、例えば先天性欠損、変形性関節症、若しくは異常な位置で治癒した骨折の結果として変形された骨の矯正手術を必要とする。

インプラントを受ける哺乳動物の筋骨格障害の治療における使用に対する組成物の更なる実施の形態では、上記粉末成分と水性液体成分と環状糖ペプチド成分とを混合し、該組成物は注入用及び／又は成形用である。したがって、本発明は、硫酸カルシウム成分及び／又はリン酸カルシウム成分と、水性液体（例えば水又は生理食塩水）中の環状糖ペプチド成分とを含むペーストを更に提供する。

本発明による環状糖ペプチドの使用、又はインプラントを受ける哺乳動物の筋骨格障害の治療における使用に対する組成物の或る実施の形態では、上記粉末成分は、硫酸カルシウム成分及びリン酸カルシウム成分を含み、上記水性液体成分及び上記環状糖ペプチド成分との混合により、注入用及び／又は成形用の組成物を形成する。

筋骨格障害の治療における上記使用又はその使用に対する上記組成物の一実施の形態では、上記環状糖ペプチドは、バンコマイシン、エレモマイシン、リストセチンＡ、テイコプラニン、テラバンシン、ブレオマイシン、ラモプラニン、及びデカプラニンの群から選択され、より好ましくはバンコマイシン、エレモマイシン、リストセチンＡ、テイコプラニン、及びテラバンシン（telｅvancin）の群から選択される。

一実施の形態では、上記哺乳動物は、ヒト、イヌ、ネコ（例えば家ネコ）、及びウマから選択される哺乳動物等の四肢動物（quadruped mammal）である。環状糖ペプチドの上記使用によるセラミック骨代用組成物は、上記組成物に対して上に定義される各々の特徴に関して、哺乳動物におけるインプラントの固定のための組成物に対応する。

本発明は、
ａ）３０重量／重量％〜５０重量／重量％の範囲の量のハイドロキシアパタイト、５０重量／重量％〜７０重量／重量％の範囲の量の硫酸カルシウム、及び環状糖ペプチドから本質的になる乾燥粉末組成物を水性液体と混合して注入用及び／又は成形用の組成物を形成することであって、環状糖ペプチドの量が注入用及び／又は成形用の組成物１ｍｌ当たり１ｍｇ〜６００ｍｇの範囲であることと、
ｂ）工程ａ）から得られた組成物を骨空洞に挿入することと、
ｃ）工程ｂ）において上記組成物を挿入する前又はその後のいずれかに骨空洞にインプラントを導入することと、
ｄ）上記注入用組成物をｉｎ ｖｉｖｏで硬化させることと、
を含む（又はそれらから本質的になる）、インプラントを固定する方法に更に関する。

インプラントを固定する方法の更なる実施の形態では、上記注入用及び／又は成形用の組成物は骨代用粉末１グラム当たり０．１ｍｌ〜２ｍｌ、好ましくは０．２ｍｌ〜０．７ｍｌの水性液体を含む。

更なる実施の形態であるインプラントを固定する方法は、工程（ａ）の前にインプラントを受けるための骨空洞を作製する工程を含む。

インプラントを固定する方法の更なる実施の形態では、該インプラントを１又は複数のスクリュー、ピン、ネイル、ロッド、ワイヤ、プレート、及びプロテーゼから選択する。プロテーゼは、股関節、膝、肩、指、足首、手首、及び肘の中から選択される関節の関節置換術に対するものであってもよい。さらに、プロテーゼは一次又は再置換プロテーゼであってもよい。プロテーゼは、チタン合金及び／又はコバルトクロムモリブデン（ＣｏＣｒＭｏ）合金を含んでもよい。

更なる実施の形態では、インプラントを固定する方法は、工程（ａ）の前に一次又は再置換プロテーゼを摘除して骨空洞を提供する工程を含む。

インプラントを固定する方法の更なる実施の形態では、硫酸カルシウム成分はα−硫酸カルシウム半水和物と、さらに、硫酸カルシウム二水和物及び塩化ナトリウムから選択される促進剤とを含む。さらに、一実施の形態では、上記骨代用粉末は１００μｍ未満の粒径を有する。

インプラントを固定する方法の更なる実施の形態では、上記水性液体はＸ線造影剤、及び／又は１若しくは複数の治療剤を含んでもよい。

オープンセル構造を有し、ヒト海綿骨に類似する１．５ｍｍ〜２．５ｍｍのセルサイズを有する、発泡ブロック（１５２２−５０７ブロック：Sawbones（商標）により供給されたオープンセル７．５＃、０．１２ｇ／ｃｃ）から切り抜いた８１ｃｍ^３（４．５×４．５×４ｃｍ^３）のブロックを示す図である。該発泡ブロック材料は、０．１２ｇ／ｃｃの密度を有し、圧縮強度は０．２８ＭＰａであり、圧縮弾性率は１８．６ＭＰａである。 上記発泡ブロック、及びプレートの中心を通って穿設された単一の穴によって穴が開いている皮質骨をシミュレートするため使用される２ｍｍの厚さのプレキシガラスプレート、及びStryker（Footandanklefixation.com）によって供給されたカニューレ状で部分的にねじ状の５．０ｍｍ×６０ｍｍの長さの鋼製スクリュー（Ａｓｎｉｓ（商標）ＩＩＩ）を示す図である。この段階では、３．５ｍｍのドリルを用いてSawbones（商標）ブロックに２ｃｍの深さの穴を穿設した。 予め穿設された穴によりプレキシガラスプレートを通して８１ｃｍ^３のブロックに挿入されたスクリューを示す図である。 ８１ｃｍ^３のブロックにプレキシガラスプレートを通して挿入されたスクリューを示す図であり、ここでスクリューはセラミック骨代用組成物によって補強される。プレキシガラスプレートは、海綿骨を取り囲む皮質骨層をシミュレートする。プレキシガラスプレートの穴はプレキシガラスと係合するねじ山を用いることなくスクリューを通すことができるように十分な大きさである。 引抜き試験において挿入されたスクリューに対して印加された軸力を説明する絵である。 ブロックから挿入されたスクリューを引き上げるのに必要な力を測定するため使用される、ＭＴＳ Ｉｎｓｉｇｈｔ ５シングルカラム材料試験ワークステーション（MTS Insight 5 single column material testing workstation）に据え付けられた発泡ブロック及び挿入されたスクリューを示す図である。 湿潤状態で維持されるモデル発泡ブロックに挿入された１０個のスクリューの各々を引き上げるのに必要な引抜力（ニュートン）のプロファイルを示す図であり、挿入されたスクリューは補強されていない（参照試料）。 湿潤状態で維持されるモデル発泡ブロックに挿入された１０個のスクリューの各々を引き上げるのに必要な引抜力（ニュートン）のプロファイルを示す図であり、挿入されたスクリューは硫酸カルシウム及びハイドロキシアパタイトのセラミック骨代用組成物（「ＣＳＨ／ＨＡ」）によって補強されている。 湿潤状態で維持されるモデル発泡ブロックに挿入された１０個のスクリューの各々を引き上げるのに必要な引抜力（ニュートン）のプロファイルを示す図であり、挿入されたスクリューはゲンタマイシンで補足されたセラミック骨代用組成物（「ＣＳＨ／ＨＡ＋Ｇｅｎｔａ」）によって補強されている。 湿潤状態で維持されるモデル発泡ブロックに挿入された１０個のスクリューの各々を引き上げるのに必要な引抜力（ニュートン）のプロファイルを示す図であり、挿入されたスクリューはバンコマイシンで補足されたセラミック骨代用組成物（「ＣＳＨ／ＨＡ＋Ｖａｎｃｏ」）によって補強されている。＊で標識されるプロファイルは、ＭＴＳロードセルの上限（５００Ｎ）に達した。 湿潤状態で維持されるモデル発泡ブロックに挿入されたスクリューを引き上げるのに必要な引張力（ニュートン）を示す図であり、挿入されたスクリューは、セラミック骨代用組成物（「ＣＳＨ／ＨＡ」）、ゲンタマイシンで補足されたセラミック骨代用組成物（「ＣＳＨ／ＨＡ＋Ｇｅｎｔａ」）、又はバンコマイシンで補足されたセラミック骨代用組成物（「ＣＳＨ／ＨＡ＋Ｖａｎｃｏ」）のいずれかで補強される。プロットの各バーは、規定の条件下で試験した１０個の試料に対する平均ピーク力（標準偏差を伴う）を表す。 挿入されたスクリューに対するねじり力又は剪断力を誘導及び測定する方法を説明する絵である。補強された発泡体からトルクドライバーを用いてインプラントを回し抜くことによってねじり力を測定することができる。

用語の定義：
「補強された」：本明細書でインプラントに関して使用される場合、骨組織における固定を改善するための硬化性骨代用セメントと共に移植されるインプラントを指す。

「から本質的になる」：この用語は、本発明の方法、組成物、粉末成分、及び注入用及び／又は成形用の組成物の各々に関して、そこに列挙される工程及び／又は原料を必ず含み、各々は本発明の基本的及び新規な特性に実質的に影響を及ぼさない列挙されていない工程及び／又は原料に対して更に開放される。

「環状糖ペプチド」は、バンコマイシン、エレモマイシン、リストセチンＡ、テイコプラニン、テラバンシン、ブレオマイシン、ラモプラニン、及びデカプラニンを含む環状糖ペプチド抗生物質によって例示されるような、制限された構造的柔軟性、水溶性、並びに酸及び塩基との反応能力を有する大きな両性の（amphotheric）有機的構造を特徴とする非リボソーム環状糖ペプチドである。

「引抜強度」は、被験体における骨組織内での移植後のインプラントの固定強度であり、移植の間又はその後にインプラントに印加される様々な応力の結果としてのインプラントの移植部分からの脱離に対するインプラントの対応する抵抗である。これらの応力は引張応力及び／又は剪断応力であってもよく、それらの各々は本明細書に記載されるように測定され得る。

発明の詳細な説明
本発明は、インプラントを受ける哺乳動物の筋骨格障害の治療における使用に対する、インプラントの安定化のために骨再成長を高めるための組成物を提供する。ＰＭＭＡセメントとは対照的に、本発明の組成物は、吸収されて新たな骨の内植を促進する、硫酸カルシウム成分及び／又はリン酸カルシウム成分を含む、二相性セラミック骨代用材で構成される（Zampelis et al.）。上記組成物の成分は、混合の後、インプラントが挿入される骨空洞へと注入又は成形され得る組成物又はペーストを形成する。上記治療における本発明の組成物の使用は、スクリュー、ピン、ネイル、ロッド、ワイヤ、プレート、人工関節のステム等の挿入されたインプラントの予想外に強固な初期固定を提供し、折れた骨の正確な整列又は置換関節を手術中及び手術後に維持することを確実にし、後の微小揺動を最小化する。インプラントの微小揺動はインプラント手術後の骨の再成長を妨害／中断することが知られており、哺乳動物における長期のインプラント安定性に重要であり、最小化されない場合には最終的にはインプラントの脱離をもたらす可能性がある。したがって、骨再成長の促進及びこの再成長の微小揺動による中断の予防の特性を併せ持つ本発明の組成物は、インプラント固定及びインプラント安定化の予想外の増強をもたらし、インプラントを受ける哺乳動物における長期に亘る筋骨格障害の治療に必須である。

上記組成物は、例えば骨折等の筋骨格障害を患う哺乳動物におけるインプラント又は関節置換術を必要とする哺乳動物におけるプロテーゼの固定のために意図され、該組成物は、粉末成分と環状糖ペプチド成分と水性液体成分とを含み（又はそれらから本質的になり）、該粉末成分、環状糖ペプチド成分及び水性液体成分は、混合によりｉｎ ｖｉｖｏでの硬化が可能な組成物を形成する。上記粉末成分は、特にセラミック骨代用組成物としての使用に適している硫酸カルシウム成分及び／又はリン酸カルシウム成分を含む（又はそれらから本質的になる）。上記環状糖ペプチド成分は乾燥成分であってもよく、又は液体成分は環状糖ペプチドを含んでもよい。

硫酸カルシウム成分は硫酸カルシウム半水和物を含んでもよく、また促進剤と合わされてもよく、該促進剤は、水和による硫酸カルシウム半水和物のｉｎ ｖｉｖｏでの硬化のため、例えば硫酸カルシウム二水和物及び塩化ナトリウム等の好適な塩から選択され得る。上記促進剤が塩化ナトリウムである場合、これは、好適には生理食塩水溶液として水性液体として提供されてもよい。

硫酸カルシウム半水和物は、α−又はβ−硫酸カルシウム半水和物であってもよく、α−硫酸カルシウム半水和物が好ましく、好適には粉末化された硫酸カルシウム半水和物は５００μｍ未満、例えば１００μｍ未満の粒径を有するか、又は９９％の粒子が８０μｍ未満の粒径を有する場合である。

硫酸カルシウム半水和物（ＣＳＨ）を水性液体と混合すると、下記（１）の反応機構に従って硫酸カルシウム二水和物（ＣＳＤ）へと水和される。
ＣａＳＯ_４・０．５Ｈ_２Ｏ＋１．５Ｈ_２Ｏ→ＣａＳＯ_４・２Ｈ_２Ｏ＋熱（１）

骨代用粉末中の促進剤は、ＣＳＨの水和速度、そのＣＳＤへの再結晶化の速度を増すようにはたらく。促進剤が粉末化ＣＳＤである場合、５００μｍ未満、例えば１５０μｍ未満、又は例えば１００μｍ未満の好適な粒径を有する。

微粒子硫酸カルシウム二水和物は、骨代用粉末の総重量の０．１重量／重量％〜１０重量／重量％、例えば０．１重量／重量％〜２重量／重量％の量で存在するものとする。

粉末化リン酸カルシウム成分は、例えば、非晶質リン酸カルシウム（ＡＣＰ）、リン酸一カルシウム一水和物（ＭＣＰＭ；Ｃａ（Ｈ_２ＰＯ_４）・２Ｈ_２Ｏ）、リン酸二カルシウム二水和物ＤＣＰＤ（ブルシャイト；ＣａＨＰＯ_４・２Ｈ_２Ｏ）、リン酸八カルシウム（Ｃａ_８（ＨＰＯ_４）_２（ＰＯ_４）_４・５Ｈ_２Ｏ）、カルシウム欠損ハイドロキシアパタイト（ＣＤＨＡ；Ｃａ_９（ＨＰＯ_４）（ＰＯ_４）_５（ＯＨ））、リン酸三カルシウム（ＴＣＰ；Ｃａ_３（ＰＯ_４）_２）、及びハイドロキシアパタイト（ＨＡ；Ｃａ_１０（ＰＯ_４）_６（ＯＨ）_２）であってもよい。粉末化リン酸カルシウム成分はハイドロキシアパタイト又はリン酸三カルシウムであることが好ましく、ここでハイドロキシアパタイト又はα−リン酸三カルシウムは１００μｍ未満の粒径を有する。ＨＡ粉末は焼結され、微粒子化されて、９０％超、９５％以上等、例えば９９％の結晶ＨＡを含有することが好ましい。ＨＡ粉末は、（国際出願ＰＣＴ／ＥＰ２０１４／０５３３３０号）に記載されるように１００℃〜９００℃で１０分間〜１０時間（例えば５００℃で２時間）更に熱処理されていてもよい。

粉末化リン酸カルシウム成分がリン酸三カルシウムである場合、微粒子リン酸カルシウム硬化体等のそれ自体既知の促進剤を添加することが有利である。微粒子リン酸カルシウム硬化体は、１００μｍ未満、好適には５０μｍ未満の粒径を有し、骨代用粉末中０．１重量／重量％〜１０重量／重量％、例えば０．５重量／重量％〜５重量／重量％のリン酸カルシウムを含むものとする。

リン酸カルシウムのリン酸カルシウム硬化体への反応もまた、乾燥粒子として又は水性液体中に溶解して添加され得る、リン酸塩、例えばリン酸水素二ナトリウム（Ｎａ_２ＨＰＯ_４）の添加によって加速され得る。この場合、促進剤は、０．１重量％〜１０重量％、例えば１重量％〜５重量％の濃度で水性液体中に存在するものとする。

硬化セラミック骨代用組成物に初期強度を与えるため、硬化されるリン酸カルシウムを使用する場合、硫酸カルシウム半水和物は水性液体と混合される乾燥粉末の２重量％〜８０重量％、好ましくは１０重量％〜３０重量％を占めるものとする。同様に、リン酸カルシウムがリン酸カルシウム硬化体へと変換される場合、リン酸カルシウムは乾燥粉末の２０重量％〜９８重量％、好ましくは７０重量％〜９０重量％を占めるものとする。リン酸カルシウム成分としてハイドロキシアパタイトを使用する場合、ハイドロキシアパタイトは、好適には乾燥粉末の３０重量％〜５０重量％、例えば約４０重量％を占め、この場合ＣＳＨ＋ＣＳＤは乾燥粉末の５０重量％〜７０重量％、例えば約６０重量％を構成する。

本発明の組成物は、非リボソーム環状糖ペプチドを更に含み、該環状糖ペプチドは水性液体成分中に含まれてもよく、又は該組成物の乾燥成分として提供されてもよい。上記組成物への環状糖ペプチドの添加は、インプラントと共に骨空洞中へと導入された場合に挿入されたインプラントの固定強度を著しく高めることができる注入用組成物を生じることがわかった。環状糖ペプチドを含む組成物によって補強されたインプラントについて測定された固定の増強は、上記組成物のｉｎ ｖｉｖｏ硬化の直後に観察され、硬化は環状糖ペプチド含有組成物の混合の開始から２０分以内に起こる。本発明の組成物の使用によって提供された補強されたインプラントの固定強度は、インプラントの引抜強度を測定することによって決定され得る。引抜強度は、軸引張強度及び剪断強度の増加の組み合せを含む。本発明の組成物によって補強されたインプラントの引抜強度及びねじり力に対する抵抗を測定するためのｉｎ ｖｉｔｒｏの方法は実施例２に記載される。

本発明の非リボソーム環状糖ペプチドとして、バンコマイシン、エレモマイシン、リストセチンＡ、テイコプラニン、テラバンシン、ブレオマイシン、ラモプラニン、及びデカプラニン、又はそれらの組み合せが挙げられ、好ましくはエレモマイシン、リストセチンＡ、テイコプラニン、及びテラバンシン又はそれらの組み合せのいずれかが挙げられる。好ましい実施形態では、環状糖ペプチドはバンコマイシンであり、他の環状糖ペプチドと同様に、水溶性であり、酸及び塩基と反応することができ、制限された構造的柔軟性を有する大きな両性の（amphotheric）有機構造を特徴とする（Liskamp et al 2008）。上記組成物中のバンコマイシンは、塩酸バンコマイシンの形態で提供されることが好ましい。バンコマイシン等のこれらの環状糖ペプチドの特性を考慮すると、これらの環状糖ペプチドの１又は複数の官能基は、その引張強度、剪断強度及びねじり強度のいずれに関しても、硬化された場合にその構造上の強度を増すように上記組成物の成分と相互作用すると理論上想定される。重要なことには、硬化により引張強度、剪断強度、及びねじり強度を増加する環状糖ペプチド（例えばバンコマイシン）と上記組成物の他の成分との相互作用は、上記組成物が挿入されるｉｎ ｖｉｖｏの骨空洞内の条件に対応する、上記セメントが濡れた状態であって（およそ３５℃〜４２℃、例えば３７℃）の温度で維持される場合に起こる。骨空洞中の骨組織の官能基とこれらの環状糖ペプチドの官能基（複数の場合がある）との間で起こる相互作用（例えばイオン結合及び／又は化学結合）は、本発明の組成物によって補強される場合にインプラント固定の増強に寄与する。

環状糖ペプチドと併せたセラミック骨代用材を含む本発明の組成物は、骨減少症又は骨粗鬆症を更に患う哺乳動物における筋骨格障害の治療に使用される場合、特に有利である。骨粗鬆症の哺乳動物に注入又は成形される本発明の注入用及び／又は成形用の組成物（ペースト）は、その材料強度及び剛性がＰＭＭＡ等のアクリレート系セメントと比較して哺乳動物自体の骨組織のものに非常によく一致するため、近接する骨組織を損傷する可能性が低い。本発明の組成物は、筋骨格障害を有するヒト、イヌ、ネコ、又はウマの治療、特にヒトの治療に有用である。

環状糖ペプチド（例えばバンコマイシン）を含む好適な水性溶液は、溶液１ｍｌ当たり２ｍｇ〜１２５０ｍｇの塩酸バンコマイシン、例えば溶液１ｍｌ当たり少なくとも５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇ、６０ｍｇ、８０ｍｇ、１００ｍｇ、１２０ｍｇ、１４０ｍｇ、１６０ｍｇ、１８０ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇ、１０００ｍｇの環状糖ペプチド（例えば塩酸バンコマイシン）を含むものである。例えば、環状糖ペプチド（例えばバンコマイシン）を含む好適な水性溶液は、溶液１ｍｌ当たり３０ｍｇ〜５０ｍｇ、５０ｍｇ〜７０ｍｇ、７０ｍｇ〜９０ｍｇ、９０ｍｇ〜１２０ｍｇ、１２０ｍｇ〜１３０ｍｇ、１３０ｍｇ〜１５０ｍｇ、１５０ｍｇ〜１７０ｍｇ、１７０ｍｇ〜１９０ｍｇ、１９０ｍｇ〜２１０ｍｇ、２１０ｍｇ〜２５０ｍｇ、２５０ｍｇ〜５００ｍｇ、５００ｍｇ〜７５０ｍｇ、７５０ｍｇ〜１０００ｍｇの環状糖ペプチド（例えば塩酸バンコマイシン）を含むものである。

共に混合されて注入用組成物（ペースト）を形成する骨代用粉末成分及び水性液体成分を含む本発明の組成物は、ペースト１ｍｌ当たり１ｍｇ〜６００ｍｇ、例えばペースト１ｍｌ当たり少なくとも５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇ、６０ｍｇ、８０ｍｇ、１００ｍｇ、１２０ｍｇ、１４０ｍｇ、１６０ｍｇ、１８０ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、５００ｍｇ、５２５ｍｇ、５５０ｍｇ、５７５ｍｇ、及び６００ｍｇ又はそれら以下の環状糖ペプチド（例えばバンコマイシン）の環状糖ペプチド（例えばバンコマイシン）含有量を有する。例えば、好適なペーストはペースト１ｍｌ当たり５ｍｇ〜１５ｍｇ、１５ｍｇ〜２５ｍｇ、２５ｍｇ〜３５ｍｇ、３５ｍｇ〜４５ｍｇ、４５ｍｇ〜５５ｍｇ、５５ｍｇ〜６５ｍｇ、６５ｍｇ〜７５ｍｇ、７５ｍｇ〜８５ｍｇ、８５ｍｇ〜１０５ｍｇ、１０５ｍｇ〜１２５ｍｇ、１２５ｍｇ〜１４５ｍｇ、１４５ｍｇ〜１６５ｍｇ、１６５ｍｇ〜１８５ｍｇ、１８５ｍｇ〜２０５ｍｇ、２０５ｍｇ〜２１５ｍｇ、２１５ｍｇ〜２２５ｍｇ、２２５ｍｇ〜２５０ｍｇ、２５０ｍｇ〜３００ｍｇ、３３０ｍｇ〜３５０ｍｇ、３５０ｍｇ〜４００ｍｇ、４５０ｍｇ〜５００ｍｇ、５００ｍｇ〜５５０ｍｇ、５５０ｍｇ〜６００ｍｇの環状糖ペプチド（例えばバンコマイシン）を含むものである。注入用骨代用組成物（ペースト）を５０重量／重量％〜７０重量／重量％（例えば６０重量／重量％）の硫酸カルシウム成分（ＣＳＨ＋ＣＳＤ）及び３０重量／重量％〜５０重量／重量％（例えば４０重量／重量％）のハイドロキシアパタイトを含む（又はそれらから本質的になる）粉末と液体成分とから調製する場合であれば、ペーストはペースト１ｍｌ当たり５ｍｇ〜１５ｍｇ、１５ｍｇ〜２５ｍｇ、２５ｍｇ〜３５ｍｇ、３５ｍｇ〜４５ｍｇ、４５ｍｇ〜５５ｍｇ、５５ｍｇ〜６５ｍｇ、６５ｍｇ〜７５ｍｇ、７５ｍｇ〜８５ｍｇ、８５ｍｇ〜１０５ｍｇ、１０５ｍｇ〜１２５ｍｇ、１２５ｍｇ〜１４５ｍｇ、１４５ｍｇ〜１６５ｍｇ、１６５ｍｇ〜１８５ｍｇ、１８５ｍｇ〜２０５ｍｇ、２０５ｍｇ〜２１５ｍｇ、２１５ｍｇ〜２２５ｍｇ、２２５ｍｇ〜２５０ｍｇ、２５０ｍｇ〜３００ｍｇ、３３０ｍｇ〜３５０ｍｇ、３５０ｍｇ〜４００ｍｇ、４５０ｍｇ〜５００ｍｇ、５００ｍｇ〜５５０ｍｇ、５５０ｍｇ〜６００ｍｇの環状糖ペプチド（例えばバンコマイシン）を含む。上記ペーストは、該ペースト１ｍｌ当たり２０ｍｇ〜１５０ｍｇ、２０ｍｇ〜１４０ｍｇ、２０ｍｇ〜１２０ｍｇ、２０ｍｇ〜１００ｍｇ、２０ｍｇ〜８０ｍｇ、２０ｍｇ〜６０ｍｇ、３０ｍｇ〜１５０ｍｇ、３０ｍｇ〜１４０ｍｇ、３０ｍｇ〜１３０ｍｇ、３０ｍｇ〜１２０ｍｇ、３０ｍｇ〜１１０ｍｇ、３０ｍｇ〜１００ｍｇ、３０ｍｇ〜８０ｍｇ、４０ｍｇ〜１５０ｍｇ、４０ｍｇ〜１４０ｍｇ、４０ｍｇ〜１３０ｍｇ、４０ｍｇ〜１２０ｍｇ、４０ｍｇ〜１１０ｍｇ、４０ｍｇ〜１００ｍｇの環状糖ペプチドの環状糖ペプチド（例えばバンコマイシン）含有量を有することが好ましい。この組成を有するペーストは、いずれも注入用骨代用材に対して許容可能な硬化性能を示し、該ペーストを使用するインプラントの固定を利用する筋骨格障害の治療のための外科的手技と適合性があることを示した（実施例３）。

水性液体成分は、イオトロラン、イオキサグレート、イオデシモール、及びイオサルコールを含む米国特許第８，５８６，１０１号及び米国特許第５，４４７，７１１号に記載される薬剤等のＸ線造影剤を更に含んでもよい。好適には、上記薬剤は非イオン性で低モル浸透圧濃度の水溶性の造影剤、例えばイオヘキソール、イオジキサノール、イオベルソール、イオパミドール、及びイオトロラン（iotrolane）等のヨウ素含有水性液体である。水溶性非イオン性Ｘ線造影剤の代替物として、国際公開第２００９／０８１１６９号に開示される生体適合性であり生分解性のＸ線造影剤を含む生分解性粒子を使用して本発明の骨代用材において放射線不透過性を提供してもよい。水性液体は、促進剤として作用するための０．９重量／体積％の塩化ナトリウム等の塩化ナトリウムを含んでもよい。

粉末及び水性液体成分についての混合比率は液体対粉末比（liquid-to-powder ratio）（Ｌ／Ｐ）と呼ばれる。セラミック骨代用組成物中の水性液体は、０．１ｍＬ／ｇ〜２ｍＬ／ｇ、例えば０．２ｍＬ／ｇ〜０．７ｍＬ／ｇ、又は０．３ｍＬ／ｇ〜０．５ｍＬ／ｇの粉末を含むものとする。硬化時間を減少するため０．２ｍＬ／ｇ〜０．４ｍＬ／ｇといったより低いＬ／Ｐ比を採用してもよいが、より低いＬ／Ｐ比は上記組成物の注入性を損なう可能性がある。

一実施形態では、上記粉末は６０重量／重量％の硫酸カルシウム成分と４０重量／重量％のハイドロキシアパタイトとからなり、該硫酸カルシウム成分は５９．６重量／重量％の硫酸カルシウム半水和物と０．４重量／重量％の硫酸カルシウム二水和物とからなり、液体成分は溶液１ｍｌ当たり１００ｍｇ〜２５０ｍｇの環状糖ペプチド（例えばバンコマイシン）を含む。

骨代用粉末又は水性液体への添加のいずれかによって上記組成物に含まれる添加剤として、抗菌薬、化学療法剤、ビタミン、ホルモン、細胞分裂阻害剤、ビスホスホネート、成長因子、タンパク質、ペプチド、骨髄穿刺液、血小板富化血漿、及び脱灰骨等の１又は複数の治療剤が挙げられる。上記組成物に含まれるのに適した抗生物質は、グルコシド抗生物質からなる群、ペニシリンからなる群、セファロスポリンからなる群、抗真菌薬からなる群に属する１又は複数の抗生物質であるか、又は抗生物質はリファンピシン若しくはクリンダマイシンである。抗生物質剤（複数の場合がある）は、ゲンタマイシン、トブラマイシン、セファゾリン、リファンピシン、クリンダマイシン、ナイスタチン、グリセオフルビン、アンホテリシンＢ、ケトコナゾール、及びミコナゾールからなる一覧から選択されることが好ましい。上記組成物に含まれるのに適した追加の添加剤（組成物成分）として１又は複数の粘度調整剤が挙げられる。

本発明は、引張力、剪断力及びねじり力等の応力（stress force）に対する組成物の抵抗を高めるための非リボソーム環状糖ペプチドの使用を含み、該組成物は粉末成分及び水性液体成分を含み、更に環状糖ペプチド成分を含み、該粉末成分は硫酸カルシウム成分及びリン酸カルシウム成分を含み、該粉末成分及び水性液体成分及び環状糖ペプチド成分は混合によりｉｎ ｖｉｖｏで硬化可能な注入用組成物を形成する。環状糖ペプチド成分は乾燥成分として提供されてもよく、又は水性液体成分の構成成分として提供されてもよい。環状糖ペプチド成分は、バンコマイシン、エレモマイシン、リストセチンＡ、テイコプラニン、テラバンシン、ブレオマイシン、ラモプラニン、及びデカプラニンから選択されてもよく、より好ましくはバンコマイシン、エレモマイシン、リストセチンＡ、テイコプラニン、テラバンシンから選択されてもよい。バンコマイシンは、塩酸バンコマイシンの形態で提供されることが好ましい。硫酸カルシウム成分は、α−硫酸カルシウム半水和物及び追加的に促進剤を含んでもよく、該促進剤は硫酸カルシウム二水和物及び塩化ナトリウムから選択される。リン酸カルシウム成分はハイドロキシアパタイトであってもよく、又は代替的にはリン酸三カルシウム及びリン酸塩若しくはリン酸カルシウム硬化体であってもよい。骨代用粉末は、５０重量／重量％〜７０重量／重量％（例えば６０重量／重量％）の硫酸カルシウム成分（ＣＳＨ＋ＣＳＤ）及び３０重量／重量％〜５０重量／重量％（例えば４０重量／重量％）のハイドロキシアパタイトから本質的になってもよく、液体成分は溶液１ｍｌ当たり２ｍｇ〜１２５０ｍｇの塩酸バンコマイシンを含んでもよい。セラミック骨代用組成物は、セラミック骨代用粉末１グラム当たり０．１ｍｌ〜２ｍｌ、０．１ｍｌ〜１．９ｍｌ、０．１ｍｌ〜１．８ｍｌ、０．１ｍｌ〜１．７ｍｌ、０．１ｍｌ〜１．６ｍｌ、０．１ｍｌ〜１．５ｍｌ、０．１ｍｌ〜１．４ｍｌ、０．１ｍｌ〜１．３ｍｌ、０．１ｍｌ〜１．２ｍｌ、０．１ｍｌ〜１．１ｍｌ、０．１ｍｌ〜１．０ｍｌ、０．１ｍｌ〜０．９ｍｌ、０．１ｍｌ〜０．８ｍｌ、０．１ｍｌ〜０．７ｍｌ、０．１ｍｌ〜０．６ｍｌ、０．１ｍｌ〜０．５ｍｌ、０．５ｍｌ〜２．０ｍｌ、０．６ｍｌ〜２．０ｍｌ、０．７ｍｌ〜２．０ｍｌ、０．８ｍｌ〜２．０ｍｌ、０．９ｍｌ〜２．０ｍｌ、１．０ｍｌ〜２．０ｍｌ、１．１ｍｌ〜２．０ｍｌ、又は１．２ｍｌ〜２．０ｍｌ、より好ましくは０．２ｍｌ〜０．７ｍｌの水性液体を含み、水性液体中にＸ線造影剤（例えばイオヘキソール）を更に含んでもよい。

本発明は、
ａ）リン酸カルシウム成分（例えばハイドロキシアパタイト）及び／又は硫酸カルシウム、及び環状糖ペプチドから本質的になる乾燥粉末を水性液体成分と混合して注入用又は成形用の組成物を形成することであって、注入用又は成形用の組成物中の環状糖ペプチドの量が組成物１ｍｌ当たり１ｍｇ〜６００ｍｇの範囲であることと、
ｂ）工程ａ）で得られた組成物を骨空洞へと挿入することと、
ｃ）工程ｂ）で上記組成物を挿入する前又はその後のいずれかに骨空洞へとインプラントを導入することと、
ｄ）上記組成物をｉｎ ｖｉｖｏで硬化させることと、
を含む（それらから本質的になる）、インプラントを固定する方法を更に提供する。

一実施形態では、乾燥粉末は３０重量／重量％〜５０重量／重量％の範囲の量のリン酸カルシウム成分（例えばハイドロキシアパタイト）と、５０重量／重量％〜７０重量／重量％の範囲の量の硫酸カルシウムとから本質的になる。

上記方法は、工程（ａ）の前に、プロテーゼを受けるのに適した骨空洞を作製する工程、又は骨空洞を提供するため関節再置換術を必要とする哺乳動物からプロテーゼを除去する工程を更に含んでもよい。上記方法は、好適には筋骨格障害を患うヒト、イヌ、ウマ、又はネコ等の哺乳動物に対して行われる。

粉末成分、環状糖ペプチド成分及び水性液体成分は、無菌状態を必要とする本発明の治療法における使用に適した、無菌の形態で提供される。環状糖ペプチド成分は、環状糖ペプチド抗生物質、例えば、バンコマイシン、エレモマイシン、リストセチンＡ、テイコプラニン、テラバンシン、ブレオマイシン、ラモプラニン、及びデカプラニンから選択される１又は複数であってもよく、より好ましくはバンコマイシン、エレモマイシン、リストセチンＡ、テイコプラニン、及びテラバンシンから選択されてもよい。

セラミック骨代用材の粉末成分と水性液体と環状糖ペプチド成分との混合物を含む組成物を混合工程によって作製する。無菌条件下での混合を殺菌した混合手段において手動で行ってもよい。一実施形態によれば、殺菌した混合手段中の上記組成物を、その後、骨空洞へと上記組成物を導入するため使用され得る１又は複数の注入シリンジに導入してもよい（国際公開第２００５／１２２９７１号）。１５秒間〜１分間、例えば約３０秒間の初期混合時間が本発明を実施する際に適していることがわかった。粉末成分、環状糖ペプチド成分及び水性液体の混合に続いて、硬化し始める組成物が形成される。本記載内容において、「硬化させる」及び「硬化した」の表現を、骨代用粉末等の水硬セメントが水と反応する場合に起こる硬化反応を指すため使用する。セラミック骨代用組成物がＨＡを含む場合、環状糖ペプチドを含む混合された組成物の硬化を確実にするため、上に記載されるように（国際出願ＰＣＴ／ＥＰ２０１４／０５３３３０号）追加の加熱工程に供されたＨＡを使用することが好ましい。代替的には、国際公開第２０１１／０９８４３８号に記載されるように、第１の工程においてＨＡを含むセラミック骨代用組成物の粉末成分を液体成分と混合してペーストを形成し、その後、第２の工程で環状糖ペプチド成分を該ペーストに添加し、混合してペーストの硬化を確実にする。

セラミック骨代用組成物は、上記組成物を硬化前に送達するための十分な作業時間を可能とする。セラミック骨代用組成物は、任意の好適な送達手段によって、例えば、注入シリンジを使用して、骨空洞へと導入され得る。上記組成物を送達するシリンジには好適なカニューレゲージ、例えば１６Ｇを有するカニューレが設けられる。１６Ｇカニューレシリンジを使用する場合、セラミック骨代用組成物の送達に対する作業時間はおよそ６分間である。この時間ウインドウは、骨代用組成物を混合し、注入するのに十分広いタイムスパンを残し、手術中にしばしば起きる遅延を最小限に抑えることを可能とする。セラミック骨代用組成物がインプラントの挿入の後に骨空洞へと導入される場合、上記組成物を充填した注入シリンジの使用は特に好適な場合がある。

挿入されたインプラント（例えば、スクリュー、ピン、ネイル、ワイヤ、プレート、ロッド、及び一次プロテーゼ又は関節再置換プロテーゼ）は骨空洞へと導入され、ここで骨空洞に注入又は成形されたセラミック骨代用組成物と接触する。最初の混合からのセラミック骨代用組成物の最終硬化時間は約８分間〜２０分間であることから、これはセラミック骨代用組成物とインプラントとの両方を該組成物が硬化する前に骨空洞へと導入するための十分な時間ウインドウを残す。本発明の組成物、及び該組成物を使用する治療法は、骨折、再硬化している骨（re-setting bones）を有する哺乳動物の治療、また同様に一次関節置換術又は関節再置換術を必要とする哺乳動物の治療における使用に対する。耐荷重性の一次又は再置換プロテーゼを股関節、膝、肩、指、足首、手首、及び肘の関節に使用してもよい。関節再置換術は、失敗したプロテーゼの置換を含み、失敗したプロテーゼは一次プロテーゼであってもよく、又は再置換プロテーゼであってもよい。治療法は、骨代用組成物及びプロテーゼを受ける骨空洞を作製する追加の工程を含んでもよく、又は失敗した既存のプロテーゼを除去する追加の工程を含んでもよい。本発明の組成物を採用する治療法は、筋骨格障害を有するヒト、イヌ、ネコ、又はウマ、特にヒトの治療に有用である。

骨空洞の作製は損傷した骨の除去を必要とする可能性があり、既存のプロテーゼを除去する場合、これはプロテーゼの受け取り及び固定に適した骨空洞を提供するためＰＭＭＡセメントの除去を含む場合がある。好適には、ストレートボックス（straight box）又はオフセットチゼル（offset chisel）を、プロテーゼが移植される骨管（canal of the bone）の配置を決定するため、またスターターリーマーの受け入れのため管を空にするため使用してもよい。その後、Ｔ字ハンドル上の単一のスターターリーマーを使用し、リーマーを手術前のＸ線を鋳型とするサイズプロテーゼ（size prosthesis）に適したレベルまで導入する骨管の、遠位部分への開口を開始してもよい。その後、サイズの大きくなる１又は複数の穴くり器（broach）を使用して、移植されるプロテーゼに対するタイトフィットを確実にするように選択されるテンプレートインプラントサイズに達するまで骨管の近位部分を拡大してもよい。骨代用組成物を上記空洞に導入した後、プロテーゼステムを圧入によりその位置に入れることができる。

骨空洞へと導入される一次又は再置換プロテーゼは、典型的にはステム又は突出ペグ（protruding peg）を有し、これらは溝付き及び／又は先細りしていてもよく、それらの寸法は骨空洞に詰め込まれた場合にぴったりと合うように選択される。選択されるプロテーゼは、通常それ自体は被覆されていないプロテーゼであり、典型的には金属、例えばチタン合金、又はコバルトクロムモリブデン（ＣｏＣｒＭｏ）合金から作製されるステムを有する。プロテーゼは、研磨加工された表面を有してもよく、又は代替的には表面の少なくとも一部が被覆されていてもよく、例えば多孔質チタン表面コーティングを多孔質プラズマスプレーとして塗布してもよい。プロテーゼが少なくとも部分的に被覆されている場合、追加の好適なコーティング材料として、ハイドロキシアパタイトコーティング等のリン酸カルシウムコーティングが挙げられる。典型的には、プロテーゼの遠位ステム領域は研磨加工された表面を有する。股関節プロテーゼは、モジュラープロテーゼ又はモノブロックプロテーゼであってもよく、長いステムを有するか又は大腿骨空洞への挿入のため標準的な長さのステムを有してもよい。膝関節プロテーゼは、モジュラーステム及び任意に摘除される脛骨表面における対応する空洞に挿入されてモジュラー脛骨トレーを脛骨に留めるようにはたらくペグを有する脛骨インプラントを備える。全膝関節プロテーゼは、脛骨空洞へと挿入され、膝蓋骨部分から伸びるペグを用いて大腿骨へと留められ得る、大腿骨に据え付けられた膝蓋骨部分を更に備える。肩関節プロテーゼは、摘除された上腕骨表面における対応する空洞へと挿入されて上腕骨にモジュラー上腕骨トレーを留めるようにはたらく、モジュラーステムを有する上腕骨インプラントを備える。対応する関節成分は、ペグを用いて留めることができ、関節成分から伸びる、すなわち関節窩に挿入される、関節骨に据え付けられる。

スクリュー、ピン、ネイル、ワイヤ、プレート、又はロッド等の骨折手術で使用されるプロテーゼは、典型的には鋼、チタン合金又はコバルト合金から製造される。

骨折を伴う哺乳動物、又は一次関節置換術若しくは関節再置換術を必要とする哺乳動物の治療は、最近の研究（Wazen RM 1 et al (2013)）によりプロテーゼの失敗の主な原因であることが示された微小動揺によって引き起こされる問題に対処する必要がある。インプラントと骨との間の境界面における微小動揺は、宿主骨と接触しているインプラントの量、インプラントと直接接触する骨の強度、及び２つの表面の間の摩擦係数の関数である。低いカットオフレベルより上では、反復する微小動揺は骨の成長を阻害し、後のインプラントのゆるみをもたらす。

骨材料、特に海綿骨材料におけるスクリュー、ピン、ワイヤ、プレート、又はネイルの形態のインプラントの効果的な固定は、骨空洞内でのタイトフィットを必要とするが、さらに、挿入されたインプラントの全表面と骨空洞の壁との間の直接接触に依拠する。海綿骨の細胞様構造で導入される空洞は、骨材料とインプラントとの間の直接接触を達成するのに十分均一な壁を有するとは限らない。手術中のインプラントの不十分な固定は即時のインプラントのゆるみ又はずれをもたらす場合があると同時に、不十分な固定は、骨の治癒を損ない、最終的にはインプラントのゆるみ及びずれをもたらす微小動揺の原因となる。本発明の注入用組成物は、インプラント表面と該インプラントが挿入される骨空洞の壁との間の空間を充填することを可能とする流体特性を有する。上記組成物は、外科医によって挿入された各インプラントが「リアルタイムの」外科的手技の間に堅固に固定されるように、混合から約２０分以内に硬化し、折れた骨を整列する際に生じる引抜力（引張力及び／又は剪断力を含む）に耐えることができる。また、１又は複数の挿入されたインプラントの固定強度の増大は、手術後の日々の効果的な骨の再成長を阻害する微小動揺による影響のリスクを最小化する。

ほとんどの場合、一次又は再置換プロテーゼのステムの機械的固定はテーパーステム（tapered stem）の先に向けて配置される短い領域に依拠し、テーパーステムの寸法はプロテーゼが挿入される骨空洞との正確なタイトフィットを確実にする。移植直後は８０％〜９０％もの上記プロテーゼ表面は骨空洞の壁と直接接触していないことが多く、最大１ｍｍ以上の空隙によって分離されている。微小動揺のリスクは、プロテーゼステムのより大きな部分が骨空洞の壁と密着することができる場合に減少される。また、ここでは、本発明の注入用又は成形用の組成物は、硬化前にプロテーゼのステムと骨空洞との間の最大１ｍｍ以上の空隙を充填し、その後、硬化により骨空洞中のテーパーステムの全長に亘って増強された固定を提供する。

再置換プロテーゼの固定は、同様に、骨空洞へと上記組成物を導入することによって増強され、ここで骨空洞と再置換プロテーゼとの間の直接接触がプロテーゼステムの末端に向けて短い領域に限定される。関節再置換術は一次又は再置換プロテーゼ及びあらゆる残存ＰＭＭＡ型セメントの除去を必要とし、しばしば骨空洞の上部の割れ目及び凹凸をもたらす再置換プロテーゼを受ける拡張された骨空洞の作製を必要とする。本発明の組成物は、硬化前にこれらの割れ目及び凹凸を埋める能力のおかげで、引抜強度が増強された再置換プロテーゼの即時固定を保証する。

本研究では、本発明者らは、環状糖ペプチドを含有する注入用の硬化可能な硫酸カルシウム／ハイドロキシアパタイト骨代用組成物が人工海綿骨組織におけるインプラントの固定を高め、骨代用組成物単独と比較してより大きな引抜強度を提供することを示す。本研究で使用した材料を以下に列挙する。

粉末
実施例で使用した合成の硫酸カルシウム半水和物（ＣＳＨ）及び硫酸カルシウム二水和物（ＣＳＤ）の純度は、ヨーロッパ薬局方の研究書「Calcium Sulfate Dihydrate」01/2002:0982及び米国薬局方２５／国民医薬品集２０の「Official Monograph for Calcium Sulfate」の両方に述べられる試験必要条件を満たす。ＣＳＨの粒度分布は０．１μｍ〜８０μｍであった。促進剤ＣＳＤの粒度分布は０．１μｍ〜１００μｍであった。

実施例で使用したハイドロキシアパタイト（ＨＡ）粉末は沈殿反応により製造され、高温で焼結（１２７５±５０℃で４時間）され、微粒子化された。さらに、環状糖ペプチド成分と組み合わせて使用される粉末成分中のＨＡを、５００℃で２時間に亘り更に熱処理した（国際出願ＰＣＴ／ＥＰ２０１４／０５３３３０号）。ＨＡ粉末は、ＡＳＴＭ Ｆｌ１８５−０３「Standard Specification for Composition of Hydroxylapatite for Surgical Implants」及びＩＳＯ １３７７９−１「Implants for surgery -- Hydroxyapatite-- Part 1 : Ceramic hydroxyapatite」の規格を満たす。ＨＡの粒度分布は、比表面積１０ｍ^２／ｇ未満を有する０．１μｍ〜３５μｍであった。

液相
実施例では、イオヘキソール溶液又は生理食塩水のいずれかを液相として使用した。

使用したイオヘキソール溶液は、注入用水（ＷＦＩ）、イオヘキソール、トロメタモール緩衝液（Ｔｒｉｓ：トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン）及びキレート剤であるエデト酸カルシウム二ナトリウム（カルシウムＥＤＴＡ）からなるものとした。イオヘキソール溶液は、イオヘキソール注射に関する米国薬局方に述べられる要求を満たす。さらに、イオヘキソール、トロメタモール及びエデト酸カルシウムナトリウムの含有量は、標準に従う各具体的な要求を満たす。

生理食塩水溶液は注入用水（ＷＦＩ）中０．９重量％のＮａＣｌからなるものとした。使用した生理食塩水は、Ｐｈ ＥＰ ０１９３の塩化ナトリウムに述べられる要求を満たす。

液相としてイオヘキソール又は同様のＸ線剤（X-ray agent）を含む溶液を有する理由は、骨代用材料の放射線不透過性を増すためであった（国際公開第０３／０５３４８８号を参照されたい）。

インプラント固定の増強のため試験された追加の有機化合物：
実施例において２つの成分、すなわち硫酸ゲンタマイシン及び塩酸バンコマイシンの添加を試験した。硫酸ゲンタマイシン［ＣＡＳ １４０５−４１−０］は、ゲンタマイシンに感受性の生物、特にグラム陰性生物によって引き起こされる様々な感染症の治療に使用され得る放線菌に由来する薬効範囲の広いアミノグリコシド抗生物質として知られている。硫酸ゲンタマイシンは、Ｐｈ ＥＰの硫酸ゲンタマイシンＲＳに述べられる要求を満たす。

塩酸バンコマイシン［ＣＡＳ １４０４−９３−９］は、スタフィロコッカス・アウレウス（Staphylococcus aureus）、スタフィロコッカス・エピデルミデス（Staphylococcus epidermidis）、アルファ及びベータ溶血性連鎖球菌、Ｄ群連鎖球菌、コリネバクテリウム、及びクロストリジウムを含むグラム陽性細菌に対して使用される環状糖ペプチド抗生物質として知られている。塩酸バンコマイシンはＰｈ ＥＰの塩酸バンコマイシンに述べられる要求を満たす。

一般特性
ＨＡとＣＳＨとを合わせることにより、合成骨代用材の吸収速度と骨の内植速度との間の最適な均衡が達成される。ＣＳＨは硬化プロセスの間ＣＳＤに変換される。ＣＳＤは、ＨＡに対して吸収性担体として作用する。ＨＡは遅い吸収速度、骨の内植を促進する高い骨伝導性を有し、新たに形成された骨に対する長期の構造的支持を与える。

実施例１
注入用二相性セラミック骨代用組成物の作製
本実施例では、３つの異なる種類の硬化性セラミック骨代用材料を作製した。３つの試料はいずれも５９．６重量％のα−ＣＳＨ、４０．０重量％のＨＡ、０．４重量％のＣＳＤ、及び同じ液体対粉末比（Ｌ／Ｐ＝０．４３ｍＬ／ｇ）からなるものとしたが、液相及び添加される化合物の種類を変えた。以下の表を参照されたい。

ＣＳＨ／ＨＡ
１１．６ｇのセラミック骨代用材を、イオヘキソール（１８０ｍｇ Ｉ／ｍＬ）を含有する５．０ｍＬの液相と混合した（すなわちＬ／Ｐ比０．４３ｍＬ／ｇを与える）。特別に設計された混合及び注入デバイスを使用して３０秒間混合を行った（国際公開第２００５／１２２９７１号）。得られたペーストを１６Ｇ針で最大５分まで注入することができ、５分間〜７分間、手で成形することができた。ペーストの初期硬化時間は８分間であり、最終硬化時間は１５分間であった（ギルモア針により評価した；ＡＳＴＭ Ｃ２６６）。最大硬化温度は３８℃（ＡＳＴＭ Ｆ４５１）であった。高さ８ｍｍ及び直径４ｍｍのバーの濡れ圧縮強度（リンゲル溶液中で２４時間後）は６ＭＰａ〜１１ＭＰａであった。

ＣＳＨ／ＨＡ＋ゲンタマイシン
９．３ｇのセラミック骨代用材を生理食塩水及び２００ｍｇの予め溶解した硫酸ゲンタマイシン（３０ｍｇゲンタマイシン／ｍＬ溶液に対応する）を含有する４．０ｍＬの液相と混合し、１７．５ｍｇゲンタマイシン／ｍＬペーストの濃度を得た。Ｌ／Ｐ比は０．４３ｍＬ／ｇであった。

特別に設計された混合及び注入デバイスを使用して３０秒間混合を行った（国際公開第２００５／１２２９７１号）。得られたペーストを１６Ｇ針で最大６分まで注入することができた。ペーストの初期硬化時間は８分間であり、最終硬化時間は１０分間であった（ギルモア針により評価した；ＡＳＴＭ Ｃ２６６）。最大硬化温度は３７℃（ＡＳＴＭ Ｆ４５１）であった。高さ８ｍｍ及び直径４ｍｍのバーの濡れ圧縮強度（リンゲル溶液中で２４時間後）は９ＭＰａ〜１２ＭＰａであった。

ＣＳＨ／ＨＡ＋バンコマイシン
９．３ｇのセラミック骨代用材を、イオヘキソール溶液（１８０ｍｇ Ｉ／ｍＬ）及び予め溶解した塩酸バンコマイシン（１２５ｍｇバンコマイシン／ｍＬ溶液に対応する）を含有する４．０ｍＬの液相と混合し、６６ｍｇバンコマイシン／ｍＬペーストの濃度を得た。Ｌ／Ｐ比は０．４３ｍＬ／ｇであった。

特別に設計された混合及び注入デバイスを使用して３０秒間混合を行った（国際公開第２００５／１２２９７１号）。得られたペーストを１６Ｇ針で最大７分まで注入することができ、６分間〜８分間、手で成形することができた。ペーストの初期硬化時間は７分間であり、最終硬化時間は１２分間であった（ギルモア針により評価した；ＡＳＴＭ Ｃ２６６）。最大硬化温度は３９℃（ＡＳＴＭ Ｆ４５１）であった。高さ８ｍｍ及び直径４ｍｍ（リンゲル溶液中で２４時間後）のバーの濡れ圧縮強度は４ＭＰａ〜７ＭＰａであった。

３種類全てのＣＳＨ／ＨＡ骨代用材はいずれも、全ての試料の初期の濡れ圧縮強度が海綿骨の圧縮強度と同じ範囲（１ＭＰａ〜２０ＭＰａ）にある、同様の性能を有した。

実施例２
バンコマイシンを含む注入用二相性セラミック骨代用組成物がインプラントの固定を増強することを実証するためのモデルシステムの使用
インプラントの固定に対する実施例１に従って作製された注入用組成物の効果を、注入用組成物によって補強された海綿骨モデルに挿入されたスクリューの引抜強度及びねじり力に対する抵抗を決定することによってモデルシステムにおいて決定した。

海綿骨モデルは、Sawbones（商標）（Sawbones.com）により供給される硬いオープンセル発泡ブロック（製品番号１５２２−５０７）を含んだ。発泡ブロックは、９５％超が開放し、ヒト海綿骨に類似するセルサイズ１．５ｍｍ〜２．５ｍｍのセル構造を有し、動的試験又はセメント注入に適するものとした。発泡ブロックは０．１２ｇ／ｃｃの密度を有し、圧縮強度は０．２８ＭＰａであり、圧縮弾性率は１８．６ＭＰａであり、これは比較的程度が低く、インプラントの固定が特に難しい骨粗鬆症の骨を最もよく模倣することから使用された。

実験準備
骨モデルは、発泡ブロック（Sawbones（商標））から切り出した８１ｃｍ^３のブロック（図１Ａ）と、骨の緻密皮質層をシミュレートする２ｍｍの厚さのプレキシガラスプレートを含んだ。プレートは、該プレートの中心を通って穿設された単一の穴によって穿孔されており、スクリューは該プレートを通過することができるが取り付けられてはいない（図１Ｂ）。また、２ｃｍの深さの穴を３．５ｍｍのドリルビットを使用してブロックに予め穿設した。ねじ式のガイドワイヤ（２．０ｍｍ×１５０ｍｍの寸法を有する）を使用してカニューレ状のスクリューの後の正確な配置のため発泡ブロックにおける正しい位置に予め置いた。部分的にねじ状の５．０ｍｍ×６０ｍｍの長さの鋼製スクリューであるスクリュー、及びガイドワイヤ（Ａｓｎｉｓ（商標）ＩＩＩ）はStryker（Footandanklefixation.com）によって供給された。実験準備における発泡ブロックに挿入されたスクリューの位置を図１Ｃに示す。

実験手順
二相性セラミック骨代用組成物（「ＣＳＨ／ＨＡ」、「ＣＳＨ／ＨＡ＋Ｇｅｎｔａ」又は「ＣＳＨ／Ｖａｎｃｏ」）を実施例１に記載されるように作製し、混合した。或る容量（約４ｍＬ）の混合した組成物を、プレキシガラスプレートの下に据え付けられた発泡ブロックの予め穿設した穴に注入した。１６Ｇカニューレシリンジを使用して、組成物の成分の混合開始の３分後に該組成物をブロックに注入した。その後、ガイドワイヤを組成物の成分の混合開始後４分以内に発泡ブロック（注入した組成物と同じチャネルに従う）へと挿入した後、スクリューを置いた（図２）。スクリューが挿入された上記組成物を硬化させ、これは組成物成分の混合から２０分に対応する。ｉｎ ｖｉｖｏ条件を模倣するため１つのブロックに対して３００ｍＬの脱イオン水を塗布することにより、スクリューが挿入された発泡ブロックを湿潤条件下３７℃で維持した。

４つの試験した固定条件（３つの試験した骨代用組成物による補強の有無）の各々に対して、合計１０の挿入されたスクリュー（発泡ブロックに挿入される）を引張り引抜強度について試験した。

アメリカ合衆国５５３４４ミネソタ州エデンプレイリー、テクノロジードライブ１４０００のMTS Systems Corporationによって供給される、５００Ｎロードセルを備える「ＭＴＳ Ｉｎｓｉｇｈｔ ５単一カラム材料検査ワークステーション」により引抜力を測定した。上記機器は、単軸引張試験用に設計される。挿入されたスクリューの軸固定強度は、図３に説明されるように予め設定された５ｍｍ／分の引抜速度で該スクリューを引張応力に供することによって試験した（図４）。

挿入されたスクリューの固定を、図７に説明されるように剪断力及びねじり力を誘導することによって更に評価した。ねじり力は、補強された発泡体からインプラントを回し抜くことにより、トルクドライバーを用いて測定され得る。また、誘導される引抜力の方向に対して種々の角度（例えば１０度〜６０度）のインプラントの配置により、剪断応力を引抜実験において検査することができる。

実験結果
Ｉ．モデル発泡ブロックに挿入されたスクリューに対する引抜プロファイル
モデル発泡ブロックに挿入されたスクリューを抜き取るのに必要な引抜力をニュートン（Ｎ）の単位で測定し、距離（ミリメートル）の関数として記録する。スクリューを除去するのに必要な引張力のプロファイルは、スクリューがモデル発泡ブロック内に含まれるため初期の力の増加を示し、続いて一旦試料からスクリューが脱離すると力が減少した（図５Ａ）。

ＩＩ．骨代用組成物による補強を伴う挿入されたスクリュー
全ての場合において骨代用組成物によるスクリューの挿入の補強は、骨代用組成物なしにスクリューが挿入された「対照試料」と比較した場合、モデル発泡ブロックから挿入されたスクリューを引き上げるのに必要な引張力を増加した（図５Ｂ対図５Ａ、及び図６）。セラミック骨代用組成物へのゲンタマイシンの添加（「ＣＳＨ／ＨＡ＋Ｇｅｎｔａ」）は、モデル発泡ブロックから挿入されたスクリューを引き上げるのに必要な引張力を更にわずかに増加した（図５Ｃ対図５Ａ）。

バンコマイシン補足セラミック骨代用組成物の使用は、比較すると、他の試験組成物のいずれと比べても、湿潤条件下で引抜力の著しく大きな増加を与えた（図５Ｄ、及び図６）。さらに、図５Ｄにおける引張プロファイルから、挿入されたスクリューを引き上げるのに必要な力は、より長い距離に亘って高いままであることが明らかとなる。したがって、挿入されたスクリューがバンコマイシン補足セラミック骨代用組成物で補強される場合、スクリューが引張強度を失う前に引き上げられ得る距離は、セラミック骨代用組成物単独の場合よりも大きい。

全ての実験準備に対する平均値（±ＳＤ）を図６（ｎ＝１０）に要約する。

ＩＩＩ．モデル発泡ブロックに挿入されたスクリューの剪断力及びねじり力に対する抵抗
バンコマイシン補足セラミック骨代用組成物の使用はまた、他のいずれの試験組成物と比較しても、湿潤条件下で維持されるモデル発泡ブロックから挿入されたスクリューを除去するのに必要な剪断力及びねじり力に対して著しく大きな抵抗を生じることが観察された。

剪断力の検査に関し、スクリューを誘導される引抜力の方向に対して１０度〜６０度の角度でモデル発泡ブロックに挿入する。補強された発泡体からインプラントを除去するのに必要な力は、この場合、補強された領域へと伝達される引張力及び剪断力の組合せからなる。

さらに、トルクドライバーを使用して補強された発泡ブロックからインプラントを回し抜くことによってねじり力に対する抵抗を評価する。

実施例３
バンコマイシンを含む注入用二相性セラミック骨代用組成物の硬化性能
以下の試験は、ペースト１ｍＬ当たり３３ｍｇ〜１３２ｍｇの範囲内の濃度のバンコマイシンにより、その硬化特性に対する注入用セラミック骨代用材のバンコマイシン含有量の効果を実証する。これらの試験では、セラミック骨代用材は、５９．６％のＣＳＨ、４０％のＨＡ及び０．４％のＣＳＤからなり、Ｌ／Ｐ比は０．４３ｍＬ／ｇであった。３つの異なる種類の液相を調べた。硬化時間をギルモア針により分析した（ＡＳＴＭ Ｃ２６６）。結果は表１に見られる。

表１：種々の量のバンコマイシンを含むセラミック骨代用材の硬化特性

これらの試験による結果は、ペースト１ｍＬ当たり３３ｍｇ〜１３２ｍｇの範囲の濃度のバンコマイシンは、全て注入用骨代用材について許容可能な硬化性能を与えたことを示す。

引用文献
Liskamp et al 2008 Modern Supramolecular Chemistry: Strategies for Macrocycle Synthesis. Edited by Francois Diederich, Peter J. Stang, and Rik R. Tykwinski WILEY-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim
Procter P., Hess B., Murphy M., Phelps R.C., Miles A.W., Gheduzzi S. (2008) In-vitro study of screw fixation in augmented cancellous bone models. 54th Annual Meeting of the Orthopaedic Research Society, Poster Nr. 1720.
Pijls, BJ., Valstar, ER., Nouta, K-A., Plevier, JWM., Fiocca, M., Middeldorp, S., and RGHH Nelissen (2012) Early migration of tibial components is associated with later revision. Acta Orthopaedica 83(6): 614-624.
Weiss, RJ., Stark, A., Karrholm J., (2011) A modular cementless stem vs. cemented long-stem prostheses in revision surgery of the hip. Acta Orthopaedica 82(2): 136-142.
Wazen RM1, Currey JA, Guo H, Brunski JB, Helms JA, Nanci A.(2013) Micromotion-induced strain fields influence early stages of repair at bone-implant interfaces. Acta Biomater. 9(5): 6663-74.
Zampelis V., M. Tagil, L. Lidgren, H. Isaksson, I. Atroshi, and J-S Wang (2013) The effect of a biphasic injectable bone substitute on the interface strength in a rabbit knee prosthesis model J Orthop Surg Res. 8: 25.

Claims (16)

1. 引張力、剪断力、及びねじり力の１又は複数に対して組成物の抵抗を高めるための環状糖ペプチドの使用であって、
   前記組成物が粉末成分と水性液体成分と環状糖ペプチド成分とを含み、
   前記粉末成分が硫酸カルシウム成分及び／又はリン酸カルシウム成分を含み、
   前記粉末成分と前記水性液体成分と前記環状ペプチド成分とが混合によりｉｎ ｖｉｖｏで硬化が可能な注入用又は成形用の組成物を形成する、
   環状糖ペプチドの使用。
2. 前記環状糖ペプチド成分が乾燥成分であるか、又は前記水性液体成分の構成成分である、請求項１に記載の環状糖ペプチドの使用。
3. 前記環状糖ペプチド成分が、バンコマイシン、エレモマイシン、リストセチンＡ、ブレオマイシン、ラモプラニン、テラバンシン、デカプラニン、及びテイコプラニンから選択される、請求項１又は２に記載の環状糖ペプチドの使用。
4. 前記硫酸カルシウム成分が、α−硫酸カルシウム半水和物と、追加的に促進剤とを含み、前記促進剤が硫酸カルシウム二水和物及び塩化ナトリウムから選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の環状糖ペプチドの使用。
5. 前記リン酸カルシウム成分がハイドロキシアパタイトであるか、又は前記リン酸カルシウム成分がリン酸三カルシウム及びリン酸塩若しくはリン酸カルシウム硬化体である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の環状糖ペプチドの使用。
6. 前記粉末成分が硫酸カルシウム成分とリン酸カルシウム成分とを含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の環状糖ペプチドの使用。
7. 前記粉末成分が５０重量／重量％〜７０重量／重量％の硫酸カルシウム成分と３０重量／重量％〜５０重量／重量％のハイドロキシアパタイトとからなり、前記液体成分が溶液１ｍｌ当たり２ｍｇ〜１２５０ｍｇのバンコマイシンを含む、請求項６に記載の環状糖ペプチドの使用。
8. 前記組成物が、混合の際に粉末１グラム当たり０．１ｍｌ〜２ｍｌ、好ましくは０．２ｍｌ〜０．７ｍｌの水性液体を含む、請求項７に記載の環状糖ペプチドの使用。
9. 前記水性液体がＸ線造影剤を含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載の環状糖ペプチドの使用。
10. 前記組成物が、混合の際に注入用及び／又は成形用の組成物１ｍｌ当たり１ｍｇ〜６００ｍｇのバンコマイシンを含む、請求項８又は９に記載の環状糖ペプチドの使用。
11. インプラントを受ける哺乳動物の筋骨格障害の治療における使用に対する、インプラントの安定化のために骨再成長を高めるための組成物であって、
    該組成物が粉末成分と、水性液体成分と、環状糖ペプチドとを含み、
    前記粉末成分が硫酸カルシウム成分及び／又はリン酸カルシウムを含み、
    前記粉末成分と前記水性液体成分と前記環状糖ペプチド成分とが混合によりｉｎ ｖｉｖｏで硬化が可能な組成物を形成する、組成物。
12. 前記環状糖ペプチド成分がバンコマイシン、エレモマイシン、リストセチンＡ、ブレオマイシン、ラモプラニン、テラバンシン、デカプラニン、及びテイコプラニンから選択される、請求項１１に記載のインプラントを受ける哺乳動物の筋骨格障害の治療における使用に対する組成物。
13. 前記硫酸カルシウム成分がα−硫酸カルシウム半水和物と、追加的に促進剤とを含み、前記促進剤がリン酸カルシウム二水和物及び塩化ナトリウムから選択される、請求項１１又は１２に記載のインプラントを受ける哺乳動物の筋骨格障害の治療における使用に対する組成物。
14. 前記リン酸カルシウム成分がハイドロキシアパタイトであるか、又は前記リン酸カルシウム成分がリン酸三カルシウム及びリン酸塩若しくはリン酸カルシウム硬化体である、請求項１１又は１２に記載のインプラントを受ける哺乳動物の筋骨格障害の治療における使用に対する組成物。
15. 前記粉末成分が５０重量／重量％〜７０重量／重量％の硫酸カルシウム成分と３０重量／重量％〜５０重量／重量％のハイドロキシアパタイトとからなり、該組成物が混合の際に注入用及び／又は成形用の組成物１ｍｌ当たり１ｍｇ〜６００ｍｇのバンコマイシンを含む、請求項１１〜１４に記載のインプラントを受ける哺乳動物の筋骨格障害の治療における使用に対する組成物。
16. 前記インプラントがスクリュー、ピン、ネイル、ワイヤ、プレート、ロッド、及びプロテーゼの１又は複数から選択される、請求項１１に記載のインプラントを受ける哺乳動物の筋骨格障害の治療における使用に対する組成物。