PT1891011E - Tetrahidroquinolinas para utilização como moduladores da proteína-motor mitótica eg5 - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO "TETRAHIDROQUINOLINAS PARA UTILIZAÇÃO COMO MODULADORES DA PROTEÍNA-MOTOR MITÓTICA EG5"

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A presente invenção resulta do problema de se descobrirem novos compostos com propriedades úteis, em especial os que possam ser utilizados para a preparação de medicamentos. A presente invenção refere-se a compostos de fórmula I e à sua utilização para o tratamento e a profilaxia de doenças nas quais a inibição, a regulação e/ou a modulação das proteinas-motor mitóticas, em especial da proteina-motor mitótica Eg5, desempenham um papel essencial, e ainda a composições farmacêuticas que contêm estes compostos.

Em particular, a presente invenção refere-se a compostos de fórmula I que, de preferência, inibem, regulam e/ou modulam uma ou mais proteinas-motor mitóticas, a composições que contêm estes compostos, assim como a processos para a sua utilização para o tratamento de doenças e de estados patológicos, como angiogénese, cancro, formação, crescimento e alastramento de tumores, arteriosclerose, doenças dos olhos, neovascularização da coróide e retinopatia diabética, doenças inflamatórias, artrite, neurodegeneração, restenose, cura de feridas ou rejeição de transplantes. Os compostos de acordo com a invenção prestam-se em especial para a terapia ou a profilaxia de doenças cancerígenas.

Durante a mitose, diversas cinesinas regulam a constituição e a dinâmica do sistema de fuso, que é responsável por um alinhamento e uma separação corretos e coordenados dos 2 cromossomas. Observou-se que uma inibição especifica de uma proteina-motor mitótica - Eg5 - conduz a um colapso das fibras do fuso. Resulta daqui que os cromossomas já não podem ser divididos correctamente nas células filhas. Isto conduz à detenção mitótica e pode causar, como consequência, a morte das células. Foi descrita uma alta regulação da proteina-motor mitótica Eg5, por exemplo, no tecido de tumores da mama, pulmões e cólon. Como o Eg5 abrange uma função especifica para a mitose, são afectadas por uma inibição do Eg5 principalmente as células que se dividem rapidamente e as células que não se diferenciam completamente. Além disso, o Eg5 regula exclusivamente o movimento dos microtubos mitóticos (sistema do fuso) e não o do citosqueleto. Isto é decisivo para o perfil de acções colaterais dos compostos de acordo com a invenção, visto que, por exemplo, as neuropatias, que são observadas na taxologia, não ocorrem ou ocorrem apenas atenuadas. Por conseguinte, a inibição do Eg5 por meio dos compostos por exemplo, é um conceito terapêutico relevante para o tratamento de tumores malignos.

Em geral, todos os tumores sólidos e não sólidos podem ser tratados com os compostos de fórmula I, como por exemplo, as leucemias de monócitos, carcinomas do cérebro, urogenital, do sistema linfático, do estômago, da laringe e dos pulmões, entre os quais o adenocarcinoma pulmonar e o carcinoma pulmonar de pequenas células. Para outros exemplos enumeram-se os carcinomas da próstata, do pâncreas e da mama.

Surpreendentemente, descobriu-se que os compostos de acordo com a invenção causam uma inibição especifica das proteínas-motor mitóticas, em especial da Eg5. Os compostos de acordo com a invenção denotam, de preferência, uma 3 actividade biológica vantajosa, que é facilmente comprovável nos ensaios aqui descritos como exemplos. Nos referidos ensaios os compostos de acordo com a invenção exibem e causam, de preferência, um efeito inibidor, que geralmente pode ser documentado pelos valores IC50 numa gama apropriada, de preferência na gama micromolar e mais preferivelmente na gama nanomolar.

Tal como é aqui tratado, as acções dos compostos de acordo com a invenção são relevantes para diversas doenças. Nesta conformidade, os compostos de acordo com a invenção são úteis na profilaxia e/ou no tratamento de doenças que são influenciadas por uma inibição de uma ou mais proteínas-motor mitóticas, em especial a Eg5.

Por consequência, o objecto da presente invenção são os compostos de acordo com a invenção como medicamentos e/ou como substâncias activas de medicamentos no tratamento e/ou na profilaxia das doenças mencionadas, e a utilização dos compostos de acordo com a invenção para a preparação de um produto farmacêutico para o tratamento e/ou a profilaxia das doenças mencionadas, bem como também um processo para o tratamento das referidas doenças, compreendendo a administração de um ou mais compostos de acordo com a invenção a um paciente com a necessidade de uma administração desta natureza.

Pode ser demonstrado que os compostos de acordo com a invenção possuem uma acção vantajosa num modelo de xenotransplante de tumor. 0 hospedeiro ou paciente pode pertencer a qualquer espécie de mamíferos, por exemplo, uma espécie dos primatas, em especial o homem; roedores, incluindo ratos, ratazanas e 4 hamsters; coelhos; cavalos, bovinos, cães, gatos, etc. Os modelos animais têm interesse para investigação, colocando à disposição um modelo para o tratamento de uma doença do homem. A susceptibilidade de uma determinada célula face ao tratamento com os compostos de acordo com a invenção pode ser determinada por ensaios in vitro. Tipicamente, uma cultura de células é combinada com um composto de acordo com a invenção, a diversas concentrações e durante um período de tempo que seja suficiente para permitir à substância activa inibir a proliferação das células ou induzir a morte das células, geralmente entre aproximadamente uma hora e uma semana. Para os ensaios in vitro podem ser utilizadas células cultivadas a partir de uma amostra de biopsia ou linhas de células estabelecidas. São então contadas as células vivas que permanecem depois do tratamento. A dose varia em função do composto específico utilizado, da doença concreta, do estado do paciente, etc. Tipicamente é suficiente uma dose terapêutica para reduzir a população indesejada de células no tecido alvo, enquanto a vitalidade do paciente é mantida. 0 tratamento geralmente é prolongado até ocorrer uma redução considerável, por exemplo, pelo menos 50% de redução das células, e pode ser prolongado até essencialmente já não se poder comprovar a existência de qualquer célula indesejável no corpo.

RESUMO DA INVENÇÃO

A invenção refere-se a compostos de fórmula I 5

na qual W representa CH ou N, R1, R2, R3 representam, independentemente uns dos outros, H, A, arilo, heteroarilo, Hal, -(CY2)n-SA, - (CY2) n-SCF3, -(CY2)n-SCN, -(CY2)n-CF3, -(CY2)n-OCF3, cicloalquilo, -SCH3, -SCN, -CF3, -OCF3, -0A, - (CY2)n-OH, -(CY2)n-C02R, -(CY2)n-CN, - (CY2)n-Hal, (CH2) nR, -(CY2)n-NR2, -(CY2)n- OR, -(CY2)n-OCOA, -SCF3, (CY2)n-CONR2, - (CY2) n-NHCOA, - (CY2)n-NHS02A, SF5, Si(CH3)3, C0- (CY2) n-CH3, -(CY2)n"N- -pirrolidona, (CH2) nNR-COOR, NRCOOR, NCO, CH2 (CH2)nCOOR, NHCOOR, CH2(CH2)nOH, NR(CH2)nOH, CH2NH2, (CH2)nNR2, CH(OH)R2, CH2NHCOR, (CH2) n-arilo, CH2(CH2)n-heteroarilo, (CH^nR1, NH (CH2) nCOOR, CH2(CH2) nX (CH2) n-arilo, CH2 (CH2) nX (CH2) n-heteroarilo, NH (CH2) nCONR2, XCONR- (CH2) nNR2, N [ (CH2) nX-COOR] CO (CH2) n-arilo, N [ (CH2) nXR] CO (CH2) n-arilo, N [ (CH2) nXR] CO (CH2) n-X-arilo, N [ (CH2) nXR] S02 (CH2) n-arilo, N [ (CH2) nNRCOOR] CO (CH2) n- arilo, N[ (CH2)nNR2]CO(CH2) n-arilo, N [ (CH2) nNR2] CO (CH2) n-NR-arilo, N[ (CH2)nNR2] S02 (CH2) n-arilo, N [ (CH2) nXR] CO-(CH2) n-heteroarilo, N [ (CH2) nXR2] CO (CH2) n-X-heteroarilo, N [ (CH2) nXR] S02 (CH2) n-heteroarilo, N [ (CH2) nNRCOOR] C0- (CH2) n-heteroarilo, N [ (CH2) nNR2] CO (CH2) n-heteroarilo, N [ (CH2) nNR2] CO (CH2) n“NR-heteroarilo, em que grupos CY2 não adjacentes também podem estar substituídos por X, R1 e R3 em conjunto também representam -N-C (CF3) =N-, -N-CR=N-, -N-N=N-, Y representa Η, A, Hal, OR1, N(R3)2, E-R1, A representa alquilo ou cicloalquilo, em que um ou mais átomos de H podem estar substituídos por Hal e/ou um 6 6 Hal R R4 R5 ou mais grupos 0¾ não adjacentes podem estar substituídos por X, representa F, Cl, Br ou I, representa H ou A, e em radicais R geminados também, representam em conjunto -(CH2)5-, -(CH2)4- ou -(CH2)n-X-(CH2 ) nr OU - (CH2) n-Z- (CH2) nr representa H, representa - (CY2) n-E- (CY2) n-XR4, (CH2)2OH, (CH2)3OH, (CH2)2NRR1, (CH2)3NRR1, (CH2)2CH(OH)CH2OH, (CH2) 2CH (OH) - CH2NRR\ (CH2)2CH(OH)CH2NR(CH2)2NRR1, (CH2) 2CH (OH) -CH2NR5(CH2)2NR, (CH2)2CH(OH)CH2-E-R1, Q ou (CH2) 2CH (OH) -CH2NR(CH2)2OR,

E representa -NR1S02-, -S02NR1-, -C0NR1-, -NR1C0-, COO-, -00C-, NR1C0NR1-, -0C0NR1-, -NR^OO-, -CSNR1-, -NR^S-, -NR1CSNR1-, -SCONR1-, -NR4COS-, -OCSNR1-, -NR^SO-,

X Q SCSNR1-, -NR1CSS ou uma ligação simples, representa O, S ou NR1, representa (CH2)pHal, CHO, C0Ra, (CH2)pRa, (CH2)pOCORa, (CH2)pXR\ (CH2) pNCOR1, (CH2) pN (R1) 2, (CH2)pOR\ (CH2)pOCON(R1)2, (CH2) pOCOOR1, (CH2) pNHCON (R1) 2, (CH2) pNHCOOR1, (CH2) PCN, (CH^pCOOR1, (CH2) p-E- (CH2) pRx, (CH2) p-E- (CH2)pRa, em que os grupos CH2 não adjacentes também podem estar substituídos por X. representa

R 2

R R

7 R R rX J y <CHa}—ÍXtCH^]-* R R 8 O

(CH2}n—iy.(CH7\ (CH,)—(XtCH,; urO-R’ α MA, íCH^.r-IXíCH.U-N^-NR,

OR, NHR, NR2, NR(CH2)narilo, NR(CH2)nOR, COOR, radical N-pirrolidona, OCOR, NR(CH2)nNR2, N [ (CH2) nNR2] -CO (CH2) narilo, N [ (CH2) nNHCOOR] CO-arilo, R1, N[CH2 (CH2)nOR]2, NR (CH2) nNCOOR, X (CH2) nX (CH2) nXR, NR (CH2) nX (CH2) nOH, NR(CH2)nO(CH2)nOH, (CH2)nCOOR, O (CO) NR (CH2) nOR, O(CO) (CH2)nNR2, NR(CH2)nNR2, N[ (CH2)nNR2]CO(CH2)narilo, N [ (CH2) nXR] CO (CH2) narilo, N[ (CH2) nXR] co (CH2) nheteroarilo, N[ (CH2) nNR2] CO (CH2) n- heteroarilo, N [ (CH2) nNR2] CO (CH2) nR7, N (R) (CH2) nN (R) COOR, XCOO(CH2)nNR2, 0S02A, 0S02CF3, 0S02Ar, OCONR2, OCH2(CH2)nNR2, Z representa CH2, X, CHCONH2, CH (CH2) nNR1COOR1, CHNR1COOR1, CHCON (R1) 2, NCO, CH (CH2) nCOOR1, NCOOR1, CH (CH2) nOH, N (CH2) nOH, CHNH2, CH (CH2) nN (R1) 2, CH (CH2) nN (R1) 2, C(OH)R\ CHNCOR1, NCOR1, N (CH2) n-arilo, N (CH2) n-heteroarilo, CHR1, NR1, CH (CH2) n-arilo, CH (CH2) n-heteroarilo, CH(CH2)nR1, N (CH2) nCOOR1, CH(CH2)nX(CH2)nR1, CH(CH2)nX(CH2)nRa, N (CH2) nCON (R1) 2, XCONR1 (CH2) nN (R1) 2, CO(CH2)nR1, CO(CH2)nR1, COtCH^nXR1, S02(CH2)nR1, OtCHzJnNÍR^z, X (CH2) nN (R1) 2, NCO (CH2) nN (R1) 2, CHRa, NRa, R6 representa arilo ou heteroarilo, não substituídos ou substituídos uma ou mais vezes por arilo ou heteroarilo, que podem estar substituídos por Hal, N02, CN, a, OR, OCOR, COR, NR2, CF3, OCF3, OCH(CF3)2, e por Hal, N02, CN, OR, A, -(CY2)n-OR, -OCOR, -(CY2)n-C02R, -(CY2)n-CN, -NCOR, -COR ou -(CY2)n-NR2, R7 representa (C=0)-R, (C=0)NR2, (C=0)-0R, H ou A, em que R5 e R7 em conjunto também podem representar -(CH2)n-, m tem os valores 0, 1 ou 2, n tem os valores 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7, e p tem os valores 0, 1, 2, 3, 4, ou 5, de preferência 2 ou 3, S tem os valores 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7, de preferência 0, assim como os seus solvatos, tautómeros, sais e estereoisómeros, inclusive as suas misturas em todas as proporções. 9 São também objecto da invenção as formas opticamente activas, os enantiómeros, os racematos, os diastereómeros. assim como os hidratos e solvatos destes compostos. Entendem-se por solvatos dos compostos os produtos de adição de moléculas dos solventes inertes com os compostos de fórmula I, que se formam em consequência das suas forças de atração opostas. Os solvatos são, por exemplo, monohidratos, ou alcoolatos. São descritos compostos semelhantes, por exemplo, em Tetrahedron Lett. 1988, 29, 5855-5858, Tetrahedron Lett. 2003, 44, 217-219, J. Org. Chem. 1997, 62, 4880-4882, J. Org. Chem. 1999, 64, 6462-6467, Chem. Lett. 1995, 423-424, J. Org. Chem. 2000, 65, 5009-5013, Chem. Lett. 2003, 32, 222-223, US 2003149069A1, no entanto não estão relacionados com tratamentos do cancro e/ou não contêm as caracteristicas essenciais da invenção. O mesmo é válido para o Documento WO 2004/078758 AI e os seus compostos heterocíclicos condensados de fórmula (I):

05

Os radicais de fórmula (I) são definidos como grupos de Markush. Os compostos podem estar presentes em composições farmacêuticas e têm aplicação na profilaxia e no tratamento do cancro, sem que seja especificada a doença cancerígena. A expressão "quantidade eficaz" significa a quantidade de um medicamento ou de uma substância activa farmacêutica que 10 provoca uma resposta biológica ou medicinal num tecido, num sistema, num animal ou no homem, que seja procurada ou pretendida, por exemplo, por um investigador ou por um médico. Além disso, a expressão "quantidade terapeuticamente eficaz" significa uma quantidade que provoca, num homem ou num outro mamífero, pelo menos uma das seguintes acções (em comparação com um paciente que não tenha recebido esta quantidade): melhoria do tratamento de cura, a cura, a prevenção ou a eliminação de uma doença, de um quadro clínico, de um estado de doença, de um estado patológico, de um distúrbio ou de ações colaterais, ou também a diminuição da progressão de uma doença, de um estado patológico ou de um distúrbio. A designação "quantidade terapeuticamente eficaz" também compreende as quantidades que são eficazes para aumentar ou reforçar a função fisiológica normal. É também objecto da invenção a utilização de misturas dos compostos de fórmula I, por exemplo, misturas de dois diastereómeros, por exemplo, na relação 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 ou 1:1000.

Trata-se, especialmente de preferência, de misturas de compostos estereoisómeros.

São objecto da invenção os compostos de fórmula I e os seus sais, assim como um processo para a preparação de compostos de fórmula I de acordo com as reivindicações, assim como dos seus sais, solvatos e estereoisómeros, o qual é caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula II 11 11

R*

II

na qual R1, R2 e R3 têm os significados indicados acima, com um composto de fórmula III

O

X H ÍCR^R» em que R6 possui o significado indicado acima, e com um composto de fórmula IV,

na qual S' significa 0, 1 ou 2, ou os correspondentes compostos substituídos, de preferência na presença de um ácido protónico ou de um ácido de Lewis, como por exemplo, ácido trifluoracético, hexafluorisopropanol, cloreto de bismuto(III), triflato de itérbio(III), triflato de escândio(III) ou nitrato de amónio-cério(IV).

Desta forma são obtidas as correspondentes tetrahidro-quinolinas, que são convertidas nas quinolinas análogas por reacção com ácidos aquosos, como por exemplo, ácido clorídrico. Consoante o modo de realização da reacção, estas quinolinas também se formam directamente. As quinolinas preferidas são os compostos de fórmula IA. Γ i5

1A 12

As quinolinas obtidas são, de preferência, reduzidas a tetrahidroquinolinas, por utilização de hidrogénio na presença de níquel ou sódio na presença de etanol, que são posteriormente transformadas nos compostos de fórmula I, por exemplo, depois da separação dos diastereómeros, por modificação das cadeias laterais, como por exemplo, R5, como está representado a título de exemplo na seguinte equação química:

13 13

TFA = ácido trifiuoracétíco

MsCI = cloreto de metarsossulfonilo em que R1 possui o significado indicado acima e s tem de preferência os valores 0, 1 ou 2, em especial 1.

As misturas de diastereómeros e enantiómeros dos compostos de fórmula I, eventualmente obtidas de acordo com o processo descrito acima, são de preferência separadas por cromatografia ou por cristalização.

As bases e ácidos de fórmula I, obtidas de acordo com o processo descrito acima, são eventualmente transformadas nos seus sais.

Antes, e de ora em diante, os radicais R, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, X, Y, E, Q, Ra, Z, W, p, s, m e n têm os significados indicados para a fórmula I, desde que não seja expressamente indicado nada em contrário. No caso de radicais individuais aparecerem repetidos dentro de um composto, os radicais assumem os significados indicados independentemente uns dos outros. A representa alquilo, é de preferência não ramificado (linear) ou ramificado, e tem 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de carbono. A representa de preferência metilo, e ainda etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, s-butilo ou t-butilo, e também ainda pentilo, 1-, 2- ou 3-metilbutilo, 1,1-, 1,2- ou 2,2-dimetilpropilo, 1- etilpropilo, hexilo, 1, 2, 3- ou 4-metilpentilo, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- ou 3,3-dimetilbutilo, 1- ou 2- 14 etilbutilo, 1-etil-l-metilpropilo, l-etil-2-metilpropilo, 1,1,2- ou 1,2,2-trimetilpropilo, e ainda de preferência, por exemplo, trifluormetilo. Muito especialmente de preferência A representa alquilo com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, de preferência metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, s-butilo, t-butilo, pentilo, hexilo, trifluormetilo, pentafluoretilo ou 1,1,1-triflúor-etilo. A representa também cicloalquilo. Cicloalquilo significa ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo ou cicloheptilo, mas em especial ciclopentilo. E representa de preferência -NR1S02~, -SO2NR1-, -CONR1-, -NR1CO-, NR^CO-NR1- ou -OCONR1, R1 representa de preferência A, CF3, OCF3, SA, SCN, CH2CN, -OCOA, Hal, SCF3, de preferência também t-butilo, -CH(CH3) CH2CH3, isopropilo, etilo ou metilo. R1 representa em especial t-butilo, isopropilo, etilo, CF3, metilo, Br, Cl, SCF3, -CH(CH3)-CH2CH3, n-propilo, OCH3, SCH3, n-butilo, -SCN, CH2CN. R1 representa especialmente de preferência t-butilo, isopropilo, etilo ou CF3. R2 representa de preferência Hal, A ou OA, em especial Br, ciclopropilo, OCH3. Além destes são especialmente preferidos H ou F. R3 representa de preferência H ou A, em especial H. R3 está de preferência na posição 5. R3 representa em especial H ou F.

Nos compostos de fórmula I especialmente preferidos R2 e R3 possuem simultaneamente o significado de H. Noutros compostos de fórmula I preferidos um dos radicais R2 e R3 possui o significado de H e o outro radical possui o significado de F. R5 toma de preferência um dos seguintes significados: 15 em que X, R1, e, Y, n e Ra possuem os significados indicados acima. 5 1 R toma especialmente de preferência um dos seguintes significados: (CH2)2OH, (CH2)3OH, (CH2)2NRR\ (CH2) 3NRR1, (CH2)2CH (OH) CH2OH, (CH2)2CH(OH)CH2NRR1, (CH2)2CH(OH)CH2NR(CH2)2NRR1, (CH2)2CH(OH)-CH2NR5(CH2)2NR, (CH2)2CH(OH)CH2-E-R1, Q, (CH2)2CH(OH)-CH2NR(CH2)2OR, em que R, R1, E e Q possuem os significados indicados acima.

Ra representa de preferência 1-piperazinilo, N-morfolinilo, NHR ou NR2. R6 representa de preferência fenilo, 2-, 3- ou 4-piridilo, pirimidilo, furilo ou tienilo, não substituídos ou substituídos uma ou mais vezes por Hal, CN, N02, OH, CF3, OCH(CF3)2, OCOCH3 ou A. R6 de preferência não representa um radical heteroaromático. R6 representa em especial um dos seguintes grupos:

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em que X representa 0, S ou NR e em especial 0 ou S, A possui o significado acima indicado, mas de preferência representa metilo, e Hal representa de preferência F ou Cl.

Além disso, são preferidos em especial os compostos de fórmula I, em que R6 possui um dos seguintes significados:

'ti

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R7 representa de preferência H ou A, em especial H.

Arilo significa, de preferência, fenilo, naftilo ou bifenilo, não substituídos ou substituídos uma, duas ou três vezes por Hal, A, OH, OA, NH2, N02, CN, COOH, COOA, CONH2, NHCOA, NHCONH2, NHS02A, CHO, COA, so2nh2, so2a, -ch2-COOH ou -och2-cooh.

Arilo significa de preferência fenilo, o-, m- ou p-tolilo, o-, m- ou p-etilfenilo, o-, m- ou p-propilfenilo, o-, m- ou p-isopropilfenilo, o-, m- ou p-t-butilfenilo, o-, m- ou p-hidroxifenilo, o-, m- ou p-metoxifenilo, o-, m- ou p-nitrofenilo, o-, m- ou p-aminofenilo, o-, m- ou p-(N-metilamino)-fenilo, o-, m- ou p-(N-metlaminocarbonil)-fenilo, o-, m- ou p-acetamidofenilo, o-, m- ou p-metoxifenilo, o-, m- ou p-etoxifenilo, o-, m- ou p-etoxicarbonilfenilo, o-, m- ou p-(Ν,Ν-dimetilamino)-fenilo, o-, m- ou p-(Ν,Ν-dimetilaminocarbonil)-fenilo, o-, m- ou p-(N-etilamino)-fenilo, o-, m- ou p-(N,N-dietilamino)-fenilo, 18 o-, m- ou p-fluorfenilo, o-, m- ou p-bromofenilo, o-, m- ou p-clorofenilo, o-, m- ou p-(metilsulfonamido)-fenilo, o-, m- ou p-(metilsulfonil)-fenilo, e ainda de preferência 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- ou 3,5-difluorfenilo, 2,3-, 2,4-, 2.5- , 2,6-, 3,4- ou 3,5-diclorofenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2.6- , 3,4- ou 3,5-dibromofenilo, 2,4- ou 2,5-dinitrofenilo, 2,5- ou 3,4-dimetoxifenilo, 3-nitro-4-clorofenilo, 3-amino-4-cloro-, 2-amino-3-cloro-, 2-amino-4-cloro-, 2-amino-5-cloro- ou 2-amino-6-cloro-fenilo, 2-nitro-4-N,N-dimetilamino- ou 3-nitro-4-N,N-dimetilaminofenilo, 2,3-diaminofenilo, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- ou 3,4,5-triclorofenilo, 2,4,6-trimetoxifenilo, 2-hidroxi-3,5-diclorofenilo, p-iodofenilo, 3,6-dicloro-4-aminofenilo, 4-flúor-3-clorofenilo, 2-flúor-4-bromofenilo, 2,5-diflúor-4-bromofenilo, 3-bromo-6-metoxifenilo, 3-cloro-6-metoxi-fenilo, 3-cloro-4-acetamidofenilo, 3-flúor-4-metoxifenilo, 3-amino-6-metilfenilo, 3-cloro-4-acetamidofenilo ou 2,5-dimetil-4-clorofenilo.

Heteroarilo significa de preferência um heterociclo aromático com um ou vários átomos de N, 0 e/ou S, com um ou dois núcleos, não substituído ou substituído uma, duas ou três vezes por Hal, A, NO2, NHA, NA2, OA, COOA ou CN.

Heteroarilo significa, especialmente de preferência, um heterociclo de um núcleo, saturado ou aromático, com um átomo de N, S ou 0, que não está substituído ou pode estar substituído uma, duas ou três vezes por A, NHA, NA2, N02, COOA ou benzilo. 4- ou 5- Não obstante outras substituições, heteroarilo não substituído significa, por exemplo, 2- ou 3-furilo, 2- ou 3-tienilo, 1-, 2- ou 3-pirrolilo, 1-, 2-, 4- ou 5-imidazolilo, 1-, 3-, 4- ou 5-pirazolilo, 2-, 19 oxazolilo, 3-, 4- ou 5-isoxazolilo, 2-, 4- ou 5-tiazolilo, 3-, 4- ou 5-isotiazolilo, 2-, 3- ou 4-piridilo, 2-, 4-, 5-ou β-pirimidinilo, e ainda de preferência 1,2,3-triazol-l-, -4- ou -5-ilo, 1,2,4-triazol-l-, -3- ou -5-ilo, 1- ou 4-tetrazolilo, 1,2,3-oxadiazol-4- ou -5-ilo, 1,2,4-oxadiazol- 3- ou -5-ilo, 1,3,4-tiadiazol-2- ou -5-ilo, 1,2,4-tia-diazol-3- ou -5-ilo, 1,2,3-tiadiazol-4- ou -5-ilo, 3- ou 4-piridazinilo, pirazinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ou 7--indolilo, 4- ou 5-isoindolilo, 1-, 2-, 4- ou 5-benzimidazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- ou 7-benzopirazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- ou 7-benzoxazolilo, 3-, 4-, 5-, 6- ou 7-benzoisoxazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- ou 7-benzotiazolilo, 2-, 4- , 5-, 6- ou 7-benzoisotiazolilo, 4-, 5-, 6- ou 7-benzo-2,1,3-oxadiazolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-quinolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-isoquinolilo, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-quinolinilo, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-quinazolinilo, 5- ou 6-quinoxalinilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- ou 8-2H-benzo[1,4]oxazinilo, e ainda de preferência 1,3-benzodioxol-5-ilo, 1,4-benzodioxano-6-ilo, 2,1,3-benzo-tiadiazol-4- ou -5-ilo ou 2,1,3-benzoxadiazol-5-ilo.

Hal representa de preferência F, Cl ou Br, mas também I, e especialmente de preferência F ou Cl. É válido para toda a invenção que todos os radicais que surgem repetidos podem ser iguais ou diferentes, isto é, são independentes uns dos outros.

Os compostos de fórmula I podem possuir um ou mais centros quirálicos e, por consequência, podem ocorrer em diversas formas estereoisoméricas. A fórmula I inclui todas estas formas. 20

Os compostos de fórmula I especialmente preferidos estão nas fórmulas parciais IA a IB:

^R5 À * ^ N R

IA m em que R1, R5, R6 possuem os significados acima indicados, assim como os seus racematos ou outras misturas de enantiómeros. São especialmente preferidos os compostos de fórmula IA.

Em conformidade, são objecto da invenção em especial os compostos de fórmula I nos quais pelo menos um dos radicais mencionados tem um dos significados anteriormente indicados como preferidos. Alguns grupos preferidos de compostos podem ser expressos através das seguintes fórmulas parciais II a 127:

H

53 21

55

16

^CH3

!8 22 i9

MSC

OH

S13

23

115

116

C r1

t17

24

25125 126 127

assim como os seus sais e solvatos, diastereómeros e enantiómeros, assim como as suas misturas em todas as proporções.

Os compostos de fórmula I, e também as substâncias de partida para a sua preparação, são aliás preparados de acordo com processos conhecidos em si, que se encontram 26 descritos na literatura (por exemplo, nas obras padrão, como Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Estugarda), e nomeadamente em condições de reacção que são conhecidas e apropriadas para as reacções referidas. Nestes casos também se pode recorrer a variantes conhecidas em si, que não são aqui descritas mais pormenorizadamente.

As substâncias de partida também podem, se desejado, ser formadas in situ, de forma que não sejam isoladas da mistura reactiva, mas sim levadas a reagir imediatamente a seguir aos compostos de fórmula I. A reacção é realizada, regra geral, num solvente inerte, de preferência na presença de um ácido protónico ou de um ácido de Lewis, como TFA, HFIP, sais de bismuto (III) ou sais de itérbio(III), ou CAN. 0 tempo de reacção, consoante as condições utilizadas, está compreendido entre alguns minutos e 14 dias, a temperatura da reacção está compreendida entre cerca de 0°C e 180°C, normalmente entre 0o e 100°C, especialmente de preferência entre 15° e 35°C.

Prestam-se como solventes inertes, por exemplo, hidrocarbonetos, como hexano, éter de petróleo, benzeno, tolueno ou xileno; hidrocarbonetos clorados, como tricloro-etileno, 1,2-dicloroetano, tetracloreto de carbono, clorofórmio ou diclorometano, nitrilos como acetonitrilo; sulfureto de carbono; ácidos carboxilicos, como ácido fórmico ou ácido acético; compostos de nitro, como nitrometano ou nitrobenzeno, ou misturas dos solventes mencionados.

Os compostos de fórmula I em que R7 possui um outro significado diferentes de H são preparados de preferência 27 por alquilação ou acilação, a partir dos compostos de fórmula I em que R7 representa H.

Se desejado, num composto de fórmula I, um grupo amino e/ou hidroxi, modificado funcionalmente, pode ser posto na forma livre por solvólise ou hidrogenólise, de acordo com métodos correntes. Isto pode ser realizado, por exemplo, com NaOH ou KOH em água, água-THF ou água-dioxano, a temperaturas entre 0 e 100°C. A redução de um éster ao aldeído ou ao álcool, ou a redução de um nitrilo ao aldeído ou amina, ou a redução de uma quinolina à tetrahidroquinolina, podem ser realizadas de acordo com métodos que são do conhecimento dos peritos na técnica e que se encontram descritos nas obras fundamentais da Química Orgânica. Para a redução das quinolinas é de preferência utilizado hidrogénio na presença de catalisadores metálicos, como por exemplo, Ni. É igualmente possível uma redução com um metal alcalino em álcool.

Para se obterem os compostos de fórmula I, são em especial hidrogenadas quinolinas correspondentes aos compostos de fórmula I.

As quinolinas e a sua utilização como compostos intermédios são igualmente objecto do presente pedido de patente. São preferidas as quinolinas de fórmula IA ,5

R2

IA em que R1, R2, R3, R5 e R6 possuem os significados indicados acima. 28 São preferidas como compostos intermédios, em especial, as seguintes quinolinas:

29

30

31

32

33 OH

34

Os referidos compostos de acordo com a invenção são utilizados na sua forma final de sal. Por outro lado, a presente invenção compreende também a utilização destes compostos na forma dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, que podem ser obtidos a partir de diversos sais e bases, tanto orgânicos como também inorgânicos, de acordo com as formas de processos conhecidas dos peritos na técnica. As formas de sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula I são, na sua maior parte, preparadas 35 de forma convencional. Sempre que os compostos de fórmula I contenham um grupo ácido carboxilico, pode-se formar um sal apropriado do mesmo fazendo-se reagir o composto com uma base apropriada, obtendo-se o correspondente sal de adição de base. Estas bases são, por exemplo, os hidróxidos de metais alcalinos, entre eles o hidróxido de potássio, hidróxido de sódio e hidróxido de lítio; os hidróxidos de metais alcalinoterrosos, como o hidróxido de bário e o hidróxido de cálcio; alcoolatos de metais alcalinos, por exemplo, etanolato de potássio e propanolato de sódio; assim como diversas bases orgânicas, como piperidina, dietanolamina e N-metilglutamina. Os sais de alumínio dos compostos de fórmula I também estão incluídos. No caso de determinados compostos de fórmula I, podem ser formados sais de adição de ácido, tratando-se estes compostos com ácidos orgânicos e inorgânicos farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, hidrácidos de halogéneos, como o ácido clorídrico, ácido bromídrico e ácido iodídrico, outros ácidos minerais e os seus correspondentes sais, como sulfato, nitrato ou fosfato, e semelhantes, assim como alquilssulfonatos e monoarilssulfonatos, como etanos-sulfonato, toluenossulfonato e benzenossulfonato, assim como outros ácidos orgânicos e os seus correspondentes sais, como acetato, trifluoracetato, tartarato, maleato, succinato, citrato, benzoato, salicilato, ascorbato, e semelhantes. Em conformidade, citam-se como sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula I, os seguintes: acetato, adipato, alginato, arginato, aspartato, benzoato, benzenossulfonato, bissulfato, bissulfito, brometo, butirato, canforato, canforossulfonato, caprilato, cloreto, clorobenzoato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dihidrogeno-fosfato, dinitrobenzoato, dodecilsulfato, etanossulfonato, fumarato, galacterato (do ácido múcico), galacturonato, 36 glucoheptanoato, gluconato, glutamato, glicerofosfato, hemissuccinato, hemissulfato, heptanoato, hexanoato, hipurato, cloridrato, bromidrato, iodidrato, 2-hidroxi-etanossulfonato, iodeto, isetionato, isobutirato, lactato, lactobionato, malato, maleato, malonato, mandelato, metafosfato, metanossulfonato, metilbenzoato, mono-hidrogenofosfato, 2-naftalinossulfonato, nicotinato, nitrato, oxalato, oleato, pamoato, pectinato, persulfato, fenilacetato, 3-fenilpropionato, fosfato, fosfonato, ftlato, o que, no entanto, não representa qualquer limitação.

Além disso, mencionam-se como sais de bases dos compostos de acordo com a invenção, sais de alumínio, de amónio, de cálcio, de cobre, de ferro (III), de ferro(II), de lítio, e magnésio, de manganês (III), de manganês (II), de potássio, de sódio e de zinco, o que, no entanto, não constitui qualquer limitação. Entre os sais mencionados acima, os preferidos são os sais de amónio; os sais dos metais alcalinos sódio e potássio, assim como os sais dos metais alcalinoterrosos cálcio e magnésio. Entre os sais de compostos de fórmula I que são derivados de bases orgânicas não tóxicas e farmaceuticamente aceitáveis contam-se os sais de aminas primárias, secundárias e terciárias, aminas substituídas, entre os quais também aminas substituídas de ocorrência natural, de aminas cíclicas, assim como de resinas permutadoras de iões básicas, por exemplo, arginina, betaína, cafeína, cloroprocaína, colina, N,N'-dibenziletilenodiamina (benzatina), diciclohexilamina, dietanolamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilenodiamina, N-etil-morfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lidocaína, lisina, meglumina, N-metil-D-glucamina, morfolina, piperazina, 37 piperidina, resina poliaminada, procaína, purina, teobromina, trietanolamina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, assim como tris-(hidroximetil)metilamina (trometamina), que, no entanto, não representam qualquer limitação.

Os compostos da presente invenção, que contêm grupos azotados básicos, podem ser quaternizados com meios, tais como halogenetos de (C1-C4)-alquilo, por exemplo, cloreto, brometo e iodeto de metilo, de etilo, de isopropilo e de t-butilo; sulfatos de di-(C1-C4)-alquilo, por exemplo, sulfatos de dimetilo, dietilo e diamilo; halogenetos de (Cio-Cie) -alquilo, por exemplo, cloretos, brometos e iodetos de decilo, dodecilo, laurilo, miristilo e estearilo; assim como halogenetos de aril-(C1-C4)-alquilo, por exemplo, cloreto de benzilo e brometo de feniletilo. Com estes sais podem ser preparados compostos de acordo com a invenção, tanto solúveis em água como também solúveis em óleo.

Entre os sais farmacêuticos acima citados, que são preferidos, contam-se o acetato, trifluoracetato, besilato, citrato, fumarato, gluconato, hemissuccinato, hipurato, cloridrato, bromidrato, isetionato, mandelato, meglumina, nitrato, oleato, fosfonato, pivalato, fosfato de sódio, estearato, sulfato, sulfossalicilato, tartarato, tiomalato, tosilato e trometamina, o que, no entanto, não constitui qualquer limitação.

Os sais de adição de ácido de compostos de fórmula I básicos são preparados pondo-se em contacto a forma básica livre com uma quantidade suficiente do ácido pretendido, sendo assim o sal preparado de forma habitual. A base livre pode ser regenerada pondo-se em contacto a forma salina com uma base e isolando-se a base livre de forma corrente. As 38 formas básicas livres distinguem-se, em certo sentido, das suas correspondentes formas salinas, no que se refere a determinadas propriedades físicas, como a solubilidade em solventes polares; no âmbito da invenção, no entanto, os sais correspondem, no restante, às suas respectivas formas básicas livres.

Como já foi referido, os sais de adição de base, farmaceuticamente aceitáveis, dos compostos de fórmula I são formados com metais ou aminas, como metais alcalinos e metais alcalinoterrosos, ou com aminas orgânicas. Os metais preferidos são o sódio, potássio, magnésio e cálcio. As aminas orgânicas preferidas são a Ν,Ν'-dibenzil-etileno-diamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etileno-diamina, N-metil-D-glucamina e procaína.

Os sais de adição de base dos compostos ácidos de acordo com a invenção são preparados pondo-se em contacto a forma ácida livre com uma quantidade suficiente da base pretendida, obtendo-se deste modo o sal de forma corrente. 0 ácido livre pode ser regenerado pondo-se em contacto a forma salina com um ácido e isolando-se o ácido livre de forma habitual. As formas ácidas livres distinguem-se, em certo sentido, das suas correspondentes formas salinas no que se refere a determinadas propriedades físicas, como a solubilidade em solventes polares; no âmbito da invenção, no entanto, os sais correspondem no restante às suas respectivas formas de ácidos livres.

Se um composto de acordo com a invenção contiver mais do que um grupo que possa formar os sais farmaceuticamente aceitáveis, então a invenção abrange também os sais múltiplos. Entre as formas salinas múltiplas contam-se, por exemplo, bitartarato, diacetato, difumarato, dimeglumina, 39 difosfato, dissódio e tricloridrato, o que no entanto não deve representar qualquer limitação.

Tendo em consideração o que foi dito acima, vê-se que pela expressão "sal farmaceuticamente aceitável" se entende, no presente contexto, uma substância activa que contém um composto de fórmula I na forma de um seu sal, em especial se esta forma de sal conferir à substância activa propriedades farmacológicas melhoradas, em comparação com a forma livre da substância activa ou a qualquer outra forma salina da substância activa, que tenha sido usada anteriormente. A forma de sal farmaceuticamente aceitável da substância activa também pode conferir a esta substância activa apenas uma propriedade farmacológica desejada, em que não estava disponível anteriormente, e pode mesmo influenciar positivamente a farmacodinâmica desta substância activa, no que se refere à sua eficácia terapêutica no corpo. São ainda objecto da invenção formas de medicamentos que contêm pelo menos um composto de fórmula I e/ou os seus solvatos e estereoisómeros, inclusive as suas misturas em todas as proporções, assim como eventualmente substâncias de suporte e/ou substâncias auxiliares.

As formulações farmacêuticas podem ser apresentadas na forma de unidades de dosagem, que contêm uma quantidade previamente determinada da substância activa por unidade de dosagem. Uma unidade deste tipo pode conter, por exemplo, 0,5 mg a 1 g, de preferência 1 mg a 700 mg, especialmente 5 mg a 100 mg de um composto de acordo com a invenção, consoante o estado da doença tratada, a via de ministração e a idade, peso e estado do paciente, ou as formulações farmacêuticas podem ser apresentadas na forma de unidades 40 de dosagem que contêm uma quantidade determinada previamente da substância activa por unidade de dosagem. As formulações preferidas em unidades de dosagem são as que contêm uma dose diária ou uma dose parcial, como foi indicado acima, ou uma fração correspondente da mesma, de uma substância activa. Além disso, estas formulações farmacêuticas podem ser preparadas por um dos processos genericamente conhecidos no dominio farmacêutico.

As formulações farmacêuticas podem ser adaptadas para a administração por uma via apropriada qualquer, por exemplo, para a via oral (inclusive bucal ou sublingual), rectal, nasal, tópica (inclusive bucal, sublingual ou transdérmica), vaginal ou parentérica (inclusive subcutânea, intramuscular, intravenosa ou intradérmica). Estas formulações podem ser preparadas por todos os processos conhecidos nos domínios farmacêuticos, por exemplo, misturando-se a substância activa com a ou as substâncias de suporte ou substâncias auxiliares.

As formulações farmacêuticas adaptadas para a administração oral podem ser apresentadas como unidades separadas, como por exemplo, cápsulas ou comprimidos; pós ou granulados; soluções ou suspensões em líquidos aquosos ou não aquosos; espumas comestíveis ou mousses; ou emulsões líquidas, tanto óleo em água como água em óleo.

Assim, por exemplo, na administração oral na forma de um comprimido ou cápsula, os componentes da substância activa podem ser combinados com uma substância de suporte oral, inerte, não tóxica e farmaceuticamente aceitável, como por exemplo, etanol, glicerina, água, etc. Os pós são preparados moendo-se o composto até um tamanho fino apropriado, e misturando-se com uma substância de suporte 41 farmacêutica, moída de igual forma, como por exemplo, com um hidrato de carbono comestível, por exemplo, amido ou manite. Podem estar igualmente presentes um apalatante, um conservante, um agente dispersante e corantes.

As cápsulas são preparadas preparando-se uma mistura em pó, como foi descrito acima, e embalando-se a mistura em cápsulas de gelatina moldadas. Podem ser adicionados à mistura em pó, antes do passo de enchimento, lubrificantes diversos, como por exemplo, sílica finamente dispersa, talco, estearato de magnésio, estearato de cálcio ou polietilenoglicol na forma sólida. Pode ser igualmente adicionado um dispersante ou auxiliar de dissolução, como por exemplo, ágar-ágar, carbonato de cálcio ou carbonato de sódio, para melhorar a disponibilidade do medicamento depois da toma da cápsula.

Além disso, se desejado ou necessário, podem ser também incorporados na mistura agentes de ligação, lubrificantes e dispersantes apropriados, assim como corantes. Aos aglutinantes apropriados pertencem amidos, gelatina, açúcares naturais, como por exemplo, glucose ou beta-lactose, adoçantes de milho, gomas naturais e sintéticas, como por exemplo, acácia, tragacanto ou alginato de sódio, carboximetilcelulose, polietilenoglicol, ceras, etc. Aos lubrificantes utilizados nestas formas de dosagem pertencem o oleato de sódio, estearato de sódio, estearato de magnésio, benzoato de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódio, etc. Pertencem aos desintegrantes, sem estarem limitados a estes, amidos, metilcelulose, agar, bentonite, goma de xantano, etc. Os comprimidos são formulados, por exemplo, preparando-se uma mistura em pó, que é granulada ou comprimida a seco, adicionando-se-lhe um dispersante e um lubrificante e comprimindo-se a mistura global na forma 42 de comprimidos. Uma mistura em pó é preparada misturando-se de forma apropriada o composto moido com um diluente ou com uma base, como foi descrito acima, e eventualmente com um aglutinante, como por exemplo, carboximetilcelulose, um alginato, gelatina ou polivinilpirrolidona, um retardador de dissolução, como por exemplo, parafina, com um acelerador de ressorção, como por exemplo, um sal quaternário e/ou meio absorvente, como por exemplo, bentonite, caolino ou fosfato dicálcico. A mistura em pó é granulada humedecendo-a com um aglutinante, como por exemplo, com um xarope, pasta de amido, massa de acácia, ou com soluções de celulose ou de material polimérico, e comprimindo-a através de um crivo. Em alternativa à granulação pode-se fazer passar a mistura em pó por uma máquina de moldar comprimidos, formando-se grumos de formas irregulares que são transformados num granulado. Os granulados podem ser untados com adição de ácido esteárico, de um sal estearato, talco ou um óleo mineral, para impedir uma colagem aos moldes dos comprimidos. A mistura untada é então prensada na forma de comprimidos. Os compostos de acordo com a invenção também podem ser combinados com uma substancia de suporte inerte escoável e ser então moldados directamente na forma de comprimidos, sem a realização de um passo de granulação ou de prensagem a seco. Pode ser aplicada uma camada de protecção transparente ou opaca, constituída por uma cobertura de goma-laca, uma camada de açúcar ou de um material polimérico, e uma camada brilhante de cera. A estes revestimentos podem ser adicionados corantes, para se poderem distinguir entre as diferentes unidades de dosagem.

Os líquidos para uso oral, como por exemplo, soluções, xaropes e elixires, podem ser preparados na forma de unidades de dosagem, de modo que contenha uma quantidade 43 determinada de uma porção de composto previamente estipulada. Os xaropes podem ser preparados dissolvendo-se o composto numa solução aquosa com um apalatante apropriado, ao passo que os elixires são preparados mediante a utilização de um veiculo alcoólico não tóxico. As suspensões podem ser formuladas por dispersão do composto numa substância veicular não tóxica. Podem ser igualmente adicionados auxiliares de dissolução e emulsionantes, como por exemplo, álcool isoestearilico etoxilado e éter de polioxietileno-sorbitol, conservantes, aditivos para o paladar, como por exemplo, óleo de hortelã-pimenta ou adoçantes naturais, ou sacarina, ou outros adoçantes artificiais, etc.

As formulações de unidades de dosagem para a administração oral podem eventualmente ser encerradas em microcápsulas. A formulação também pode ser preparada de modo que a libertação se dê de forma prolongada ou retardada, como por exemplo, por revestimento ou impregnação do material granular em polímeros, cera, etc.

Os compostos de fórmula I, assim como os seus sais e solvatos, também podem ser ministrados na forma de sistemas de fornecimento por liposomas, como por exemplo, pequenas ampolas unilamelares, grandes ampolas unilamelaraes e ampolas multilamelares. Os liposomas podem ser formados a partir de diversos fosfolípidos, como por exemplo, colesterol, estearilamina ou fosfatidilcolina.

Os compostos de fórmula I, assim como os seus sais e solvatos, também podem ser adicionados mediante a utilização de anticorpos monoclonais como suporte individual, aos quais são acopladas as moléculas do composto. Os compostos também podem ser acoplados com 44 polímeros solúveis, como veículos de medicamentos direccionados ao objectivo. Estes polímeros podem compreender polivinilpirrolidona, copolímeros de pirano, polihidroxipropil-metacrilamidofenol, polihidroxietil-aspartamidofenol ou poli(óxido de etileno)-polilisina, substituídos por radicais palmitoilo. Além disso, os compostos podem ser acoplados a uma classe de polímeros biologicamente degradáveis, que são apropriados para a obtenção de uma libertação controlada de um medicamento, por exemplo, poli-(ácido láctico), poli-epsilon-caprolactona, ácido polihidroxibutírico, poliortoésteres, poliacetais, polidihidroxipropano, policianoacrilato e copolímeros de blocos reticulados ou antipáticos de hidrogeles.

As formulações farmacêuticas adaptadas para a administração transdérmica podem ser apresentadas como pensos adesivos, para um contacto estreito e prolongado com a epiderme do destinatário. Assim, por exemplo, a substância activa pode ser adicionada ao penso por meio de iontoforese, como é descrito genericamente em Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986).

As composições farmacêuticas adaptadas para a administração tópica podem ser formuladas como pomadas, cremes, suspensões, loções, pós, soluções, pastas, geles, "sprays", aerossóis ou óleos.

Para o tratamento dos olhos ou de outros tecidos externos, por exemplo, a boca e a pele, as formulações são aplicadas, de preferência, como pomadas ou cremes tópicos. Na formulação para uma pomada a substância activa pode ser utilizada ou com um creme de base parafínico ou com um creme de base miscível com água. Em alternativa, a 45 substância activa pode ser formulada num creme à base de um creme óleo em água ou de um creme água em óleo. Às formulações farmacêuticas adaptadas à aplicação tópica nos olhos pertencem as gotas oftálmicas, em que a substância activa está dissolvida ou posta em suspensão num suporte apropriado, em especial num solvente aquoso.

As formulações farmacêuticas adaptadas à aplicação tópica na boca compreendem comprimidos de chupar, pastilhas e meios para pulverização na boca.

As formulações farmacêuticas adaptadas para a aplicação rectal podem ser apresentadas na forma de supositórios ou de clisteres.

Quanto às formulações farmacêuticas adaptadas para a administração nasal, nas quais a substância de suporte é sólida, contêm um pó grosseiro com um tamanho de partículas compreendido, por exemplo, no intervalo entre 20 e 500 micrómetros, que é ministrado da mesma forma que o tabaco de aspirar, isto é, por rápida inalação através das vias nasais, a partir de um recipiente com o pó mantido dentro do nariz. As formulações apropriadas para administração como "spray" nasal ou gotas nasais, que têm um líquido como substância de suporte, compreendem soluções da substância activa em água ou óleo.

As formulações farmacêuticas adaptadas para a administração por inalação compreendem pós em partículas finas ou névoas, que podem ser produzidas por meio de diversos tipos de recipientes, sob pressão, de fornecimento de aerossóis, nebulizadores ou insufladores. 46

As formulações farmacêuticas adaptadas para a administração vaginal podem ser apresentadas como pessários, tampões, cremes, geles, pastas, espumas ou formulações para pulverização.

Pertencem às formulações farmacêuticas adaptadas para a administração parentérica as soluções para injecção, esterilizadas, aquosas e não aquosas, que contêm antioxidantes, tampões, meios bacteriostáticos e solutos, por meio dos quais a formulação pode ser tornada isotónica com o sangue do receptor a tratar; assim como suspensões esterilizadas, aquosas e não aquosas, que podem conter agentes de suspensão e espessantes. As formulações podem ser apresentadas em recipientes de doses individuais ou de doses múltiplas, por exemplo, ampolas soldadas e pequenos frascos, e podem ser conservadas no estado liofilizado, de forma que apenas seja necessária a adição, imediatamente antes da utilização, de um liquido veicular estéril, por exemplo, água para injecções. As soluções e as suspensões para injeção, preparadas por receituário, podem ser preparadas a partir de pós, granulados e comprimidos esterilizados. É evidente que as formulações, além dos constituintes especificamente mencionados acima, podem conter ainda outros meios correntes nestes domínios, dirigidos ao respectivo tipo de formulação; assim, por exemplo, as formulações apropriadas para a administração oral podem conter apalatantes.

Uma quantidade terapeuticamente activa de um composto de fórmula I depende de uma série de factores, incluindo, por exemplo, a idade e o peso do animal, o estado de saúde exacto que necessita do tratamento, assim como o seu grau 47 de gravidade, a natureza da formulação, assim como a via de administração, e é determinada, em última análise, pelo médico ou veterinário que ministra o tratamento. No entanto, uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a invenção para o tratamento do crescimento neoplástico, por exemplo, do carcinoma do intestino grosso ou do carcinoma da mama, situa-se em geral num intervalo entre 0,1 e 100 mg/kg de peso corporal do receptor (mamífero) por dia, e muito tipicamente no intervalo entre 1 e 10 mg/kg de peso corporal por dia. Por conseguinte, para um mamífero adulto com 70 kg de peso, a quantidade efectiva por dia está situada entre 70 e 700 mg, podendo esta quantidade ser ministrada como dose única por dia, ou habitualmente numa série de doses parciais (como por exemplo, duas, três, quatro, cinco ou seis) por dia, de forma que a dose total diária seja a mesma. A quantidade eficaz de um sal ou de um solvato, ou de um derivado fisiologicamente funcional do mesmo, pode ser determinada como uma fração da quantidade eficaz do próprio composto de acordo com a invenção. Pode-se deduzir que dosagens semelhantes são apropriadas para o tratamento dos outros estados de doenças mencionados acima. São ainda objecto da invenção medicamentos que contêm pelo menos um composto de fórmula I e/ou dos seus solvatos e estereoisómeros, incluindo as suas misturas em todas as proporções, e pelo menos uma outra substância activa para medicamentos.

De preferência, mas não exclusivamente, os medicamentos do Quadro 1 são combinados com os compostos de fórmula I. Uma combinação de fórmula I e de medicamentos do Quadro 1 também pode ser combinada com compostos de fórmula V.

Quadro 1 48

Agente de alquilação ciclofosfamida lomustin busulfan procabazina ifosfamid altretamina melphalan estramustin-fosfato hexametilmelamina mechlorethamin thiotepa estreptozocina chlorambucil temozolomid decarbazin semustin carmustin Agente de platina cisplatin carboplatin oxaliplatin ZD-0473 (AnorMED) Spiroplatin Lobaplatin (Aetema) Carboxyohthaloplatinum Satraplatin (Johnson Matthey) Tetraplatin Ormiplatin BBR-3464 (Hoffmann- La Roche) Iproplatin SM-11355 (Sumitomo) AP-5280 (Access) Anti-metabolitos Azacytidin Tomudex Gemcitabin Trimetatrexate CApecitabin deoxycoformycin 5-fluoracil Fludarabin Floxuridin Pentostatin 2-clorodesoxiadenosina Raltitrexed β-mercaptopurina hidroxiureia β-tioguanina Decitabin (SuperGen) Cytarabin Clofarabin (Bioenvision) 2-fluordesoxicitidina Irofulven (MGI Pharma) Methotrexat DMDC (Hoffmann-La Roche) Idatrexate etinilcitidina (Taiho) Inibidores de topoisomerase Amsacrin Rubitecan (SuperGen) Epirubicin Exatecanmesylat (Daiichi) Etoposid Quinamed (ChemGenex) Teniposid ou Gimatecan (Sigma- Tau) Mitoxantron Diflomotecan (Beaufour-Ipsen) Irinotecan (CPT-11) 7-etil-10-hidroxi- TAS-103 (Taiho) camptothecin Topotecan Elsamitrucin (Spectrum) Dexrazoxanet J-107088 (Merck & Co.) (Topo Target) BNP-1350 (Bio Numerik) Pixantron CKD-602 (Chong Kun (Novuspharma) Dang) 49 análogos de Rebeccamycin (Exelixis) KW-2170 (Kyowa

Hakko) BBR-3576 (Novuspharma)

Antibióticos antitumor Dactin omycin Amonafid (Actinomycin D) Azonafif Doxorubicin Anthrapyrazol (Adriamycin) Deoxyrubicin Oxantrazol Valrubicin Losoxantron Daunorubicin Bleomycin-sulfato (Daunomycin) (Blenoxan) Epirubicin ácido Bleomycinico Therarubicin Bleomycin A Idarubicin Bleomycin B Rubidazon Mitomycin C Plicamycinp MEN-10755 (Menarini) Porfiromycin GPX-100 (Gem Cyanomorpholinodoxo- rubicin Mitoxantron (Novantron) Pharmaceuticals) Meios antimicóticos Paclitaxel SB 408075 Docetaxel (GlaxoSmithKline Colchicin E7010 (Abbott) Vinblastin PG-TXL (Cell Vincristin Therapeutics) Vinorelbin IDN 5109 (Bayer) Vindesin A 105972 (Abbott) Dolastatin 10 (NCI) A 204197 (Abbott) Rhizoxin (Fujisawa) LU 223651 (BASF) Mivobulin (Warner- D 24851 (ASTA Medica) Lambert) ER-86526 (Eisai) Cemadotin (BASF) Combretastain A4 (BMS) RPR 109881A (Aventis) isohomohalicondrina- B (PharmaMar) TXD 258 (Aventis) Epothilon B (Novartis) ZD 6126 (AstraZeneca) T 900607 (Tularik) PEG-Paclitaxel (Enzon) T 138067 (Tularik) AZ 10992 (Asahi) Cryptophycin 52 (Eli IDN-5109 (Indena) Lilly) Vinflunin (Fabre) AVLB (Prescient NeoroPharma) Auristatin PE (Teikoku Azaepothilon B (BMS) Hormone) BMS 247550 (BMS) BNP-7787 (Bionumerik) BMS 184476 (BMS) CA-4-Prodrug (OXIGENE) BMS 188797 (BMS) Dolastatin-10 (NrH) Taxoprexin (Protarga) CA-4 (OXIGENE) 50

Inibidores de aromatase Aminoglutethimid Exemestan Letrozol Atamestan Anastrazol (BioMedecines) Formestan YM-511 (Yamanouchi) Inibidores de Thymidylatsynthase Permetrexed (Eli Nolatrexed (Eximias) Lilly) ZD-9331 (BTG) Co-Factor™ (BioKeys) Antagonistas de ADN Trabectedin Mafosfamid (Baxter (PharmaMar) International) Glufosfamid (Baxter Apaziquion (Spectrum International) Pharmaceuticals) Albumin + 32P (Isotope 06-Benzylguanin Solutions) Thymectacin (Paligent) (NewBiotics) Edotreotid (Novartis) Inibidores de Farnesyltransferase Arglabin (NuOncology Tipifamib (Johnson & Labs) Johnson) Ionafarnib (Schering- Perillylalkohol (DOR Plough) BioPharma) BAY-43-9006 (Bayer) Inibidores de bomba CBT-1 (CBA Pharma) Zosuquidar-Tariquidar (Xenova) tricloridrato (Eli Lilly) MS-209 (Schering AG) Biricodar-dicitrato (Vertex) Inibidores de histon-acetyltransferase Tacedinalin (Pfizer) butirato de pivaloil- metilo SAHA (Aton Pharma) (Titan) MS-275 (Schering AG) Depsipeptid (Fujisawa) Inibnidores de metalo-proteinase inibidores de ribonu-cleosidoreductase Neovastat (Aeterna CMT-3 (CollaGenex) Laboratories) Marimastat (British BMS-275291 Biotech) (Celltech) Galliummaltolat Tezacitabin (Titan) (Aventis) Didox (Molecules Triapin (Vion) for Health) Agonistas/antagonistas de TNF-alfa Virulizin (Lorus Revimid (Celgene) Therapeutics) CDC-394 (Celgene) Antagonistas do receptor de endotelina-A Atrasentan (Abbott) YM-598 (Yamanouchi) ZD-4054 (AstraZeneca) Agonistas do receptor do ácido retinóico Fenretinid (Johnson & Alitretinoin Johnson) (Ligand) LGD-1550 (Ligand) 51

Imunomoduladores Interferona Dexosom-Therapie Oncophage (Antigenics) (Anosys) GMK (Progénies) Pentrix (Australian Câncer Technology) adenocarcinoma-inóculo JSF-154 (Tragen) (Biomira) inoculo de cancro (Intercell) CTP-37 (AVI BioPharma) Norelin (Biostar) JRX-2 (Immuno-Rx) BLP-25 (Biomira) PEP-005 (Peplin MGV (Progénies) Biotech) Synchrovax-inóculo 13-Alethin (Dovetail) (CTL Immuno) CLL-Thera (Vasogen) inoculo de melanoma inoculo de p21-RAS (CTL Immuno) (GemVAx) Meios hormonais e anti-hormonais estrogéneos Prednison estrogéneos conjugados metil-prednisolona etinilestradiol prednisolona Chlortriaisen aminoglutetimida Idenestrol Leuprolid caproato de hidroxi- Goserelin progesterona Medroxyprogesteron Leuporelin testosterona Bicalutamid propionato de Flutamid testosterona Fluoxymesteron Octreotid metil-testosterona Nilutamid dietil-estilbestrol Mitotan megestrol P-04 (Novogen) Tamoxifen 2-metoxiestradiol Toremofin (EntreMed) Dexamethason Arzoxifen (Eli Lilly) Meios fotodinâmicos Talaporfin (Light Pd- Sciences) Bacteriopheophorbid (Yeda) Theralux Lutetium-Texaphyrin (Theratechnologies) (PharmaCyclics) Motexafin-gadolinio Hypericin (PharmaCyclics) Inibidores de tirosinacinase Imatinib (Novartis) Kahalid F (PharmaMar) Leflunomid CEP-701 (Cephalon) (Sugen/Pharmacia) CEP-751 (Cephalon) ZD1839 (AstraZeneca) MLN518 (Millenium) Erlotinib (Oncogene PKC 412 (Novartis) Science) Canertjnib (Pfizer) Phenoxodiol 0 Squalamin (Genaera) Trastuzumab (Genetech) SU5416 (Pharmacia) C225 (ImClone) SU6668 (Pharmacia) rhu-Mab (Genetech) ZD4190 (AstraZeneca) MDX-H210 (Medarex) ZD6474 (AstraZeneca) 2C4 (Genetech) Vatalanib (Novartis) MDX-447 (Medarex) 52 PKI166 (Novartis) GW2016 (GlaxoSmithKline) EKB-509 (Wyeth) EKB-569 (Wyeth) ABX-EGF (Abgenix) IMC-1C11 (ImClone) Meios diversos SR-27897 (inibidor de BCX-1777 (inibidor CCK-A, Sanofi-Synthelabo) de PNP, BioCryst) Tocladesin (agonista de AMP cíclico, Ribapharm) Ranpimase Alvocidib (inibidor de (estimulante de CDK, Aventis) ribo-nuclease, Alfacell) CV-247 (inibidor de Galarubicin COX-2, Ivy Medicai) (inibidor da síntese de ANR, Dong-A) P54 (inibidor de COX- Tirapazamin 2, Phytopharm) (redutor, SRI CapCell™ (estimulante de CYP450, Bavarian Nordic) International) GCS-IOO (antagonista N-acetileisteína de gal3, GlycoGenesis) (redutor, Zambon) G17DT-Immunogen R-Flurbiprofen (inibidor de Gastrin, (inibidor de NF- Aphton) kapaB, Encore) Efaproxiral 3CPA (inibidor de (oxigenador, Allos NF-kapaB, Active Therapeutics) Biotech) PI-88 (inibidor de Seocalcitol Heparanase, Progen) (agonista do receptor de vitamina D, Leo) Tesmilifen (antagonis- 131-1-TM-601 ta de histamina, YM (antagonista de ADN, BioSciences) TransMolecular) Histamin (agonista do Eflomithin (inibidor receptor de histamina- de ODC, ILEX H2, MAxim) Oncology) Tiazofurin (inibidor Minodronsáure de IMPDH, Ribapharm) inibidor de Cilengitid (antago- osteoclastos, nista de integrina, Merck KGaA) Yamanouchi SR-31747 (antagonista Indisulam de IL-1, Sanofi- (estimulante de p53, Synthelabo) Eisai) CCI-779 (inibidor de Aplidin (inibidor de mTOR-cinase, Wyeth) PPT, Pharmacia) Exisulind (inibidor de Rituximab PDE-V, Cell Pathways) (anticorpos CD20, Genentech) CP-461 (inibidor de Gemtuzumab (anticor- PDE-V, Cell Pathways) pos CD33, Wyeth Ayerst) AG-2037 (inibidor de PG2 (reforço de GART, Pfizer) hematopoiese, Pharmagenesis) 53 WX-UKl (inibidor de activados de plasmino-génio, Wilex) PBI-1402 (estrimulante de PMN, ProMetic Life-Sciences)

Bortezomib (inibidor de Proteasom, Millennium) SRL-172 (estimulante células T, SR Pharma) TLK-286 (inibidor de glutationa-S-transfe-rase, Telik) PT-100 (agonista do fator de crescimento, Point Therapeutics) Midostaurin (inibidor de PKC, Novartis)

Bryostatin-1 (estimulante de PKC, GPC Biotech) CDA-II (promotor de apoptose, Everlife) SDX-101 (promotor de apoptose, Salmedix) Ceflatonin (promotor de apoptose,

ChemGenex)

Immunol™ (lavagem oral de Triclosan, Endo) triacetiluridina (Uridin-Prodrug,

Wellstat) SN-4071 (meio de sarcoma, Signature BioScience) TransMID-107™ (imunotoxina, KS Biomedix PCK-31145 (promotor de apoptose,

Procyon)

Doranidazol (promotor de apoptose, Pola) CHS-828 (meio cito-tóxico, Leo) ácido trans-retinóico (diferenciador, NIH) ΜΧβ (promotor de apoptose, MAXIA)

Apormin (promotor de apoptose, IKLEX Oncology)

Urocidin (promotor de apoptose, Bioniche)

Ro-31-7453 (promotor de apoptose, La Roche)

Brostallicin (promotor de apoptose, Pharmacia)

Os compostos de fórmula I são, de preferência, combinados com os meios anticancerigenos conhecidos.

Entre estes meios anticancerigenos conhecidos citam-se os seguintes: • moduladores do receptor de estrogénio, moduladores do receptor de androgénio, moduladores do receptor retinóide, meios citotóxicos, meios antiproliferantes, inibidor da fenil-proteina-transferase, inibidor de HMG- 54

CoA-reductase, inibidor de HlV-protease, inibidor de transcriptase inversa, assim como outros inibidores de angiogénese. Os presentes compostos prestam-se, em especial, para a utilização em conjunto com a radioterapia. As acções sinérgicas da inibição do VEGF em combinação com a radioterapia foram já descritas nos meios especializados (ver WO 00/61186). • "Moduladores do receptor de estrogénio" refere-se aos compostos que perturbam a ligação de estrogénios aos receptores, ou que inibem estes, e nomeadamente independentemente da forma como se processa. Entre os moduladores dos receptores de estrogénio citam-se, por exemplo, Tamoxifen, Raloxifen, Idoxifen, LY353381, LY 117081, Toremifen, Fulvestrant, 2,2-dimetilpropanoato de 4-[7-(2,2-dimetil-l-oxopropoxi-4-metil-2-[4-[2-(1-pipe-ridinil)-etoxi]-fenil]-2H-l-benzopirano-3-il]-fenilo, 4,4'-dihidroxibenzofenona-2,4-dinitrofenilhidrazona e SH646, o que, no entanto, não representa aqualquer limitação. • "Moduladores do receptor de androgénio" refere-se aos compostos que perturbam a ligação de androgénios aos receptores, ou que inibem estes, e nomeadamente independentemente da forma como se processa. Entre os moduladores dos receptores de estrogénio citam-se, por exemplo, Finasterid e outros inibidores de 5a-reductase, Nilutamid, Flutamid, Bicalutamid, Liarozol e acetato de Abirateron. • "Moduladores do receptor retinóide" refere-se aos compostos que perturbam a ligação de retinóides aos receptores, ou que inibem estes, e nomeadamente independentemente da forma como se processa. Entre estes moduladores do receptor retinóide citam-se, por exemplo, Bexaroten, Tretinoin, ácido 13-cis-retinóico, ácido 9-cis-retinóico, α-difluormetil-omithina, ILX23-7553, 55 trans-N-(4'-hidroxifenil-retinamida e Ν-4-carboxifenil-retinamida. • "Meios citotóxicos" refere-se aos compostos que, em primeiro lugar, por acção directa sobre a função celular, conduzem à morte das células ou que inibem a divisão das células ou que a perturbam, fatores de necrose de tumores, meios intercalares, inibidores de Mikrotubulin e inibidores de Topoisomerase.

Pertencem aos meios citotóxicos, por exemplo, Tirapazimin, Sertenef, Cachectin, Ifosfamid, Tasonermin, Lonidamin, Carboplatin, Altretamin, Prednimustin, Dibromdulcit, Rani-mustin, Fotemustin, Nedaplatin, Oxaliplatin, Temozolomid, Heptaplatin, Estramustin, tosilato de Improsulfan, Trofos-famid, Nimustin, cloreto de Dibrospidium, Pumitepa, Lobaplatin, Satraplatin, Profiromycin, Cisplatin, Iroful-ven, Dexifosfamid, cis-(aminodicloro-(2-metilpiridino)-platina, benzilguanina, Glufosfamid, GPX100, tetracloreto de (trans,trans,trans)-bis-mu-(hexano-1,6-diamino)-mu- [diamino-platina(II)]-bis-[diamino-(cloro)-platina(II)], diarizidinilespermina, trióxido de arsénio, 1-(11-dodecil-amino-10-hidroxiundecil)-3,7-dimetilxantina, Zorubicin, Idarubicin, Daunorubicin, Bisantren, Mitoxantron, Pira-rubicin, Pinafid, Valrubicin, Amrubicin, Antineoplaston, 3'-desamino-3'-morfolino-13-desoxo-10-hidroxicarminomicina, Annamycin, Galarubicin, Elinafid, MEN10755 e 4-desmetoxi-3-desamino-3-aziridinil-4-metilsulfonil-daunorubicina (ver WO 00/50032), o que não reepesenta, no entanto, qualquer limitação.

Entre os inibidores de Mikrotubulin citam-se, por exemplo, Paclitaxel, sulfato de Vindesina, 3', 4'-didesidro-4 ' -desoxi-8'-norvincaleucoblastina, Docetaxol, Rhizoxin, Dolastatin, isetionato de Mivobulin, Auristatin, Cemadotin, 56 RPR109881, BMS184476, Vinflunin, Cryptophycin, 2,3,4,5,6- pentaflúor-N-(3-flúor-4-metoxifenil)-benzenossulfonamida, Anhydrovinblastin, N,N-dimetil-L-valil-L-valil-N-metil-L- valil-L-propil-L-prolino-t-butilamida, TDX258 e BMS188797. Os inibidores de topoisomerase são, por exemplo, Topotecan, Hycaptamin, Irinotecan, Rubitecan, 6-etoxipropionil-3',4'-O-exo-benzilideno-chartreusina, 9-metoxi-N,N-dimetil-5- nitropirazolo[3,4,5 — k]acridino-2-(6H)-propanoamina, 1- amino-9-etil-5-flúor-2,3-dihidro-9-hidroxi-4-metil-lH, 12H-benzo[de]pirano[3',4':b,7]indolizino[1,2b]quinolino-10,13-(9H,15H)-diona, Lurtotecan, 7-[2-(N-isopropilamino)-etil]-(2 0 S)-camptothecina, BNP1350, BNP11100, BN80915, BN80942, fosfato de Etoposid, Teniposid, Sobuzoxan, 2'-dimetilamino-2'-desoxi-etoposid, GL331, N-[2-(dimetilamino-etil]-9-hi-droxi-5,6-dimetil-6H-pirido[4,3-b]carbazol-l-carboxamida, Asulacrin, (5a,5aB,8aa,9b)-9-[2-[N-[2-(dimetilamino)-etil]-N-metilamino]-etil]-5-[4-hidroxi-3, 5-dimetoxifenil] -5, 5a, -6, 8,8a, 9-hexahidrofuro-(3', 4':6,7)-nafto-(2,3-d)-1,3-dio-xol-6-ona, 2,3-(metilenodioxi)-5-metil-7-hidroxi-8-metoxi-benzo[c]fenantridínio, 6,9-bis-[(2-aminoetil)-amino]-benzo-[g]isoquinolino-5,10-diona, 5-(3-aminopropilamino)-7,10-di-hidroxi-2-(2-hidroxietilaminometil)-6H-pirazolo[4,5,1-de]-acridino-6-ona, N-[1-[2-(dietilamino)-etilamino]-7-metoxi-9-oxo-9H-tioxanteno-4-il-metil]-formamida, N-(2-(dimetilamino) -etil)-acridino-4-carboxamida, 6-[[2-(dimetilamino)-etil]-amino]-3-hidroxi-7H-indeno[2,1-c]quinolino-7-ona e Dimesna.

Entre os "meios antiproliferativos" citam-se oligo-nucleótidos anti-sentido de ARN e ADN, como G3139, ODN698, RVAS-KRAS, GEM231 e INX3001, assim como antimetabolitos, como Enocitabin, Camofur, Tegafur, Pentostain, Doxiflu-ridin, Trimetrexat, Fludarabin, Capecitabin, Galocitabin, Cytarabinocfosfat, Fosteabin-sódio-hidrato, Raltitrexed, 57

Paltitrexed, Emitefur, Tiazofurin, Decitabin, Nolatrexed, Pemetrexed, Nelzarabin, 2'-desoxi-2'-metilidenocictidina, 2'-fluormetileno-2'-desoxicictidina, N-[5-(2,3-dihidro- benzofuril)-sulfonil]-N'-(3,4-diclorofenil)-ureia, N6—[4-desoxi-4-[N2-[2(E),4(E)-tetradecadienoil]-glicilamino]-L-glicero-B-L-mano-hepto-piranosil]-adenina, Aplidin, Ectein-ascidin, Troxacitabine, ácido 4-[2-amino-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidro-3H-pirimidino[5,4 —b] [1,4]tiazino-6-il-(S)-etil]-2,5-tienoil-L-glutaminico, Aminopterin, 5-Fluoracil, Alano-sin, 11-acetil—8-(carbamoiloximetil)-4-formil-6-metoxi-14-oxa-1,11-diazatetraciclo-(7.4.1.0.0)-tetradeca-2,4,6-tri-eno-9-il-acetato, Swainsonin, Lometrexol, Dexrazoxan, Methioninase, 2'-ciano-2'-desoxi-N4-palmitoil-l-B-D-arabi-nofuranosilcitosina e 3-aminopiridino-2-carboxaldeído-tio-semicarbazona. Os "meios antiproliferativos" compreendem também outros anticorpos monoclonais contra factores do crescimento, como já foi indicado sob "inibidores de angiogénese", como Trastuzumab, assim como genes supressores de tumores, como p53, que podem ser libertados através de transferência de genes mediada por vírus recombinantes (ver, por exemplo, a patente US n.° 6, 069, 134) . a utilização do composto de o tratamento e a profilaxia de É especialmente preferida acordo com a invenção para doenças cancerígenas. O tumor é escolhido de preferência do grupo dos tumores do epitélio liso, da bexiga, do estômago, dos rins, da cabeça e garganta, do esófago, do colo do útero, da tiroide, do intestino, do fígado, do cérebro, da próstata, do tracto urogenital, do sistema linfático, do estômago, da laringe e/ou dos pulmões. 58 0 tumor é ainda escolhido de preferência do grupo do adenocarcinoma do pulmão, do carcinoma do pulmão de células pequenas, do cancro do pâncreas, glioblastoma, carcinoma do cólon e carcinoma da mama. É igualmente preferida a utilização para o tratamento de um tumor do sistema sanguíneo e imunitário, de preferência para o tratamento de um tumor escolhido do grupo das leucemias mielóticas agudas, das leucemias mielóticas crónicas, das leucemias linfáticas agudas e/ou das leucemias linfáticas crónicas. A invenção compreende também um processo para o tratamento de um paciente que tenha um neoplasma, como um cancro, por administração: a) de um ou de vários dos compostos de fórmula I: b) de um ou de vários dos compostos de fórmula V, ou dos seus sais de adição de ácido, em especial dos cloridratos:

em que Y' e Z', independentemente um do outro, representam em cada caso 0 ou N, R6 e R7, independentemente um do outro, representam em cada caso H, OH, halogéneo, OC1-10-alquilo, OCF3, NO2 ou NH2, n é um número inteiro entre 2 e 6, incluindo ambos, e R8 e R9, independentemente um do outro, representam em cada caso grupos que estão de 59 preferência nas posições meta ou para e são escolhidos do grupo:

em que o primeiro e o segundo compostos são ministrados simultaneamente ou separados até 14 dias um do outro, em quantidades que sejam suficientes para inibir o crescimento do neoplasma. A combinação dos compostos de fórmula I com os compostos de fórmula V e com outros análogos de pentamidina conduz a uma acção sinérgica na inibição de neoplasias. São referidas combinações que contêm o composto de fórmula V, por exemplo, em WO 02058684. O mecanismo de acção da pentamidina ou dos seus derivados actualmente ainda não está perfeitamente esclarecido; a pentamidina, ou os seus derivados, tem ações pleiotrópicas evidentes, visto que conduz a uma diminuição da sintese de ADN, de ARN e de proteínas. Foi descrito recentemente que a pentamidina é um inibidor eficaz das PRLl-, -2- e 3-fosfatases (Pathak et al., 2002) e da tirosina-fosfatase, e a sua hiperexpressão está associada a tumores neoplásticos malignos no homem. Por outro lado, foi descrito que a pentamidina é um medicamento que se liga aos pequenos sulcos de ADN (Puckowska et al., 2004) e que a sua acção se 60 pode exercer pela perturbação da expressão de genes e/ou da síntese de ADN.

As experiências aqui integradas mostram que: - tanto a pentamidina como também os compostos de fórmula I param as células no ciclo celular G2/M; - a combinação de pentamidina e dos compostos de fórmula I tem uma acção aditiva a sinérgica sobre a proliferação das células.

Outros análogos de pentamidina apropriados compreendem a estilbamidina (G-l) e a hidroxiestilbamidina (G—2) e os seus análogos em indol (por exemplo, G-3):

OH

(G-2)

HNH

(G-3) 61

Cada unidade de amidina pode, independentemente das outras, ser substituída por uma das unidades que foram definidas anteriormente para R8 e R11. Tal como no caso de benzimidazol e da pentamidina, os sais de estilbamidina, de hidroxiestilbamidina e dos seus derivados de indol também se prestam para o processo de acordo com a invenção. Os sais preferidos compreendem, por exemplo, sais dicloridrato e metanossulfonato.

Ainda outros análogos são os que estão abrangidos por uma fórmula que é divulgada numa das patentes US n° 5,428,051, 5,521,189, 5,602,172, 5,643,935, 6,723,495, 5,843,980, 6,172,104 e 6,326,395 ou no pedido de patente US com o número de publicação US 2002/0019437 Al, cada uma das quais é aqui incorporada na totalidade por referência. Os análogos citados como exemplos compreendem 1,5-bis-(4'-(N-hidroxiamidino)-fenoxi)-pentano, 1,3-bis-(4'-(N-hidroxi-amidino)-fenoxi)-propano, 1,3-bis-(2'metoxi-4'-(N-hidroxi-amidino)-fenoxi)-propano, 1,4-bis-(4'-(N-hidroxiamidino)-fenoxi)-butano, 1,5-bis-(4'-(N-hidroxiamidino)-fenoxi)-pentano, 1,4-bis-(4'-(N-hidroxiamidino)-fenoxi)-butano, 1,3-bis- (4'-(4-hidroxiamidino)-fenoxi)-propano, 1,3-bis-(2'-metoxi-4'-(N-hidroxiamidino)-fenoxi-propano, 2,5-bis-[4-amidinofenil]-furano, 2,5-bis-[4-amidinofenil]-furano-bis-amidoxima, 2,5-bis-[4-amidinofenil]-furano-bis-O-metil-amidoxima, 2,5-bis-[4-amidinofenil]-furano-bis-O-etilamido-oxima, 2,8-diamidinodibenzotiofeno, 2,8-bis-(N-isopropil-amidino)-carbazol, 2,8-bis-(N-hidroxiamidino)-carbazol, 2,8-bis-(2-imidazolinil)-dibenzotiofeno, 2,8-bis-(2-imida-zolinil)-5,5-dioxodibenzotiofeno, 3,7-diamidinodibenzotio-feno, 3,7-bis-(N-isopropilamidino)-dibenzotiofeno, 3,7-bis-(N-hidroxiamidino)-dibenzotiofeno, 3,7-diaminodibenzotio-feno, 3,7-dibromodibenzotiofeno, 3,7-dicianodibenzotiofeno, 62 2,8-diamidinobenzofurano, 2,8-di-(2-imidazolinil)-dibenzo-furano, 2,8-di-(N-isopropilamidino)-dibenzofurano, 2,8-di-(N-hidroxilamidino)-dibenzofurano, 3,7-di-(2-imidazolinil)-dibenzofurano, 3,7-di-(isopropilamidino)-dibenzofurano, 3,7-di-(A-hidroxilamidino)-dibenzofurano, 2,8-dicianodi-benzofurano, 4,4'-dibromo-2,2'-dinitrobifenilo, 2-metoxi-2'-nitro-4,4'-dibromobifenilo, 2-metoxi-2'-amino-4,4'-di-bromobifenilo, 3,7-dibromodibenzofurano, 3,7-diciano-di-benzofurano, 2,5-bis-(5-amidino-2-benzimidazolil) -pirrol, 2.5- bis-[5-(2-imidazolinil)-2-benzimidazolil]-pirrol, 2,6- bis-[5-(2-imidazolinil)-2-benzimidazolil]-piridina, 1- metil-2,5-bis-(5-amidino-2-benzimidazolil)-pirrol, 1-metil- 2.5- bis-[5-(2-imidazolil)-2-benzimidazolil]-pirrol, 1- metil-2,5-bis-[5-(1,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidinil)-2-benzimidazolil]-pirrol, 2,6-bis-(5-amidino-2-benzimidazol)-piridina, 2,6-bis-[5-(1,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidinil)-2-benzimidazolil]-piridina, 2,5-bis-(5-amidino-2-benzimidazo-lil)-furano, 2,5-bis-[5-(2-imidazolinil)-2-benzimidazolil]-furano, 2,5-bis-(5-N-isopropilamidino-2-benzimidazolil)-furano, 2,5-bis-(4-guanilfenil)-furano, 2,5-bis-(4-guanil-fenil)-3,4-dimetilfurano, 2,5-di-p-[2-(3,4,5,6-tetrahidro-pirimidil)-fenil]-furano, 2,5-bis-[4-(2-imidazolinil)- fenil]-furano, 2,5- [bis-{4- (2-tetrahidropirimidinil)}- fenil]-p- (toliloxi)-furano, 2,5—[bis—{4 —(2-imidazolinil)}-fenil]-3-p- (toliloxi)-furano, 2,5-[bis-{4-[5-(Ν-2-amino-etilamido)-benzimidazol-2-il]-fenil}-furano, 2,5-bis-[4-(3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-lH-benzimidazol-2-il)fenil]-furano, 2,5-bis-[4- (4,5,6,7-tetrahidro-lH-l,3-diazepino-2-il)-fenil]-furano, 2,5-bis-(4-N,N-dimetilcarboxihidrazido-fenil)-furano, 2,5-bis-{4-[2-(Ν-2-hidroxietil)-imidazoli-nil]-fenil}-furano, 2,5-bis-[4-(N-isopropil-amidino)- fenil] -furano, 2,5-bis-{4-[3-(dimetilaminopropil)-amidino]-fenil}-furano, 2,5-bis-{4-[N- (3-aminopropil)-amidino]- fenil}-furano, 2,5-bis-[2-(imidazolinil)-fenil]-3,4-bis- 63 (metoximetil)-furano, 2,5-bis-[4-N-(dimetilaminoetil)- guanil]-fenilfurano, 2,5-bis-{4-[(Ν-2-hidroxietil)-guanil]-fenil}-furano, 2,5-bis-[4-N- (ciclopropilguanil)-fenil]- furano, 2,5-bis-[4-(N,N-dietilaminopropil)-guanil]-fenilfurano, 2,5-bis-{4-[2-(N-etilimidazolinil)]-fenil}-furano, 2,5-bis-{4-[N-(3-pentilguanil)]}-fenilfurano, 2,5-bis-[4-(2-imidazolinil)-fenil]-3-metoxifurano, 2,5-bis-[4-(N-iso-propilamidino)-fenil]-3-metilfurano, bis-[5-amidino-2- benzimidazolil]-metano, bis-[5-(2-imidazolil)-2-benzimida-zolil]-metano, 1,2-bis-[5-amidino-2-benzimidazolil]-etano, 1,2-bis-[5-(2-imidazolil)-2-benzimidazolil]-etano, 1,3-bis-[5-amidini-2-benzimidazolil]-propano, 1,3-bis-[5-(2-imidazolil) -2-benzimidazolil]-propano, 1,4-bis-[5-amidino-2-benzimidazolil]-propano, 1,4-bis-[5-(2-imidazolil)-2-benzimidazolil] -butano, 1,8-bis-[5-amidino-2-benzimidazolil]-octano, trans-1,2-bis-[5-amidino-2-benzimidazolil]-eteno, 1,4-bis-[5-(2-imidazolil)-2-benzimidazolil]-1-buteno, 1,4-bis-[5-(2-imidazolil)-2-benzimidazolil]-2-buteno, 1,4-bis-[5-(2-imidazolil)-2-benzimidazolil]-1-metilbutano, 1,4-bis-[5-(2-imidazolil)-2-benzimidazolil]-1-etilbutano, 1,4-bis-[5-(2-imidazolil)-2-benzimidazolil]-1-metil-l-buteno, 1,4-bis-[5-(2-imidazolil)-2-benzimidazolil]-2,3-dietil-2-buteno, 1,4-bis-[5-(2-imidazolil)-2-benzimidazolil]-1,3-butadieno, 1,4-bis-[5-(2-imidazolil)-2-benzimidazolil]-2-metil-1,3-butadieno, bis-[5-(2-pirimidil)-2-benzimidazo-lil]-metano, 1,2-bis-[5-(2-pirimidil)-2-benzimidazolil]-etano, 1,3-bis-[5-amidino-2-benzimidazolil]-propano, 1,3-bis-[5-(2-pirimidil)-2-benzimidazolil]-propano, 1,4-bis-[5-(2-pirimidil)-2-benzimidazolil]-butano, 1,4-bis-[5-(2-pirimidil) -2-benzimidazolil]-1-buteno, 1,4-bis-[5-(2-pirimidil) -2-benzimidazolil]-2-buteno, 1,4-bis-[5-(2-pirimidil)-2-benzimidazolil]-1-metilbutano, 1,4-bis-[5-(2-pirimidil)-2-benzimidazolil]-2-etilbutano, 1,4-bis-[5-(2-pirimidil)-2-benzimidazolil]-1-metil-l-buteno, 1,4-bis-[5-(2-pirimidil)- 64 2-benzimidazolil]-2,3-dietil-2-buteno, 1,4-bis-[5-(2-piri-midil)-2-benzimidazolil]-1,3-butadieno e 1,4-bis-[5-(2-pirimidil)-2-benzimidazolil]-2-metil-l,3-butadieno, 2,4-bis- (4-guanilfenil)-pirimidina, 2,4-bis-(4-imidazolino-2-il)-pirimidina, 2,4-bis-[(tetrahidropirimidinil-2-il)-fe-nil]-pirimidina, 2-(4-[N-isopropilguanil]-fenil)-4-(2-meto-xi-4-[N-isopropilguanil]-fenil)-pirimidina, 4-(N-ciclopen-tilamidino)-1,2-fenilenodiamina, 2,5-bis-[2-(5-amidino)-benzimidazoil]-furano, 2,5-bis-[2—{5—(2-imidazolino)}- benzimidazoil]-furano, 2,5-[2-(5-N-isopropilamidino)-benzimidazoil] -furano, 2,5-bis-[2-(5-N-ciclopentilamidino)-benzimidazoil] -furano, 2,5-bis-[2-(5-amidino)-benzimidazoil]-pirrol, 2,5-bis-[2—{5—(2-imidazolino)}-benzimidazoil]- pirrol, 2,5-bis-[2-(5-N-isopropilamidino)-benzimidazoil]-pirrol, 2,5-bis-[2-(5-N-ciclopentilamidino)-benzimidazoil]-pirrol, l-metil-2,5-bis-[2-(5-amidino)-benzimidazoil]- pirrol, 2,5-bis-[2—{5—(2-imidazolino)}-benzimidazoil]-1-metilpirrol, 2,5-bis-[2- (5-N-ciclopentilamidino)-benzimidazoil] -1-metilpirrol, 2,5-bis-[2-(5-N-isopropilamidino)-benzimidazoil]-tiofeno, 2,6-bis-[2 —{5—(2-imidazolino)}-benzimidazoiol]-piridina, 2,6-bis-[2-(5-amidino)-benzimidazoil] -piridina, 4,4'-bis-[2-(5-N-isopropilamidino)-benzimidazoil] -1,2-difeniletano, 4,4'-bis-[2-(5-N-ciclopentil- amidino)-benzimidazoil]-2,5-difenilfurano, 2,5-bis-[2- (5-amidino)-benzimidazoil]-benzo-[b]-furano, 2,5-bis-[2-(5—N— ciclopenetilamidino)-benzimidazoil]-benzo-[b]-furano, 2,7-bis-[2- (5-N-isopropilamidino)-benzimidazoil]-flúor, 2,5-bis-[4-(3-(N-morfolinopropil)-carbamoil)-fenil]-furano, 2.5- bis-[4-(2-N,N-dimetilaminoetilcarbamoil)-fenil]-furano, 2.5- bis-[4-(3-N,N-dimetilaminopropilcarbamoil)-fenil]- furano, 2,5-bis-[4-(3-N-metil-3-N-fenilaminopropilcarba-moil)-fenil]-furano, 2,5-bis-[4-(3-N,N8,Nll-trimetilamino-propilcarbamoil)-fenil]-furano, 2,5-bis-[3-amidinofenil]-furano, 2,5-bis-[3-(N-isopropilamidino)-amidinofenil]- 65 furano, 2,5-bis-[3-[(N-(2-dimetilaminoetil)-amidino] -fenil-furano, 2,5-bis-[4- (N-2,2,2-tricloroetoxicarbonil)-amidino-fenil]-furano, 2,5-bis-[4-(N-tioetilcarbonil)-amidinofe-nil]-furano, 2,5-bis-[4-(N-benziloxicarbonil)-amidinofe-nil]-furano, 2,5-bis-[4-(N-fenoxicarbonil)-amidinofenil]-furano, 2,5-bis-[4-(N-(4-flúor)-fenoxicarbonil)-amidinofenil] -furano, 2,5-bis-[4-(N-(4-metoxi)-fenoxicarbonil)-amidinofenil]-furano, 2,5-bis-[4- (1-acetoxietoxicarbonil)-amidinofenil]-furano e 2,5-bis-[4-(N-(3-flúor)-fenoxicarbonil) -amidinofenil] -furano. São descritos processos para a preparação de um dos compostos referidos acima nas patentes US n.° 5,428,051, 5,521,189, 5,602,172, 5,643,935, 6,723,495, 5,843,980, 6,172,104 e 6,326,395 ou no pedido de patente US com o número de publicação US 2002/0019437 Al.

Os metabolitos da pentamidina prestam-se igualmente para as combinações antiproliferativas de acordo com a invenção. A pentamidina é rapidamente metabolizada no corpo em pelo menos sete metabolitos primários. Alguns destes metabolitos têm uma ou mais acções conjuntas com a pentamidina. Os metabolitos da pentamidina possuem uma acção anti-proliferativa quando são combinados com um benzimidazol ou com um seu análogo.

Os sete análogos de pentamidna são apresentados a seguir.

66

As combinações de acordo com a invenção de compostos de fórmula I e de fórmula V, ou dos seus análogos e dos seus metabolitos, prestam-se para o tratamento de neoplasmas. Uma terapia de combinação pode ser realizada isoladamente ou em combinação com uma outra terapia (por exemplo, operação, irradiação, quimioterapia, terapia biológica). Além disso, uma pessoa cujo risco de desenvolver um neoplasma é maior (por exemplo, alguém que tenha uma predisposição genética, ou alguém que já teve um neoplasma antes), pode receber um tratamento profilático, para inibir ou retardar a formação do neoplasma. É igualmente um objecto da invenção a combinação de cinesina-ATPase Eg5/KSP com os compostos de fórmula V, com a pentamidina, os seus análogos e/ou os seus metabolitos. A dosagem e a frequência da administração de cada composto da combinação podem ser controladas independentemente. Por exemplo, um composto pode ser ministrado oralmente três vezes por dia, enquanto o segundo composto pode ser ministrado por via intramuscular, uma vez por dia. Os 67 compostos também podem ser formulados em conjunto, de forma que uma administração forneça os dois compostos.

As combinações antiproliferativas de acordo com a invenção também podem ser apresentadas como componentes de um pacote farmacêutico. Os dois medicamentos podem ser formulados em conjunto ou separadamente e em quantidades de dosagem individuais.

Antes e de ora em diante todas as temperaturas são dadas em °C. Nos exemplos que se seguem "tratamento final corrente" significa: se necessário adiciona-se água, se necessário, e consoante a constituição do produto final, ajusta-se o pH a um valor entre 2 e 10, extrai-se com acetato de etilo ou diclorometano, separa-se, seca-se a fase orgânica na presença de sulfato de sódio, evapora-se e purifica-se por cromatografia em silica-gel e/ou por cristalização. Valores de Rf em silica-gel; eluente: acetato de etilo/metanol 9:1.

Espectrometria de massa (MS): EI (bombardeamento de eletrões-ionização) M+ FAB (Fast Atom Bombardment - [bombardeamento atómico rápido])(M+H)+ ESI (Electrospray Ionization - [ionização por pulverização electrónica])(M+H)+ APCI-MS (atmospheric pressure Chemical ionization - mass spectrometry [ionização química à pressão atmosférica -espectrometria de massa])(M+H)+

Exemplo 1 Síntese de (4a,10,10a)-6-t-butil-10-fenil-2,3,4a,9,10,10a-hexahidro-1,4-dioxa-9-aza-fenantreno 68

Condições de reacção: a. Síntese de 3-[6-t-butil-3-(3-hidroxi-propil)-quinolino-2-il]-fenol 1 como 99,0 g (663 mmol) de 4-t-butilanilina foram dissolvidos em 500 mL de acetonitrilo e adicionaram-se-lhes, mediante arrefecimento por gelo, 51,6 mL (670 mmol) de ácido trifluoracético. Num segundo balão foram introduzidos 46,4 g (670 mmol) de 3,4-dihidro-2H-pirano e 81,8 g (670 mmol) de 3-hidroxi-benzaldeído em 500 mL de acetonitrilo, mediante arrefecimento com gelo. A esta solução de reacção foi adicionado rapidamente o sal de anilina* do ácido trifluoracético, previamente arrefecido a 5°C, e agitou-se a esta temperatura durante mais 2 horas. A mistura reactiva foi evaporada e o resíduo foi posto em suspensão em 2 L de água, e foi ajustado a pH 12 com soda cáustica. A emulsão resultante foi extraída duas vezes com 1 L de éter 1-t-butilmetílico. A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio e deixou-se cristalizar a 4°C durante a noite. O produto 1 incolor precipitado foi separado por filtração e seco. Foram obtidos 6,00 g de cristais incolores. A partir do filtrado foi isolado o 3-(9-t-butil-3,4,4a,5,6,10b-hexahidro-2H-pirano[3,2-c]quinolino-5-il)-fenol, como é 69 descrito em DE 10360154.6, que também pôde ser transformado no composto 1, como será descrito em c.. b. Síntese de cis- e trans-3-[6-t-butil-3-(3-hidroxi-propil)-l,2,3,4-tetrahidro-quinolino-2-il)-fenol 3b e 3a 5,00 g do composto 1 foram dissolvidos em etanol absoluto (60 mL) e aquecidos ao refluxo. Foram adicionados à solução em ebulição 6,00 g (0,23 moles, 17,3 equiv.) de sódio em pequenas porções, durante um período de tempo de 30-60 min, e depois de terminada a adição prolongou-se a agitação, sob refluxo, por mais 2 horas. A solução arrefecida foi misturada cuidadosamente com água gelada, adicionou-se-lhe NaHCCh até ser alcançado um pH neutro e extraiu-se 2 vezes com acetato de etilo. As fases orgânicas, depois de reunidas, foram secas e evaporadas à secura. A purificação foi realizada por cromatografia em coluna (acetato de etilo/ciclohexano), tendo podido ser isoladas duas fracções de massa igual. Trata-se de cristais incolores, que puderam ser identificados como os compostos trans-2a e cis- 2b.

c. Síntese de 3-(2-fenil-6-trifluormetil-quinolino-3-il)-propano-l-ol 4 0,50 g (1,50 mmole) de 5-fenil-9-trifluormetil-3,4,4a,5,6,10b-hexahidro-2H-pirano[3,2—c]quinolina 3 foram dissolvidos em THF (15 mL), adicionaram-se-lhes, à temperatura ambiente, 1,65 g (3,00 mmole, 2 equiv.) de nitrato de amónio-cério(IV) e prosseguiu-se a agitação à 70 temperatura ambiente durante a noite. Depois de terminada a reacção adicionaram-se 50 mL de acetato de etilo e extraiu-se 2 vezes com 50 mL de água. A fase orgânica foi seca e evaporada à secura. O resíduo foi recristalizado em acetato de etilo/éter dietílico. Foi obtido um sólido amarelo claro (composto 4). d. Síntese de cis-3-(2-fenil-6-trifluormetil-l,2,3, 4-tetrahidroquinolino-3-il)-propano-l-ol 5 0,44 g (1,33 mmole) do composto 4 foram tomados em 15 mL de metanol, misturaram-se com 1 g de RaNi (massa aquosa) e foram hidrogenados durante a noite, a 60°C, a uma pressão de hidrogénio de 5 bar. O catalisador foi separado, adicionou-se de novo 1 g de RaNi e procedeu-se novamente à hidrogenação a 60°C, durante a noite, a 5 bar de pressão de hidrogénio. O catalisador foi separado por filtração, o filtrado foi evaporado à secura e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (MeOH/acetato de etilo) . Foi obtido um sólido incolor, que foi identificado como o composto racémico 5.

e. Síntese de 2-(6-etil-2-fenil-quinolino-3-il)-etanol 7 71

Fizeram-se reagir, como foi descrito em c., 1,00 g (3,58 mmole) do composto 6 com 3,92 g (7,16 mmole, 2 equiv.) de nitrato de amónio-cério(IV) em THF (30 mL), obtendo-se o composto 7 como um sólido amarelado. f. Síntese de trans-2-(6-etil-2-fenil-l,2,3,4-tetrahidro-quinolino-3-il)-etanol 8

Fizeram-se reagir, como foi descrito em b., 0,80 g (2,88 mmole) do composto 7 com 0,66 g (28,8 mmole, 10 equiv.) de sódio em etanol (10 mL), obtendo-se o composto trans-8 como um sólido incolor e o composto cis-8 igualmente como um sólido incolor. g. Síntese de trans-2-(6-etil-2-fenil-l,2,3,4-tetrahidro-quinolino-3-il)-metanossulfonato de etilo 9 0,10 g (0,36 mmole) do composto trans-8 foram dissolvidos em DCM (2 mL) , adicionaram-se em seguida primeiro 76 mg (0,75 mmole, 2,1 equiv.) de trietilamina e 50 mg (0,43 mmole, 1,2 equiv.) de cloreto de metanossulfonilo, dissolvidos em 1 mL de DCM, à temperatura ambiente, e agitou-se por mais 30 minutos à mesma temperatura. A mistura foi evaporada à secura, foi tomada em acetato de etilo e foi lavada 2 vezes com água. A fase orgânica foi seca, evaporada à secura e foi submetida á reacção seguinte sem outra purificação. Foi obtido um óleo incolor, que cristalizou durante a noite (composto 9). h. Síntese de trans-[2-(6-etil-2-fenil-l,2,3,4-tetrahidro-quinolino-3-il)-etil]-isopropilamina 10 0,10 g (0,28 mmole) do composto 9 fora dissolvidos em isopropilamina (0,2 mL) e foram aquecidos a 100°C durante 72 18 horas num balão sob pressão. 0 excesso de amina foi eliminado por evaporação sob vácuo e o residuo foi tomado em acetato de etilo e extraído com água. A fase orgânica foi seca, evaporada à secura e o resíduo foi misturado com um excesso de HC1 em isopropanol e com éter dietílico. 0 sólido cristalino foi separado por destilação e seco. Foi obtido um sólido incolor (composto 10 como sal monocloridrato).

Neste passo teve que ser escolhida, em parte, uma purificação por cromatografia em coluna, visto que se voltou a formar como subproduto o composto 8.

i. Síntese de ácido (6-metil-2-fenil-quinolino-3-il)-acético 13 2,00 g (14,6 mmole) de 2-amino-5-metilbenzaldeído 11 (obtido por reacção de 2 g (14,6 mmole) de álcool 2-amino-5-metil-benzílico com 6,52 g (75,0 mmole) de dióxido de manganês em 50 mL de DMF, durante 3 horas à temperatura ambiente, e em seguida filtração por celite e evaporação do 73 solvente) e 2,60 g (14,6 mmole) de ácido 3-benzoil-propiónico 12 foram tomados em 40 mL de MeOH, foram adicionados à temperatura ambiente 10 mL de solução de NaOH em água e agueceu-se ao refluxo durante 18 horas. A mistura foi diluída com 15 mL de água e adicionou-se ácido acético até o pH mudar para a gama ácida. O sedimento que se formou foi separado por filtração e seco. O sólido incolor obtido pôde ser identificado como o produto 13 pretendido, com alta pureza. j. Síntese do ácido (6-metil-2-fenil-l,2,3,4-tetrahidro-quinolino-il)-acético 15 1,00 g (3,61 mmole) do composto 13 foi tomado em 80 mL de metanol, foi misturado com 1 g de RaNi (massa aguosa) e foi hidrogenado durante a noite a 50°C, com uma pressão de hidrogénio de 5 bar. O catalisador foi separado por filtração, o filtrado foi evaporado à secura e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (acetato de etilo/ciclohexano). Foi obtido um sólido amarelado, que foi identificado como o composto cis racémico 14. k. Síntese de N,N-dietil-2-(6-metil-2-fenil-l,2,3,4-tetra-hidroquinolino-3-il)-acetamida 15

Foram introduzidos inicialmente 100 mg (0,36 mmole) do composto 14 e 50 mL (0,49 mmole, 1,4 equiv.) de dietilamina em 1 mL de DMF e adicionaram-se-lhes, mediante agitação, à temperatura ambiente, 50 mg (0,37 mmole) de 1-hidroxi-benzotriazol, 140 mg (0,73 mmole) de cloridrato de N— (3— dimetilaminopropil)-Ν'-etilcarbodiimida, assim como 80 mL (0,73 mmole) de 4-metilmorfolina. Em seguida a mistura reactiva foi agitada 2 horas à temperatura ambiente. A mistura foi misturada com éter t-butílico e foi extraída 2 74 vezes com água. A fase orgânica foi seca e concentrada, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (acetato de etilo/ciclohexano). Foi obtido um sólido incolor, que foi identificado como o composto 15. Síntese de alternativa para os 2-(2-fenil-quinolino-3-il)-etanóis l. Síntese de (6-metil-2-fenil-quinolino-3-il)-acetato de etilo 16

0,50 g (1,80 mmole) do composto 13 foram dissolvidos em 10 mL de etanol, adicionou-se uma gota de ácido sulfúrico concentrado e aqueceu-se ao refluxo durante 2 horas. O solvente foi eliminado, o resíduo foi tomado em acetato de etilo e foi lavado 2 vezes com água. A fase orgânica foi seca e concentrada. Quanto ao resíduo oleoso incolor, trata-se do composto 16. m. Síntese de 2-(6-metil-2-fenil-quinolino-3-il)-etanol 17 A uma suspensão de 0,12 g (3,27 mmole) de alumino-hidreto de lítio (LíA1H4, pó) em 10 mL de THF foram adicionados gota a gota, lentamente, mediante agitação e arrefecimento com gelo, 0,50 g (1,64 mmole) do composto 16, dissolvido em 5 mL de THF. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas, o excesso de L1AIH4 foi decomposto por adição de solução saturada de cloreto de amónio, e extraiu- se 2 vezes com acetato de etilo. As fases orgânicas reunidas foram secas, o solvente foi eliminado e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (acetato de etilo/ciclohexano) . Foi obtido um sólido incolor (composto 17) . Este composto pode ser levado a reagir em seguida, como foi descrito em f., g. eh.. 75

Todos os outros compostos de acordo com a invenção podem ser obtidos analogamente aos correspondentes precursores.

Exemplo A: ensaio I A determinação da eficácia dos compostos de acordo com a invenção pode ser realizada, por exemplo, através da actividade da Eg5-ATPase, que é medida por meio de uma regeneração enzimática do produto ADP a ATP por meio da piruvatocinase (PK), e em seguida o acoplamento a uma reacção de lactato-desidrogenase (LDH) dependente de NADH. A reacção pode ser acompanhada através do acoplamento à LDH dependente de NADH, por meio da variação da extinção a 340 nm. A regeneração do ATP garante simultaneamente que a concentração do substrato permanece constante. As variações da extinção por unidade de tempo são analisadas graficamente e é realizada uma regressão linear na zona visualmente linear da reacção.

Exemplo B: ensaio II A combinação da pentamidina antiprotozóica e dos inibidores da cinesina-ATPase Eg5/KSP conduz a acções inibitórias reforçadas no teste da proliferação celular com a linha de células do carcinoma do cólon HCT116. Os inibidores de Eg5 perturbam a actividade da ATPase e inibem o progresso do ciclo celular, em virtude de um defeito na separação dos polos do fuso. A determinação da eficácia dos compostos de fórmula I de acordo com a invenção, em combinação com os compostos de fórmula V e/ou com os medicamentos do Quadro I, pode ser demonstrada através de ensaios de combinação, como o seguinte: 76 São colocadas 103 a 104 células de uma linha de células definida (HCT116, colo 205, MDA-MB 231, etc.) por cavidade de uma placa de microtitulo de 96 cavidades e são cultivadas durante uma noite em condições normalizadas. Para as substâncias da combinação em ensaio foram preparadas previamente soluções mestras 10-50 mM em DMSO. Foram combinadas entre si séries de diluições (por série, passos de diluição triplos) das substâncias individuais, na forma de um esquema de pipetagem (ver esquema adiante), mantendo-se constante uma concentração final em DMSO de 0,5% (v/v). As células foram misturadas, na manhã seguinte, com as misturas de substâncias e foram incubadas por mais 48 horas, em condições de cultura. No termo da cultura foi realizada uma coloração violeta cristal das células. Depois da extracção do violeta cristal das células fixadas foi medida, por espectrofotometria, a absorção a 550 nm. Esta pode ser considerada como uma medida quantitativa para as células aderentes existentes.

Esquema

Compostos de fórmula i * 123456789 10 11 12 F G H 81 v 27 y 9y 3y y 0 81 x vazio vazio vazio 0.5% 0.5% 0.5% 27 x DMS DM5 DMS O O O 9x 3 x X 0

Compostos de fórmula V 77

Exemplo C: frascos de injecção

Uma solução de 100 g de uma substância activa de fórmula I e 5 g de hidrogenofosfato dissódico em 3 litros de água bidestilada é ajustada a pH 6,5 com ácido clorídrico 2 N, é filtrada em condições estéreis, é embalada em frascos de injecção, é liofilizada em condições estéreis e fechada igualmente em condições estéreis. Cada frasco de injecção contém 5 mg da substância activa.

Exemplo D: supositórios

Funde-se uma mistura de 20 g de uma substância activa de fórmula I com 100 g de lecitina de soja e 1400 g de manteiga de cacau, verte-se em moldes e deixa-se arrefecer. Cada supositório contém 20 mg da substância activa.

Exemplo E: solução

Prepara-se uma solução a partir de 1 g de uma substância activa de fórmula I, 9,38 g de NaH2P04-2 H20, 28,48 g de Na2HP04 -12 H20 e 0,1 g de cloreto de benzalcónio em 940 ml de água bidestilada. Ajusta-se a pH 6,8, completa-se a 1 litro e esteriliza-se por radiação. Esta solução pode ser utilizada na forma de gotas oftálmicas.

Exemplo F: pomada

Misturam-se 500 mg de uma substância activa de fórmula I com 99,5 g de vaselina, em condições assépticas.

Exemplo G: comprimidos

Uma mistura de 1 kg de uma substância activa de fórmula I, 4 kg de lactose, 1,2 kg de fécula de batata, 0,2 kg de talco e 0,1 kg de estearato de magnésio é prensada em comprimidos, de maneira habitual, de modo que cada comprimido contenha 10 mg da substância activa. 78

Exemplos H: drageias São moldados comprimidos por prensagem, analogamente ao exemplo E, os quais são cobertos em seguida, de forma corrente, com um revestimento de sacarose, fécula de batata, talco, tragacanto e corante.

Exemplo I: cápsulas 2 kg de uma substância activa de fórmula I são embalados de forma habitual em cápsulas de gelatina dura, de modo que cada cápsula contenha 20 mg da substância activa.

Exemplo J: ampolas

Uma solução de 1 kg de uma substância activa de fórmula I em 60 litros de água bidestilada é filtrada em condições estéreis, é embalada em ampolas, é liofilizada em condições estéreis e as ampolas são fechadas em condições estéreis. Cada ampola contém 10 mg da substância activa.

Lisboa, 3 de Março de 2011

Claims (22)

1. REIVINDICAÇÕES Compostos de fórmula I R R

   R' r" na qual W representa CH ou N, R1, R2, R3 representam, independentemente uns dos outros, Η, A, arilo, heteroarilo, Hal, -(CY2)n-SA, -(CY2)n-SCF3, - (CY2)n-SCN, -(CY2)n-CF3, - (CY2) n-OCF3, cicloalquilo, -SCH3, -SCN, -CF3, -OCF3, -0A, - (CY2) n-OH, - (CY2)n-C02R, - (CY2) n-CN, -(CY2)n-Hal, (CH2) nR, -(CY2)n-NR2, - (CY2)n-OR, - (CY2) n-OCOA, -SCF3, (CY2)n-CONR2, - (CY2)n-NHCOA, - (CY2) n-NHS02A, SF5, Si(CH3)3, CO- (CY2) n-CH3, - (CY2) n-N-pirrolidona, (CH2) nNRCOOR, NRCOOR, NCO, CH2 (CH2) nCOOR, NHCOOR, CH2 (CH2) nOH, NR (CH2) nOH, CH2NH2, (CH2)nNR2, CH(OH)R2, CH2NHCOR, (CH2) n-arilo, CH2 (CH2) n-heteroarilo, (CHzJnR1, NH(CH2) nCOOR, CH2 (CH2) nX (CH2) n-arilo, CH2(CH2)nX(CH2)n-heteroarilo, NH (CH2) nCONR2, XCONR-(CH2)nNR2, N[ (CH2)nX-COOR]CO(CH2)n-arilo, N[(CH2)nXR]-CO (CH2) n-arilo, N [ (CH2) nXR] CO (CH2) n-X-arilo, N[ (CH2)nXR]S02(CH2) n-arilo, N[ (CH2) nNRCOOR] CO (CH2) n-arilo, N[ (CH2)nNR2]CO(CH2) n-arilo, N [ (CH2) nNR2]-CO (CH2) n-NR-arilo, N [ (CH2) nNR2] S02 (CH2) n-arilo, N[ (CH2)nXR]CO(CH2) n-heteroarilo, N[ (CH2) nXR] CO (CH2) n--X-heteroarilo, N [ (CH2) nXR]S02 (CH2) n-heteroarilo, N [ (CH2) nNRCOOR] CO- (CH2) n-heteroarilo, N [ (CH2) nNR2] -CO (CH2) n-heteroarilo, N [ (CH2) nNR2] CO (CH2) n-NR- -heteroarilo, em que grupos CY2 não adjacentes também podem estar substituídos por X, R1 e R3 em conjunto também representam -N-C (CF3) =N-, -N-CR=N-, -N-N=N-, Y representa Η, A, Hal, OR1, NfR1)^ E-R1, A representa alquilo ou cicloalquilo, em que um ou mais átomos de H podem estar substituídos por Hal e/ou um ou mais grupos CH2 não adjacentes podem estar substituídos por X, Hal representa F, Cl, Br ou I, R representa H ou A, e em radicais R geminados também representam em conjunto -(0¾) 5-, -(0¾) 4- ou -(CH2)n-X-(CH2)n, ou - (CH2) n-Z- (CH2) n, R4 representa H, R5 representa - (CY2) n-E- (CY2) n-XR4, (CH2)2OH, (CH2)3OH, (CHzhNRR1, (CH2)3NRR1, (CH2) 2CH (OH) CH2OH, (CH2) 2CH (OH) CH2NRR\ (CH2) 2CH (OH) CH2NR (CH2) 2NRR\ (CH2)2CH(OH)CH2NR5(CH2)2NR, (CH2)2CH(OH)CH2-E-R1, Q ou (CH2) 2CH (OH) CH2NR (CH2) 2or, E representa -NR1S02-, -SO^R1-, -C0NR1-, -NR1C0-, C00-, -00C-, NR1C0NR1-, -OCONR1-, -NR1COO-, -CSNR1-, -NR1CS-, -NR1CSNR1-, -SCONR1-, -NR1COS-, -OCSNR1-, -NR1CS0-, SCSNR1-, -NR1CSS ou uma ligação simples, X representa 0, S ou NR1, Q representa (CH2)pHal, CHO, C0Ra, (CH2)pRa, (CH2) p0C0Ra, (CHsJpXR1, (CHzípNCOR1, (CH2) PN (R1) 2, (CH2) pOR1, (CHzJpOCONÍR^z, (CH2) pOCOOR1, (CH2) pNHC0N (R1) 2, (CH2) pNHCOOR1, (CH2)PCN, (CH^pCOOR1, (CH2) P-E- (CH2) pR1, (CH2) p-E-(CH2) pRa, em que os grupos CH2 não adjacentes também podem estar substituídos por X, Ra representa «CHjfer-IXICHAJ N /~\ o. 0 ÍCHjJt-IXÍCHj^í ^ \ V/ 1R R R (CH2),—[X(CH2}J ^Vz («V*·.....txWft!T-\/ R R * R R R R /~Y {CH^ÍXÍCH,},}^. * /\ R R 1 Wr~ ?X(CH2}nJ “wÇj-R1 O (CM2)— <t»Vr“P<(CHAJrO (6¾¾ (XCCHj}J ~ j (CH^—{X(CH,)J~N0^ NA, Ϊ (CH?)r-iXíCHs}JrN0-NR2 5 (CH^ÍX{CH2UrM^ ? (CHA-WC^UrN^I í HN-/ ~J3_yVo % 0 v(CHj)-ari!o

   OR, NHR, NR2, NR (CH2) narilo, NR(CH2)nOR, COOR, radical de N-pirrolidona, OCOR, NR(CH2)nNR2, N [ (CH2) nNR2] -CO (CH2) n-arilo, N [ (CH2) nNHCOOR] CO-arilo, R1, N[CH2 (CH2)nOR]2, NR (CH2) nNCOOR, X (CH2) nX (CH2) nXR, NR(CH2)nX(CH2)nOH, NR (CH2) nO (CH2) nOH, (CH2)nCOOR, O (CO) NR (CH2) nOR, O(CO) (CH2)nNR2, NR (CH2) nNR2, N [ (CH2) nNR2] CO (CH2) n-arÍlo, N [ (CH2) nXR] CO (CH2) narÍlo, N [ (CH2) nXR] CO (CH2) n-heteroarilo, N[ (CH2) nNR2] CO (CH2) n--heteroarilo, N [ (CH2) nNR2] CO (CH2) nR\ N (R) (CH2) nN (R)--COOR, XCOO (CH2) nNR2, 0S02A, 0S02CF3, 0S02Ar, OCONR2, OCH2 (CH2)nNR2, Z representa CH2, X, CHCONH2, CH (CH2) nNR1COOR1, CHNR1COOR1, CHCON(R1)2, NCO, CH (CH2) nCOOR1, NCOOR1, CH (CH2) nOH, N (CH2) nOH, CHNH2, CH (CH2) nN (R1) 2, CH (CH2) nN (R1) 2, C (OH) R1, CHNCOR1, NCOR1, N(CH2)n--arilo, N (CH2) n-heteroarilo, CHR1, NR1, CH(CH2)n--arilo, CH(CH2) n-heteroarilo, CH(CH2)nR\ N(CH2) nCOOR1, CH(CH2)nX(CH2)nR1, CH (CH2) nX (CH2) nRa, N (CH2) nCON (R1) 2, XCONR1 (CH2) nN (R1) 2, CO(CH2)nR1, CO(CH2)nR\ CO (CH2) nXR1, S02(CH2)nR1, O (CH2) nN (R1) 2, X(CH2)nN(R1)2, NCO(CH2)nN(R1)2, CHRa, NRa, R6 representa arilo ou heteroarilo, não substituídos ou substituídos uma ou mais vezes por arilo ou heteroarilo, que podem estar substituídos por Hal, N02, CN, A, OR, OCOR, COR, NR2, CF3, OCF3, OCH(CF3)2, e substituídos por Hal, N02, CN, OR, A, -(CY2)n_OR, -OCOR, - (CY2)n-C02R, -(CY2)n-CN, -NCOR, -COR ou -(CY2)n-NR2, R7 representa (C=0)-R, (C=0)NR2, (C=0)-0R, H ou A, em que R5 e R7 em conjunto também podem representar - (CH2 ) n- r m tem os valores 0, 1 ou 2, n tem os valores 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7, e p tem os valores 0, 1, 2, 3, 4, ou 5, de preferência 2 ou 3, S tem os valores 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7, de preferência 0, assim como os seus solvatos, tautómeros, sais e estereoisómeros, inclusive as suas misturas em todas as proporções.
2. 2. Compostos de acordo com a reivindicação 1, em que: R1 representa A, CF3, OCF3, SA, SCN, CH2CN, -OCOA, Hal, SCF3, t-butilo, -CH (CH3) CH2CH3, isopropilo, etilo ou metilo. W representa CH. Compostos de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 5, em que R6 representa fenilo, 2-, 3- ou 4-piridilo, pirimidilo, furilo ou tienilo, não substituídos ou substituídos uma ou mais vezes por Hal, CN, NCc, OH, CF3, OCH(CF3)2, OCOCH3 ou A. Compostos de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 6, em que R6 representa um dos seguintes grupos:
3. 8. Compostos de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 7, em que R7 representa H.
4. 9. Compostos de acordo com a reivindicação 1, com a fórmulas parciais IA a IB:

   IA

   em que R1, R5 e R6 têm os significados indicados na reivindicação í, assim como os seus racematos ou outras misturas de enantiómeros.
5. 10. Compostos de acordo com a reivindicação 1, com as fórmulas parciais II a 127:

   14

   fsj m

   112

   OH Í16

   117

   118

   110 120 121 122 ο

   123 126
6. 11. Compostos de fórmula I de acordo com as reivindicações 1 a 10, em que S representa O.
7. 12. Processo para a preparação de compostos de fórmula I, de acordo com as reivindicações 1 a 11, assim como dos seus sais, solvatos, tautómeros e estereoisómeros, caracterizado por se fazer reagir um composto de fórmula II

   lí > na qual R1, R2 e R3 têm os significados indicados na reivindicação 1, com um composto de fórmula III 0 1 ui em que R6 possui o significado indicado na reivindicação 1, e com um composto de fórmula IV,

   ÍV » na qual S' significa 0, 1 ou 2, ou com os correspondentes compostos substituídos, e por se transformarem as tetrahidroquinolinas obtidas, mediante a utilização de ácidos, nas correspondentes quinolinas, em seguida se reduzirem estas aos compostos de fórmula I e eventualmente se transformar o radical R5, de acordo com métodos correntes, nos outros radicais R5 , e eventualmente se transformar um radical R7 que representa H, num radical R7 que possui um outro significado diferente de H, e/ou por eventualmente se transformar uma base ou um ácido de fórmula I num seu sal.
8. 13. Processo de acordo com a reivindicação 12, caracterizado por a reacção ser realizada na presença de um ácido protónico ou de um ácido de Lewis.
9. 14. Processo de acordo com as reivindicações 12 ou 13, caracterizado por a reacção ser realizada na presença de ácido trifluoracético, hexafluorisopropanol, cloreto de bismuto(III) , triflato de itérbio(III) , triflato de escândio (III) ou nitrato de amónio-cério(IV).
10. 15. Medicamento que contém pelo menos um composto de fórmula I de acordo com as reivindicações 1 a 11, e/ou os seus sais, solvatos, tautómeros e estereoisómeros, incluindo as suas misturas em todas as proporções, assim como eventualmente substâncias de suporte e/ou substâncias auxiliares.
11. 16. Mistura que contém pelo menos um composto de fórmula I de acordo com as reivindicações 1 a 11, assim como uma quantidade de um ou mais compostos de fórmula V, R 11

    Y* (CH^—-tf

    V em que Y' e Z', representam em cada caso, independentemente um do outro, 0 ou N, R9 e R10, representam em cada caso, independentemente um do outro, H, OH, halogéneo, OCl-10-alquilo, OCF3, NO2 ou NH2, n é um número inteiro entre 2 e 6, incluindo ambos, e R8 e R9, representam em cada caso, independentemente um do outro, grupos que estão nas posições meta ou para e são escolhidos dos grupos:
12. 17. Mistura de acordo com a reivindicação 16, em que é utilizada como composto de fórmula V a pentamidina ou um seu sal.
13. 18. Utilização de compostos de acordo com as reivindicações 1 a 11, assim como dos seus sais, solvatos, tautómeros e estereoisómeros, incluindo as suas misturas em todas as proporções, ou da mistura de acordo com a reivindicação 16, para a preparação de um medicamento para o tratamento de doenças que podem ser influenciadas pela inibição, regulação e/ou modulação da proteina-motor mitótica Eg5.
14. 19. Utilização de um composto de acordo com as reivindicações 1 a 11, ou da mistura de acordo com a reivindicação 16, para a preparação de um medicamento para o tratamento e a profilaxia de doenças cancerígenas.
15. 20. Utilização de acordo com a reivindicação 19, em que as doenças cancerígenas estão associadas a um tumor do grupo dos tumores do epitélio liso, da bexiga, do estômago, dos rins, da cabeça e da garganta, do esófago, do colo do útero, da tiroide, do intestino, do figado, do cérebro, da próstata, do tracto urogenital, do sistema linfático, do estômago, da laringe e/ou dos pulmões.
16. 21. Utilização de acordo com a reivindicação 20, em que o tumor é proveniente do grupo das leucemias de monócitos, do adenocarcinoma pulmonar do carcinoma pulmonar de pequenas células, do pâncreas, glioblastomas e carcinoma da mama e carcinoma do cólon.
17. 22. Utilização de acordo com a reivindicação 19, em que a doença cancerígena a tratar é um tumor do sangue e do sistema imunitário.
18. 23. Utilização de acordo com a reivindicação 22, em que o tumor é proveniente do grupo das leucemias mielóticas agudas, das leucemias mielóticas crónicas, das leucemias linfáticas agudas e/ou das leucemias linfáticas crónicas.
19. 24. Utilização de compostos de fórmula I de acordo com as reivindicações 1 a 11 e/ou dos seus sais e solvatos fisiologicamente aceitáveis, para a preparação de um medicamento para o tratamento de tumores em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais compostos de fórmula V,

    V em que Y' e Z' representam em cada caso, independentemente um do outro, 0 ou N, R9 e R10, representam em cada caso, independentemente um do outro, H, OH, halogéneo, OCl-lO-alquilo, OCF3, NO2 ou NH2, n é um número inteiro entre 2 e 6, incluindo ambos, e R8 e R9 representam em cada caso, independentemente um do outro, grupos que estão nas posições meta ou para e são escolhidos dos grupos:

    em que os compostos de fórmula I e os compostos de fórmula (V) são ministrados simultaneamente ou separados até 14 dias um do outro, em quantidades que sejam suficientes para inibir o crescimento de um tumor ou de outras células híper-proliferativas.
20. 25. Utilização de acordo com a reivindicação 24, em que são utilizados como compostos de fórmula (V) a pentamidina ou os seus sais.
21. 26. Compostos intermediários de fórmula IA

    em que R1, R2, R3, R5 e R6 possuem os significados indicados na reivindicação 1.
22. 27. Utilização dos compostos de fórmula IA de acordo com a reivindicação 26 para a preparação dos compostos de fórmula I, em que se realiza uma redução por utilização de hidrogénio na presença de catalisadores metálicos ou de sódio na presença de etanol. Lisboa, 3 de Março de 2011