PT1877509E

PT1877509E - Sistema aquoso polimérico para a preparação de matriz de adesivo sensível à pressão

Info

Publication number: PT1877509E
Application number: PT05733586T
Authority: PT
Inventors: Francesco Cilurzo; Paola Minghetti
Original assignee: Pharmafilm S R L
Priority date: 2005-03-17
Filing date: 2005-03-17
Publication date: 2012-01-24
Also published as: PL1877509T3; CA2602074C; ES2375143T3; WO2006097149A1; ATE528370T1; DK1877509T3; US20090018514A1; EP1877509A1; US8664293B2; EP1877509B1; CA2602074A1

Description

DESCRIÇÃO

SISTEMA AQUOSO POLIMÉRICO PARA A PREPARAÇÃO DE MATRIZ DE ADESIVO SENSÍVEL À PRESSÃO

CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a dispersões de polímeros à base de água para a preparação de um adesivo sensível à pressão e sistemas transdérmicos contendo o adesivo sensível à pressão preparado com as ditas dispersões poliméricas à base de água.

ESTADO DA TÉCNICA

Os sistemas de libertação transdérmica (TDS) são formas de dosagem auto-adesivas que, quando aplicadas na pele intacta, são concebidas para oferecer o medicamento através da pele para a circulação sistémica. Os mesmos tipos de sistemas são usados hoje em dia também para obter efeitos locais ou regionais. 0 design simples do adesivo consiste numa camada de suporte flexível, uma matriz de adesivo de libertação controlada contendo o fármaco e uma camada de proteção removível.

As matrizes poliméricas usadas em formulações de adesivo transdérmico são feitas principalmente de "adesivos sensíveis à pressão" (PSA) , que são definidos como adesivos capazes de ligação com as superfícies com a aplicação de 1 uma leve pressão e quando destacadas não deixam qualquer resíduo visualmente perceptível.

Os PSA podem ser classificados de acordo com a forma física em que o PSA é fornecido ou de acordo com a estrutura química. No que concerne à forma física o PSA cabe em três grandes categorias de produtos: com base em solvente, com base em água, com base com base, e de cola quente. Os PSA à base de solvente são tradicionalmente usadas na produção de TDS, mesmo que os PSA à base de água e de cola quente sejam mais benéficos no que diz respeito à irritação da pele, sensibilização e riscos de contaminação ambiental reduzidos.

Os PSAs geralmente utilizados no desenvolvimento de emplastros são caracterizados por um domínio lipofílico. PSAs com algumas características hidrofílicas podem melhorar um adequado contacto emplastro/pele (Venkatraman e Gale, 1998). Além disso, os PSAs hidrofílicos poderiam apresentar algumas vantagens adicionais devido ao seguinte: (a) poderam ser carregados com fármacos polares; (b) PSAs totalmente solúveis em água mostram ter especial adesão do paciente; (c) o desgaste a longo prazo requer alguma hidrofilicidade. Todas estas vantagens, estavam patentes em PSAs hidrofílicos, ou, em alguns casos, em PSAs completamente solúveis em água. Sistemas adesivos aquosos bem conhecidos são baseados em copolímeros metacrílicos. 0 PSA proposto baseia-se principalmente sobre o emprego de poliaminometilmetacrilato (US 5133970) polimetilmetacrilato (US 5296512) isolados ou em combinação com outros polímeros (WO 0021582; WO 0154674, EP1458366, W00230402). A viabilidade de elaborar um PSA adequado para a preparação 2 transdérmica utilizando um copolímero de poliacrilato de metilo e/ou etilésteres de ácido acrílico e ácido metacrílico tendo um peso molecular médio de 800,000 também foi relatada na DE 3204551 e US 4490322. O copolímero está disponível no mercado como um látex e o inventor preparou o PSA liofilizando o látex e dissolvendo-o num solvente orgânico, ou seja, em cloreto de metileno. Mais recentemente a WO 03/061621 relatou a viabilidade de preparação de sistemas transdérmicos, destinados à administração de derivados de ácido aminolevulínico, usando um PSA constituído pelo ingrediente ativo, um copolímero de poliacrilato de metilo liofilizado e/ou etilésteres de ácido acrílico e ácido metacrílico e acetiltributilcitrato dissolvido em acetona. As patentes citadas apresentam os riscos ambientais associados ao uso de um solvente inorgânico e o custo devido ao processo de liofilização. No entanto, a preparação de tal PSA não pode ser obtido simplesmente por adição de um plastificante na dispersão aquosa do copolímero de poliacrilato de metilo e/ou etilésters de ácido acrílico e ácido metacrílico.

Na verdade os sistemas poliméricos obtidos não são adequados para a preparação de emplastros por causa da sua baixa viscosidade e elevada tensão superficial, que causam a contração da mistura que reveste o forro de libertação. A WO 01/87276A1 descreve um composição de hidrogel para um sistema trandérmico de libertação de fármacos em que o hidrogel contem o ingrediente ativo nicotina, um plastificante e uma dispersão aquosa de um polímero de acrilato e/ou um éster de metacrilato, numa quantidade tal 3 que o conteúdo de polímero nesse hidrogel seja de cerca de 95%.

PROBLEMA TÉCNICO

Assim foi sentida a necessidade de preparar emplastros usando um PSA com base num copolímero de poliacrilato de metilo e/ou etilésteres de ácido acrílico e ácido metacrílico, apresentando uma maior resistência à água, como o sistema de PSA baseado em solvente, evitando o processo de liofilização e o uso de solventes orgânicos e que contemporaneamente não encolha quando espalhado no forro de libertação.

RESUMO DA INVENÇÃO 0 Requerente encontrou, agora, inesperadamente, um sistema polimérico com base em água para preparação de uma matriz de PSA para sistemas transdérmicos compreendendo: a) um ingrediente ativo; b) uma dispersão aquosa de um copolímero de alquilo éster C1-C10 de um acrílico e um ácido metacrílico numa quantidade de 10 a 50% em peso baseado no peso total da dispersão, e c) um plastificante em que • o dito ingrediente ativo age como um agente redutor do encolhimento capaz de reduzir o encolhimento da dispersão do PSA em água quando se espalha sobre uma superfície com valores de largura inferiores a 20 mm após 3 minutos de descanso, e 4 • o dito ingrediente ativo está presente numa quantidade de 0,5% a 30% em peso baseado no peso do copolimero seco.

Com este tipo de sistema é possível preparar uma matriz de adesivo PSA de poliacrilatos de ésteres sem liofilização e adição de solventes orgânicos. A presente invenção também se relaciona com o processo de preparação do dito sistema polimérico aquoso com base em água que compreende os seguintes passos: i) o agente redutor do encolhimento é disperso ou solubilizado no plastificante, ii) a dispersão aquosa do copolimero de alquilo éster C1-C10 de ácido acrílico e ácido metacrílico foi adicionado à mistura preparada na etapa anterior e o sistema foi misturado. A presente invenção também se refere a um sistema transdérmico que compreende uma matriz adesiva sensível à pressão na qual o ingrediente ativo está disperso, sendo a dita matriz preparada com um sistema polimérico aquoso com base em água de acordo com a presente invenção.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

De preferência, o agente de redução do encolhimento utilizado nos sistemas políméricos com base em água de acordo com a presente invenção é capaz de reduzir o encolhimento da dispersão em água do PSA quando espalhado 5 sobre uma superfície com valores de largura inferiores a 12 mm após dois minutos de descanso. 0 ingrediente ativo usado também como agente redutor do encolhimento está de preferência contido em quantidades que variam de 0,5% a 30% e mais preferivelmente de 1% a 20% em peso com base no peso do copolímero seco.

Preferencialmente, o agente ativo usado como agente redutor do encolhimento é de preferência selecionado de oxibutina, diclofenaco de sal de potássio, nicotina. 0 dito copolímero de alquilo éster Ci-Cio de ácido acrílico ou metacrílico na dispersão aquosa (b) é, de preferência, na quantidade de, respectivamente, 30 a 40% em peso, nomeadamente, da dispersão de látex comercialmente disponível sob o nome Eudragit® E30 e Eudragit® E40. 0 plastificante, ou seja, o componente (b) presente nos sistemas poliméricos com base em água de acordo com a presente invenção está preferivelmente contido em quantidades que variam de 20% a 180% e, de preferência, entre 30% e 130% em peso, com base no peso do polímero seco. É de preferência escolhido do grupo que consiste em poliálcoois, tais como propilenoglicol e glicerol, ésteres de ácido cítrico, ésteres de ácido sebácico, triacetina ou suas misturas. Ésteres de ácido cítrico, ésteres de ácido sebácico são particularmente preferidos.

Opcionalmente, é possível adicionar intensificadores de absorção pela pele à dispersão polimérica com base em água 6 da invenção, sem afetar as propriedades viscosas do sistema. Entre os promotores de absorção os seguintes podem ser citados como exemplos: Transcutol (dietileno glicolmonoetiléter) , propilenoglicol, óleo de rícino polihidroxilatado, glicóis de polietileno de diferentes pesos moleculares, ácidos insaturados e saturados e seus ésteres, como isopropilmiristato, Lauroglicol (propilenglicol monolaurato ou dilaurato), Labrafil (macrogol glicerideo éster com ácido oleico), Labrasol (macrogol glicerideo com ácido caprílico), polissorbatos como Tween®, e Span® e em particular Span® 80, polioxietilenálcoois como Brij®, e em particular Brij® 58 (cetomacrogol 1000), e terpenos, como o limoneno mentol, eucaliptol.

Outro excipiente que pode ser adicionado à matriz são antioxidantes ou conservantes.

Alguns exemplos de formulações para o PSA à base de água da presente invenção, alguns processos para preparar o dito PSA, bem como testes in vitro realizados em emplastros obtidos com algumas das formulações ilustradas são dados por meio de exemplos não limitativos. 7 EXEMPLO 1

Processo de fabricação 1-A Preparação da dispersão polimérica aquosa

Os sistemas aquosos poliméricos relatados, na Tabela 1 da Figura 1 foram preparados pela adição de todos os componentes, exceto EuNE40D ou EuNE30D, para o plastificante mantido sob agitação. 0 EuNE40D (Eudragit® NE 40) ou EuNE30D (Eudragit® NE30D) foi adicionado à mistura e o sistema foi mantido sob agitação por pelo menos 2 horas. O sistema polimérico aquoso resultante foi deixado em repouso, até à completa remoção de todo o ar que poderia ter sido englobado nele, antes de ser usado.

Tabela 1

Form. No. DK NCT LID EUNE30D EUNE40D TBC ATBC DBS VITE 36 1.7 70.1 28.1 37 2.0 82.0 15.9 39 2.0 54.5 43,5 40 1.7 69.7 28.0 0.6 41 1.7 70.1 28,1 42 0.9 71.3 27.8 44 1.5 69.5 23.4 1-B Determinação da retração do sistema polimérico aquoso que reveste um forro de libertação A redução da retração é medida espalhando o sistema polimérico no forro de libertação (película de poliéster siliconizada e fluorosiliconizada) com uma espessura de 350 8 μπι na libertação e uma largura de cerca de 10 cm. A película não reduz a sua largura em mais do que 10 mm após 3 min de descanso.

Toda a mistura do sistema polimérico aquoso relatada na Tabela la e na Tabela lb é compatível com a especificação acima relatada. 1-C Preparação dos emplastros

Os sistemas poliméricos aquosos relatados na Tabela la e lb Tabela foram usados para preparar as seguintes especificações:

Forro de libertação Revestimento siliconizado ou fluorosiliconizado Camada de proteção Polietileno, polipropileno, poliuretano, película de poliéster ou matérias de tecido não-tecido 0 espalhamento no forro de libertação e a secagem da matriz foram realizados por uma máquina de revestimento Mathis - Modelo: LTE-S Taxa de espalhamento 1 m/min Tempo de secagem 15 min Temperatura de secagem 60°C com circulação horizontal de ar Distância entre o bisturi e o forro de libertação 100-4 00 μπι No final do processo de secagem, a matriz de adesivo seca foi concebida para aderir à camada de protecção O emplastro obtido foi acondicionado numa embalagem primária de ar-impermeável e armazenado a 25°C. 9 EXEMPLO 2

Os valores de adesão dos emplastros preparados com as formulações 3-7, 16, 31-33, 37 analisadas de acordo com o Método PSTC 1 são relatados na Tabela 2.

Tabela 2

Formulação n° Valores de adesão (cN/cm) 37 5016 EXEMPLO 3

Determinação da permeabilidade da pele humana ao diclofenaco de potássio usando formulação n° 36 4-a Conteúdo de diclofenaco 0 conteúdo de diclofenaco foi determinado pela dissolução de uma amostra de 2,54 cm2 em álcool metilico e diluído num volume adequado de acetato de nitrilo: água:ácido acético (50:46:4 v/v) . A solução foi filtrada (membrana Durapore®, tamanho dos poros 0,45 pm; Millex GV, Millipore Corporation, EUA) e analisada por HPLC-UV. 4-b Permeabilidade percutânea

Os estudos de permeabilidade in vitro foram realizados pelo método de difusão de células modificadas do tipo Franz (p. Minghetti, J. Pharm. And Pharmacol, 51 (6):729-734, 1999), utilizando uma epiderme da membrana humana a partir de um e 10 do mesmo doador. A quantidade de diclofenaco permeado foi determinada por HPLC-UV. Os resultados são a média de três determinações. 4-c Resultados

Conteúdo de diclofenaco K e permeabilidade percutânea

Formulação Conteúdo (mg/cm2) Quantidade permeada em 24 h (pg/cm2) 36 1 33,4±13,5 11

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Sistema polimérico à base de água para a preparação de uma matriz PSA para emplastros transdérmicos compreendendo: a) um ingrediente ativo; b) uma dispersão aquosa de um copolimero de alquilo éster C1-C10 de um ácido acrílico ou metacrílico numa quantidade de 10 a 50% numa quantidade de 10 a 50% em peso baseado no peso total da dispersão, e c) um plastificante, em que • o dito ingrediente ativo age como um agente redutor do encolhimento capaz de reduzir o encolhimento da dispersão do PSA em água quando se espalha sobre uma superfície com valores de largura inferiores a 20 mm após 3 minutos de descanso, e • o dito ingrediente ativo está presente numa quantidade de 0,5% a 30% em peso baseado no peso do copolimero seco.
2. Sistema polimérico à base de água de acordo com a reivindicação 1 em que o dito agente redutor do encolhimento é capaz de reduzir o encolhimento da dispersão do PSA em água quando se espalha sobre uma superfície com os valores de largura inferiores a 12 mm após dois minutos de descanso.
3. Sistema polimérico à base de água de acordo com qualquer das reivindicações 1 e 2, em que o dito ingrediente ativo está presente numa quantidade de 1% a 20% em peso com base no peso do copolimero seco. 1
4. Sistema polimérico à base de água de acordo com qualquer das reivindicações 1-3, em que o dito ingrediente ativo é oxibutinina, sal de potássio diclofenaco ou nicotina.
5. Sistema polimérico à base de água de acordo com qualquer das reivindicações 1-4, em que o dito copolimero é um copolimero de acrilato de etilo e metacrilato de metilo.
6. Sistema polimérico à base de água de acordo com a reivindicação 5 em que o dito copolimero acrilato de etilo e metacrilato de metilo está presente numa quantidade de 25 a 45% com base no peso total da dispersão.
7. Sistema polimérico à base de água de acordo com a reivindicação 6 em que o dito copolimero acrilato de etilo e metacrilato de metilo está presente numa quantidade de 30 a 40% com base no peso total da dispersão.
8. Sistema polimérico à base de água de acordo com qualquer das reivindicações 1-7, em que o plastificante está presente numa quantidade de 20% a 180% em peso, com base no peso de copolimero seco.
9. Sistema polimérico à base de água de acordo com a reivindicação 8, em que o plastificante está presente numa quantidade de 30% a 130% em peso, com base no peso de copolimero seco.
10. Sistema polimérico à base de água de acordo com qualquer das reivindicações 1-9, em que o dito 2 plastificante é selecionado a partir do grupo consistindo em poliálcoois, ésteres de ácido cítrico, triacetina, ésteres de ácido sebácico e suas misturas.
11. Sistema polimérico à base de água de acordo com a reivindicação 10, em que o dito plastificante é selecionado a partir de ésteres de ácido cítrico e ésteres de ácido sebácico.
12. Sistema polimérico à base de água de acordo com a reivindicação 10, em que o dito plastificante é triacetina.
13. Processo para a preparação de um sistema polimérico à base de água de acordo com qualquer das reivindicações 1-12 compreendendo as seguintes etapas: i) o agente redutor do encolhimento consistindo no ingrediente ativo é disperso ou solubilizado no plastificante, ii) a dispersão aquosa do copolímero de alquilo éster Ci-Cio de ácido acrílico e ácido metacrílico foi adicionado à mistura preparada na etapa anterior e o sistema foi misturado.
14. Matriz adesiva sensível à pressão para emplastros transdérmicos preparados com um sistema polimérico à base de água de acordo com qualquer das reivindicações 1-12.
15. Emplastro transdérmico compreendendo a matriz adesiva de pressão de acordo com a reivindicação 14. 3