CN106488780A - 用于增强植入物固定的可注射骨替代物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及环状糖肽用于增强组合物对拉力、剪力和扭力中一种或多种的抵抗力的用途，其中所述组合物包含骨替代物粉末、水性液体和环状糖肽。本发明还涉及用于治疗接受植入物以增强骨再生长用于稳定植入物的哺乳动物中肌肉骨骼疾病的组合物，以及涉及使用所述组合物治疗哺乳动物的方法。所述组合物包含骨替代物粉末、水性液体和环状糖肽。

Description

用于增强植入物固定的可注射骨替代物
技术领域
本发明涉及环状糖肽用于增强骨替代物组合物对拉力、剪力和扭力中一种或多种的抵抗力的用途。骨替代物组合物在混合时形成可用于矫形外科手术的可注射和/或可模制以及可硬化的组合物，其中所述组合物与植入物组合使用以增强植入物的固定，从而增强植入物的稳定所需的骨再生长。
背景技术
直到上世纪，医生还依靠铸件和夹板从身体外部支撑和稳定骨骼。无菌手术的出现减低了感染风险，使医生可以从内部设置和稳定骨折骨。植入物现在广泛用于矫形外科手术，用于修复骨折骨，以及用于关节成形术。内固定用于稳定和支撑骨折骨，直至其足够坚固以支撑身体的重量和运动。内固定允许较短的住院时间，使患者能够更早恢复功能，并减少骨折骨不愈合(不适当愈合)和畸形愈合(不适当位置的愈合)的发生率。
设置骨折手术期间，骨片段首先被重新定位(复位)至其正常排列。然后用专门的植入物例如板、螺钉、销(pin)、钉(nail)和线等将其固定就位。螺钉比其他任意类型的植入物更常用于内固定。螺钉虽然是简单装置，但根据骨折类型和使用方式有不同的螺钉设计。不同的尺寸的螺钉用于不同尺寸的骨。螺钉可单独用于稳定骨折，也可以与板、杆或钉一起使用。板用作内部夹板，其通过螺钉附接到骨并用于将骨的破碎片段保持在一起。骨愈合后，可将螺钉留在原处或者移走。
一些长骨(例如股骨和胫骨)骨折时，可通过插入杆或钉到骨的中空腔中将骨片段保持在一起。杆每个末端的螺钉用于防止骨折变短或旋转，也可用于将杆保持在原位直到骨折愈合。杆和螺钉在愈合完成后可留在骨中。
内固定用的植入物通常是由不锈钢和钛制成，坚固耐用，然而如果插入略弱的骨中，其固有强度不能有助于实现强的初始固定。使用螺钉定位或稳定骨折骨正确排列需要强的初始固定以减低过早装置脱离和延迟骨折愈合的风险。尤其是使用螺钉来定位板或杆的情况下，其中在操作后螺钉将经受拉出力，拉出力可由可能导致螺钉松动或完全脱离的拉力和/或剪力组成。手术后数周，骨生长和骨折愈合导致具有充分机械力量的骨的形成，如果认为必要可将插入的螺钉和板移除。
聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)可用于增强螺钉固定，特别是椎弓根螺钉用于骨质疏松病人脊椎重建手术时。将合成聚合物如PMMA用于骨重建特别是用于骨质疏松病人时，有许多相关的缺点。首先，PMMA聚合过程中产生的热破坏相邻的骨组织，导致植入物和相邻骨组织之间产生软纤维界面，这会减弱植入物固定。其次，PMMA是刚性且不可压缩的，并且当用于增强螺钉插入骨质疏松患者脊椎时，会大大增加相邻脊椎(支点)骨折的风险。此外，PMMA类合成聚合物不是生物可降解的，因而他们不能被邻近植入物的骨组织随后取代。由于插入的螺钉随后可能需要被移除，当螺钉需要手术移除时，避免使用可导致更大骨损伤的不可降解接合剂是非常重要的。
植入物也越来越多地用于治疗需要初次关节假体手术以及通过关节置换翻修术替换假体的患者。如果初次假体已经与聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)接合，则关节置换翻修术对外科医师提出了实质性挑战。PMMA接合剂能够与骨松质接合，因此固化PMMA的移除必然会伴随移除大量内源骨。如果假体发生感染，则所有残留的PMMA需要被移除，因为其可能容纳细菌生长。因而，当进行修复手术时，移除PMMA接合的假体可在骨中产生另外的空隙和裂缝。因此，初次假体手术使用不含接合剂假体已经日益成为共识。但是，使用不含接合剂假体本身也不是没有问题。导致不含接合剂假体植入失败的最普遍原因是无菌性松动和假体周围骨溶解。Pijls等(2012)研究了初次全膝假体在手术一年内无菌松动对假体存活率的直接影响。该研究显示，假体每迁移1mm(使用放射立体测量分析测量假体表面任意点的3D迁移)，5年对修复手术的需求增加8％。
在过去10年中，髋关节置换翻修术也越来越多的使用不含接合剂固定的假体。不含接合剂的修复假体的存活率难以预测，依赖于许多因素包括植入物尺寸的最佳选择、股骨解剖学、骨损坏的程度。精确评估这些临床参数需要高水平的外科经验，而这并不总是可提供的。
考虑到用于治疗肌肉骨骼疾病的植入物(例如用于初次关节成形术和关节置换翻修术的非接合假体)以及用于骨折固定的植入物的直接强稳定化的缺陷，需要与植入物组合使用时可在手术后立即增强其固定的新接合剂。植入物固定的改进可有利于具有肌肉骨骼疾病的哺乳动物，例如人、狗、马或猫。
发明内容
本发明涉及环状糖肽用于增强组合物对拉力、剪力和扭力中一种或多种的抵抗力的用途，其中所述组合物包含粉末组分和水性液态组分及环状糖肽组分，或基本上由其组成；其中所述粉末组分包含硫酸钙组分和/或磷酸钙组分，或基本上由其组成；并且其中所述粉末组分和水性液态组分及环状糖肽组分混合时形成可体内硬化的可注射或可模制组合物。
本发明还涉及可用于在接受植入物的哺乳动物中治疗肌肉骨骼疾病的组合物，用于增强骨再生长以稳定所述植入物。
其中所述组合物包含粉末组分和水性液态组分及环状糖肽组分，或基本上由其组成；
其中所述粉末组分包含硫酸钙组分和/或磷酸钙组分；且
其中所述粉末组分和水性液态组分及环状糖肽组分混合时形成可体内硬化的组合物。
在用于治疗接受植入物的哺乳动物中的肌肉骨骼疾病的所述组合物的一个实施方案中，所述哺乳动物患有骨折或者可选择地其需要关节成形术；或者所述哺乳动物需要骨片段切除术由于例如肿瘤或感染，或者所述哺乳动物需要进行由于先天缺限、骨关节炎、骨折错位愈合等引起的骨变形校正手术。
用于治疗接受植入物的哺乳动物中肌肉骨骼疾病的所述组合物的另一个实施方案中，将所述粉末组分和水性液态组分及环状糖肽组分混合并且所述组合物是可注射和/或可模制的。相应地，本发明还提供了糊剂，其包含硫酸钙组分和/或磷酸钙组分，以及水性液体(例如水或盐)中的环状糖肽组分。
本发明环状糖肽用途的实施方案或者用于治疗接受植入物的哺乳动物中肌肉骨骼疾病的所述组合物的实施方案中，所述粉末组分包含硫酸钙组分和磷酸钙组分，其与水性液态组分和环状糖肽组分混合后形成可注射和/或可模制的组合物。
所述用途和用于治疗肌肉骨骼疾病的所述组合物的一个实施方案中，环状糖肽选自含万古霉素、伊瑞霉素、瑞斯托菌素A、替考拉宁、特拉万星(telavancin)、博莱霉素、雷莫拉宁和decaplanin的组；或者更优选地选自含万古霉素、伊瑞霉素、瑞斯托菌素A、替考拉宁、特拉万星(televancin)的组。
在一个实施方案中，所述哺乳动物是四足哺乳动物，例如选自人、狗、猫(例如家猫)和马的哺乳动物。
根据上述用途的环状糖肽的陶制骨替代物组合物对应于用于哺乳动物中固定植入物的组合物，涉及对于上述组合物定义的每个特征。
本发明还涉及用于固定植入物的方法，其包含(或主要由其组成)：
a)将基本上由羟磷灰石30wt/wt％到50wt/wt％、硫酸钙50wt/wt％到70wt/wt％和环状糖肽组成的干粉组合物与水性液体混合，形成可注射和/或可模制组合物；其中环状糖肽的含量为1-600mg/ml可注射和/或可模制组合物；
b)将由步骤a)产生的组合物插入骨腔中；
c)在步骤b)插入所述组合物之前或其后，将植入物导入骨腔中；和
d)使所述可注射组合物在体内硬化。
在用于固定植入物的方法的另一个实施方案中，可注射和/或可模制组合物包含每克骨替代物粉末0.1ml到2ml，优选0.2ml到0.7ml水性液体。
另一个实施方案中，用于固定植入物的方法包括在步骤(a)之前制备骨腔以接受植入物的步骤。
用于固定植入物的方法的另一个实施方案中，植入物选自螺钉、销、钉、杆、线、板和假体的一种或多种。假体可用于选自髋、膝、肩、指、踝、腕、肘关节的关节成形术。此外，假体可以是初次假体或修复假体。假体可以包含钛合金和/或钴-铬-钼(CoCrMo)合金。
另一个实施方案中，用于固定植入物的方法包括在步骤(a)之前移除初次或修复假体以提供骨腔的步骤。
用于固定植入物的方法的另一个实施方案中，硫酸钙组分包含α-硫酸钙半水合物及选自硫酸钙二水合物和氯化钠的另外的加速剂。另外，在一个实施方案中，骨替代物粉末的颗粒尺寸小于100μm。
用于固定植入物的方法的另一个实施方案中，水性液体可包含X-射线造影剂和/或一种或多种治疗剂。
附图说明
图1[A]示出了从泡沫块(1522－507块：提供的开孔7.5#、0.12g/cc)切下的81cm3(4.5×4.5×4cm3)块。开孔结构和1.5mm－2.5mm孔尺寸与人的骨松质类似。泡沫块材料的密度是0.12g/cc、耐压强度为0.28MPa、压缩模量为18.6MPa。[B]图示出了用于模拟骨皮质的泡沫块和一个2mm厚有机玻璃板，穿过板中央打了一个单孔；以及一个空心的(cannulated)、部分带螺纹的5.0×60mm长的不锈钢螺钉(AsnisTM III)，由Stryker(Footandanklefixation.com)提供。在此基础上，在泡沫块中用3.5mm钻头钻了一个2cm深的孔。[C]图示出了通过预先钻好的孔穿过有机玻璃板插入81cm3的泡沫块中的螺钉。
图2示出通过有机玻璃板插入81cm3的块中的螺钉，其中螺钉是用陶制骨替代物组合物增强的。有机玻璃板可模拟包围骨松质的骨皮质层。有机玻璃板中的孔足够大可使螺钉通过，不需要螺纹与有机玻璃接触。
图3卡通示出了拉出试验中施加在插入螺钉上的轴向力。
图4示出了安装在MTS Insight 5单柱材料测试工作站上的泡沫块和插入螺钉，其用于测定将插入的螺钉从所述块拔出所需要的力。
图5示出了保持潮湿状态下插入模型泡沫块的10个螺钉中每一个被拨出所需要的拉拔力曲线(牛顿)；其中(A)中插入的螺钉是未增强的(参照样品)；(B)中插入的螺钉是用硫酸钙和羟磷灰石组成的陶制骨替代物组合物增强的(“CSH/HA”)；(C)中插入的螺钉是补充了庆大霉素的陶制骨替代物组合物增强的(“CSH/HA+庆大霉素”)；(D)中插入的螺钉是补充了万古霉素的陶制骨替代物组合物增强的(“CSH/HA+万古霉素”)。标记*的曲线是指达到了MTS测力传感器的最大限度(500N)。
图6示出了将螺钉从保持在潮湿状态的泡沫板中拔出所需要的拉力(牛顿)；其中所述插入的螺钉是用陶制骨替代物组合物(“CSH/HA”)增强或者用补充了庆大霉素的陶制骨替代物组合物(“CSH/HA+庆大霉素”)增强或者用补充了万古霉素的陶制骨替代物组合物(“CSH/HA+万古霉素”)增强的。曲线中的每条误差线代表指定条件下测定的10个样本的平均峰值力(含标准差)。
图7卡通示出了诱导和测定对插入螺钉的扭力或剪力的方法。通过转矩驱动工具将植入物从强化的泡沫旋出来测定扭力。
具体实施方式
术语定义：
增强的：本文中用于植入物，是指与可硬化骨替代物接合剂一起植入以改善骨组织固定的植入物。
基本上由......组成:该术语用于本发明的方法、组合物、粉末组分和可注射和/或可模制组合物的每一种，必要地包括其中所列的步骤和/或组分，并且其中每种还开放到不会实质上影响本发明的基础特性和新颖性的未列出步骤和/或组分。
环状糖肽：是非核糖体环状糖肽，其特征在于具有有限构象柔性的大的两性有机结构、水溶性和与酸和碱反应的能力，例如环状糖肽抗生素，包括万古霉素、伊瑞霉素、瑞斯托菌素A、替考拉宁、特拉万星、博来霉素、雷莫拉宁和decaplanin。
拔出力：是植入物植入后在受试者骨组织中的固定力，以及对植入过程中及植入后作用于植入物的多种应力导致的植入物从其植入位点脱离的相应的抵抗力。所述应力可以是拉力和/或剪力。每一种都可依据本发明的描述进行测量。
本发明提供了组合物，其可用于治疗接受植入物的哺乳动物的肌肉骨骼疾病以促进骨再生以稳定植入物。与PMMA接合剂相比，本发明的组合物包由两相陶制骨替代物组成，其包含硫酸钙组分和/或磷酸钙组分，其可被吸收并促进新骨的内生长(Zampelis etal.)。组合物的组分混合后形成组合物或糊剂，可以通过注射或模制进入要插入植入物的骨腔。本发明的组合物在所述治疗中的使用可提供所插入的植入物例如螺钉、销、钉、杆、线、板或人工关节的柄的出乎意料地强的初始固定，可以保证手术过程中和手术后骨折骨或替换关节的精确排列，并使随后的微移动最小化。植入物的微移动已知可干扰/扰乱植入手术后的骨再生，这对于哺乳动物中长期的植入物稳定是重要的，并且如果不能将其最小化则最终可导致植入物脱离。因此，本发明的组合物具有可促进骨再生和预防微移动干扰这种骨再生的组合性质，导致意料之外的促进植入物固定和稳定，这对于长期治疗接受植入物的哺乳动物的肌骨骨骼疾病是必需的。
所述组合物意图用于将植入物固定在患有肌肉骨骼疾病例如需要关节成形术的哺乳动物中的骨折或假体的哺乳动物中，其中所述组合物包含粉末组分、环状糖肽组分和水性液态组分，或基本上由其组成，其中所述粉末组分、环状糖肽组分和水性液态组分混合时形成可体内硬化的组合物。所述粉末组分包含硫酸钙组分和/或磷酸钙组分，或基本上由其组成，特别适合用于陶制骨替代物组合物。环状糖肽组分可以是干燥组分，或者所述液态组分可包含环状糖肽。
硫酸钙组分可包含半水合硫酸钙并且可以与促进剂组合，其中促进剂可以例如选自二水合硫酸钙和合适的盐例如氯化钠，用于通过水合来体内硬化半水合硫酸钙。如果促进剂是氯化钠，可适合在水性液态中以水性盐溶液提供。
半水合硫酸钙可以是α-半水合硫酸钙或β-半水合硫酸钙，其中优选α-半水合硫酸钙，并且适合地粉末化半水合硫酸钙粒度小于500μm，例如小于100μm或者99％颗粒的粒度小于80μm。
当半水合硫酸钙(CSH)与水性液体混合时，其会水合形成二水合硫酸钙(CSD)，依据以下反应式(1)：
CaSO4·0.5H2O+1.5H2O＝>CaSO4·2H2O+热 (1)
骨替代物粉剂中的促进剂可促进CSH的水合及其重结晶形成CSD的速率。当促进剂是粉状CSD时，其最适粒度是小于500μm，例如小于150μm，或者例如小于100μm。
二水合硫酸钙微粒的含量应介于骨替代物粉剂总重量的0.1wt/wt％和10wt/wt％之间，例如0.1wt/wt％和2wt/wt％之间。
粉状磷酸钙组分可以是例如无定形磷酸钙(ACP)、一水合磷酸二氢钙(MCPM；Ca(H2PO4)·2H2O)、二水合磷酸二钙DCPD(磷酸氢钙，CaHPO4·2H2O)、磷酸八钙(Ca8(HPO4)2(PO4)4·5H2O)、无钙羟磷灰石(CDHA；Ca9(HPO4)(PO4)5(OH))、磷酸三钙(TCP；Ca3(PO4)2)和羟磷灰石(HA；Ca10(PO4)6(OH)2)。
优选地，粉状磷酸钙组分为羟磷灰石或磷酸三钙，其中羟磷灰石或α-磷酸三钙的粒度小于100μm。优选地，HA粉末是经过烧结和微粒化的，并且含有超过90％例如95％或更高，例如99％的结晶HA。HA粉末可在100－900℃另外热处理10min到10h(例如500℃处理2h)，如PCT/EP2014/053330中所述。
当所述粉状磷酸钙组分为磷酸三钙时，加入促进剂例如硬化的磷酸钙微粒是有利的。硬化的磷酸钙微粒的粒度应小于100μm，适合地小于50μm，并且在骨替代物粉剂中包含介于0.1wt/wt％到10wt/wt％的磷酸钙，例如介于0.5wt/wt％到5wt/wt％的磷酸钙。
磷酸钙反应形成硬化的磷酸钙也可通过加入磷酸盐例如磷酸氢二钠(Na2HPO4)来加速，其可以干颗粒形式加入或溶入水性液体中加入。此时，促进剂在水性液体中存在的浓度应是0.1-10wt％，例如1-5wt％。
为赋予硬化的陶制骨替代物组合物初始强度，当使用待硬化的磷酸钙时，半水合硫酸钙可包含2-80wt％优选10-30wt％的干粉以与水性液体混合。同样地，当将磷酸钙转化成硬化磷酸钙时，磷酸钙应包含20-98wt％，优选70-90wt％的干粉。当使用羟磷灰石作为磷酸钙组分时，羟磷灰石适合地包含30wt％到50wt％，例如约40％的干粉，此时CSH+CSD将占干粉的50wt％到70wt％，例如约60％。
本发明的组合物还包含非核糖体环状糖肽，其中所述环状糖肽可包含在水性液态组分中，或者可作为组合物的干组分提供。向组合物中加入环状糖肽据发现可产生可注射的组合物，当其与植入物一起导入骨腔时，能显著提高插入的植入物的固定强度。在组合物的体内硬化后立即观察到用含环状糖肽组合物增强的植入物的加强固定，其中硬化发生在含环状糖肽组合物开始混合起20分钟内。使用本发明的组合物提供增强的植入物的固定强度可通过测量植入物的拔出力来确定。拔出力包括增加的轴向拉力和剪力的组合。用本发明的组合物增强的植入物的拔出力和抗扭力的体外测量方法描述于实施例2。
本发明的非核糖体环状糖肽包括万古霉素、伊瑞霉素、瑞斯托菌素A、替考拉宁、特拉万星、博莱霉素、雷莫拉宁和decaplanin或其组合；优选伊瑞霉素、瑞斯托菌素A、替考拉宁和特拉万星或其组合中任一种。在一个优选的实施方案中，环状糖肽是万古霉素，其与其他环状糖肽一样是水溶性的并且能够与酸和碱反应，并且他们的特征在于其大的两性有机结构具有有限的构象柔性(Liskamp et al.2008)。组合物中的万古霉素优选以万古霉素盐酸盐的形式提供。鉴于这些环状糖肽例如万古霉素的特征，理论上这些环状糖肽的一种或多种官能团与组合物中的组分相互作用，例如以提高其硬化时拉力、剪力和扭力方面的结构强度。重要地，当接合剂保持在湿润条件且温度(约35-42℃，例如37℃)时，硬化时可提高其拉力、剪力和扭力的环状糖肽(例如万古霉素)和组合物其他组分之间的相互作用发生，所述条件符合组合物插入的体内骨腔内的条件。使用本发明的组合物增强时，这些环状糖肽的官能团与骨腔中的骨组织的官能团之间的相互作用(例如离子键和/或化学键)可有助于增强植入物的固定。
当用于治疗额外遭受骨质减少或骨质疏松的哺乳动物的肌肉骨骼疾病时，包含陶制骨替代物与环状糖肽组合的本发明的组合物是特别有利的。可注射或可模制进入骨质疏松哺乳动物的本发明的可注射和/或可模制组合物(糊剂)与基于丙烯酸盐的接合剂例如PMMA相比不太可能损坏相邻的骨组织，因为其材料强度和刚度与哺乳动物自身的骨组织更匹配。本发明的组合物可用于治疗具有肌肉骨骼疾病的人、狗、猫或马，特别适用于治疗人。
含环状糖肽(例如万古霉素)的适合的水性溶液是含2-1250mg万古霉素盐酸盐/ml溶液，例如至少5mg、10mg、20mg、40mg、60mg、80mg、100mg、120mg、140mg、160mg、180mg、200mg、300mg、400mg、600mg、800mg、1000mg环状糖肽(例如万古霉素盐酸盐)/ml溶液的水性溶液。例如，适合的环状糖肽(例如万古霉素)水性溶液是含30-50mg、50-70mg、70-90mg、90-120mg、120-130mg、130-150mg、150-170mg、170-190mg、190-210mg、210-250mg、250-500mg、500-750mg、750-1000mg环状糖肽(例如万古霉素盐酸盐)/ml溶液的水性溶液。
本发明的组合物包含的骨替代物粉末组分和水性液态组分混合形成环状糖肽(例如万古霉素)含量为1mg至600mg环状糖肽(例如万古霉素)/ml糊剂的可注射组合物(糊剂)，例如至少或不超过：5mg、10mg、15mg、20mg、40mg、60mg、80mg、100mg、120mg、140mg、160mg、180mg、250mg、275mg、300mg、325mg、350mg、375mg、400mg、425mg、450mg、500mg、525mg、550mg、575mg和600mg环状糖肽(例如万古霉素)/ml糊剂。例如，适合的糊剂是包含5-15mg、15-25mg、25-35mg、35-45mg、45-55mg、55-65mg、65-75mg、75-85mg、85-105mg、105-125mg、125-145mg、145-165mg、165-185mg、185-205mg、205-215mg、215-225mg、225-250mg、250-300mg、330-350mg、350-400mg、450-500mg、500-550mg、550-600mg环状糖肽(例如万古霉素)/ml糊剂的糊剂。当可注射骨替代物组合物(糊剂)由包含(或主要由其组成)50wt/wt％至70wt/wt％(例如60wt/wt％)硫酸钙组分(CSH+CSD)和30wt/wt％至50wt/wt％(例如40wt/wt％)羟磷灰石的粉末及液态组分制备时，则糊剂包含5-15mg、15-25mg、25-35mg、35-45mg、45-55mg、55-65mg、65-75mg、75-85mg、85-105mg、105-125mg、125-145mg、145-165mg、165-185mg、185-205mg、205-215mg、215-225mg、225-45mg、55-65mg、65-75mg、75-85mg、250mg、250-300mg、330-350mg、350-400mg、450-500mg、500-550mg、550-600mg环状糖肽(例如万古霉素)/ml糊剂。优选地，所述糊剂的环状糖肽(例如万古霉素)含量为20-150mg、20-140mg、20-120mg、20-100mg、20-80mg、20-60mg、30-150mg、30-140mg、30-130mg、30-120mg、30-110mg、30-100mg、30-80mg、40-150mg、40-140mg、40-130mg、40-120mg、40-110mg、40-100mg环状糖肽(例如万古霉素)/ml糊剂。含所述组合物的糊剂对于可注射骨替代物都显示出可接受的凝固性能(setting performance)，与通过使用糊剂固定植入物治疗肌肉骨骼疾病的外科手术相容(实施例3)。
水性液态组分还可以包括X射线造影剂，例如US8,586,101和US5,447,711中所述的试剂，包括碘曲仑、碘克酸、碘西醇和碘沙考。适合地，所述试剂是非离子、低摩尔渗透压浓度、水溶性造影剂，例如含碘的水性液体例如碘海醇、碘克沙醇、碘佛醇、碘帕醇和碘曲仑。作为可选择的水溶性非离子X射线造影剂，包含生物相容性和生物可降解的X射线造影剂的可生物降解颗粒例如WO2009/081169中所公开的，可用于在本发明的骨替代物中提供放射不透性。水性液体可包括氯化钠例如0.9w/v％氯化钠，用作促进剂。
粉末和水性液态组分的混合比称为液体粉末比(L/P)。陶制骨替代物组合物中的水性液体应包含0.1mL/g至2mL/g粉末，例如0.2mL/g至0.7mL/g或0.3mL/g至0.5mL/g。可使用较低的L/P比例如0.2mL/g至0.4mL/g以减少凝固时间，但较低的L/P比率可能影响组合物的可注射性。
在一个实施方案中，粉末由60wt/wt％硫酸钙组分和40wt/wt％羟磷灰石组成，其中硫酸钙组分由59.6wt/wt％半水合硫酸钙和0.4wt/wt％二水合硫酸钙组成，并且液体组分包含100-250mg环状糖肽(例如万古霉素)/ml溶液。
添加剂可通过添加到骨替代物粉末或水性液体中而包含在组合物中，其可包括一种或多种治疗剂，例如抗微生物药物、化学治疗剂、维生素、激素、细胞抑制剂、二磷酸盐、生长因子、蛋白质、肽、骨髓抽出物、富含血小板的血浆和脱矿骨。适于包含在组合物中的抗生素是属于含糖苷抗生素类的组、含青霉素类的组、含头孢菌素类的组、含抗真菌药的组中的一种或多种，或者所述抗生素试剂是利福平或克林霉素。优选地，抗生素试剂选自由以下组成的列表：庆大霉素、妥布霉素、头孢唑啉、利福平、克林霉素、制霉菌素、灰黄霉素、两性霉素B、酮康唑和咪康唑。适合包含在组合物中的其他添加剂(组合物组分)包括一种或多种粘度改性剂。
本发明包括使用非核糖体环状糖肽来增强组合物对应力诸如拉力、剪力和扭力的抵抗力，其中所述组合物包含粉末组分和水性液态组分，还包含环状糖肽组分；其中所述粉末组分包含硫酸钙组分和磷酸钙组分；并且其中所述粉末组分和水性液态组分和环状糖肽组分混合后形成能够在体内硬化的可注射组合物。环状糖肽组分可作为干组分提供，或者可作为水性液态组分的组分提供。环糖肽组分可选自万古霉素、伊瑞霉素、瑞斯托菌素A、替考拉宁、特拉万星、博莱霉素、雷莫拉宁和decaplanin；更优选地选自万古霉素、伊瑞霉素、瑞斯托菌素A、替考拉宁、特拉万星。万古霉素优选以万古霉素盐酸盐的形式提供。硫酸钙组分可包含α-半水合硫酸钙和另外的促进剂，其中促进剂选自二水合硫酸钙和氯化钠。磷酸钙组分可以是羟磷灰石或可选地磷酸三钙和磷酸盐或硬化磷酸钙。骨替代物粉末可基本上由50wt/wt％至70wt/wt％(例如60wt/wt％)硫酸钙组分(CSH+CSD)和30wt/wt％至50wt/wt％(例如40wt/wt％)羟磷灰石组成，并且液体组分可包含2-1250mg万古霉素盐酸盐/ml溶液。陶制骨替代物组合物可包含0.1-2ml、0.1-1.9ml、0.1-1.8ml、0.1-1.7ml、0.1-1.6ml、0.1-1.5ml、0.1-1.4ml、0.1-1.3ml、0.1-1.2ml、0.1-1.1ml、0.1-1.0ml、0.1-0.9ml、0.1-0.8ml、0.1-0.7ml、0.1-0.6ml、0.1-0.5ml、0.5-2.0ml、0.6-2.0ml、0.7-2.0ml、0.8-2.0ml、0.9-2.0ml、1.0-2.0ml、1.1-2.0ml或1.2-2.0ml水性液体，更优选0.2-0.7ml水性液体每克陶制骨替代物粉末，并且水性液体中还可包含X-射线造影剂(例如碘海醇)。
本发明还提供了固定植入物的方法，包括(或主要由其组成)：
a)将主要由磷酸钙组分(例如羟磷灰石)和/或硫酸钙和环状糖肽组成的干粉与水性液态组分混合形成可注射或可模制的组合物，其中可注射或可模制组合物中环状糖肽的含量为1-600mg/ml组合物；
b)将步骤a)所得的组合物插入骨腔；
c)在步骤b)中的组合物插入之前或其后将植入物导入骨腔；和
d)使所述组合物在体内硬化。
在一个实施方案中，干粉主要由30-50w/w％的磷酸钙组分(例如羟磷灰石)和50-70w/w％的硫酸钙组成。
该方法还可以包括在步骤(a)之前，制备适于接纳假体的骨腔的步骤，或者从需要关节置换翻修术的哺乳动物移除假体以提供骨腔的步骤。该方法适合对患有肌肉骨骼疾病的哺乳动物例如人、狗、马或猫实施。
粉末组分、环状糖肽组分和水性液态组分以无菌形式提供，适用于需要无菌条件的本发明治疗方法。环状糖肽组分可以是环状糖肽抗生素，例如选自万古霉素、伊瑞霉素、瑞斯托菌素A、替考拉宁、特拉万星、博莱霉素、雷莫拉宁和decaplanin的一种或多种；更优选地选自万古霉素、伊瑞霉素、瑞斯托菌素A、替考拉宁和特拉万星。
所述组合物包含通过混合步骤制备的陶制骨替代物粉末组分和水性液态及环状糖肽组分的组合物。在无菌条件下的混合可以在无菌混合工具中手动进行。在一个实施方案中，然后可将无菌混合工具中的组合物导入一个或多个注射器中，其可用于将组合物导入骨腔中(WO2005/122971)。实施本发明时，发现初始混合时间15秒至1分钟例如约30秒是适合的。将粉末组分、环状糖肽组分和水性液体混合后，形成开始硬化的组合物。本文中，术语“硬化”和“硬化的”用于指当水凝接合剂例如骨替代物粉末与水反应时凝固反应的发生。当陶制骨替代物组合物包含HA时，优选使用已经历另外加热步骤的HA，如上(PCT/EP2014/053330)所述，以确保含环状糖肽的混合组合物的硬化。可选择地，在第一步骤中将含HA的陶制骨替代物组合物的粉末组分与液体组分混合形成糊剂，然后在第二步骤中添加环状糖肽组分并与糊剂混合，如WO2011098438A1所述，以确保糊剂的硬化。
陶制骨替代物组合物允许足够的工作时间用于在组合物硬化之前递送组合物。可以通过任何合适的递送工具例如使用注射器将陶制骨替代物组合物导入骨腔中。用于递送组合物的注射器设置有具有合适规格例如16G的套管。当使用16G套管注射器时，递送陶制骨替代物组合物的工作时间约为6分钟。该时间窗口留下足够宽的时间跨度用于混合和注射骨替代物组合物，并且允许在手术期间经常发生的轻微延迟。当在插入植入物之后将陶制骨替代物组合物导入骨腔中时，使用装载有组合物的注射器可能是特别合适的。
将插入的植入物(例如螺钉、销、钉、线、板、杆以及初次或修复关节假体)导入骨腔中，其在此与注射或模制到腔中的陶制骨替代物组合物接触。由于第一次混合的陶制骨替代物组合物的最终凝固时间为约8至20分钟，这留下足够的时间窗口，用于在组合物硬化之前将陶制骨替代物组合物和植入物导入骨腔中。
本发明的组合物及使用该组合物的治疗方法可用于治疗具有骨折、重置骨骼的哺乳动物以及需要初次关节成形术或关节置换翻修术的哺乳动物。负重的初次或修复假体可用于髋关节、膝关节、肩关节、指关节、踝关节、腕关节和肘关节。关节置换翻修术包括替换失效的假体，其中失效的假体可以是初次假体或可以是修复假体。治疗方法可包括产生用于接受骨替代物组合物和假体的骨腔的另外步骤，或者可包括去除预先存在的失效的假体的附加步骤。使用本发明组合物的治疗方法可用于治疗具有肌肉骨骼疾病的人、狗、猫或马，特别是人。
骨腔的制备可能需要去除损伤的骨，并且在去除预先存在的假体的情况下，这可包括去除PMMA接合剂以提供适于接受并固定假体的骨腔。适合地，直的盒(straight box)或偏移凿(offset chisel)可以用于确定要植入假体的骨管的方向，并且清除管以接受起动扩孔器(starter reamer)。然后可以使用T形手柄上的单个起动扩孔器来开始进入骨管的远端部分的开口，其中扩孔器被导入到适合于术前X射线模板化假体尺寸的水平。然后可以使用一个或多个增大尺寸的拉刀(broach)扩大骨管的近端部分，直到达到模板植入物尺寸，其被选择以确保待植入的假体紧密配合。骨替代物组合物被导入到腔中之后，可通过压配合将假体柄推进到位。
导入骨腔中的初次假体或修复假体通常具有柄或突出的栓，其可以是有凹槽的和/或锥形的，并且选择其尺寸以被推进到腔中时实现紧密配合。所选择的假体本身通常是未涂覆的假体，并且通常具有由金属例如钛合金或钴-铬-钼(CoCrMo)合金制成的柄。假体可具有抛光的表面，或者可选择地至少部分表面是涂覆的，例如多孔钛表面涂层可以通过多孔等离子体喷涂实现。如果假体是至少部分涂覆的，其他适合的涂覆材料包括磷酸钙涂层例如羟磷灰石涂层。通常，假体的远侧柄区域具有抛光的表面。髋假体可以是模块化假体或单体假体，并且可具有长柄或插入股骨骨腔中标准长度的柄。膝假体包括胫骨植入物，其具有模块化柄和任选地插入切除的胫骨表面相应腔中的栓(peg)，用于将模块化胫骨托固定到胫骨上。全膝假体还包括安装在股骨上的髌骨部分，其可以通过从髌骨部分延伸的插入股骨腔中的栓固定到股骨。肩假体包括肱骨植入物，其具有插入到切除的肱骨表面相应腔中并且用于将模块化肱骨托固定到肱骨的模块化柄。相应的关节盂组件安装在关节盂骨上，其可以通过从关节盂组件延伸并插入关节盂腔中的栓固定。
用于骨折手术的假体例如螺钉、销、钉、线、板或杆通常用钢、钛合金或钴合金制成。
治疗骨折的哺乳动物或需要初次关节成形术或关节置换翻修术的哺乳动物需要解决由微动引起的问题，近期的研究已经证明其是造成假体失效的主要原因(Wazen RM1etal(2013))。
植入物和骨之间界面的微动是与宿主骨接触的植入物的量、与植入物直接接触骨的强度和两个表面之间摩擦系数的函数。在低截值水平以上，重复微动可抑制骨生长，并导致植入物随后的松动。
以螺钉、销、线、板或钉形式将植入物有效固定在骨材料特别是骨松质材料中需要在骨腔内紧密配合，并且还依赖于所插入植入物的整个表面与骨腔壁之间的直接接触。导入细胞样结构骨松质的空腔不总是具有非常一致地允许骨材料和植入物之间实现直接接触的壁。手术期间植入物固定不良可导致植入物立即松动或脱位，而固定不良是微动的原因，其将影响骨愈合并最终导致植入物松动和移位。本发明的可注射组合物具有流体性质，使其能够填充植入物表面和植入物插入其中的骨腔壁之间的空间。组合物在混合后约20分钟内硬化，使得外科医生插入的每个植入物在手术过程中“实时”牢固地固定，并且可抵抗在排列骨折骨时发生的拉拔力(包括拉力和/或剪力)。一种或多种插入植入物增加的固定强度还可最小化手术后几天内抑制有效骨再生长的微动的风险。
初次或修复假体柄的机械固定在大多数情况下依赖于朝向锥形柄尖端定位的短区域，其尺寸可确保与其插入其中的骨腔精确紧密配合。多达80％至90％的假体表面在植入后通常不立即与骨腔壁直接接触，其被多达1mm或更大的间隙分开。微动的风险将降低，如果假体柄的较大部分能够与骨腔壁紧密接触。此处，本发明的可注射或可模制组合物将在硬化之前填充假体柄和骨腔之间的多达1mm或更大的间隙，并且在硬化之后将提供骨腔中全长锥形柄增强的固定。
通过将组合物导入骨腔中类似地可增强修复假体的固定，其中修复假体和骨腔之间的直接接触限于朝向假体柄的端部的短区域。关节置换翻修术需要移除初次或修复假体及任何剩余的PMMA型接合剂，并制备延伸的骨腔以接纳修复假体，其通常会导致骨腔上部的裂缝和不规则。本发明的组合物由于其在硬化之前可填充这些裂缝和不规则的能力，可确保以增强拉拔力即时固定修复假体。
实施例
本发明提供了含环状糖肽的可注射和可硬化硫酸钙/羟磷灰石骨替代物组合物，可增强植入物在人工骨松质组织中的固定，与单独的骨替代物组合物相比具有更大的拔出强度。研究中使用的材料如下：
粉末
实施例中所用的合成半水合硫酸钙(CSH)和二水合物硫酸钙(CSD)的纯度可满足专著“二水合硫酸钙”01/2002：0982，欧洲药典和“硫酸钙官方专著”美国药典25/国家处方集20中所述的测试要求。CSH的粒度分布为0.1-80μm。促进剂CSD的粒度分布为0.1μm到100μm。
实施例中使用的羟磷灰石(HA)粉末是通过沉淀反应、高温(1275±50℃，4h)热压结并微粒化制备的。与环状糖肽组分组合使用的粉末组分中的HA另外在500℃下进一步热处理2小时(PCT/EP2014/053330)。HA粉末符合ASTMF1185-03“手术植入物羟磷灰石组合物的标准规范”和ISO 13779-1“手术植入物-羟磷灰石-第1部分：陶制羟磷灰石”规范。HA的粒度分布为0.1μm至35μm，比表面积<10m2/g
液相
实施例中，将碘海醇溶液或盐水用作液相。
所用的碘海醇溶液包含注射用水(WFI)、碘海醇、缓冲剂氨丁三醇(Tris：三(羟甲基)氨基甲烷)和螯合剂乙二胺四乙酸钙二钠(EDTA钙)。碘海醇溶液符合美国药典中碘海醇注射液的要求。此外，碘海醇、氨丁三醇和乙二胺四乙酸钙钠的含量符合标准中的每个具体要求。
盐溶液包含注射用水(WFI)中0.9wt％NaCl。所用盐水满足Ph EP 0193氯化钠中所述的要求。
使用含碘海醇或类似X射线剂的溶液作为液相的原因是为了增加骨替代材料的射线不透性(见WO 03/053488)。
测试用于增强植入物固定的其他有机化合物：
实施例中，已经测试了两种化合物的添加，硫酸庆大霉素和万古霉素盐酸盐。硫酸庆大霉素[CAS 1405-41-0]已知作为来自放线菌的广谱氨基糖苷类抗生素，可用于治疗由庆大霉素敏感的生物体特别是革兰氏阴性生物体引起的多种感染。硫酸庆大霉素符合PhEP Gentamicin Sulfate RS中所述要求。
万古霉素盐酸盐[CAS 1404-93-9]被认为是用于抗革兰氏阳性菌包括金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、α和β溶血性链球菌、D组链球菌、棒杆菌和梭菌的环状糖肽抗生素。万古霉素盐酸盐符合Ph EP万古霉素盐酸盐中所述的要求。
一般属性
通过HA和CSH组合，在合成骨替代物再吸收速率和骨内生长速率之间实现了最佳平衡。CSH在凝固过程中转换为CSD。CSD作为HA的可再吸收载体。HA具有缓慢的再吸收速率、高骨传导性、促进骨生长，并为新形成的骨提供长期结构支持。
实施例1可注射双相陶制骨替代物组合物的制备
本实施例中，制备了3种不同类型的可硬化陶制骨替代物材料。所有3种样品由59.6wt％的α-CSH、40.0wt％的HA、0.4wt％的CSD组成，并具有相同的液体粉末比(L/P＝0.43mL/g)，但是液相及所加入化合物的类型不同，见下表。
样本名称 液相 加入的化合物
CSH/HA 碘海醇(180mg I/mL) -
CSH/HA+庆大霉素 盐水 硫酸庆大霉素
CSH/HA+万古霉素 碘海醇(180mg I/mL) 万古霉素盐酸盐
CSH/HA
将11.6g陶制骨替代物与5.0mL含碘海醇(180mg I/mL)的液相混合，即得到0.43mL/g的L/P比。使用特别设计的混合及注射装置(WO 2005/122971)混合30秒。所得糊剂可以用16G针头注射长达5分钟，并在5分钟和7分钟之间手动模制。糊剂的初始凝固时间为8分钟，最终凝固时间为15分钟(用Gillmore针测定；ASTM C266)。最高凝固温度为38℃(ASTMF451)。具有8mm高度和4mm直径棒的抗湿压强度(在林格溶液中24小时后)为6-11MPa。
CSH/HA+庆大霉素
将9.3g陶制骨替代物与4.0mL含有盐水和200mg预溶解硫酸庆大霉素(相当于30mg庆大霉素/mL溶液)的液相混合；得到浓度为17.5mg庆大霉素/mL的糊剂。L/P比为0.43mL/g。
使用特别设计的混合及注射装置(WO 2005/122971)混合30秒。所得糊剂可以用16G针头注射长达6分钟。糊剂的初始凝固时间为8分钟，最终凝固时间为10分钟(用Gillmore针测定；ASTM C266)。最高凝固温度为37℃(ASTMF451)。具有8mm高度和4mm直径棒的抗湿压强度(在林格溶液中24小时后)为9-12MPa。
CSH/HA+万古霉素
将9.3g陶制骨替代物与4.0mL含碘海醇溶液(180mg I/mL)和预溶解的万古霉素盐酸盐(相当于125mg万古霉素/mL溶液)的液相混合；得到浓度为66mg万古霉素/mL的糊剂。L/P比为0.43mL/g。
使用特别设计的混合及注射装置(WO 2005/122971)混合30秒。所得糊剂可以用16G针头注射长达7分钟，并在6分钟和8分钟之间手动模制。糊剂的初始凝固时间为7分钟，最终凝固时间为12分钟(用Gillmore针测定；ASTM C266)。最高凝固温度为39℃(ASTMF451)。具有8mm高度和4mm直径棒的抗湿压强度(在林格溶液中24小时后)为4-7MPa。
所有3种类型的CSH/HA骨替代物具有类似的性能，其中所有样品的初始抗湿压强度与骨松质的抗压强度(1-20MPa)在相同范围内。
实施例2使用模型系统证明包含万古霉素的可注射双相陶制骨替代物组合物可增强植入物固定
根据实施例1制备的可注射组合物对植入物固定的影响在模型系统中通过确定插入已使用可注射组合物增强的骨松质模型中螺钉的拔出力和抗扭力来确定。
骨松质模型包括由(Sawbones.com)提供的刚性开孔泡沫块(产品编号No.1522-507)。泡沫块具有超过95％开放的孔结构，开孔尺寸为1.5-2.5mm，类似于人松质骨，使其适合于动态测试或接合剂注射。泡沫块的密度为0.12g/cc、抗压强度为0.28MPa、压缩模量为18.6MPa，其顺序相对较低，其使用是因为可最接近地模拟骨质疏松骨，其中植入物的固定特别困难。
实验装置
骨模型包括从泡沫块切割的81cm3的块(图1A)和2mm厚的有机玻璃板，可模拟骨的致密皮质层。板通过穿过板中心钻出的单个孔穿孔，可允许螺钉穿过板但不附接到板(图1B)。还使用3.5mm钻头在块中预钻了2cm深的孔。使用螺纹导丝(具有2.0×150mm尺寸)预定位在泡沫块中的正确位置，用于随后精确放置空心螺钉。螺钉，由钢制成的局部带螺纹的5.0×60mm长螺钉和导丝(AsnisTM III)由Stryker(Footandanklefixation.com)提供。实验装置中泡沫块中插入螺钉的位置在图1C中示出。
实验步骤
如实施例1所述制备和混合两相陶制骨替代物组合物(“CSH/HA”，“CSH/HA+庆大霉素”或“CSH/万古霉素”)。将一定体积的混合组合物(～4mL)注射进入泡沫块中预钻的孔，所述泡沫块安装在有机玻璃板下。组合物组分开始混合后3分钟，使用16G套管注射器将组合物注入所述块中。
然后在组合物组分开始混合后4分钟内将导丝插入泡沫块中(与注射组合物相同的通道)，随后放置螺钉(图2)。使具有插入螺钉的组合物硬化，相当于组合物组分开始混合后20分钟。
将其中插入螺钉的泡沫块在湿条件下保持在37℃，通过每块施加300mL去离子水模拟体内条件。
对于4种测试的固定条件(+/-用3种测试的骨替代物组合物增强)的每一种，测试总共10个插入螺钉(插入泡沫块中)的拔出力。
使用配备由MTS Systems Corporation，14000Technology Drive，Eden Prairie，MN USA 55344提供的500N测压传感器的“MTS Insight 5单柱材料测试工作站”测定拔出力。该设备设计用于单轴拉力测试。通过以预设的拉出速度5mm/min使其经受拉力(图4)来测试插入螺钉的轴向固定强度，如图3所示。
还通过诱导剪力和扭力评价了插入螺钉的固定，如图7所示。可使用扭矩驱动器通过从增强的泡沫旋出植入物测定扭力。也可以在拉出试验中通过与诱导拔出力的方向不同的角度(例如10-60°)放置植入物以测定剪力。
实验结果
I.插入模型泡沫块中螺钉的拔出力曲线
取出插入模型泡沫块中的螺钉所需的拔出力以牛顿(N)为单位测定，并记录为距离(毫米)的函数。移除螺杆所需的拉力曲线显示出当螺钉保持在模型泡沫块内时拉力初始增加，随后一旦螺杆从所述样本脱离则拉力下降(图5A)。
II.用骨替代物组合物增强插入的螺钉
与不含骨替代物组合物情况下插入螺钉的“对照样品”相比，用骨替代物组合物增强螺钉插入在所有情况下可提高从模型泡沫块中提升插入的螺钉所需的拉力(图5B对比图5A，及图6)。向陶制骨替代物组合物中加入庆大霉素(“CSH/HA+庆大霉素”)进一步略微提高了从模型泡沫块中提升插入的螺钉所需的拉力(图5C对比图5A)。
经比较，使用万古霉素补充的陶制骨替代物组合物，与任意其他测试组合物相比在湿条件下的拉出力显着提高(图5D和图6)。此外，图5D中的拉力曲线显示提升插入螺钉所需的力在较大距离上保持高水平。因此，当用万古霉素补充的陶制骨替代物组合物增强插入螺钉时，螺钉在失去其拉力之前可以升高的距离大于单独使用陶制骨替代物组合物的情况。
所有实验设置的平均值(±SD)概括于图6(n＝10)。
III.插入模型泡沫块中的螺钉对剪力和扭力的抵抗力
与使用任意其他测试组合物相比，还检测到使用万古霉素补充的陶制骨替代物组合物可产生对保持在湿条件下的模型泡沫块中除去插入螺钉所需的剪力和扭力的显著更高的抵抗力。
对于剪力测定，将螺钉以相对于诱导拉出力方向10-60°的角度插入模型泡沫块中。在此种情况下，从增强的泡沫中移除植入物所需的力包括传递到增强区的拉力和剪力的组合。
此外，通过使用扭矩驱动器将植入物从从增强的泡沫块中旋出评估了对扭力的抵抗力。
实施例3含万古霉素的可注射双相陶制骨替代物组合物的凝固性能
以下测试显示，在33-132mg万古霉素/mL糊剂的浓度范围内可注射陶制骨替代物的万古霉素含量对其凝固性能的影响。这些测试中，陶制骨替代物包含59.6％CSH、40％HA和0.4％CSD，L/P比为0.43mL/g。研究了3种不同类型的液相。凝固时间用Gillmore针，ASTMC266测定。结果见表1。
表1：包含不同量万古霉素的陶制骨替代物的凝固性质
所述测试的结果表明，在33-132mg/mL糊剂范围的万古霉素浓度都获得可接受的可注射骨替代物的凝固性能。
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Claims (16)

1.环状糖肽用于增强组合物对拉力、剪力和扭力中一种或多种的抵抗力的用途，其中所述组合物包含粉末组分和水性液体组分及环状糖肽组分；其中所述粉末组分包含硫酸钙组分和/或磷酸钙组分；并且其中粉末组分和水性液体组分及环状糖肽组分混合时形成能够在体内硬化的可注射或可模制组合物。
2.根据权利要求1所述的环状糖肽用途，其中所述环状糖肽组分是干组分或是所述水性液体组分的组分。
3.根据权利要求1或2所述的环状糖肽用途，其中所述环状糖肽组分选自万古霉素、伊瑞霉素、瑞斯托菌素A、博莱霉素、雷莫拉宁、特拉万星、decaplanin和替考拉宁。
4.根据权利要求1到3中任一项所述的环状糖肽用途，其中所述硫酸钙组分包含α-硫酸钙半水合物和另外的促进剂，其中所述促进剂选自二水合硫酸钙和氯化钠。
5.根据权利要求1到4中任一项所述的环状糖肽用途，其中所述磷酸钙组分是羟磷灰石或者所述磷酸钙组分是磷酸三钙和磷酸盐或硬化的磷酸钙。
6.根据权利要求1到5中任一项所述的环状糖肽用途，其中所述粉末组分包含硫酸钙组分和磷酸钙组分。
7.根据权利要求6所述的环状糖肽用途，其中所述粉末组分由50wt/wt％至70wt/wt％硫酸钙组分和30wt/wt％至50wt/wt％羟磷灰石组成，并且所述液体组分包含2-1250mg万古霉素/ml溶液。
8.根据权利要求7所述的环状糖肽用途，其中所述组合物混合时包含0.1ml至2ml水性液体每克粉末，优选包含0.2ml至0.7ml水性液体每克粉末。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的环状糖肽用途，其中所述水性液体包含X-射线造影剂。
10.根据权利要求8或9所述的环状糖肽用途，其中所述组合物混合时包含1-600mg万古霉素/ml可注射和/或可模制组合物。
11.一种用于治疗接受植入物的哺乳动物中的肌肉骨骼疾病的组合物，所述组合物用以增强骨再生长用于稳定植入物，
其中所述组合物包含粉末组分和水性液体组分及环状糖肽组分；
其中所述粉末组分包含硫酸钙组分和/或磷酸钙组分；以及
其中所述粉末组分和水性液体组分及环状糖肽组分混合时形成能够在体内硬化的组合物。
12.根据权利要求11所述的用于治疗接受植入物的哺乳动物中的肌肉骨骼疾病的组合物，其中所述环状糖肽组分选自万古霉素、伊瑞霉素、瑞斯托菌素A、博莱霉素、雷莫拉宁、特拉万星、decaplanin和替考拉宁。
13.根据权利要求11或12所述的用于治疗接受植入物的哺乳动物中的肌肉骨骼疾病的组合物，其中所述硫酸钙组分包含α-硫酸钙半水合物和另外的促进剂，其中所述促进剂选自二水合硫酸钙和氯化钠。
14.根据权利要求11或12所述的用于治疗接受植入物的哺乳动物中的肌肉骨骼疾病的组合物，其中所述磷酸钙组分是羟磷灰石或者所述磷酸钙组分是磷酸三钙和磷酸盐或硬化的磷酸钙。
15.根据权利要求11到14所述的用于治疗接受植入物的哺乳动物中的肌肉骨骼疾病的组合物，其中所述粉末组分由50wt/wt％至70wt/wt％硫酸钙组分和30wt/wt％至50wt/wt％羟磷灰石组成，并且其中所述组合物混合时包含1-600mg万古霉素/ml可注射和/或可模制组合物。
16.根据权利要求11所述的用于治疗接受植入物的哺乳动物中的肌肉骨骼疾病的组合物，其中所述植入物选自螺钉、针、钉、线、板、杆和假体中的一种或多种。
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