KR20170046646A

KR20170046646A - 임플란트 고정을 보강하기 위한 주입 가능한 골 대체물

Info

Publication number: KR20170046646A
Application number: KR1020177003733A
Authority: KR
Inventors: 아르기리오스 카시오프타스; 에바 크리스티나 리덴; 비요른 프레드 린드베르크
Original assignee: 본 서포트 아베
Priority date: 2014-07-10
Filing date: 2015-07-07
Publication date: 2017-05-02
Also published as: EP3166651A4; US20180177912A1; WO2016007080A1; BR112017000473A2; AU2015288341A1; EP3166651B1; EP3166651A1; CN106488780A; JP2017520596A; CA2954676A1

Abstract

본 발명은 하나 이상의 인장력, 전단력 및 비틀림력에 대한 조성물의 저항을 향상시키기 위한 고리형 글리코펩티드의 용도에 관한 것으로, 조성물은 골 대체용 분말, 수성 액체 및 고리형 글리코펩티드를 포함한다. 본 발명은 또한 임플란트의 안정화를 위한 뼈의 재성장을 향상시키기 위해 임플란트를 받는 포유동물의 근골격계 장애의 치료에 사용하기 위한 조성물 및 포유동물의 치료에서 조성물을 이용하는 방법에 관한 것이다. 조성물은 골 대체용 분말, 수성 액체 및 고리형 글리코펩티드를 포함한다.

Description

임플란트 고정을 보강하기 위한 주입 가능한 골 대체물{Injectable bone substitutes for augmenting implant fixation}

본 발명은 하나 이상의 인장력, 전단력 및 비틀림력에 대한 골 대체용 조성물의 저항을 향상시키기 위한 고리형 글리코펩티드의 용도에 관한 것이다. 골 대체용 조성물은 혼합될 때 정형외과에서 사용하기 위한 주입 가능한 및/또는 성형 가능한 및 경화 가능한 조성물을 형성하며, 상기 조성물은 임플란트의 고정을 향상시키기 위해 임플란트와 함께 사용되어, 임플란트의 안정화에 필요한 뼈의 재성장을 향상시킨다.

지난 세기까지, 의사들은 신체 외부에서 뼈를 지지하고 안정시키기 위해 캐스트(cast)와 부목(splint)에 의지했다. 무균 수술 절차의 출현은 감염의 위험을 감소시켰고, 의사들은 부러진 뼈를 내부에서 접합하고 안정화시킬 수 있었다. 임플란트는 현재 관절 성형술에서뿐만 아니라 부러진 뼈의 수리를 위해 정형 외과에서 널리 사용되고 있다. 내부 고정은 신체의 무게와 움직임을 충분히 견딜 수 있을 때까지 부러진 뼈를 안정시키고 지지하는 역할을 한다. 내부 고정은 입원 기간을 단축시키고, 환자가 조기에 기능을 회복할 수 있게 하며, 부러진 뼈의 불유합(nonunion)(부적절한 치료) 및 부정유합(malunion)(부적절한 위치에서의 치료)의 발생 정도를 감소시킨다.

골절을 접합하는 수술 절차 동안, 뼛조각은 먼저 정상적인 정렬로 재배치(환원)된다. 이어서, 뼛조각은 플레이트, 나사, 핀, 못 및 와이어 등과 같은 특수 임플란트로 제자리에서 고정된다. 나사는 다른 유형의 임플란트보다 더욱 자주 내부 고정을 위해 사용된다. 나사는 단순한 장치임에도 불구하고, 골절 유형과 나사가 사용되는 방식에 따라 다양한 설계가 존재한다. 나사는 다양한 크기의 뼈와 함께 사용하기 위해 다양한 크기로 제공된다. 나사는 플레이트, 막대 또는 못과 함께 골절을 지탱하기 단독으로 사용될 수 있다. 플레이트는 나사로 뼈에 붙어있는 내부 부목의 역할을 하며 부러진 뼛조각을 함께 지탱한다. 뼈가 치료된 후에, 나사는 제자리에 남거나 제거될 수 있다.

긴 뼈(예를 들어, 대퇴골 및 경골)의 일부 골절에서, 뼛조각은 뼈의 중공 중심을 통해 막대 또는 못을 삽입함으로써 함께 유지될 수 있다. 막대의 각 단부에 있는 나사는 골절이 짧아지거나 회전하지 않도록 하고, 또한 골절이 치료될 때까지 막대를 제 위치에 유지하는데 사용된다. 치료가 완료되면 막대와 나사는 뼈에 남아있을 수 있다.

내부 고정을 위해 사용되는 임플란트는 일반적으로 내구성이 있고 강한 스테인레스 스틸과 티타늄으로 제조되지만, 이들의 내재적인 강도는 부분적으로 약한 뼈에 삽입될 때 강한 초기 고정을 달성하는데 기여할 수 없다. 부러진 뼈를 올바른 정렬로 위치시키고 안정화시키는데 사용되는 나사는, 장치가 조기에 분리되고 골절 치료가 지연될 수 있는 위험을 줄이기 위해 강한 초기 고정을 필요로 한다. 이는 특히 플레이트나 막대를 위치시키기 위해 나사가 사용되는 경우인데, 수술 후에, 나사는 인발력(pull-out force)을 받을 수 있고, 이 인발력은 인장 응력 및/또는 전단 응력으로 구성되어 나사가 헐거워지거나 완전히 분리되게 할 수 있다. 수술 후 몇 주가 지나면, 뼈 성장 및 골절 치료는 충분한 기계적 강도를 가진 뼈의 형성으로 이어지고, 필요한 경우 삽입된 나사와 플레이트를 제거할 수 있다.

폴리메틸메타크릴레이트(PMMA)는 나사의 고정, 특히 골다공증이 있는 환자의 척추 재건 수술에 사용되는 척추경 나사(pedicle screw)를 강화하는데 사용되었다. 많은 단점은 특히 골다공증이 있는 환자에서 골 재건시 PMMA와 같은 합성 고분자를 사용하는 것과 관련이 있다. 첫째, PMMA의 중합 과정에서 발생하는 열은 인접한 뼈 조직을 파괴하고, 이는 임플란트와 인접한 뼈 조직 사이에 부드러운 섬유질 계면을 형성하게 되며, 이는 임플란트 고정 불량으로 이어진다. 둘째, PMMA는 단단하고 비-압축성이며, 골다공증 환자의 척추에 삽입된 나사의 보강에 사용되는 경우, 인접한 척추(받침점(fulcrum))의 골절 위험을 크게 증가시킨다. 또한, PMMA 유형의 합성 중합체는 생분해성이 아니고, 따라서 이후에 임플란트에 인접한 뼈 조직과의 대체될 수 없다. 삽입된 나사를 이후 제거해야 할 수도 있기 때문에, 나사를 외과적으로 제거해야 하는 경우 더 큰 뼈 손상을 유발할 수 있는 비-분해성 시멘트를 사용하지 않는 것이 중요하다.

임플란트는 또한 일차 관절 보철 수술뿐만 아니라 재치환술(revision arthroplasty)에 의한 대체 보철물을 필요로 하는 환자의 치료에 점점 더 많이 사용되고 있다. 일차 보철물이 폴리메틸메타크릴레이트(PMMA)로 접합되는 경우 재치환술은 외과의에게 상당한 어려움을 준다. PMMA 시멘트는 해면골에 삽입될 수 있기 때문에, 이의 제거는 경화된 PMMA와 함께 많은 양의 내생 뼈를 제거해야 한다. 보철물이 감염되는 경우, 세균 성장을 진행시킬 수 있는 가능성 때문에 모든 잔류 PMMA를 제거해야 한다. 따라서 재치환술을 수행할 때, PMMA가 접합된 보철물의 제거는 뼈에 추가적인 공극(void)과 결함을 생성할 수 있다. 그 결과, 무시멘트(cementless) 보철물로 일차 보철물 수술을 수행하는 것이 점차 보편화되었다. 그러나, 무시멘트 보철물의 사용은 그 자체가 문제가 없는 것은 아니다. 무시멘트 보철 임플란트 실패의 가장 흔한 원인은 무균성 해리(aseptic loosening) 및 보철물 주위의 골 용해(periprosthetic osteolysis)이다. 보철물 생존율에 대한 이식 후 일년 이내의 일차 슬관절 보철물의 즉각적인 무균성 해리의 영향이 2012년에 Pijls 등에 의해 연구되었다. 이 연구는 매 mm마다 보철물 이동에 대해(방사선학적 분석을 이용하여 보철물 표면 상의 임의의 지점에 대해 3D 이동으로 측정됨), 5년째 재수술의 필요성이 8% 증가하는 것을 보여준다.

지난 10 년 동안, 고관절 재치환술도 시멘트 고정 없는 보철물을 점점 많이 사용하게 되었다. 무시멘트 교정 보철물의 생존율은 예측하기 어려우며, 임플란트 크기의 최적 선택, 대퇴골의 해부학적 구조, 및 골 파괴 정도를 비롯한 여러 요소에 따라 달라진다. 이러한 임상적 인자에 대한 정확한 평가는, 항상 구할 수는 없는 높은 수준의 수술 경험을 필요로 한다.

골절 고정에 사용되는 임플란트뿐만 아니라 일차 및 재치환술에 사용되는 비-접합 보철물과 같은 근골격계 장애의 치료에 사용되는 임플란트의 즉각적인 강한 안정화의 결함을 고려할 때, 임플란트와 함께 사용될 때 수술 직후 고정을 향상시킬 수 있는 새로운 시멘트에 대한 필요성이 존재한다. 임플란트의 개선된 고정은, 예를 들어, 인간, 개, 말 또는 고양이와 같은 근골격계 장애를 겪고 있는 포유동물에게 도움이 될 것이다.

본 발명은 하나 이상의 인장력, 전단력 및 비틀림력에 대한 조성물의 저항을 향상시키기 위한 고리형 글리코펩티드의 용도에 관한 것으로, 상기 조성물은 분말 성분과 수성 액체 성분 및 고리형 글리코펩티드 성분을 포함하고(또는 본질적으로 이들로 구성되고); 상기 분말 성분은 황산칼슘 성분 및/또는 인산칼슘 성분을 포함하며(또는 본질적으로 이들로 구성되고); 상기 분말 성분과 수성 액체 성분 및 고리형 글리코펩티드는 혼합될 때 체내에서 경화될 수 있는 주입 가능한 또는 성형 가능한 조성물을 형성한다.

본 발명은 또한 임플란트의 안정화를 위한 뼈의 재성장을 향상시키기 위해 임플란트를 받는 포유동물의 근골격계 장애의 치료에 사용하기 위한 조성물에 관한 것으로,

상기 조성물은 분말 성분과 수성 액체 성분 및 고리형 글리코펩티드 성분을 포함하고(또는 본질적으로 이들로 구성되고);

상기 분말 성분은 황산칼슘 성분 및/또는 인산칼슘 성분을 포함하고; 및

상기 분말 성분과 수성 액체 성분 및 고리형 글리코펩티드는 혼합될 때 체내에서 경화될 수 있는 조성물을 형성한다.

임플란트를 받는 포유동물에서 근골격계 장애의 치료에 사용하기 위한 조성물의 일 실시형태에서, 상기 포유동물은 골절이 있거나 또는 관절 성형술을 필요로 하거나; 포유동물은, 예를 들어, 종양 또는 감염으로 인해 뼈 뼛조각의 절제를 필요로 하거나, 포유동물은, 예를 들어, 선천적 결함, 골관절염 또는 부정확한 위치에서 치료된 골절로 인해 변형된 뼈의 교정 수술을 필요로 한다.

임플란트를 받는 포유동물에서 근골격계 장애의 치료에 사용하기 위한 조성물의 또 다른 실시형태에서, 분말 성분과 수성 액체 성분 및 고리형 글리코펩티드 성분은 혼합되고, 조성물은 주입 가능 및/또는 성형 가능하다. 따라서, 본 발명은 수성 액체(예를 들어, 물 또는 식염수) 중에 황산칼슘 성분 및/또는 인산칼슘 성분 및 고리형 글리코펩티드 성분을 포함하는 페이스트를 제공한다.

본 발명에 따른 고리형 글리코펩티드 용도 또는 임플란트를 받는 포유동물에서의 근골격계 치료에 사용하기 위한 조성물의 용도의 실시형태에서, 분말 성분은 황산칼슘 성분 및 인산칼슘 성분을 포함하며, 이는 수성 액체 성분 및 고리형 글리코펩티드 성분과 혼합될 때 주입 가능한 및/또는 성형 가능한 조성물을 형성한다.

근골격계 장애의 치료에 사용하기 위한 상기 용도 또는 상기 조성물의 일 실시형태에서, 고리형 글리코펩티드는 반코마이신(vancomycin), 에레모마이신(eremomycin), 리스토세틴 A(ristocetin A), 테이코플라닌(teicoplanin), 텔라반신(telavancin), 블레오마이신(bleomycin), 라모플라닌(ramoplanin) 및 데카플라닌(decaplanin); 또는 더욱 바람직하게 반코마이신, 에레모마이신, 리스토세틴 A, 테이코플라닌 및 텔라반신에서 선택된다.

일 실시형태에서, 포유동물은 인간, 개, 고양이(예를 들어, 집 고양이) 및 말 중에서 선택되는 포유동물과 같은 사족(quadruped) 포유동물이다.

환형 글리코펩티드의 상기 용도에 따른 세라믹 골 대체용 조성물은, 조성물에 대해 위에서 정의한 각각의 특징과 관련하여, 포유동물에서의 임플란트 고정용 조성물에 해당한다.

본 발명은 또한 임플란트 고정 방법에 관한 것으로, 상기 방법은,

a) 본질적으로 30 내지 50 wt/wt%에 이르는 양의 하이드록시아파타이트, 50 내지 70 wt/wt%에 이르는 양의 황산칼슘 및 고리형 글리코펩티드로 구성되는 건조 분말 조성물을 수성 액체와 혼합하여 주입 가능한 및/또는 성형 가능한 조성물을 형성하는 단계, 고리형 글리코펩티드의 양은 주입 가능한 및/또는 성형 가능한 조성물 1 ml당 1 내지 600 mg/ml의 범위이고;

b) 단계 a)에서 생성된 조성물을 골강(bone cavity)에 삽입하는 단계;

c) 단계 b)에서 조성물을 삽입하기 전 또는 삽입한 후에 골강에 임플란트를 도입하는 단계; 및

d) 주입 가능한 조성물을 체내에서 경화시키는 단계를 포함한다(또는 본질적으로 이들로 구성된다).

임플란트 고정 방법의 또 다른 실시형태에서, 주입 가능한 및/또는 성형 가능한 조성물은 골 대체용 분말 1 g 당 0.1 내지 2 ml, 바람직하게는 0.2 내지 0.7 ml의 수성 액체를 포함한다.

다른 실시형태에서, 임플란트 고정 방법은 단계 (a) 이전에 임플란트를 수용하기 위한 골강을 준비하는 단계를 포함한다.

임플란트 고정 방법의 또 다른 실시형태에서, 임플란트는 하나 이상의 나사, 핀, 못, 막대, 와이어, 플레이트 및 보철물에서 선택된다. 보철물은 고관절, 슬관절, 견관절, 손가락 관절, 발목 관절, 손목 관절 및 팔꿈치 관절 중에서 선택되는 관절의 관절 성형술을 위한 것일 수 있다. 또한, 보철물은 일차 또는 교정 보철물일 수 있다. 보철물은 티타늄 합금 및/또는 코발트-크롬-몰리브덴(CoCrMo) 합금을 포함할 수 있다.

또 다른 실시형태에서, 임플란트 고정 방법은 단계 (a) 이전에 골강을 제공하기 위해 일차 또는 교정 보철물을 제거하는 단계를 포함한다.

임플란트 고정 방법의 또 다른 실시형태에서, 황산칼슘 성분은 α-황산칼슘 반수화물(hemihydrate) 및 추가로 황산칼슘 이수화물(dihydrate) 및 염화나트륨에서 선택되는 촉진제(accelerator)를 포함한다. 또한, 일 실시형태에서, 골 대체용 분말은 100 μm 미만의 입자 크기를 갖는다.

임플란트 고정 방법의 또 다른 실시형태에서, 수성 액체는 X선 조영제; 및/또는 하나 이상의 치료제를 포함한다.

도 1A는 인간의 해면골과 비슷한 개방 셀 구조 및 1.5 ~ 2.5 mm 셀 크기를 갖는, 발포제 블록(Sawbones^®에서 공급받은 1522-507 블록: 개방 셀 7.5#, 0.12 g/cc)에서 절단한 81 cm³(4.5 x 4.5 x 4 cm³) 블록을 도시한다. 발포제 블록 소재는 0.12 g/cc의 밀도를 갖고, 압축 강도는 0.28 MPa이고 압축 계수는 18.6 MPa이다. 도 1B는 발포제 블록 및 플레이트 중앙을 뚫은 단일 구멍으로 천공된, 피질골을 시뮬레이션하기 위해 사용된 2 mm 두께의 플렉시글라스(plexiglas) 플레이트, 및 캐뉼라형의 부분적으로 나사산이 있는 Stryker(Footandanklefixation.com)에서 공급받은 스틸(Asnis™ III)로 제조한 5.0 x 60 mm 길이 나사를 도시한다. 이 단계에서, Sawbones^® 블록에 3.5 cm 드릴로 2 cm 깊이의 구멍이 천공되었고, 도 1C는 미리 천공된 구멍을 통해 플렉시글라스 플레이트를 통해 81 cm³ 블록에 삽입된 나사를 도시한다.
도 2는 플렉시글라스 플레이트를 통해 81 cm³ 블록에 삽입된 나사를 도시하고. 이 나사는 세라믹 골 대체용 조성물로 보강되어 있다. 플렉시글라스 플레이트는 해면골을 둘러싸는 피질골 층을 시뮬레이션한다. 플렉시글라스 플레이트 내의 구멍은 플렉시글라스와 결합하는 나사산이 없어도 나사가 통과할 수 있도록 충분히 크다.
도 3은 인발 테스트에서 삽입된 나사에 작용하는 축방향력을 도시한다.
도 4는 블록으로부터 삽입된 나사를 들어올리는데 필요한 힘을 측정하는데 사용되는, MTS Insight 5 단일 칼럼 재료 테스트 워크스테이션에 장착된 발포제 블록과 삽입된 나사를 도시한다.
도 5는 습윤 상태로 유지되는 모형 발포제 블록에 삽입된 10 개의 나사 각각을 들어올리는데 필요한 인발력(뉴턴(Newton))의 프로파일을 도시하고; 삽입된 나사는 도 5A에서는 보강되지 않은 것(표준 샘플)이고; 도 5B에서는 황산칼슘과 하이드록시아파타이트의 세라믹 골 대체용 조성물로 보강된 것("CSH/HA"); 도 5C에서는 겐타마이신을 보충한 세라믹 골 대체용 조성물로 보강된 것("CSH/HA + Genta"); 또는 도 5D에서는 반코마이신을 보충한 세라믹 골 대체용 조성물로 보강된 것("CSH/HA + Vanco")이다. *로 표시된 프로파일은 MTS로드 셀의 최대 한계(500N)에 도달했다.
도 6은 습윤 상태에서 유지되는 모형 발포제 블록에 삽입된 나사를 들어올리는데 필요한 인장력(뉴턴)을 도시하고; 삽입된 나사는 세라믹 골 대체용 조성물("CSH/HA"); 겐타마이신을 보충한 세라믹 골 대체용 조성물("CSH/HA + Genta"); 또는 반코마이신을 보충한 세라믹 골 대체용 조성물("CSH/HA + Vanco")로 보강된 것이다. 플롯의 각 막대는 지정된 조건에서 테스트한 10 개의 샘플에 대한 평균 피크 하중(표준 편차 포함)을 나타낸다.
도 7은 삽입된 나사에 대해 비틀림력 또는 전단력을 유도하고 측정하는 방법을 도시한다. 비틀림력은 토크 드라이버를 사용하여 보강된 발포제에서 임플란트를 떼어냄으로써 측정할 수 있다.

용어의 정의

보강된( Augmented ): 임플란트와 관련하여 본원에서 사용되는 이 용어는 뼈 조직에서의 고정을 향상시키기 위해 경화성 골 대체용 시멘트로 이식되는 임플란트를 의미한다.

본질적으로 구성되는: 본 발명의 각각의 방법, 조성물, 분말 성분 및 주입 가능한 및/또는 성형 가능한 조성물과 관련된 이 용어는 본질적으로 본원에서 열거된 단계 및/또는 성분을 포함하고, 이들 각각은 본 발명의 기본적이고 신규한 특성에 실질적으로 영향을 미치지 않는 열거되지 않은 단계 및/또는 성분을 더 포함할 수 있다.

환형 글리코펩티드(cyclic glycopeptide)는 제한된 구조적 유연성, 수용성 및 산과 염기와 반응할 수 있는 능력을 갖는 대형 양쪽성 유기 구조를 특징으로 하는 비-리보솜 고리형 글리코펩티드이며, 이의 예는 반코마이신, 에레모마이신, 리스토세틴 A, 테이코플라닌, 텔라반신, 블레오마이신, 라모플라닌 및 데카플라닌을 포함하는 고리형 글리코펩티드를 들 수 있다.

인발 강도( pull - out strength )는 대상의 뼈 조직 내에 이식된 후의 임플란트의 고정 강도이며, 임플란트 동안 그리고 임플란트 후에 임플란트에 가해지는 다양한 응력에 의해 임플란트가 이의 이식 부위로부터 분리되는 것에 대한 임플란트의 대응하는 저항이다. 이러한 응력은 인장 응력 및/또는 전단 응력일 수 있으며, 이들 각각은 본원에 기술된 바와 같이 측정될 수 있다.

본 발명은 임플란트의 안정화를 위한 뼈의 재성장을 향상시키기 위해 임플란트를 받는 포유동물의 근골격계 장애의 치료에 사용하기 위한 조성물을 제공한다. PMMA 시멘트와는 대조적으로, 본 발명의 조성물은, 재흡수되고 새로운 뼈의 성장(Zampelis 등)을 촉진시키는 황산칼슘 성분 및/또는 인산칼슘 성분을 포함하는 이상(biphasic) 세라믹 골 대체물로 구성된다. 조성물의 성분은 혼합된 후 조성물 또는 페이스트를 형성하는데, 이 조성물 또는 페이스트는 임플란트가 삽입되는 골강 내부로 사출 또는 성형될 수 있다. 상기 치료에서의 본 발명의 조성물의 사용은 인공 관절의 나사, 핀, 못, 막대, 와이어, 플레이트 또는 스템과 같은 삽입된 임플란트의 예상 밖의 강한 초기 고정을 제공함으로써, 부러진 뼈 또는 대체 관절의 정확한 정렬이 수술 중 및 수술 후 유지되며, 이후의 미세 동작은 최소화된다. 임플란트의 미세 동작은 임플란트 수술 후의 뼈의 재성장을 방해/파괴시키는 것으로 알려져 있고, 이는 포유동물의 장기간의 임플란트 안정성에 중요하며, 최소화하지 않는 경우 결국에는 임플란트 분리로 이어질 수 있다. 따라서, 뼈의 재성장을 촉진하고 마이크로 모션에 의한 이러한 재성장의 붕괴를 방지하는 조합된 특성을 갖는 본 발명의 조성물은 임플란트 고정 및 임플란트 안정화의 예상 밖의 향상을 제공하는데, 이는 임플란트를 받는 포유동물에서 근골격계 장애의 장기간 치료에 필수적인 것이다.

조성물은, 예를 들어, 골절이 있거나 또는 관절 성형술을 필요로 하는 포유동물의 보철물과 같은, 근골격계 장애가 있는 포유동물에서 임플란트를 고정하기 위한 것으로, 상기 조성물은 분말 성분, 고리형 글리코펩티드 성분 및 수성 액체 성분을 포함하고(또는 본질적으로 이들로 구성되고), 상기 분말 성분, 고리형 글리코펩티드 성분 및 수성 액체 성분은 혼합될 때 체내에서 경화될 수 있는 조성물을 형성한다. 분말 성분은 황산칼슘 성분 및/또는 인산칼슘 성분을 포함하고(또는 본질적으로 이들로 구성되고), 이는 세라믹 골 대체용 조성물로서 사용하기에 특히 적합하다. 고리형 글리코펩티드 성분은 건조 성분일 수 있거나, 액체 성분은 고리형 글리코펩티드를 포함할 수 있다.

황산칼슘 성분은 황산칼슘 반수화물을 포함할 수 있고 촉진제와 결합될 수 있으며, 여기서 촉진제는 예를 들어 황산칼슘 이수화물, 및 수화에 의해 황산칼슘 반수화물의 체내 경화를 위한 염화나트륨과 같은 적합한 염에서 선택될 수 있다. 촉진제가 염화나트륨인 경우, 이는 수성 액체에서 식염수로 적절하게 제공될 수 있다.

황산칼슘 반수화물은 α- 또는 β-황산칼슘 반수화물일 수 있고, α- 황산칼슘 반수화물이 바람직하며, 적절하게 분말 황산칼슘 반수화물은 500 μm 미만, 예를 들어, 100 μm 미만의 입자 크기를 가지며, 입자의 99%는 80 μm 미만의 입자 크기를 갖는다.

황산칼슘 반수화물(calcium sulfate hemihydrate, CSH)이 수성 액체와 혼합될 때, 이는 하기 반응식 (1)에 따라 황산칼슘 이수화물(calcium sulfate dihydrate, CSD)로 수화될 것이다:

[반응식 1]

CaSO₄·0.5 H₂O + 1.5 H₂O => CaSO₄·2 H₂O + 열

골 대체용 파우더 내의 촉진제는 CSH의 수화 속도를 증가시키고 CSD에 대한 재결정을 촉진한다. 촉진제가 분말형 CSD인 경우, 이는 500 μm 미만, 예를 들어 150 μm 미만, 또는 예를 들어 100 μm 미만인 적절한 입자 크기를 갖는다.

미립자 황산칼슘 이수화물은 골 대체용 분말의 총 중량의 0.1 내지 10 wt/wt%, 예를 들어 0.1 내지 2 wt/wt%의 양으로 존재해야 한다.

분말형 인산칼슘 성분은, 예를 들어, 비정질 인산칼슘(amorphous calcium phosphate, ACP), 제1인산칼슘 일수화물(monocalcium phosphate monohydrate, MCPM; Ca(H₂PO₄)·2H₂O), 제2인산칼슘 이수화물(dicalcium phosphate dihydrate, DCPD(브루사이트(brushite); CaHPO₄·2H₂O), 제 10인산칼슘(octacalcium phosphate; Ca8(HPO₄)₂(PO₄)₄·5H₂O), 칼슘-결손 하이드록시아파타이트(calcium deficient hydroxyapatite, CDHA; Ca9(HPO₄)(PO₄)5(OH)), 제3인산칼슘(tricalcium phosphate, TCP; Ca₃(PO₄)₂), 및 하이드록시아파타이트(HA; Ca₁₀(PO₄)₆(OH)₂일 수 있다.

분말형 인산칼슘 성분은 하이드록시아파타이트 또는 제3인산칼슘인 것이 바람직하며, 하이드록시아파타이트 또는 α-제3인산칼슘은 100 μm 미만의 입자 크기를 갖는다. 바람직하게, HA 분말은 소결되고 미분화되며, 95% 이상, 예를 들어 99% 이상과 같이 90% 이상의 결정질 HA를 함유한다HA 분말은 PCT/EP2014/053330에 개시된 바와 같이 10 분 내지 10 시간 동안 100 내지 900℃(예를 들어, 2 시간 동안 500℃)에서 추가로 열처리될 수 있다.

분말형 인산칼슘 성분이 제3인산칼슘인 경우, 경화된 미립자 인산칼슘과 같은, 그 자체로 공지된 촉진제를 첨가하는 것이 유리하다. 경화된 미립자 인산칼슘은 100 μm 미만, 적절하게는 50 μm 미만의 입자 크기를 가져야 하며, 골 대체용 분말 내에 0.1 내지 10 wt/wt%, 예를 들어 0.5 내지 5 wt/wt%의 인산칼슘을 포함해야 한다.

경화된 인산칼슘에 대한 인산칼슘의 반응은 또한 인산염, 예를 들어 인산수소이나트륨(Na₂HPO₄)의 첨가에 의해 촉진될 수 있으며, 이는 건조 입자로서 첨가되거나 수성 액체에 용해될 수 있다. 이 경우, 촉진제는 수성 액체 내에서 0.1 내지 10 wt%, 예를 들어 1 내지 5 wt%의 농도로 존재해야 한다.

경화된 세라믹 뼈 대체용 조성물에 초기 강도를 부여하기 위해, 경화되는 인산칼슘이 사용되는 경우, 황산칼슘 반수화물은 수성 액체와 혼합되는 건조 분말의 2 내지 80 wt%, 바람직하게는 10 내지 30 wt%를 포함할 수 있다. 마찬가지로, 인산칼슘이 경화된 인산칼슘으로 전환되는 경우, 이는 건조 분말의 20 내지 98 wt%, 바람직하게는 70 내지 90 wt%를 포함해야 한다. 인산칼슘 성분으로서 하이드록시아파타이트를 사용할 때, 하이드록시아파타이트는 적절하게 건조 분말의 30 내지 50 wt%, 예를 들어 대략 40 wt%를 포함하며, 이 경우, CSH + CSD는 건조 분말의 50 내지 70 wt%, 예를 들어, 대략 60 wt%를 구성한다.

본 발명의 조성물은 비-리보솜 고리형 글리코펩티드를 추가로 포함하며, 고리형 글리코펩티드는 수성 액체 성분에 포함될 수 있거나 조성물의 건조 성분으로서 제공될 수 있다. 조성물에 고리형 글리코펩티드를 첨가하면, 임플란트로 골강으로 도입될 때 삽입된 임플란트의 고정 강도를 현저히 증가시킬 수 있는 주입 가능한 조성물을 생성하는 것으로 밝혀졌다. 환형 글리코펩티드를 포함하는 조성물로 증가된 임플란트에 대해 측정된 강화된 고정화는 조성물의 생체 내 경화 직후 관찰되며, 경화는 고리형 글리코펩티드-함유 조성물의 혼합 시작으로부터 20 분 이내에 발생한다. 본 발명의 조성물의 사용에 의해 제공되는 증대된 임플란트의 고정 강도는 임플란트의 인발 강도를 측정함으로써 결정될 수 있다. 인발 강도는 증가된 축방향 인장 강도와 전단 강도의 조합으로 구성된다. 본 발명의 조성물로 증가된 임플란트의 인발 강도 및 비틀림력에 대한 저항을 측정하기 위한 시험관 내 방법이 실시예 2에 기재되어있다.

본 발명의 비-리보솜 고리형 글리코펩티드는 반코마이신, 에레모마이신, 리스토세틴 A, 테이코플라닌, 텔라반신, 블레오마이신, 라모플라닌 및 데카플라닌 또는 이들의 조합, 바람직하게는 어느 하나의 반코마이신, 에레모마이신, 리스토세틴 A, 테이코플라닌 및 텔라반신 또는 이들의 조합을 포함한다. 바람직한 실시형태에서, 고리형 글리코펩티드는 다른 고리형 글리코펩티드와 마찬가지로 수용성이고 산 및 염기와 반응할 수 있는 반코마이신이고 이들은 제한된 구조적 유연성(Liskamp 등, 2008)을 갖는 이들의 대형 양쪽성 유기 구조를 특징으로 한다. 조성물 내의 반코마이신은 바람직하게는 염산반코마이신의 형태로 제공된다. 반코마이신과 같은 이들 환상 글리코펩티드의 특성을 고려할 때, 이들 환상 글리코펩티드의 하나 이상의 작용기(들)는 조성물의 성분과 상호작용함으로써, 경화될 때 인장 강도, 전단 강도 및 비틀림 강도 모두에 대해 이의 구조 강도를 증가시킨다는 것이 이론화되어 있다. 중요하게, 조성물이 삽입되는 체내의 골강 내의 조건에 해당하는 습윤 상태와 온도(35 내지 42℃, 예를 들어, 대략 37℃)에서 시멘트가 유지될 때, 경화 시 인장 강도, 전단 강도 및 비틀림 강도를 증가시키는, 고리형 글리코펩티드(예를 들어, 반코마이신)와 조성물의 다른 구성 요소 간의 상호작용이 발생한다. 이들 고리형 글리코펩티드의 작용기(들) 및 골강 내의 뼈 조직의 작용기 간에 발생하는 상호작용(예를 들어, 이온 및/또는 화학 결합)은 본 발명의 조성물로 보강될 때 임플란트의 강화된 고정에 기여할 것이다.

환형 글리코펩티드와 조합된 세라믹 골 대체물을 포함하는 본 발명의 조성물은 추가로 골감소증 또는 골다공증이 있는 포유동물에서 근골격계 장애의 치료에 사용될 때 특히 장점을 갖는다. 골다공증에 걸린 포유동물에 주입되거나 성형되는 본 발명의 주입 가능한 및/또는 성형 가능한 조성물(페이스트)은 인접한 뼈 조직을 손상시킬 가능성이 적은데, 이는 PMMA와 같은 아크릴레이트 기반의 시멘트와는 대조적으로 소재의 강도 및 강성이 포유동물 자체의 뼈 조직의 강도 및 강성에 더욱 가깝게 일치하기 때문이다. 본 발명의 조성물은 근골격계 장애가 있는 인간, 개, 고양이 또는 말의 치료에, 특히 인간의 치료에 유용하다.

환형 글리코펩티드(예를 들어, 반코마이신)를 포함하는 적합한 수용액은 용액 1 ml당 2 내지 1250 mg의 염산반코마이신, 예를 들어, 용액 1 ml당 5, 10, 20, 40, 60, 80 100, 120, 140, 160, 180, 200, 300, 400, 600, 800, 1000 mg의 고리형 글리코펩티드(예를 들어, 염산반코마이신)를 포함하는 것 중 하나이다. 예를 들어, 고리형 글리코펩티드(예를 들어, 반코마이신)를 포함하는 적합한 수용액은 용액 1 ml당 30 내지 50, 50 내지 70, 70 내지 90, 90 내지 120, 120 내지 130, 130 내지 150, 150 내지 170, 170 내지 190, 190 내지 210, 210 내지 250, 250 내지 500, 500 내지 750, 750 내지 1000 mg의 고리형 글리코펩티드(예를 들어, 염산반코마이신)를 포함하는 것 중 하나이다.

본 발명의 조성물은, 페이스트 1 ml당 1 내지 600 mg의 고리형 글리코펩티드(예를 들어, 반코마이신), 예를 들어 페이스트 1 ml당 적어도 또는 단지 5, 10, 15, 20, 40, 60, 80 100, 120, 140, 160, 180, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 500, 525, 550, 575 및 600 mg의 고리형 글리코펩티드(예를 들어, 반코마이신)의 함량을 갖는, 함께 혼합될 때 주입 가능한 조성물(페이스트)을 형성하는 골 대체용 분말 성분 및 수성 액체 성분을 포함한다. 예를 들어, 적합한 페이스트는 페이스트 1 ml당 5 내지 15; 15 내지 25; 25 내지 35; 35 내지 45; 45 내지 55, 55 내지 65, 65 내지 75, 75 내지 85, 85 내지 105, 105 내지 125, 125 내지 145, 145 내지 165, 165 내지 185, 185 내지 205, 205 내지 215, 215 내지 225, 225 내지 250, 250 내지 300, 330 내지 350, 350 내지 400, 450 내지 500, 500 내지 550, 550 내지 600 mg의 고리형 글리코펩티드(예를 들어, 반코마이신)를 포함하는 것이다. 주입 가능한 골 대체용 조성물(페이스트)이 50 내지 70 wt/wt%(예를 들어, 60 wt/wt%)의 황산칼슘 성분(CSH + CSD) 및 30 내지 50 wt/wt%(예를 들어, 40 wt/wt%)의 하이드록시아파타이트를 포함하는(또는 본질적으로 이들로 구성되는) 분말 및 액체 성분으로 제조되는 경우, 상기 페이스트는 페이스트 1 ml당 5 내지 15; 15 내지 25; 25 내지 35; 35 내지 45; 45 내지 55, 55 내지 65, 65 내지 75, 75 내지 85, 85 내지 105, 105 내지 125, 125 내지 145, 145 내지 165, 165 내지 185, 185 내지 205, 205 내지 215, 215 내지 225, 225 내지 250, 250 내지 300, 330 내지 350, 350 내지 400, 450 내지 500, 500 내지 550, 550 내지 600 mg의 고리형 글리코펩티드(예를 들어, 반코마이신)를 포함한다. 바람직하게는, 상기 페이스트는 페이스트 1 ml당 20 내지 150, 20 내지 140, 20 내지 120, 20 내지 100, 20 내지 80, 20 내지 60, 30 내지 150, 30 내지 140, 30 내지 130, 30 내지 120, 30 내지 110, 30 내지 100, 30 내지 80, 40 내지 150, 40 내지 140, 40 내지 130, 40 내지 120, 40 내지 110, 40 내지 100 mg의 고리형 글리코펩티드(예를 들어, 반코마이신)의 고리형 글리코펩티드(예를 들어, 반코마이신)의 함량을 갖는다. 이 조성을 갖는 페이스트는 모두 주입 가능한 골 대체물에 대해 허용 가능한 경화 성능을 보였고, 페이스트(실시예 3)를 사용하여 임플란트를 고정하는 근골격계 장애의 치료를 위한 수술 절차에 적합하다.

수성 액체 성분은 이오트로란(iotrolan), 이옥사글레이트(ioxaglate), 이오데시몰(iodecimol) 및 이오사르콜(iosarcol)을 포함하는, US 8,586,101 및 US 5,447,711에 기재된 제제와 같은 X선 조영제를 더 포함할 수 있다. 적절하게, 상기 제제는 비이온성, 저-삼투성, 수용성 조영제, 예를 들어 이오헥솔(iohexol), 이오딕사놀(iodixanol), 이오베르솔(ioversol), 이오파미돌(iopamidol), 및 이오트로란(iotrolane)과 같은 요오드 함유 수성 액체이다. 수용성 비이온성 X선 조영제의 대안으로서, WO 2009/081169에 개시된 바와 같은, 생체적합성 및 생분해성 X선 조영제를 포함하는 생분해성 입자가 본 발명의 골 대체물에서 방사선 비투과성을 제공하는데 사용될 수 있다. 수성 액체는 촉진제로 작용하는 0.9 w/v% 염화나트륨과 같은 염화나트륨을 포함할 수 있다.

분말 및 수성 액체 성분의 혼합비는 액체-분말 비(L/P)라고 한다. 세라믹 골 대체용 조성물 중의 수성 액체는 0.1 내지 2 mL/g 분말, 예를 들어 0.2 내지 0.7 mL/g 또는 0.3 내지 0.5 mL/g을 포함해야 한다. 0.2 내지 0.4 mL/g와 같이 낮은 L/P 비는 경화 시간을 줄이기 위해 사용될 수는 있지만, 낮은 L/P 비는 조성물의 주입 특성을 손상시킬 수 있다.

일 실시형태에서, 분말은 60 wt/wt%의 황산칼슘 성분 및 40 wt/wt%의 하이드록시아파타이트로 구성되며, 황산칼슘 성분은 59.6 wt/wt%의 황산칼슘 반수화물 및 0.4 wt/wt%의 황산칼슘 이수화물 액체 성분으로 구성될 때 액체 성분은 용액 1 ml당 100 내지 250 mg의 고리형 글리코펩티드(예를 들어, 반코마이신)를 포함한다.

골 대체용 분말 또는 수성 액체에 첨가함으로써 조성물에 포함되는 첨가제는 항균제, 화학요법제, 비타민, 호르몬, 세포정지제, 비스포스포네이트, 성장 인자, 단백질, 펩타이드, 골수 흡인액, 혈소판 풍부 혈장 및 탈회 뼈와 같은 하나 이상의 치료제를 포함한다 조성물에 포함되기에 적합한 항생제는 글리코시드 항생제로 이루어진 군, 페니실린으로 이루어진 군, 세팔로스포린으로 이루어진 군, 항진균제로 이루어진 군에 속하는 것들 중 하나이고, 또는 항생제인 리팜피신 또는 클린다마이신이다. 바람직하게, 항생제(들)는 겐타마이신, 토브라마이신, 세파졸린, 리팜피신, 클린다마이신, 나이스타틴, 그리세오풀빈, 암포테리신 B, 케토코나졸 및 미코나졸로 이루어진 리스트에서 선택된다. 조성물에 포함되기에 적합한 추가의 첨가제(조성물 성분)는 하나 이상의 점도 조절제를 포함한다.

본 발명은 인장력, 전단력 및 비틀림력과 같은 응력에 대한 조성물의 저항을 강화시키기 위한 비-리보솜 고리형 글리코펩티드의 용도를 포함하며, 상기 조성물은 분말 성분 및 수성 액체 성분을 포함하고, 고리형 글리코펩티드 성분을 더 포함하며; 상기 분말 성분은 황산칼슘 성분 및 인산칼슘 성분을 포함하고, 상기 분말 성분과 수성 액체 성분 및 고리형 글리코펩티드 성분은 혼합될 때 체내에서 경화될 수 있는 주입 가능한 조성물을 형성한다. 환형 글리코펩티드 성분은 건조 성분으로서 제공될 수 있고, 또는 수성 액체 성분의 성분으로서 제공될 수 있다. 고리형 글리코펩티드 성분은 반코마이신, 에레모마이신, 리스토세틴 A, 테이코플라닌, 텔라반신, 블레오마이신, 라모플라닌 및 데카플라닌 중에서 선택될 수 있고, 더욱 바람직하게는 반코마이신, 에레모마이신, 리스토세틴 A, 테이코플라닌 및 텔라반신에서 선택된다. 반코마이신은 바람직하게는 염산반코마이신의 형태로 제공된다. 황산칼슘 성분은 α-황산칼슘 반수화물 및 추가로 촉진제를 포함할 수 있고, 상기 촉진제는 황산칼슘 이수화물 및 염화나트륨에서 선택된다. 인산칼슘 성분은 하이드록시아파타이트 또는 제3인산칼슘 및 인산염 또는 경화된 인산칼슘일 수 있다. 골 대체용 분말은 본질적으로 50 내지 70 wt/wt%(예를 들어 60 wt/wt%)의 황산칼슘 성분(CSH + CSD) 및 30 wt/wt% 내지 50 wt/wt%(예를 들어 40 wt/wt%)의 하이드록시아파타이트로 구성될 수 있고, 액체 성분은 용액1 ml당 2 내지 1250 mg의 염산반코마이신을 포함할 수 있다. 세라믹 골 대체용 조성물은 세라믹 골 대체용 분말 1 그램당 0.1 내지 2, 0.1 내지 1.9, 0.1 내지 1.8, 0.1 내지 1.7, 0.1 내지 1.6, 0.1 내지 1.5, 0.1 내지 1.4, 0.1 내지 1.3, 0.1 내지 1.2, 0.1 내지 1.1, 0.1 내지 1.0, 0.1 내지 0.9, 0.1 내지 0.8, 0.1 내지 0.7, 0.1 내지 0.6, 0.1 내지 0.5, 0.5 내지 2.0, 0.6 내지 2.0, 0.7 내지 2.0, 0.8 내지 2.0, 0.9 내지 2.0, 1.0 내지 2.0, 1.1 내지 2.0, 또는 1.2 내지 2.0 ml, 더욱 바람직하게는 0.2 내지 0.7의 수성 액체를 포함하고, 수성 액체 내에서 X선 조영제(예를 들어, 이오헥솔)를 더 포함할 수 있다.

본 발명은 또한 임플란트 고정 방법을 제공하고, 상기 방법은,

a) 본질적으로 인산칼슘 성분(예를 들어, 하이드록시아파타이트) 및/또는 황산칼슘 및 고리형 글리코펩티드로 구성되는 건조 분말을 수성 액체 성분과 혼합하여 주입 가능한 및/또는 성형 가능한 조성물을 형성하는 단계, 주입 가능한 또는 성형 가능한 조성물 내의 고리형 글리코펩티드의 양은 조성물 1 ml당 1 내지 600 mg/ml의 범위이고;

b) 단계 a)에서 생성된 조성물을 골강에 삽입하는 단계;

d) 조성물을 체내에서 경화시키는 단계를 포함한다(또는 본질적으로 이들로 구성된다).

일 실시형태에서, 건조 분말은 본질적으로 30 내지 50 w/w%에 이르는 양의 인산칼슘 성분(예를 들어, 하이드록시아파타이트) 및 50 내지 70 w/w%에 이르는 양의 황산칼슘으로 구성된다.

상기 방법은 단계 (a) 이전에, 보철물을 수용하는데 적합한 골강을 준비하는 단계, 또는 골강을 제공하기 위해 재치환술을 필요로 하는 포유동물로부터 보철물을 제거하는 단계를 더 포함할 수 있다. 상기 방법은 근골격 장애가 있는 인간, 개, 말 또는 고양이와 같은 포유동물에 대해 적절하게 수행된다.

분말 성분, 고리형 글리코펩티드 성분 및 수성 액체 성분은 무균 상태를 필요로 하는 본 발명의 치료 방법에 사용하기에 적합한 무균 형태로 제공된다. 고리형 글리코펩티드 성분은 예를 들어 반코마이신, 에레모마이신, 리스토세틴 A, 테이코플라닌, 텔라반신, 블레오마이신, 라모플라닌 및 데카플라닌에서 선택되는, 더욱 바람직하게는 반코마이신, 에레모마이신, 리스토세틴 A, 테이코플라닌 및 텔라반신에서 선택되는 하나 이상의 고리형 글리코펩티드 항생제일 수 있다

세라믹 골 대체용 분말 성분과 수성 액체 및 고리형 글리코펩티드 성분의 혼합물을 포함하는 조성물은 혼합 단계에 의해 제조된다. 무균 조건 하에서의 혼합은 무균 혼합 도구에서 수동으로 수행될 수 있다. 일 실시형태에 따르면, 멸균 혼합 도구 내의 조성물은 이후 조성물을 골강 내부로 도입하는데 사용될 수 있는 하나 이상의 주사기에 도입될 수 있다(WO 2005/012971). 본 발명을 수행할 때 15 초 내지 1 분, 예를 들어 대략 30 초의 초기 혼합 시간이 적절하다는 것이 밝혀졌다. 분말 성분, 고리형 글리코펩티드 성분 및 수성 액체의 혼합 후에, 조성물이 형성되고 경화되기 시작한다. 본 발명의 맥락에서 "경화" 및 "경화된"이라는 표현은 골 대체용 분말과 같은 수경 시멘트가 물과 반응할 때 발생하는 경화 반응을 나타내는데 사용된다. 세라믹 골 대체용 조성물이 HA를 포함하는 경우, 고리형 글리코펩티드를 포함하는 혼합 조성물의 경화를 보장하기 위해 상기한 바와 같은(PCT/EP2014/053330) 추가의 가열 단계를 거친 HA를 사용하는 것이 바람직하다. 대안적으로, HA를 포함하는 세라믹 골 대체 조성물의 분말 성분은 액체 성분과 혼합되어 제 1 단계에서 페이스트를 형성한 다음, 페이스트의 경화를 보장하기 위해 WO2011098438A1에 기재된 바와 같은 제 2 단계에서 환상 글리코펩티드 성분이 첨가되어 페이스트와 혼합된다.

세라믹 골 대체용 조성물은 경화 전에 조성물을 전달하기에 충분한 작업 시간을 제공한다. 세라믹 골 대체용 조성물은 예를 들어 주사기를 사용하여 임의의 적합한 전달 도구에 의해 골강 내부로 도입될 수 있다. 조성물을 전달하기 위한 주사기는 적절한 캐뉼라 게이지, 예를 들어 16G를 갖는 캐뉼라를 구비한다. 16G 캐뉼라 주사기를 사용할 때 세라믹 골 대체용 조성물을 전달하기 위한 작업 시간은 대략 6 분이다. 이 시간대는 골 대체용 조성물을 혼합하고 및 주입하기에 충분히 넓은 시간 범위를 제공하다, 수술 중에 종종 발생하는 사소한 지연을 허용한다. 세라믹 골 대체용 조성물이 임플란트의 삽입 후에 골강 내부로 도입되는 경우, 조성물을 채운 주사기의 사용이 특히 적합할 수 있다.

삽입된 임플란트(예를 들어, 나사, 핀, 못, 와이어, 판, 막대 및 일차 또는 교정 관절 보철물)는 골강으로 주입되고, 골강 내부로 주입되거나 성형된 세라믹 골 대체용 조성물과 접촉하게 된다. 세라믹 골 대체용 조성물의 처음 혼합으로부터 걸리는 최종 경화 시간은 대략 8 내지 20 분이므로, 조성물이 경화되기 전에 세라믹 골 대체용 조성물 및 임플란트 모두를 골강 내부로 도입하기에 충분한 시간대를 제공한다.

본 발명의 조성물 및 상기 조성물을 사용하는 치료 방법은 골절, 뼈의 재-설정뿐만 아니라 일차 또는 재치환술을 필요로 하는 포유동물의 치료에 사용하기 위한 것이다. 하중-지지 일차 또는 교정 보철물은 고관절, 슬관절, 견관절, 손가락 관절, 발목 관절, 손목 관절 및 팔꿈치 관절에 사용될 수 있다. 재치환술은 실패한 보철물을 대체하는 것으로, 실패한 보철물은 일차 보철물이거나 교정 보철물일 수 있다. 치료 방법은 골 대체용 조성물 및 보철물을 수용하기 위한 골강을 생성하는 추가 단계를 포함할 수 있거나, 실패한 기존의 보철물을 제거하는 추가 단계를 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물을 사용하는 치료 방법은 근골격계 장애가 있는 인간, 개, 고양이 또는 말의 치료에, 특히 인간의 치료에 유용하다.

골강의 준비는 손상된 뼈의 제거를 요구할 수 있고, 기존의 보철물을 제거하는 경우 이는 보철물을 수용하고 고정하기에 적합한 골강을 제공하기 위해 PMMA 시멘트를 제거하는 것을 포함할 수 있다. 적절하게, 보철물이 이식되어야 하는 뼈의 관(canal)의 방향을 결정하고, 스타터 리머(starter reamer) 수용을 위한 관을 말끔히 치우기 위해 직선형 상자 또는 오프셋 치즐(offset chisel)을 사용할 수 있다. 이후 T-핸들 상의 단일 스타터 리머를 사용하여 뼈 관의 원위부로 개구부를 착수할 수 있고, 여기서 리머는 수술 전의 X선 상에 템플릿화된 크기의 보철에 적절한 수준으로 도입된다. 이후, 이식되는 보철물에 대해 억지 끼워맞춤을 보장하도록 선택되는 템플릿 임플란트 크기에 도달할 때까지, 뼈 관의 근위부를 확대시키기 위해 하나 이상의 크기가 증가하는 브로치를 사용할 수 있다. 골 대체용 조성물이 골강 내부로 도입된 후, 보철물 스템은 제 위치에서 압입 끼워맞춤으로 삽입될 수 있다.

골강으로 도입된 일차 또는 교정 보철물은 일반적으로 길쭉하거나 및/또는 가늘어질 수 있는 스템 또는 돌출 페그(peg)를 가지며, 그 치수는 골강에 충격을 가했을 때 꽉 끼워맞춤을 달성하도록 선택된다. 선택된 보철물 그 자체는 일반적으로 코팅되지 않은 보철물이며, 일반적으로 금속, 예를 들어 티타늄 합금 또는 코발트-크롬-몰리브덴(CoCrMo) 합금으로 제조되는 스템을 갖는다. 보철물은 연마된 표면을 가질 수 있고 또는 대안적으로 표면의 적어도 일부가 코팅될 수 있으며, 예를 들어 다공성 플라즈마 분무로서 다공성 티타늄 표면 코팅이 적용될 수 있다. 보철물이 적어도 부분적으로 코팅되는 경우, 추가의 적절한 코팅 물질은 하이드록시아파타이트 코팅과 같은 인산칼슘 코팅을 포함한다. 일반적으로, 보철물의 원위 스템 부분은 연마된 표면을 갖는다. 고관절 보철물은 모듈형 보철물 또는 단일 블록 보철물일 수 있으며, 대퇴부 골강에 삽입될 수 있도록 긴 스템 또는 표준 길이의 스템을 가질 수 있다. 슬관절 보철물은 모듈형 스템 및 선택적으로 절제된 경골 표면의 해당 골강에 삽입되는 페그를 갖는 경골 임플란트를 포함하며, 이는 모듈형 경골 트레이를 경골에 고정시키는 역할을 한다. 슬관절 보철물은 대퇴골에 장착된 슬개골 부분을 더 포함하며, 이는 대퇴골 골강에 삽입되는 슬개골 부분으로부터 연장되는 페그에 의해 대퇴골에 고정될 수 있다. 견관절 보철물은 절제된 상박골 표면 내의 상응하는 골강 내부로 삽입되고 모듈형 상박골 트레이를 상완골에 고정시키는 역할을 하는 모듈형 스템을 갖는 상박골 임플란트를 포함한다. 해당 관절와(glenoid) 구성 요소는 관절와 골에 장착되며, 관절와 골강에 삽입되는 관절와 구성 요소로부터 연장되는 페그에 의해 고정될 수 있다.

나사, 핀, 못, 와이어, 플레이트 또는 막대와 같은 골절 수술에 사용되는 보철물은 통상적으로 강철, 티타늄 합금 또는 코발트 합금으로 제조된다.

골절이 있는 포유동물이나 관절의 일차 또는 재치환술이 필요한 포유동물의 치료는, 최근의 연구가 보철물 실패의 주요 원인으로 밝힌 미세 동작에 의해 야기되는 문제를 해결할 필요가 있다(Wazen RM1 등 (2013)).

임플란트와 뼈 사이의 계면에서의 미세 동작은 원래 뼈에 대한 임플란트의 접촉 양, 임플란트와 직접 접촉하는 뼈의 강도 및 두 표면 사이의 마찰 계수의 함수이다. 낮은 컷오프 수준 이상에서는, 반복적인 미세 동작이 뼈의 성장을 억제하고 이후 임플란트가 헐거워진다.

뼈 소재, 특히 해면골 소재에서 나사, 핀, 와이어, 플레이트 또는 못의 형태인 임플란트를 효과적으로 고정하는 것은 골강 내에서 억지 끼워맞춤을 요구하지만, 또한 삽입된 임플란트의 전체 표면 과 골강의 벽 사이에서의 직접적인 접촉에 의존한다. 해면골의 셀-유사 구조에 도입된 공동은 뼈 소재와 임플란트 사이의 직접적인 접촉을 달성하기에 충분히 균일한 벽을 항상 가지는 것은 아니다. 수술 중 임플란트의 불량한 고정은 즉각적인 임플란트 해리 또는 탈구로 이어질 수 있으며, 불량한 고정은 미세 동작의 원인이 되어 뼈 치료를 손상시키고 결국 임플란트 해리 및 탈구로 이어질 수 있다. 본 발명의 주입 가능한 조성물은 임플란트의 표면 및 임플란트가 삽입되는 골강의 벽 사이의 공간을 채울 수 있도록 하는 유체 성질을 갖는다. 외과 의사가 삽입한 각각의 임플란트가 수술 절차의 "실시간" 내에서 단단히 고정되고, 골절 뼈를 정렬할 때 발생하는 인발력(인장력 및/또는 전단력 포함)에 저항할 수 있도록, 혼합으로부터 대략 20 분 이내에 조성물이 경화된다 하나 이상의 삽입된 임플란트의 증가된 고정 강도는 또한 수술 후 수일 동안 미세 동작이 효과적인 뼈의 재성장을 억제하는 위험을 최소화한다.

일차 또는 교정 보철물의 스템의 기계적 고정은, 대부분 경우, 테이퍼된 스템의 단부 쪽으로 위치하는 짧은 영역에 의존하고, 이의 치수는 삽입되어 있는 골강과 정확한 끼워맞춤을 보장한다. 이식 직후 보철물의 표면의 80 내지 90% 정도는 종종 골강의 벽과 직접 접촉하지 않으며, 최대 1 mm 이상의 간격으로 이격될 수 있다. 보철물 스템의 더 큰 부분이 골강의 벽에 단단히 접촉할 수 있다면 미세 동작의 위험은 감소한다. 또한, 본 발명의 주입 가능한 또는 성형 가능한 조성물은 경화 이전에 보철물의 스템과 골강 사이에 최대 1 mm 이상의 간격을 채우고, 경화 후에는 골강 내의 테이퍼된 스템의 전체 길이에 걸쳐 강화된 고정을 제공할 것이다.

교정 보철물의 고정은 마찬가지로 골강 내에 조성물을 도입함으로써 강화되고, 교정 보철물의 골강과의 직접 접촉은 보철물 스템의 단부를 향한 짧은 영역으로 제한된다. 재치환술은 일차 또는 교정 보철물과 나머지 PMMA 유형의 시멘트를 제거하고 교정 보철물을 수용하기 위해 확장된 골강을 준비해야 할 필요가 있으며, 이는 종종 골강의 상부에 균열과 요철을 유발한다. 본 발명의 조성물은, 경화 이전에 이들 균열 및 요철을 채울 수 있는 능력으로 인하여, 교정 보철물을 강화된 인발 강도로 즉각적인 고정을 보장한다.

실시예

본 연구에서, 본 발명자들은 고리형 글리코펩티드를 포함하는 주입 가능한 및 경화 가능한 황산칼슘/하이드록시아파타이트 골 대체용 조성물이 인조 해면골 조직에서 임플란트의 고정을 향상시켜 골 대체용 조성물 단독과 비교하여 더욱 큰 인발 강도를 제공한다는 것을 입증하고자 한다. 이 연구에 사용된 재료는 다음과 같다.

분말

실시예에서 사용된 합성 황산칼슘 반수화물(CSH) 및 황산칼슘 이수화물(CSD)의 순도는 유럽 약전 01/2002: 0982의 "황산칼슘 이수화물" 및 미국 약전 25/국립 처방집20의 "황산칼슘에 대한 공식 모노그래프" 모두에 명시된 테스트 요건을 충족시켰다. CSH의 입자 크기 분포는 0.1 내지 80 μm이었다. 가속기 CSD의 입자 크기 분포는 0.1 내지 100 μm이었다.

실시예에서 사용된 하이드록시아파타이트(HA) 분말은 침전 반응에 의해 생성되었고, 고온(1275 ± 50℃에서 4 시간)에서 소결되었으며, 미분화되었다. 고리형 글리코펩티드 성분과 조합하여 사용되는 분말 성분 중의 HA는 추가로 500℃에서 2 시간 동안 추가로 열처리되었다(PCT/EP2014/053330). HA 분말은 ASTM F1185-03 "수술용 임플란트용 하이드록시아파타이트 조성물에 대한 표준 시방서" 및 ISO 13779-1 "수술용 임플란트 -하이드록시아파타이트- 1 부: 세라믹 하이드록시아파타이트" 사양을 충족시켰다. HA의 입자 크기 분포는 0.1 내지 35 μm이었고 비 표면적은 10 m²/g 미만이었다.

액상

실시예에서는 이오헥솔 용액 또는 식염수가 액상으로 사용되었다.

사용된 이오헥솔 용액은 주사용 증류수(WFI), 이오헥솔, 완충액인 트로메타몰(트리스: 트리스(히드록시메틸)아미노메탄) 및 킬레이트제인 에데트산 칼슘2나트륨(EDTA 칼슘)으로 구성되었다. 이오헥솔 용액은 이오헥솔 주사에 대해 미국 약전에서 명시된 요건을 충족시켰다. 또한, 이오헥솔, 트로메타몰 및 에데트산 칼슘나트륨의 함량은 표준에 따라 각각의 특정 요건을 충족시켰다.

식염수는 주사용 증류수 내에 0.9 wt% 염화나트륨으로 구성되었다. 사용된 식염수는 Ph EP 0193 염화나트륨에 명시된 요건을 충족시켰다

액상으로서 이오헥솔 또는 유사한 X선 제제를 포함하는 용액을 갖는 이유는 골 대체용 물질의 방사선 비투과성을 증가시키기 위한 것이었다(WO 03/053488 참조).

임플란트 고정의 향상을 위해 테스트된 추가 유기 화합물:

실시예에서는 2 가지 화합물, 즉 황산겐타마이신 및 염산반코마이신의 첨가가 테스트되었다. 황산겐타마이신[CAS 1405-41-0]은 겐타마이신에 민감한 유기체, 특히 그람 음성균에 의해 발생되는 다양한 감염의 치료에 사용할 수 있는 방선균(aginomycete)에서 유래하는 광범위한 약효의 아미노글리코시드 항생제로 알려져 있다. 황산겐타마이신 설페이트는 Ph EP 황산겐타마이신 RS에 명시된 요건을 충족시켰다.

염산반코마이신[CAS 1404-93-9]은 황색포도상구균, 표피포도상구균, 알파 및 베타 용혈성 연쇄상구균, D 군 연쇄상구균, 코리네박테리아 및 클로스트리듐을 포함하는 그람 양성균에 사용하기 위한 고리형 글리코펩티드 항생제로 알려져 있다. 염산반코마이신은 Ph EP 염산반코마이신에 명시된 요건을 충족시켰다.

일반적 특성

HA와 CSH를 혼합함으로써, 합성 골 대체물 흡수율과 골 성장률 사이에 최적의 균형이 달성된다. CSH는 경화 과정에서 CSD로 변환된다. CSD는 HA의 재흡수성 캐리어 역할을 한다. HA는 느린 흡수 속도, 뼈의 성장을 촉진시키는 높은 골전도성(osteoconductivity)을 가지며 새롭게 형성된 뼈에 장기간 구조적 지지를 제공한다.

실시예 1

주입 가능한 이상 세라믹 골 대체용 조성물의 제조

본 실시예에서는 3 가지 상이한 유형의 경화 가능한 세라믹 골 대체용 물질을 제조하였다. 세 개의 샘플 모두는 59.6 wt%의 α-CSH, 40.0 wt%의 HA, 0.4 wt%의 CSD 및 동일한 액체-분말 비(L/P = 0.43 mL/g)로 구성되었지만, 액상 및 유형 첨가된 화합물의 유형은 다양하였다(하기 표 1 참조).

샘플명	액상	첨가된 성분
CSH/HA	이오헥솔 (180 mg I/mL)	-
CSH/HA + 겐타마이신	식염수	황산겐타마이신
CSH/HA + 반코마이신	이오헥솔 (180 mg I/mL)	염산반코마이신

CSH / HA

11.6 g의 세라믹 골 대체물을 이오헥솔(180 mg I/mL)을 포함하는 5.0 mL의 액상과 혼합하여, 0.43 mL/g의 L/P 비를 제공하였다. 특별히 설계된 혼합 및 주입 장치(WO 2005/122971)를 사용하여 30 초 동안 혼합을 수행하였다. 수득한 페이스트를 최대 5 분 동안 16G 바늘로 주입할 수 있었고, 손으로 5 내지 7 분 동안 성형할 수 있었다. 페이스트의 초기 경화 시간은 8 분이었고 최종 경화 시간은 15 분이었다(Gillmore 니들로 평가함, ASTM C266). 최대 경화 온도는 38℃(ASTM F451)이었다. 8 mm 높이 및 4 mm 직경을 갖는 바의 습윤 압축 강도(링거 용액에서 24 시간 후)는 6 내지 11 MPa이었다.

CSH / HA + 겐타마이신

9.3 g의 세라믹 골 대체물을 식염수 및 200 mg의 사전 용해된 황산겐타마이신(용액 1 mL당 30 mg의 겐타마이신에 해당)을 포함하는 4.0 mL의 액상과 혼합하였고, 페이스트 1 mL당 17.5 mg의 겐타마이신 농도를 제공하였다. L/P 비는 0.43 mL/g이었다.

특별히 설계된 혼합 및 주입 장치(WO 2005/122971)를 사용하여 30 초 동안 혼합을 수행하였다. 수득한 페이스트를 최대 6 분 동안 16G 바늘로 주입할 수 있었다. 페이스트의 초기 경화 시간은 8 분이었고 최종 경화 시간은 10 분이었다(Gillmore 니들로 평가함, ASTM C266). 최대 경화 온도는 37℃(ASTM F451)이었다. 8 mm 높이 및 4 mm 직경을 갖는 바의 습윤 압축 강도(링거 용액에서 24 시간 후)는 9 내지 12 MPa이었다.

CSH / HA + 반코마이신

9.3 g의 세라믹 골 대체물을 이오헥솔 용액(180 mg I/mL)과 사전 용해된 염산반코마이신(용액 1 mL당 125 mg의 반코마이신에 해당)을 포함하는 4.0 mL의 액상과 혼합하였고, 페이스트 1 mL당 66 mg의 반코마이신 농도를 제공하였다. L/P 비는 0.43 mL/g이었다.

특별히 설계된 혼합 및 주입 장치(WO 2005/122971)를 사용하여 30 초 동안 혼합을 수행하였다. 수득한 페이스트를 최대 7 분 동안 16G 바늘로 주입할 수 있었고, 손으로 6 내지 8 분 동안 성형할 수 있었다. 페이스트의 초기 경화 시간은 7 분이었고 최종 경화 시간은 12 분이었다(Gillmore 니들로 평가함, ASTM C266). 최대 경화 온도는 39℃(ASTM F451)이었다. 8 mm 높이 및 4 mm 직경을 갖는 바의 습윤 압축 강도(링거 용액에서 24 시간 후)는 4 내지 7 MPa이었다.

세 가지 모든 유형의 CSH/HA 골 대체물은 모든 샘플의 초기 습윤 압축 강도가 해면골의 압축 강도(1 내지 20 MPa)와 동일한 범위에 있다는 점에서 유사한 성능을 보였다.

실시예 2

반코마이신을 포함하는 주입 가능한 이상 세라믹 골 대체용 조성물이 임플란트의 고정을 향상시킨다는 것을 입증하기 위한 모형 시스템의 사용

주입 가능한 조성물로 보강된 해면골 모형에 삽입된 나사의 비틀림력에 대한 인발 강도 및 저항을 측정함으로써, 실시예 1에 따라 제조된 주입 가능한 조성물의 임플란트 고정에 대한 영향을 확인하였다.

해면골 모형은 Sawbones^®(Sawbones.com)에서 공급받은 단단한 개방 셀 발포제 블록(제품 번호 1522-507)으로 구성되었다. 발포제 블록은 인간의 해면골과 비슷한 1.5 ~ 2.5 mm의 셀 크기를 갖고95% 이상 개방된 셀 구조를 가짐으로써, 동적 테스트 또는 시멘트 주입에 적합하였다. 발포제 블록은 0.12 g/cc의 밀도를 갖고, 압축 강도는 0.28 MPa이며, 압축 계수는 비교적 낮은 8.6 MPa이고, 임플란트 고정이 특히 어려운 골다공증 뼈를 가장 잘 모방하기 때문에 사용되었다.

실험 설정

뼈 모형은 발포제 블록(Sawbones^®)에서 절단한 81 cm³블록(도 1A); 및 2 mm 두께의 플렉시글라스 플레이트로 구성되었고, 뼈의 소형 피질 층을 시뮬레이션하였다. 플레이트는 플레이트를 중앙을 뚫은 단일 구멍으로 천공되어, 나사가 플레이트를 통과할 수는 있지만 이에 부착될 수는 없었다(도 1B). 2 cm 깊이의 구멍도 3.5 mm 드릴 비트를 사용하여 블록에서 미리 천공되었다. 이후 캐뉼라 나사의 정확한 배치를 위해 발포제 블록의 정확한 위치를 미리 찾기 위해 나사산이 있는 가이드와이어(2.0 x 150 mm 크기)를 사용하였다. 부분적으로 나사산이 있는5.0 x 60 mm 길이의 강철로 제조된 나사 및 가이드와이어(Asnis™ III)는 Stryker(Footandanklefixation.com)에서 공급받았다. 실험 장치에서 발포제 블록 내의 삽입된 나사의 위치가 도 1C에 도시되어 있다.

실험 절차

실시예 1에서 기술한 바와 같이, 이상 세라믹 골 대체용 조성물("CSH/HA", "CSH/HA + Genta" 또는 "CSH/Vanco")을 제조하고 혼합하였다. 소정량의 혼합된 조성물을 플렉시글라스 플레이트 아래에 장착된 발포제 블록의 미리 천공된 구멍에 주입하였다. 조성물을 혼합하기 시작한 후 3 분에 16G 캐뉼라 주사기를 사용하여 블록에 조성물을 주입하였다.

이어서, 조성물을 혼합하기 시작한 후 4 분 이내에 가이드와이어를 발포제 블록에 주입하였고(주입된 조성물과 동일한 채널을 따름), 이후 나사를 배치하였다(도 2). 나사가 삽입된 조성물은 경화되었고, 이는 조성물 성분을 혼합 이후 20 분에 해당한다.

나사가 삽입된 발포제 블록은 체내 조건을 모방하기 위해 블록당 300 mL의 탈이온수를 적용하여 습윤 상태에서 37℃로 유지되었다.

테스트된 4 가지 고정 조건(3 개의 시험된 골 대체용 조성물로 +/- 보강) 각각에 대해 총 10 개의 삽입된 나사(발포제 블록에 삽입됨)를 비틀림 인발 강도에 대해 테스트하였다.

인발력은 MTS Systems Corporation, 14000 Technology Drive, Eden Prairie, MN USA 55344에서 공급 받은 500N로드 셀이 장착된 "MTS Insight 5 단일 칼럼 재료 테스트 워크스테이션"으로 측정하였다. 이 장비는 단일 축-인장 테스트를 위해 설계된 것이다. 도 3에서 도시된 같이, 삽입된 나사의 축방향 고정 강도는 미리 설정된 인발 속도 5 mm/min에서 비틀림 응력을 나사에 가함으로써 테스트하였다(도 4).

전단력과 비틀림력을 유도하여, 도 7에 도시된 바와 같이, 삽입된 나사의 고정을 더 평가하였다. 비틀림력은 토크 드라이버를 사용하여 보강된 발포제에서 임플란트를 떼어냄으로써 측정할 수 있다. 전단 응력은 유도된 인발력의 방향에 대해 상이한 각도(예를 들어, 10 내지 60°)로 임플란트를 배치함으로써 인출 실험에서 검사할 수 있다.

실험 결과

I. 모형 발포제 블록에 삽입된 나사에 대한 인발 프로파일

모형 발포제 블록에 삽입된 나사를 추출하는데 필요한 인발력은 뉴턴(N)으로 측정되고, 거리(밀리미터)의 함수로 등록된다. 나사를 제거하는데 필요한 인장력의 프로파일은 나사가 모형 발포제 블록 내에 포함될 때 힘의 초기 증가를 보여 주며, 이후 나사가 샘플에서 분리되면 힘의 강하가 뒤따른다(도 5A).

II. 골 대체용 조성물을 이용한 보강을 갖는 삽입된 나사

골 대체 조성물 없이 나사를 삽입한 경우인 "대조군 샘플"과 비교할 때, 골 대체용 조성물을 이용한 나사 삽입의 보강은, 모든 경우에 있어서, 모형 발포제 블록으로부터 삽입된 나사를 들어올리는데 필요한 인장력을 증가시켰다(5B 대 5A 및 도 6). 세라믹 골 대체용 조성물로의 겐타마이신의 첨가("CSH/HA + Genta")는 모형 발포제 블록으로부터 삽입된 나사를 들어올리는데 필요한 인장력을 약간 더 증가시켰다(도 5C대 도 5A).

반코마이신이 보충된 세라믹 골 대체용 조성물의 사용은 다른 테스트된 조성물에 비해, 습윤 상태에서 인발력의 현저한 증가를 나타냈다(도 5D 및 도 6). 또한 도 5D의 인장 프로파일은 삽입된 나사를 들어올리는데 필요한 힘이 더 먼 거리에서도 높게 유지됨을 보여준다. 따라서 삽입된 나사가 반코마이신이 보충된 세라믹 골 대체용 조성물로 보강될 때, 인장 강도를 잃을 때까지 나사를 올릴 수 있는 거리는 세라믹 골 대체용 조성물의 경우보다 더 크다.

모든 실험 샘플에 대한 평균값(± SD)은 도 6(n = 10)에 요약되어 있다.

III. 모형 발포제 블록에 삽입된 나사의 전단력 및 비틀림력에 대한 저항

반코마이신이 보충된 세라믹 골 대체용 조성물의 사용은 또한 다른 테스트된 조성물에 비해, 습윤 상태에서 유지된 모형 발포제 블록으로부터 삽입된 나사를 제거하는데 필요한 전단력 및 비틀림력에 대해 상당히 큰 저항을 생성하는 것이 관찰되었다.

전단력의 검사와 관련하여, 유도된 인발력의 방향에 대해 10 내지 60°의 각도로 나사가 모형 발포제 블록에 삽입된다. 보강된 발포제에서 임플란트를 제거하는데 필요한 힘은 이 경우 보강된 영역으로 전달되는 인장력과 전단력의 조합으로 구성된다.

또한 인장력에 대한 저항은 토크 드라이버를 사용하여 보강된 발포제 블록에서 임플란트를 떼어냄으로써 측정된다.

실시예 3

반코마이신을 포함하는 주입 가능한 이상 세라믹 골 대체용 조성물의 성능 내에서, 주입 가능한 세라믹 골 대체물의 반코마이신 함량이 경화 특성에 미치는 영향을 입증한다. 이 테스트에서, 세라믹 골 대체물은 59.6%의 CSH, 40%의 HA 및 0.4%의 CSD로 구성되었으며, L/P 비율은 0.43 mL/g이었다. 세 가지 상이한 유형의 액상을 검사하였다. 경화 시간을 Gillmore 바늘 ASTM C266을 사용하여 분석하였다. 결과는 표 2에 나타나있다.

[표 2] 다양한 양의 반코마이신을 포함하는 세라믹 골 대체물의 특성 설정.

액상의 형태	반코마이신의 양 (mg/mL)	초기 경화 시간(IST)(분)	최종 경화 시간(FST)(분)	성형 시작	주입(분)
이오헥솔 용액, 180 mg I/mL (CERAMIC™IC-TRU)	33	6.5	10.5	5분	5
	66	7	12	4분 45초	5
	132	6	9	4분	3
멸균수 (WFI)	33	7.5	11	7분	7
	66	8.5	13	5분 15초	7.5
	132	7	9.5	4분 50초	5
식염수 (9 mg NaCl/mL)	33	12	14.5	10분	8
	66	10.3	13.8	7분 45초	8
	132	6.5	10	4분 30초	4

테스트 결과는 페이스트 1 mL당 33 내지 132 mg 범위의 반코마이신 농도는 주입 가능한 골 대체물의 허용 가능한 경화 성능을 모두 제공한다는 것을 보여준다.

참조 문헌

Liskamp et al 2008 Modern Supramolecular Chemistry: Strategies for Macrocycle Synthesis.

Edited by Francois Diederich, Peter J. Stang, and Rik R. Tykwinski

WILEY-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim

Procter P., Hess B., Murphy M., Phelps R.C., Miles A.W., Gheduzzi S. (2008) In-vitro study of screw fixation in augmented cancellous bone models. 54th Annual Meeting of the Orthopaedic Research Society, Poster Nr. 1720.

Pijls, BJ., Valstar, ER., Nouta, K-A., Plevier, JWM., Fiocca, M., Middeldorp, S., and RGHH Nelissen (2012) Early migration of tibial components is associated with later revision. Acta Orthopaedica 83(6):614-624.

Weiss, RJ., Stark, A., Karrholm J., (2011) A modular cementless stem vs. cemented long-stem prostheses in revision surgery of the hip. Acta Orthopaedica 82(2):136-142.

Wazen RM1, Currey JA, Guo H, Brunski JB, Helms JA, Nanci A.(2013) Micromotion-induced strain fields influence early stages of repair at bone-implant interfaces. Acta Biomater. 9(5):6663-74.

Zampelis V., M. Tagil, L. Lidgren, H. Isaksson, I. Atroshi, and J-S Wang (2013) The effect of a biphasic injectable bone substitute on the interface strength in a rabbit knee prosthesis model J Orthop Surg Res. 8: 25.

Claims

하나 이상의 인장력, 전단력 및 비틀림력에 대한 조성물의 저항을 향상시키기 위한 고리형 글리코펩티드의 용도에 있어서,
상기 조성물은 분말 성분과 수성 액체 성분 및 고리형 글리코펩티드 성분을 포함하고; 상기 분말 성분은 황산칼슘 성분 및/또는 인산칼슘 성분을 포함하며; 상기 분말 성분과 수성 액체 성분 및 고리형 글리코펩티드는 혼합될 때 체내에서 경화될 수 있는 주입 가능한 또는 성형 가능한 조성물을 형성하는 것을 특징으로 하는 고리형 글리코펩티드의 용도.
제 1 항에 있어서,
상기 고리형 글리코펩티드 성분은 건조 성분이거나 또는 수성 액체 성분의 성분인 것을 특징으로 하는 고리형 글리코펩티드의 용도.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
상기 고리형 글리코펩티드 성분은 반코마이신(vancomycin), 에레모마이신(eremomycin), 리스토세틴 A(ristocetin A), 블레오마이신(bleomycin), 라모플라닌(ramoplanin), 텔라반신(telavancin), 데카플라닌(decaplanin) 및 테이코플라닌(teicoplanin)에서 선택되는 것을 특징으로 하는 고리형 글리코펩티드의 용도.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 황산칼슘 성분은 α- 황산칼슘 반수화물(hemihydrate) 및 추가로 촉진제(accelerator)를 포함하고, 상기 촉진제는 황산칼슘 이수화물(dihydrate) 및 염화나트륨에서 선택되는 것을 특징으로 하는 고리형 글리코펩티드의 용도.
제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 인산칼슘 성분은 하이드록시아파타이트(hydroxyapatite)이거나 또는 상기 인산 칼슘 성분은 제3인산칼슘(tricalcium phosphate) 및 인산염 또는 경화된 인산칼슘인 것을 특징으로 하는 고리형 글리코펩티드의 용도.
제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 분말 성분은 황산칼슘 성분 및 인산칼슘 성분을 포함하는 것을 특징으로 하는 고리형 글리코펩티드의 용도.
제 6 항에 있어서,
상기 분말 성분은 50 내지 70 wt/wt%의 황산칼슘 성분 및 30 내지 50 wt/wt%의 하이드록시아파타이트를 포함하고, 상기 액체 성분은 용액 1 ml당 2 내지 1250 mg의 반코마이신을 포함하는 것을 특징으로 하는 고리형 글리코펩티드의 용도.
제 7 항에 있어서,
상기 조성물은 혼합될 때 분말 1 그램당 0.1 내지 2 ml, 바람직하게는 0.2 내지 0.7 ml의 수성 액체를 포함하는 것을 특징으로 하는 고리형 글리코펩티드의 용도.
제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 수성 액체는 X선 조영제를 포함하는 것을 특징으로 하는 고리형 글리코펩티드의 용도.
제 8 항 또는 제 9 항에 있어서,
상기 조성물은 혼합될 때 주입 가능한 및/또는 성형 가능한 조성물 1 ml당 1 내지 600 mg의 반코마이신을 포함하는 것을 특징으로 하는 고리형 글리코펩티드의 용도.
임플란트의 안정화를 위한 뼈의 재성장을 향상시키기 위해 임플란트를 받는 포유동물의 근골격계 장애의 치료에 사용하기 위한 조성물에 있어서,
상기 조성물은 분말 성분과 수성 액체 성분 및 고리형 글리코펩티드 성분을 포함 하고;
상기 분말 성분은 황산칼슘 성분 및/또는 인산칼슘 성분을 포함하고; 및
상기 분말 성분과 수성 액체 성분 및 고리형 글리코펩티드 성분은 혼합될 때 체내에서 경화될 수 있는 조성물을 형성하는 것을 특징으로 하는, 임플란트를 받는 포유동물의 근골격계 장애의 치료에 사용하기 위한 조성물.
제 11 항에 있어서,
상기 고리형 글리코펩티드 성분은 반코마이신, 에레모마이신, 리스토세틴 A, 블레오마이신, 라모플라닌, 텔라반신, 데카플라닌 및 테이코플라닌에서 선택되는 것을 특징으로 하는, 임플란트를 받는 포유동물의 근골격계 장애의 치료에 사용하기 위한 조성물.
제 11 항 또는 제 12 항에 있어서,
상기 황산칼슘 성분은 α-황산칼슘 반수화물 및 추가로 촉진제를 포함하고, 상기 촉진제는 황산칼슘 이수화물 및 염화나트륨에서 선택되는 것을 특징으로 하는, 임플란트를 받는 포유동물의 근골격계 장애의 치료에 사용하기 위한 조성물.
제 11 항 또는 제 12 항에 있어서,
상기 인산칼슘 성분은 하이드록시아파타이트이거나 또는 상기 인산 칼슘 성분은 제3인산칼슘 및 인산염 또는 경화된 인산칼슘인 것을 특징으로 하는, 임플란트를 받는 포유동물의 근골격계 장애의 치료에 사용하기 위한 조성물.
제 11 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 분말 성분은 50 내지 70 wt/wt%의 황산칼슘 성분 및 30 내지 50 wt/wt%의 하이드록시아파타이트를 포함하고, 상기 조성물은 혼합될 때 주입 가능한 및/또는 성형 가능한 조성물 1 ml당 1 내지 600 mg의 반코마이신을 포함하는 것을 특징으로 하는, 임플란트를 받는 포유동물의 근골격계 장애의 치료에 사용하기 위한 조성물.
제 11 항에 있어서,
상기 임플란트는 하나 이상의 나사, 핀, 못, 와이어, 플레이트, 막대 및 보철물에서 선택되는 것을 특징으로 하는, 임플란트를 받는 포유동물의 근골격계 장애의 치료에 사용하기 위한 조성물.