PT1868600E - Derivados espirocíclicos de ciclo-hexano para uso no tratamento de dependência de substâncias - Google Patents

Derivados espirocíclicos de ciclo-hexano para uso no tratamento de dependência de substâncias Download PDF

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Elmar Friderichs
Babette-Yvonne Koegel
Klaus Linz
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Gruenenthal Gmbh
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Description

ΕΡ 1 868 600/ΡΤ DESCRIÇÃO "Derivados espirociclicos de ciclo-hexano para uso no tratamento de dependência de substâncias" A dependência de opiáceos é um grande problema médico e social que requer cuidados médicos intensivos. A terapia padrão usada é a da sua substituição com um μ-opióide adequado e especial.
As substâncias clinicamente estabelecidas como terapia de substituição da dependência de opiáceos são: • Metadona (racemato, raramente levometadona) • LAAM (α-acetilmetadol) • Buprenorfina
Todas estas três substâncias são aplicadas com o mesmo objectivo: • Satisfação da "fome" de opiáceos, mas sem existência de efeito de "chuto" e com redução significativa do efeito de euforia • Prevenção de sintomas fisicos de abstinência • Ressocialização dos pacientes (condução de vida regrada, capacidade para o trabalho, a retirada do meio ambiente de habituação) • Redução em períodos de longa duração das doses de Opiáceos até à completa abstinência
Para que estes efeitos podem ser alcançados, são necessárias as seguintes propriedades na substituição terapêutica: • Disponibilidade oral efectiva (possivelmente também cutânea) • Duração de acção longa (1-3 dias, talvez até mais) • Elevada eficiência (potência) • Reduzido nível de euforia • Reduzido efeito de "chuto" • Reduzido sintoma de abstinência • Longo prazo de tolerância (reduzida prisão de ventre, a tolerância cardiovascular) 2 ΕΡ 1 868 600/ΡΤ
Estas propriedades são nas actuais condições padrão terapêuticas apenas parcialmente satisfeitas, de modo que não deverão existir deficiências em uso terapêutico. São os seguintes os principais problemas nas actuais condições padrão terapêuticas: a metadona tem um elevado potencial de possivel abuso. Devido à moderada duração do efeito, é necessário o uso de uma dose diária. Além disso, como efeito colateral temos normais ocorrências de prisões de ventre. 0 LAAM (Levacetilmetadol (INN), acetato de levometadil (USAN), ou Levo-a-acetilmetadol) tem a desvantagem de uma elevada toxicidade cardíaca e pode provocar arritmias "torsades de pointes" (torção das pontas). A buprenorfina tem uma toxicidade elevada em combinação com benzodiazepinas.
Em WO 0443967 e PCT/EP2004/014539 são descritos compostos que são particularmente adequados para o tratamento da dor, mas entre outros, são também inclusive adequados para o tratamento de sintomas de abstinência e para a redução do potencial de dependência de substâncias opiáceas. Poderia ser demonstrado que os compostos seleccionados são úteis a partir deste pedido de patente de uma maneira especial para o uso como terapêutica de substituição.
Objectivo da presente invenção foi então o de proporcionar os compostos que podem ser usados como terapias de substituição para o caso da dependência de opiáceos, e que apresente vantagens em relação à terapia padrão actual.
O objecto da presente invenção é portanto, o de trabalhar com compostos seleccionados a partir do grupo de derivados espirocíclicos de ciclo-hexano da fórmula geral I 3 ΕΡ 1 868 600/ΡΤ
em que R1 e R2 representam independentemente H ou CH3 ou em conjunto com (CH2) 4 ou (CH2) s formam um anel; em que R1 e R2 não representam em simultâneo H; R3 representa fenilo, benzilo ou heteroarilo em cada caso substituído ou não substituído de forma única ou múltipla com F, Cl, OH, CN ou OCH3; W representa NR4, 0 ou S e R4 representa H; Ci-5-alquilo, fenilo; fenilo com ligação a um grupo Ci-3-alquilo, COR12, S02R12; em que R12 representa H, Ci-7-alquilo, ramificado ou não ramificado, saturado ou insaturado, não substituído ou substituído de forma única ou múltipla por OH, F ou COOCi-4-alquilo; C4_6- cicloalquilo; arilo, ou heteroarilo, não substituído ou substituído de forma única ou múltipla por F, Cl, Br, CF3, OCH3, Ci-4-alquilo, ramificado ou não ramificado; ou por fenilo ou heteroarilo ligado através de Ci_3-alquilo saturado ou insaturado, não substituído ou substituído de forma única ou múltipla por F, Cl, Br, CF3, OCH3, Ci-4-alquilo, ramificado ou não ramificado; ou através de C5-6-cicloalquilo ligado a Ci_3-alquilo saturado ou insaturado; OR13; NR14R15; R5 representa H; COOR13, CONR13, OR13; Ci_5-alquilo, saturado ou insaturado, ramificado ou não ramificado, não substituído ou substituído de forma única ou múltipla por OH, F, CF3 ou CN; 4 ΕΡ 1 868 600/ΡΤ R6 representa Η; ou R5 e R6 em conjunto representam (CH2)n com n = 2, 3, 4, 5 ou 6, em que os átomos de hidrogénio individuais também podem ser substituídos por F, Cl, N02, CF3, OR13, CN ou Ci_5-alquilo; R , R , R e R representam cada um independentemente um do outro H, F, Cl, Br, N02, CF3, OH, OCH3, CN, COOR13, NR14R15; Ci_ 5-alquilo, heteroarilo, não substituído ou substituído de forma única ou múltipla com benzilo, CH3, Cl, F, 0CH3 ou OH; em que R13 representa H ou Ci_5-alquilo; R14 e R15 representam, independentemente um do outro, H ou Ci-5-alquilo; X representa 0, S, S0, S02 ou NR17; R17 representa H, Ci-5-alquilo, saturado ou insaturado, ramificado ou não ramificado; COR12 ou S02R12, sob a forma dos seus diastereoisómeros puros, os seus racematos e os seus enantiómeros puros, ou sob a forma de misturas de estereoisómeros em qualquer proporção de mistura; como bases ou sob a forma dos seus sais, em particular sais fisiologicamente aceitáveis ou sais de ácidos fisiologicamente compatíveis ou catiões; ou sob a forma dos seus solvatos, em que a relação da afinidade do receptor 0RL1 μ-opióide para a afinidade do receptor μ-opióide é igual ou maior a 1,7, para o fabrico de um medicamento para o tratamento da dependência de substâncias.
Sob o termo sal, entende-se qualquer forma de ingrediente activo no âmbito da presente invenção, na qual ele assume uma forma iónica ou está carregada e é acoplado a um contra-ião (catião ou anião) ou se encontra em solução. Incluem-se também os complexos do composto activo com outras moléculas e iões, em particular complexos que são complexados através de interacções iónicas. Em particular, entendem-se (e 5 ΕΡ 1 868 600/ΡΤ este é também uma forma de concretização preferida da presente invenção), com o termo de sais fisiologicamente toleráveis, em particular aos sais fisiologicamente compatíveis com catiões ou bases e sais fisiologicamente compatíveis com aniões ou ácidos ou também um sal formado com um ácido ou um catião fisiologicamente compatível.
Com o termo de que com um sal formado com um ácido fisiologicamente tolerável, entende-se no âmbito da presente invenção como significando sais de cada composto activo com ácidos inorgânicos ou orgânicos, que sejam fisiologicamente compatíveis - especialmente quando utilizado em seres humanos e/ou mamíferos. Particularmente preferidos são o cloridrato e o citrato. Exemplos de ácidos fisiologicamente aceitáveis incluem o ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido metanossulfónico, ácido fórmico, ácido acético, ácido oxálico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido glutâmico, 1,1-Dioxo-l,2-di-hidrolX6-benzo[d] isotiazol-3-ona (ácido sacárico), ácido monometil-sebácico, 5-oxo-prolina, ácido hexano-l-sulfónico, ácido nicotínico, ácido 2-, 3-, ou 4-aminobenzóico, ácido, 2,4,6- trimetilbenzóico, ácido α-lipóico, acetilglicina, ácido acetilsalicílico, ácido hipúrico e/ou ácido aspártico.
Entendem-se os termos "alquilo-Ci_3", "alquilo-Ci-5", "alquilo-Ci_7" e "alquilo-Ci_4", em conformidade com esta invenção, os radicais acíclicos de hidrocarbonetos saturados ou insaturados, que podem ser ramificado ou de cadeia linear com 1, 2 ou 3 átomos de carbono ou com 1, 2, 3, 4 ou 5 átomos de carbono ou com 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7 átomos de carbono, ou com 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono. Ligações insaturadas entendem-se as que apresentam pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono ou que apresentam pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono. É vantajoso seleccionar o grupo alquilo de entre o grupo que compreende metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neo-pentilo, n-hexilo, 2-hexilo; etilenilo (vinilo), etinilo, propenilo (-CH2CH=CH2, -CH=CH-CH3, -C (=CH2) -CH3) , propinilo (-CH-C=CH, -C^C-CH3), 1,1-dimetiletilo, 1,1-dimetilpropilo, butenilo, butinilo, pentenilo e pentinilo. 6 ΕΡ 1 868 600/ΡΤ Ο termo "cicloalquilo-C5~6" significa, para fins da presente invenção, hidrocarbonetos ciclicos com 5 ou 6 átomos de carbono, onde os átomos de carbono possam estar saturados ou insaturados (mas não sejam aromáticos). É vantajoso seleccionar o cicloalquilo-C5-6 a partir do grupo que compreende o ciclopentilo e ciclo-hexilo. 0 termo "heteroarilo" representa um radical aromático ciclico com 5-, 6- ou 7- membros, contendo pelo menos 1, opcionalmente também 2, 3, 4 ou 5 heteroátomos, em que os heteroátomos são idênticos ou diferentes e o heterociclo pode ser não substituído ou substituído de forma única ou múltipla; no caso de substituição no heterociclo, os substituintes podem ser iguais ou diferentes e podem estar em qualquer posição desejada e possível do heteroarilo. Heteroátomos preferidos são azoto, oxigénio e enxofre. É preferível que o radical heteroarilo seja seleccionado de entre o grupo consistindo de pirrolilo, furilo (furanilo), benzofuranilo, tienilo (tiofenilo), pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazoilo, piridinilo ou carbazolilo, em que a ligação aos compostos de estrutura geral I possa ser feita através de um membro do anel em qualquer posição desejada e possível do radical heteroarilo. Particularmente preferidos são piridilo e tienilo. Também particularmente preferidos são o pirazolilo e o furilo.
Surpreendentemente, estudos experimentais em animais com compostos revelados em WO 0443967 e PCT/EP2004/014539, demonstraram que as substâncias com uma afinidade particularmente elevada para com ORL-1, que não têm mais do que uma afinidade ao receptor μ-opióide de ordem de grandeza inferior, têm o potencial para uma melhoria substancial da terapêutica de substituição e são nessa forma particularmente adequadas para a substituição de opiáceos.
Em WO 0443967 e PCT/EP2004/014539, nos compostos espiro descritos, existem compostos com maior e menor componente ORL-1. No tratamento dos saltos por abstinência induzido com naloxona no rato, tem sido demonstrado que os compostos espirocíclicos possuindo um componente ORL-1 que não seja mais fraco do que um factor de 10 em relação ao μ-componente 7 ΕΡ 1 868 600/ΡΤ eliminam os saltos por abstinência. Compostos com um componente ORL-1 mais fraco provocam por outro lado, saltos por abstinência. No teste de "salto por abstinência", são tratados ratos várias vezes com a substância teste, durante um período definido de tempo. Com uma substância μ-opióide, a dependência física é alcançada dentro deste período. No final do tratamento o efeito do opióide é abolido de uma só vez através da administração de naloxona, um μ-antagonista. Com a expressão dependência física, entende-se os sintomas de abstinências típicas que são apresentadas pelos ratos, que se manifestam na forma de movimentos com saltos (Saelens JK, Arch Int Pharmacodyn 190: 213-218,1971).
Os compostos no âmbito da presente invenção possuem, devido aos componentes ORL-1 activos, propriedades adicionais que as substâncias padrão, tais como a metadona, o LAAM ou a buprenorfina, não apresentam e conduzem pois a uma melhoria na terapia. Nos saltos por abstinência em ratinhos foi demonstrado que nos animais tratados com p-/ORL-l-agonistas combinado, como no Exemplo 1, Exemplo 3 ou Exemplo 4, o comportamento de abstinência provocada pela naloxona não é sequer verificado ou se se verifica tem apenas um efeito mínimo. Isto proporciona a evidência de que os sintomas de abstinência são suprimidos pelo uso de componentes ORL-1. O resultado que se obtém é pois uma vantagem significativa quando estas substâncias são utilizadas em tratamento de desintoxicação, uma vez que a ocorrência de sintomas de abstinência é um dos efeitos secundários mais importantes desta terapia e muitas vezes conduz a uma descontinuação do tratamento. A relação ORL-l/p-afinidade deve ser de 1,7 ou superior. A constatação de que os compostos da presente invenção podem, com um componente ORL-1 mais forte, suprimir o efeito de saltos por abstinência, que havia sido provocado pelo uso de μ-componentes, demonstra a eficácia destes compostos para utilização na terapia de substituição. É, portanto, preferido no tratamento de dependência de substâncias que se trate de dependência de opiáceos, como por exemplo alfentanilo, buprenorfina, butorfanol, codeína, dextromoramida, dextropropoxifeno, dezocina, di-hidrocodeína, difenoxilato, etilmorfina, hidrocodona, hidromorfona, cetobemidona, LAAM, 8 ΕΡ 1 868 600/ΡΤ levorfanol, meptazinol, oxicodona, oximorfona, fentanil, morfina, heroína, petidina, sufentanilo ou tilidina, de preferência morfina, metadona ou heroína.
Os derivados espirocíclicos de ciclo-hexano podem também ser usados em combinação com um antagonista do receptor opióide, de preferência com naloxona.
Na síntese dos compostos no âmbito da presente invenção, como descrito em WO 0443967 e PCT/EP2004/014539 podem ser aplicados dois ou mais diastereoisómeros. Na maioria dos casos, os diastereoisómeros não polares apresentam uma maior afinidade, em comparação aos diastereoisómeros polares para com os dois receptores de opiáceos examinados. É preferível portanto que as substâncias no âmbito da invenção se apresentem na forma do diastereoisómero não polar.
Para a presente invenção são pois seleccionados os derivados espirocíclicos de ciclo-hexano em que R1 2 3 representa grupos fenilo, não substituídos ou substituído de forma única ou múltipla por F, OH, Cl ou OCH3, ou por benzilo.
Além disso podem ainda ser seleccionados, os derivados espirocíclicos de ciclo-hexano, em que R4 e R5 representam CH3. A fórmula geral I compreende derivados espirocíclicos do ciclo-hexano do grupo 1 1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametileno)-6-fluoro- 1.3.4.9- tetra-hidropirano [3,4-b]índole 2 1,1-(3-dimetilamino-3-(2-tienil)pentametileno)-1,3,4,9-tetra-hidropirano[3,4-b]indole 3 1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametileno)-3-metil- 1.3.4.9- tetra-hidropirano[3,4-b]indole 4 1,1—(3-dimetilamino-3-fenilpentametileno)-1,3,4, 9-tetra-hidropirano[3,4-b]índole 5 1,1-(3-dimetilamino-3-benzilpentametileno)-2-(2-nitrobenzoí1)-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno 9 ΕΡ 1 868 600/ΡΤ 6 1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametileno)-3,6-dimetil- 1.3.4.9- tetra-hidropirano[3,4-b]índole 7 1,1-(3-dimetilamino-3-(4-fluorofenil)pentametileno)- 1.3.4.9- tetra-hidropirano[3,4-b]índole 8 1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametileno)-3-hidroximetil- 1.3.4.9- tetra-hidro-2,9-diazafluoreno 9 1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametileno)-2-(2,3,4,5,6-pentafluorobenzoí1)-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno 10 1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametileno)- 2(metoxicarbonil)-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno 11 1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametileno)-7-fluoro- 1.3.4.9- tetra-hidro-2,9-diazafluoreno 12 1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametileno)-1,3,4,9-tetra-hidro-2-aza-9-oxafluoreno 13 1,1-(3-dimetilamino-3-(3-fluorofenil)pentametileno)- 1.3.4.9- tetra-hidro-2,9-diazafluoreno 14 1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametileno)-2-acetil- 1.3.4.9- tetra-hidro-2,9-diazafluoreno 15 1,1-(3-dimetilamino-3-(3-fluorofenil)pentametileno)- 1.3.4.9- tetra-hidropirano[3,4-b]índole 16 1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametileno)-6-cloro-3-metil-1,3,4,9-tetra-hidropirano[3,4-b]índole 17 1,1-(3-dimetilamino-3-(2-piridilo)pentametileno)-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno 18 1,1-(3-dimetilamino-3-(3-tienilo)pentametileno)-6-fluoro- 1.3.4.9- tetra-hidropirano[3,4-b]índole 19 1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametileno)-2-acetil-7-fluoro-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno 20 1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametileno)-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno 21 1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametileno)-3-metil- 1.3.4.9- tetra-hidropirano[3,4-b]índole 22 1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametileno)-1,3,4,9-tetra-hidro-2-tio-9-azafluoreno 23 1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametileno)-3-metil-6-nitro-1,3,4,9-tetra-hidropirano[3,4-b]indole 10
ΕΡ 1 868 600/PT 24 1,1-(3-dimetilamino-3-(3-tienilo)pentametileno)-1,3,4,9-tetra-hidropirano[3,4-b]índole 25 1,1-(3-dimetilamino-3-(4-fluorofenil)pentametileno)- 1.3.4.9- tetra-hidro-2,9-diazafluoreno 26 1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametileno)-3-metil- 1.3.4.9- tetra-hidro-2,9-diazafluoreno 27 1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametileno)-2-oxo-l,3,4,9-tetra-hidro-2-tio-9-azafluoreno 28 1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametileno)-1,3,4,9-tetra-hidro-2-tio-9-azafluoreno 29 1,1-(3-dimetilamino-3-(2-tienilo)pentametileno)-6-fluoro- 1.3.4.9- tetra-hidropirano[3,4-b]índole 30 1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametileno)-3-metil- 1.3.4.9- tetra-hidro-2,9-diazafluoreno 31 1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametileno)-6-fluoro-3-metil-1,3,4,9-tetra-hidropirano[3,4-b]índole 32 1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametileno)-6-hidroxi- 1.3.4.9- tetra-hidropirano[3,4-b]índole 33 1,1-(3-dimetilamino-3-(3-hidroxifenil)pentametileno)- 1.3.4.9- tetra-hidropirano[3,4-b]indole 34 1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametileno)-1,3,4,9-tetra-hidro-2-tio-9-azafluoreno 35 6,6-(3-dimetilamino-3-fenilpentametileno)- 1,2,3,4,4a,6,7,llc-octahidro-5-oxa-7-aza-benzo[c]fluoreno 36 1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametileno)-6-metil- 1.3.4.9- tetra-hidropirano[3,4-b]indole 37 1,1-(3-dimetilamino-3-(4-fluorofenil)pentametileno)-2-acetil-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno 38 1,1-(3-dimetilamino-3-benzilpentametileno)-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno 39 1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametileno)-6-fluoro- 1.3.4.9- tetra-hidro-2,9-diazafluoreno 40 1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametileno)-6-metil- 1.3.4.9- tetra-hidro-2,9-diazafluoreno 41 1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametileno)-6-bromo-3-metil-1,3,4,9-tetra-hidropirano[3,4-b]indole 11 ΕΡ 1 868 600/ΡΤ 42 1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametileno)-6-fluoro- 1.3.4.9- tetra-hidropirano[3,4-b]índole 43 1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametileno)-6-bromo- 1.3.4.9- tetra-hidropirano[3,4-b]índole 44 1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametileno)-6-metoxi- 1.3.4.9- tetra-hidropirano[3,4-b]indole 45 1,1-(3-(1-pirrolidilo)-3-fenilpentametileno)-1,3,4,9-tetra-hidropirano[3,4-b]indole 46 1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametileno)-7,8-dicloro- 1.3.4.9- tetra-hidropirano[3,4-b]indole 47 1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametileno)-6-(1-benzi1-pirazol-4-il)-1,3,4,9-tetra-hidropirano[3,4-b]indole 48 1,1-(3-metilamino-3-(2-tienilo)pentametileno)-1,3,4,9-tetra-hidropirano[3,4-b]indole 49 1,1-(3-metilamino-3-(2-tienilo)pentametileno)-6-fluoro- 1.3.4.9- tetra-hidropirano[3,4-b]indole 50 1,1-(3-dimetilamino-3-(3-fluorofenil)pentametileno)-2-cinamoíl-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno 51 1,1-(3-dimetilamino-3-(3-fluorofenil)pentametileno)-2-(3,3-dimetilbutanoíl)-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9- diazafluoreno 52 1,1-(3-dimetilamino-3-(3-fluorofenil)pentametileno)-2-(ciclopentilcarbonil)-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9- diazafluoreno 53 1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametileno)-2-(3,3-dimetilbutanoí1)-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno 54 1,1-(3-dimetilamino-3-(3-fluorofenil)pentametileno)-2-(pentanoíl)-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno 55 1,1-(3-dimetilamino-3-(3-fluorofenil)pentametileno)-2-(2 furilcarbonil)-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno 56 1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametileno)-2-(2-furilcarbonil)-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno 57 1,1-(3-dimetilamino-3-(3-fluorofenil)pentametileno)-2-(4 fluorobenzoí1)-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno 1,1-(3-dimetilamino-3-(3-fluorofenil)pentametileno)-2-(2 metoxibenzoíl)-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno 58 12 ΕΡ 1 868 600/ΡΤ 59 1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametileno)-2-(3- metilbutanoí1)-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno 60 1,1-(3-dimetilamino-3-(3-fluorofenil)pentametileno)-2-(ciclo-hexilcarbonil)-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9- diazafluoreno 61 1,1-(3-dimetilamino-3-(3-fluorofenil)pentametileno)-2-benzoíl-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno 62 1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametileno)-2-(ciclo-hexilcarbonil)-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno 63 1,1-(3-dimetilamino-3-(3-fluorofenil)pentametileno)-2-(fenilacetil)-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno 64 1,1-(3-dimetilamino-3-(3-fluorofenil)pentametileno)-2-(4 metoxibenzoí1)-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno 65 1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametileno)-2-(4-trifluorometilbenzoil)-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno 66 1,1-(3-dimetilamino-3-(3-fluorofenil)pentametileno)-2- (tieno-2-ilacetil)-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno 67 1,1-(3-dimetilamino-3-(3-fluorofenil)pentametileno)-2-(fenilacetil)-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno 68 1,1-(3-dimetilamino-3-(3-fluorofenil)pentametileno)-2-butanoíl-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno 69 1,1-(3-dimetilamino-3-benzilpentametileno)-2-(4-trifluorometilbenzoí1)-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno 70 1,1-(3-dimetilamino-3-benzilpentametileno)-2-(3-fluoro-5 trifluorometilbenzoil)-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9- diazafluoreno 71 1,1-(3-dimetilamino-3-(3-fluorofenil)pentametileno)-2-(2,3-difluorobenzoil)-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9- diazafluoreno 72 1,1-(3-dimetilamino-3-(3-fluorofenil)pentametileno)-2-(4 metilbenzoil)-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno 73 1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametileno)-2-(3-fenilpropanoí1)-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno 1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametileno)-2-(3,4-diclorobenzoil)-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno 74 13 ΕΡ 1 868 600/ΡΤ 75 1,1-(3-dimetilamino-3-benzilpentametileno)-2-cinamoíl-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno 76 1,1-(3-dimetilamino-3-benzilpentametileno)-2-(2,6-difluorobenzoíl)-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno 77 1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametileno)-2-(3-metoxicarbonilpropanoíl)-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno 78 1,1-(3-dimetilamino-3-(3-fluorofenil)pentametileno)-2-(3-clorobenzoí1)-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno 79 1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametileno)-2-(3- fluorobenzoíl)-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno 80 1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametileno)-2-(2,6- difluorobenzoíl)-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno 81 1,1-(3-dimetilamino-3-(3-fluorofenil)pentametileno)-2-(3,4-diclorobenzoí1)-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno 82 1,1-(3-dimetilamino-3-benzilpentametileno)-2-(2,3,4,5,6-pentafluorobenzoíl)-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno 83 1,1-(3-dimetilamino-3-benzilpentametileno)-2-ciclo-hexilcarbonil-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno 84 1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametileno)-2-(3-ciclopentilpropanoíl)-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno 85 1,1-(3-dimetilamino-3-(3-fluorofenil)pentametileno)-2-(4-fluoro-3-trifluorometil-benzoí1)-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno 86 1,1-(3-dimetilamino-3-(3-fluorofenil)pentametileno)-2-(4-metilbenzoíl)-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno 87 1,1-(3-dimetilamino-3-(3-fluorofenil)pentametileno)-2-(3,4,5-trimetoxibenzoíl)-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno 88 1,1-(3-dimetilamino-3-benzilpentametileno)-2-ciclobutilcarbonil-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno 89 1,1-(3-dimetilamino-3-benzilpentametileno)-2-(2,6-diclorobenzoil)-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno 1,1-(3-dimetilamino-3-(3-fluorofenil)pentametileno)-2-(3-metoxibenzoíl)-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno 90 14 ΕΡ 1 868 600/ΡΤ 91 1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametileno)-2-(2-tienilocarbonil)-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno 92 1,1-(3-dimetilamino-3-(3-fluorofenil)pentametileno)-2-propanoil-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno 93 1,1-(3-dimetilamino-3-(3-fluorofenil)pentametileno)-2-(2,4-difluorobenzoil)-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9- diazafluoreno 94 1,1-(3-dimetilamino-3-(3-fluorofenil)pentametileno)-2-(3,5-difluorobenzoil)-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno 95 1,1-(3-dimetilamino-3-(3-fluorofenil)pentametileno)-2-(4 tert-butilbenzoil)-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno 96 1,1-(3-dimetilamino-3-benzilpentametileno)-2-(3-metoxi-carbonilpropanoil)-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno 97 1,1-(3-dimetilamino-3-(3-fluorofenil)pentametileno)-2-(3,4-difluorobenzoil)-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9- diazafluoreno 98 1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametileno)-2-(2-etil-hexanoíl)-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno 99 1,1-(3-dimetilamino-3-(3-fluorofenil)pentametileno)-2-(2 metilbenzoil)-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno 100 1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametileno)-2-(3- fenilpropanoí1)-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno 101 1,1-(3-dimetilamino-3-(3-fluorofenil)pentametileno)-2-(3 fluoro-5-trifluoro-metilbenzoil)-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9 diazafluoreno 102 1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametileno)-2-(3—fluoro-5-trifluoro-metilbenzoil)-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9- diazafluoreno 103 1,1-(3-dimetilamino-3-(3-fluorofenil)pentametileno)-2-(4 nitrobenzoil)-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno 104 1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametileno)-2-(3,5— difluorobenzoil)-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno 105 1,1-(3-dimetilamino-3-benzilpentametileno)-2-(2-trifluorometilbenzoil)-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno 15 ΕΡ 1 868 600/ΡΤ 106 1,1-(3-dimetilamino-3-(3-fluorofenil)pentametileno)-2-(3,4-difluorobenzoí1)-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno 107 1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametileno)-2-(4-clorobenzoí1)-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno 108 1,1-(3-dimetilamino-3-(3-fluorofenil)pentametileno)-2-(3 metilbenzoí1)-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno 109 1,1-(3-dimetilamino-3-(3-fluorofenil)pentametileno)-2-(2,3,4,5-tetrafluorobenzoí1)-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno 110 1,1-(3-dimetilamino-3-(3-fluorofenil)pentametileno)-2-(2,6-difluorobenzoí1)-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9- diazafluoreno 111 1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametileno)-2-(2-furilcarbonil)-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno 112 1,1-(3-dimetilamino-3-(3-fluorofenil)pentametileno)-2-(2,4-diclorobenzoí1)-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno 113 1,1-(3-dimetilamino-3-(3-fluorofenil)pentametileno)-2-(3 metoxicarbonilpropanoí1)-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9- diazafluoreno 114 1,1-(3-dimetilamino-3-(3-fluorofenil)pentametileno)-2-(3 clorobenzoí1)-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno 115 1,1-(3-dimetilamino-3-(3-fluorofenil)pentametileno)-2-(2 fluoro-5-trifluorometilbenzoí1)-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno 116 1,1-(3-dimetilamino-3-(3-fluorofenil)pentametileno)-2 - (2 fluoro-4-trifluoro-metilbenzoí1)-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9 diazafluoreno 117 1,1-(3-dimetilamino-3-benzilpentametileno)-2-(2-tienilacetil)-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno 118 1, 1-(3-dimetilamino-3-benzilpentametileno)-2-(2,6-diclorobenzoí1)-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno 119 1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametileno)-2-(3,4- difluorobenzoí1)-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno 120 1,1-(3-dimetilamino-3-benzilpentametileno)-2-(3-metilbenzoí1)-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno 16 ΕΡ 1 868 600/ΡΤ 121 1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametileno)-2-(3-metoxicarbonilpropanoíl)-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno 122 1,1-(3-dimetilamino-3-(3-fluorofenil)pentametileno)-2-(2-fluoro-6-trifluorometilbenzoí1)-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno 123 1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametileno)-2-(2-metilbenzoil)-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno 124 1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametileno)-2-(3,5-diclorobenzoíl)-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno 125 1,1-(3-dimetilamino-3-benzilpentametileno)-2-(2-furilcarbonil)-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno 126 1,1-(3-dimetilamino-3-benzilpentametileno)-2-(pentanoíl)-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno 127 1,1-(3-dimetilamino-3-benzilpentametileno)-2-(6—fluoro-2-trifluorometilbenzoil)-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9- diazafluoreno 128 1,1-(3-dimetilamino-3-(3-fluorofenil)pentametileno)-2-(3-metoxibenzoil)-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno 129 1,1-(3-dimetilamino-3-benzilpentametileno)-2-(4- tert.butilbenzoil)-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno 130 1,1-(3-dimetilamino-3-benzilpentametileno)-2-(fenilacetil)-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno 131 1,1-(3-dimetilamino-3-(3-fluorofenil)pentametileno)-2-(3,5-diclorobenzoí1)-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno 132 1,1-(3-dimetilamino-3-benzilpentametileno)-2-(2,3,4,5,6-pentafluorobenzoil)-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno 133 1, 1-(3-dimetilamino-3-benzilpentametileno)-2-(3-nitrobenzoil)-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno 134 1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametileno)-2-(3-nitrobenzoil)-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno 135 1,1-(3-dimetilamino-3-benzilpentametileno)-2-(2,3,4,5-tetrafluorobenzoil)-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno 136 1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametileno)-2-(2-tieniloacetil)-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno 17 ΕΡ 1 868 600/ΡΤ 137 1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametileno)-2-(2-fluoro-4-trifluorometilbenzoí1)-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9- diazafluoreno 138 1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametileno)-2-(2- fluorobenzoil)-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno 139 1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametileno)-2-(ciclobutil-carbonil)-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno 140 1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametileno)-2-(2-metoxibenzoil)-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno 141 1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametileno)-2-(2,5- difluorobenzoil)-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno 142 1,1-(3-dimetilamino-3-(3-fluorofenil)pentametileno)-2-(2-bromobenzoil)-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno 143 1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametileno)-2-(3-fluoro-5-trifluorometilbenzoil)-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9- diazafluoreno 144 1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametileno)-2-(2-fluoro-5-trifluorometilbenzoil)-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno 145 1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametileno)-2-(2,3- difluorobenzoil)-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno
Seleccionados no contexto da presente invenção temos compostos seleccionados do grupo 50 1,1-(3-dimetilamino-3-(3-fluorofenil)pentametileno)-2-cinamoíl-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno 51 1,1-(3-dimetilamino-3-(3-fluorofenil)pentametileno)-2-(3,3-dimetilbutanoíl)-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9- diazafluoreno 52 1,1-(3-dimetilamino-3-(3-fluorofenil)pentametileno)-2-(ciclopentilcarbonil)-1,3,4,9-tetra-hidro-2, 9- diazafluoreno 53 1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametileno)-2-(3,3— dimetilbutanoí1)-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno 1,1-(3-dimetilamino-3-(3-fluorofenil)pentametileno)-2-(pentanoíl)-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno 54 18 ΕΡ 1 868 600/ΡΤ 55 1,1-(3-dimetilamino-3-(3-fluorofenil)pentametileno)-2-(2 furilcarbonil)-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno 56 1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametileno)-2-(2- furilcarbonil)-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno 57 1,1-(3-dimetilamino-3-(3-fluorofenil)pentametileno)-2-(4 fluorobenzoil)-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno 58 1,1-(3-dimetilamino-3-(3-fluorofenil)pentametileno)-2-(2 metoxibenzoí1)-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno 59 1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametileno)-2-(3- metilbutanoí1)-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno 60 1,1-(3-dimetilamino-3-(3-fluorofenil)pentametileno)-2-(ciclo-hexilcarbonil)-1,3,4,9-tetra-hidro-2, 9-diazafluoreno 61 1,1-(3-dimetilamino-3-(3-fluorofenil)pentametileno)-2-benzoíl-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno 62 1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametileno)-2-(ciclo-hexilcarbonil)-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno 63 1,1-(3-dimetilamino-3-(3-fluorofenil)pentametileno)-2-(fenilacetil)-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno 64 1,1-(3-dimetilamino-3-(3-fluorofenil)pentametileno)-2-(4 metoxibenzoí1)-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno 65 1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametileno)-2-(4-trifluorometilbenzoí1)-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno 66 1,1-(3-dimetilamino-3-(3-fluorofenil)pentametileno)-2-(tien-2-ilacetil)-l,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno 67 1,1-(3-dimetilamino-3-(3-fluorofenil)pentametileno)-2-(fenilacetil)-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno 68 1,1-(3-dimetilamino-3-(3-fluorofenil)pentametileno)-2-butanoíl-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno 69 1,1-(3-dimetilamino-3-benzilpentametileno)-2-(4-trifluorometilbenzoí1)-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno 70 1,1-(3-dimetilamino-3-benzilpentametileno)-2-(3-fluoro-5 trifluorometilbenzoí1)-1,3,4,9-tetra-hidro-2, 9-diazafluoreno 19 ΕΡ 1 868 600/ΡΤ 71 1,1-(3-dimetilamino-3-(3 — fluorofenil)pentametileno)-2-(2,3-difluorobenzoí1)-1,3,4,9-tetra-hidro-2, 9-diazafluoreno 72 1,1-(3-dimetilamino-3-(3-fluorofenil)pentametileno )-2-(4-metilbenzoil)-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno A síntese dos compostos é descrita em WO 0443967 e PCT/EP2004/014539. O isolamento dos compostos no âmbito da presente invenção, por cromatografia em coluna utilizando sílica gel como fase estacionária conduz a uma separação dos diastereoisómeros de diferentes polaridades. Isto é obtido devido à duração característica dos diastereoisómeros "não polares" (de espaço de tempo de retenção mais curto) e diastereoisómeros "polares" (de tempo de retenção maior). Foi usado gel de sílica 60 (0,040-0, 063 mm) da firma E. Merck,
Darmstadt. Os estudos de cromatografia em camada fina foram realizados em placas feitas de HPTLC da firma E. Merck, Darmstadt. Como veículo ou eluente foi utilizado por exemplo metanol/ acetato de etilo numa proporção de 1:1, 2:1, 3:1 ou 4:1, sendo de preferência 3:1, metanol/ solução concentrada de amoníaco 99,5:0,5 ou metanol/ acetato de etilo/ solução concentrada de amoníaco numa proporção de 66:33:0,5.
Os fármacos no âmbito da presente invenção contêm, além disso, pelo menos, opcionalmente um composto adequado no âmbito da invenção, aditivo e/ou auxiliares ou excipientes, incluindo meios de transporte do principio activo, agentes de enchimento, solventes, diluentes, corantes e/ou ligantes, e podem ser utilizados como medicamentos na forma de dosagem líquida sob a forma de soluções de injecção, gotas ou sucos de ingestão, como formas semi-sólidas de dosagem tais como grânulos, comprimidos, pellets, emplastros, cápsulas, pensos/ emplastros de pulverização, ou aerossóis. A escolha dos aditivos ou excipientes, etc., bem como as respectivas quantidades a usar irão depender de se o fármaco deverá ser empregue ou administrado por via oral, parentérica, intravenosa, intraperitoneal, intradérmica, intramuscular, intranasal, bucal, rectal ou de uso tópico, por exemplo sobre a pele, em membranas mucosas ou nos olhos. Para administração oral, são adequadas as preparações sob a forma de comprimidos, drageias, cápsulas, granulados, gotas, sumos e xaropes, para 20 ΕΡ 1 868 600/ΡΤ as aplicações parentérica, tópica e inalativa, são adequadas soluções, suspensões, preparações secas de fácil reconstituição bem como sprays. Derivados espirociclicos de ciclo-hexano de acordo com a invenção na forma de depósito, na forma dissolvida, ou na forma de um emplastro, opcionalmente com a adição de aditivos, promotores de penetração na pele, são preparações adequados para aplicação percutânea. As formulações preparadas para administração via oral ou por via percutânea podem libertar os compostos no âmbito da presente invenção de forma retardada. Os compostos no âmbito da invenção podem ser também utilizados via parentérica na forma de depósitos de longa duração, tais como em implantes ou bombas implantadas. Em principio, aos fármacos no âmbito da presente invenção podem ainda ser adicionados outros ingredientes activos do conhecimento dos especialistas da área. A quantidade do principio activo a ser administrado ao paciente irá variar dependendo do peso do paciente, do tipo de administração, da indicação e do grau de gravidade da doença. Normalmente deverão ser administrados pelo menos 0,00005 até 1 mg/kg, de preferência de 0,0001 até 0,05 mg/kg de um derivado espirociclico de ciclo-hexano no âmbito da presente invenção.
Todas as formas acima mencionadas dos medicamentos no âmbito da presente invenção podem, além de um composto no âmbito da invenção, conter pelo menos ainda uma outra substância activa, em particular um antagonista de opióides, de preferência naloxona.
Estudos comparativos
Para fins de estudos de comparação, a medicação padrão Levometadona que não contem nenhum componente ORL-1 significativo em particular é usada em teste de salto por abstinência. A Levometadona, que pertence às terapias padrão nas terapias de substituição, produz também igualmente indução no salto por abstinência.
Entre os compostos que são descritos em WO 0443967 e PCT/EP2004/014539, encontram-se um certo número de 21 ΕΡ 1 868 600/ΡΤ substâncias com um reduzido componente ORL-1. Dois exemplos típicos de reduzido componente ORL-1 (compostos M e N) foram também testados em teste de salto por abstinência e em salto por abstinência induzida. Isto mostra a importância do componente ORL-1 na adequação de uma substância para a terapia de substituição no grupo dos compostos descritos em WO 0443967 e PCT/EP2004/014539.
Entre os tratamentos-padrão alvo e as características específicas parcialmente conseguidas inclui-se: 1. Elevada potência opióide 2. Actividade intrínseca completa 3. Longo tempo e acção de duração (metabólitos activos como por exemplo LAAM, são nesta indicação mesmo incentivados!) 4. Um mais lento início de acção, especialmente quando administrado por via oral (reduzido efeito de "chuto") 5. Reduzida cardiotoxicidade.
Enquanto que com as substâncias padrão conhecidas, algumas destas propriedades estão ausentes ou são obtidas de forma insuficiente, para os compostos no âmbito da invenção podem ser verificadas todas as propriedades requeridas.
Os compostos no âmbito da invenção apresentam em comparação com metadona e LAAM efeitos colaterais cardiovasculares significativamente reduzidos. Os efeitos colaterais cardiovasculares são atribuídos a um atraso na repolarização cardíaca (que se manifesta pelo prolongamento do intervalo QTc no ECG de superfície) , que é causada pelo bloqueio de um canal de potássio em particular (HERG) (Kornick et al Pain. 2003, 105, 499-506). Tanto a metadona como o LAAM também interagem com o canal HERG (Jiesheng et al., Eur. J. Pharmacol. 2003, 458, 25-29; Katchman et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2002, 303, 688-694). Em conexão com a regulação de Orlaam (LAAM) a FDA tinha já em 2001 advertido contra os efeitos cardiovasculares (JAMA 2001, 285, 2705).
Para os compostos no âmbito da presente invenção foi a titulo de exemplo demonstrado que os efeitos colaterais cardiovasculares são significativamente melhorados quando comparados com os provocados pela metadona e LAAM. 22 ΕΡ 1 868 600/ΡΤ
Exemplos
Dentro do grupo de compostos espiro que estão descritos em WO 0443967 e PCT/EP2004/014539, estão compostos com maior e com menor contribuição de componentes ORL-1.
Medição da ligação ORL-1
Os derivados de ciclo-hexano da fórmula geral I foram investigados num ensaio de ligação ao receptor com 3H-Nociceptin/Orphanin FQ com membranas de células recombinantes CHO-ORL1. Este sistema de teste foi realizado de acordo com o método descrito e proposto por Ardati et al. (Mol. Pharmacol., 51, 1997, pp 816-824) . A concentração de 3H-Nociceptin/Orphanin FQ nestas experiências foi de 0,5 nM. Os ensaios de ligação foram realizados com 20 pg de proteína de membrana por cada 200 μΐ de teste em Hepes 50 mM, pH 7,4, 10 mM de MgCl2 e 1 mM de EDTA. A ligação ao receptor ORL1 foi determinada usando leitos de 1 mg de WGA-SPA (Amersham -Pharmacia, Freiburg), por incubação da mistura à temperatura ambiente e subsequente medição em um contador de cintilação Trilux (Wallac, Finlândia). A afinidade é apresentada na
Tabela 1 como um valor K± nanomolar ou como percentagem da inibição a c=l μΜ.
Medição das ligações μ- A afinidade do receptor para o receptor de μ-opiáceos humano foi determinada em uma abordagem em teste homogéneo em placas de micro-titulação. Para este efeito a série de diluição de cada um dos derivados ciclo-hexil-1,4-diamina substituídos para ser testado, foram incubados com uma preparação de membrana do receptor (15-40 microgramas de proteína por cada 250 μΐ de mistura de incubação) de células CHO-K1, que expressam o receptor μ-opiáceo humano (RB-HOM preparação de membrana do receptor da firma NEN, Zaventem, Bélgica), na presença de 1 nmol/1 do ligando radioactivo [3H]-Naloxon (NET719, Firma NEN, Zaventem, Bélgica), bem como de leitos de 1 mg de WGA-SPA (aglutinina de gérmen de trigo em leitos SPA da firma Amersham/Pharmacia, Freiburg, Alemanha) num volume total de 250 μΐ durante 90 min à temperatura 23 ΕΡ 1 868 600/ΡΤ ambiente. Como solução tampão de incubação foi usado 50 mmol/1 de Tris-HCl complementado com 0,05% em peso de azida de sódio e 0,06% em peso de albumina de soro bovino. Para a determinação da ligação não especifica foram ainda adicionados 25 pmol/l de naloxona. Após a conclusão do período de incubação de 90 minutos, as placas de micro-titulação foram centrifugadas durante 20 minutos a lOOOg e a radioactividade foi medida num contador β(Micro Beta-Trilux, Firma PerkinElmer Wallac, Freiburg, Alemanha). Foi determinado o deslocamento percentual de ligando radioactivo a partir da sua ligação ao receptor de μ-opiáceos humano numa concentração das substâncias de ensaio de 1 pmol/l e expressa como percentagem de inibição (% de inibição) da ligação específica. Nalguns casos em função da percentagem de deslocamento através de diferentes concentrações dos compostos testados da fórmula I, foram calculadas valores de concentrações inibitórias IC50, que apresentam um deslocamento de 50% ao efeito do ligando radioactivo. Por conversão usando a equação de Cheng-Prusoff foram obtidos os valores de Ki para as substâncias de ensaio. A tabela seguinte lista alguns exemplos de compostos que se ligam muito bem ao receptor μ-opióide, tendo contudo um nível inferior em componente ORL-1:
Composto Estrutura Relação ORL-1/μ calculado como Ki(μ) / Ki(ORL-1) (apenas para valores Ki determinados) ORL-1 [1 μΜ], % Inibição Receptores μ-opióide [1 μΜ], % Inibição a 1 83 b Citrato 5 89 c O 11 74 Citrato 24 ΕΡ 1 868 600/ΡΤ
Composto Estrutura Relação ORL-1/μ calculado como Κί(μ) / Ki(ORL-l) (apenas para valores Ki determinados) ORL-1 [1 μΜ], % Inibição Receptores μ-opióide [1 μΜ] , % Inibição d HCI Vrv 13 83 e Citrato 15 75 t O. NH χ /\J—\J^— Citrato 27 92 g N-' F 31 91 h ci ci-^Anh n (3 32 97 i F 32 99 j —\iN— Citrato 33 78 k ^8¾ ' J F 41 82 25 ΕΡ 1 868 600/ΡΤ
Composto Estrutura Relação ORL-1/μ calculado como Κί(μ) / Ki(ORL-1) (apenas para valores Ki determinados) ORL-1 [1 μΜ], % Inibição Receptores μ-opióide [1 μΜ] , % Inibição 1 α CI^As- vs* \ )={/—v. N— Citrato 43 100 m )=( /-OHM— Citrato 0, 03 69 nM (¾) 2,4 nM (K±) n Hemicitrato 0,1 14,3 nM (K±) 1,8 nM (K±)
Onde a tipo de exemplo são apresentados os compostos m e n, compostos estes que não suprimem o efeito de salto por abstinência.
Em comparação, apresentam-se os seguintes compostos, que têm uma relação ORL-1/ μ- quase equilibrada. Os compostos no âmbito da presente invenção têm um componente ORL-1 mais pronunciada. A relação ORL-1:μ é de pelo menos 1,7:
Nr. Composto *Exemplo comparativo Nome Comentários Relação ORL-1/μ calculado como Ki(μ)/ Ki(ORL-1) ORL-1 humano Ki [μΜ] μ Ki [μΜ] 1* 1,1—(3-dimetilamino-3—fenil-pentametileno)-1,3,4,9-tetra-hidro-pirano[3,4-b]indole Hemicitrato Diastereoisómero não polar 2 0,0034 0,0058 2* [ 1 O NO? 1,1—(3-dimetilamino-3—benzil— pentametileno)-2—(2— nitrobenzoil)-1,3,4,9-tetra-hidro-2, 9—diazafluoreno 0,32 0,0038 0,0012 3* QOy 1,1—(3-dimetilamina- 3-fenil- pentametileno)-6-fluoro-1,3,4,9-tetra-hidro—pirano[3,4-b]indole Hemicitrato Diastereoisómero não polar 2,45 0,0026 0,006 4* 1,1—(3-dimetilamina-3-(2-tienilo) pentametileno)-1,3,4,9-tetra-hidro-pirano[3,4-b]indole Hemicitrato Diastereoisómero não polar 2,07 0,0003 0,0006 26 ΕΡ 1 868 600/ΡΤ 5 * \”Η \ >°^<0 1,1-(3-dimetilamina- 3-fenil- pentametileno) -3-metil-1,3,4,9-tetra-hidropirano[3, 4-b]indole Hemicitrato não polar 3, 82 0,0012 0,0047 6* 1,1-(3-dimetilamina- 3-fenil- pentametileno)-3,6-dimetil-1,3,4,9-tetra-hidro-pirano[3,4-b]indole Hemicitrato Um de dois 3, 18 0,0044 0, 014 7* >—(ΝΗ ' 1,1-(3-Dimetilamina-3-(4-fluorofenil) pentametileno)-1,3,4,9-tetra-hidro-pirano[3,4-b]indole Hemicitrato Um de dois 3, 00 0,0032 0, 010 8* ΝΗ \ ΟΗ \=/ 1,1-(3-dimetilamina- 3-fenil- pentametileno) -3-hidroximetil-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno Mistura de 2, 70 0,0010 0,0027 9* ajO '—' F 1,1-(3-dimetilamina- 3-fenil- pentametileno) -2- (2,3,4,5,6-penta-fluoro-benzoíl)- 1.3.4.9- tetra-hidro- 2.9— diazafluoreno 0,32 0, 13 0, 041 10* ^V-TH N HjCC^C ^ J 1,1-(3-dimetilamina- 3-fenil- pentametileno) -2-(metoxicarbonil)- 1.3.4.9- tetra-hidro- 2.9— diazafluoreno Citrato Mistura de diastereoisómeros 2,67 0,0009 0,0023 11* l· —nh’'— 1,1-(3-dimetilamina-3-fenil-pentametileno )-7-fluoro- 1.3.4.9- tetra-hidro- 2.9— diazafluoreno polar 2, 46 0,007 0, 02 12* 1,1-(3-dimetilamina-3-fenil-pentametileno)-1,3,4,9-tetra-hidro-2-aza-9-oxafluoreno Mistura de diastereoisómeros 2,39 0,07 0,17 13* ^-nÍt—^/\'F 1,1—(3-dimetilamina-3-(3-fluorofenil) pentametileno)- 1.3.4.9- tetra-hidro- 2.9— diazafluoreno Mistura de diastereoisómeros 2,22 0,0036 0,008 14* >—uc V /N_ o 1,1-(3-dimetilamina- 3-fenil- pentametileno)-2-acetil-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno Cloridrato não polar 1, 98 0,0029 0, 006 15* \^NH l '—o'—'Sf*\'F 1,1-(3-dimetilamina-3-(3-fluorofenil) pentametileno)-1,3,4,9-tetra-hidro-pirano[3,4-b]indole Hemicitrato Um de dois diastereoisómeros 1, 79 0,0012 0,0022 16* JHu0 ÍY ci-'"\^' 1,1-(3-dimetilamina-3-fenilpenta-metileno)-6-cloro-3-metil-1,3,4,9-tetra-hidropirano[3,4-b]-indole não polar 1, 77 0, 06 0, 11 27 ΕΡ 1 868 600/ΡΤ 17* \ΊΊΗ ^ Ν\ y 1,1-(3-dimetilamina-3-(2-piridilo) pentametileno)- 1.3.4.9- tetra-hidro- 2.9— diazafluoreno Mistura de diastereoisómeros 1, 75 0,0016 0,0028 18* Έ 1,1-(3-dimetilamina-3-(3-tienilo) pentametileno)-6-fluoro-1,3,4,9-tetra-hidropirano[3,4-b]indole Hemicitrato diastereoisómero não polar 1,62 0,0003 0,0006 19* F 3=° ' 1,1—(3-dimetilamina- 3-fenil- pentametileno)-2-acetil-7-fluoro- 1.3.4.9- tetra-hidro- 2.9— diazafluoreno Mistura de diastereoisómeros 1, 41 0,0011 0,0016 20* '—νη'— 1,1—(3-dimetilamina-3-fenil-pentametileno)- 1.3.4.9- tetra-hidro- 2.9— diazafluoreno Dicloridrato Mistura de diastereoisómeros 1,38 0,0003 0,0004 21* ^-^ΝΗ S-cP—'γ' 1,1-(3-dimetilamina- 3-fenil- pentametileno)-3-metil-1,3,4,9-tetra-hidropirano[3,4-b] -indole Mistura de diastereoisómeros 1,38 0, 04 0, 06 22* \ /—\/-V Ν— Χ>0 1,1-(3-dimetilamina-3-fenil-pentametileno)-1,3,4,9-tetra-hidro-2-tio-9-azafluoreno Citrato Mistura de diastereoisómeros 1,33 0, 02 0, 02 23* Υ°,—\.C CCnh C o2n'J^=" 1,1-(3-dimetilamina- 3-fenil- pentametileno) -3-metil-6-nitrο-Ι , 3 , 4 , 9-tetra-hidropirano[3,4-b]-indole polar 1,29 0, 03 0, 04 24* 1,1-(3-dimetilamina-3- (3-tienilo) pentametileno)-1,3,4,9-tetra-hidro-pirano[3,4-b]indole Hemicitrato não polar 1, 19 0,0006 0,0007 25* ^V-/NH N F 1,1-(3-dimetilamina-3-(4-fluorofenil) pentametileno)- 1.3.4.9- tetra-hidro- 2.9- diazafluoreno Mistura de 1, 12 0,0026 0,0029 26* WA ί^Ρ*Η \s7 1,1-(3-dimetilamina- 3-fenil- pentametileno)-3-metil-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno Citrato Um de dois diastereoisómeros 0, 94 0,0005 0,0005 27* 1,1-(3-dimetilamina- 3-fenil- pentametileno)-2-oxo- 1,3,4,9-tetra-hidro-2-tio-9-azafluoreno — 0, 94 0, 06 0, 06 28* / 1,1-(3-dimetilamina-3-fenil-pentametileno)-1,3,4,9-tetra-hidro-2-tio-9-azafluoreno Hemicitrato não polar 0, 84 0,0037 0,0031 28 ΕΡ 1 868 600/ΡΤ 29* 7¾ 1,1-(3-dimetilamina-3-(2-tienilo)-pentametileno) -6-fluoro-1,3,4,9-tetra-hidro-pirano[3,4-b]-indole Hemicitrato Diastereoisómero não polar 0, 82 0,0007 0,0006 30* μνη Ο Υ-νη'— 1,1-(3-dimetilamina- 3-fenil- pentametileno)-3-metil-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno Dicloridrato Mistura de 0, 78 0,0006 0,0005 31* 1,1—(3-dimetilamina-3-fenil- pentametileno)-6-fluoro-3-metil-1,3,4,9-tetra-hidropirano[3,4-b]-indole Hemicitrato Um de dois 0, 73 0,08 0,06 32* 1,1-(3-dimetilamina- 3-fenil- pentametileno)-6-hidroxi-1,3,4,9-tetra-hidro-pirano[3,4-b]indole Um de dois 0, 7 0,0016 0,0011 33* '—θ'—/Λν^γ-ΟΗ 1,1-(3-dimetilamina-3-(3-hidroxifenil) pentametileno)-1,3,4,9-tetra-hidro-pirano[3,4-b]indole Metilsulfonato Um de dois 0,66 0, 014 0, 009 34* \ 1,1-(3-dimetilamina-3-fenil-pentametileno)-1,3,4,9-tetra-hidro-2-tio-9-azafluoreno polar 0,62 0, 13 0, 08 35* 6,6-(3-dimetilamina-3-fenil-pentametileno)-1,2,3, 4,4a,6,7,11c-octa-hidro-5-oxa-7-azabenzo[c]fluoreno Mistura de Diastereoisómeros 0,62 0, 11 0,07 36* UUlH ΟΟγ 1,1—(3-dimetilamina- 3-fenil- pentametileno)-6-metil-1,3,4,9-tetra-hidropirano[3,4-b]-indole Hemicitrato Um de dois Diastereoisómeros 0,60 0,0045 0,0027 37* '-Ν '-'V-Λ F 1,1-(3-dimetilamina-3-(4-fluorofenil) pentametileno)-2-acetil-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno Mistura de 0,55 0,006 0,0033 38* 1,1-(3-dimetilamina-3-benzil-pentametileno)- 1.3.4.9- tetra-hidro- 2.9— diazafluoreno Um de dois Diastereoisómeros 0,54 0,0011 0,0006 39* bbiH íb ^νκ'—/y*^ 1,1—(3-dimetilamino-3-fenil- pentametileno)-6- fluoro-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno Dicloridrato Um de dois Diastereoisómeros 0,51 0,0014 0,0007 40* 1,1—(3-dimetilamina- 3-fenil- pentametileno)-6-metil-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno polar 0, 47 0,03 0,02 ΕΡ 1 868 600/ΡΤ 29 41* ΒΓ-κ^/55- ^V^yNH \ 1,1-(3-dimetilamina- 3-fenil- pentametileno)-6-br omo-3-me t i 1 - 1,3,4,9-tetra-hidro-pirano[3,4-b]indole Hemicitrato Um de dois diastereoisómeros 0, 45 0, 02 0, 010 42* 1,1-(3-dimetilamina- 3-fenil- pentametileno) -6-fluoro-1,3,4,9-tetra-hidro-pirano[3,4-b]-indole polar 0,42 0,02 0,009 43* ΒΓν^ 1,1—(3-dimetilamina-3-fenil- pentametileno) -6-bromo-1,3,4,9-tetra-hidropirano[3,4-b]-indole Hemicitrato Um de dois 0,37 0,05 0,02 44* 1,1—(3-dimetilamina- 3-fenil- pentametileno) -6-metoxi-1,3,4,9-tetra-hidropirano[3,4-b]-indole Cloridrato não polar 0,34 0,006 0,0020 45* V)* Q 1,1-(3-(1-pirrolidilo)-3-fenilpentametileno)-1,3,4,9-tetra-hidro-pirano[3,4-b]indole Hemicitrato não polar 0,31 0,0035 0,0011 46* α L.CI ^4-(ΝΗ ν 1,1-(3-dimetilamina-3-fenilpentametileno )-7,8-dicloro-1,3,4, 9-tetra-hidropirano [3,4-b]indole Metanosulfonato Um de dois 0,31 0,0045 0,0014 47* ^rikX^) Χο 1,1-(3-dimetilamina-3-fenilpentametileno )-6-(1-benzil-pirazol-4-il) - 1,3,4,9-tetra-hidro-pirano[3,4-b]indole Cloridrato não polar 2, 73 0,0044 0, 012 48* pAy—\ΗΝ— sO 1,1—(3-Metilamino-3-(2-tienilo) pentametileno)-1,3,4,9-tetra-hidro-pirano[3,4-b]indole Um de dois 6,56 0,00032 0,0021 49* W^NH /^/—^Ν“ sO 1,1—(3-Metilamino-3-(2-tienilo) pentametileno)-6-fluoro-1,3,4,9-tetra-hidro-pirano[3, 4-b]indole Um de dois 0, 7 0,0042 0,0028
Exemplo Composto *Exemplo comparativo Nome Relação ORL-1/μ ORL-1, Ki [μΜ] μ . Ki [μΜ] 50 (Pubo 1,1-(3-dimetilamina-3-(3-fluorofenil)pentametileno)-2-cinamoíl-l,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno 21, 43 0,0014 0,030000 51 abX dSd 1,1-(3-dimetilamina-3-(3-fluorofenil)pentametileno)-2-(3,3-dimetilbutanoíl)-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno 5, 00 0,0026 0,013000 30 ΕΡ 1 868 600/ΡΤ 52 jJX 1,1-(3-dimetilamina-3-(3-fluorofenil)pentametileno)-2-(ciclopentilcarbonil)-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno 4, 78 0,0067 0, 032 53 χΌ 1,1-(3-dimetilamina-3-fenilpentametileno)-2-(3,3-dimetilbutanoí1)-1,3, 4, 9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno 3,54 0,0048 0,017 54 1,1-(3-dimetilamina-3-(3-fluorofenil)pentametileno)-2 - (pentanoil)-1,3,4, 9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno 3,42 0,0038 0,013 55 1,1-(3-dimetilamina-3-(3-fluorofenil)pentametileno)-2-(2-furilcarbonil)-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno 3, 14 0, 022 0, 069 56 xp cpO^ 1,1-(3-dimetilamina-3-fenilpentametileno)-2-(2-furilcarbonil)-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno 2, 90 0, 01 0, 029 57 bBV 1,1-(3-dimetilamina-3-(3-fluorofenil)pentametileno)-2-(4-fluorobenzoil)-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno 2, 83 0,0046 0, 013 58 ,uCiF ^8¾ 1,1-(3-dimetilamina-3-(3-fluorofenil)pentametileno)-2-(2-metoxibenzoí1)-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno 2, 78 0,00097 0,0027 59 xp 1,1-(3-dimetilamina-3-fenilpentametileno)-2-(3-metilbutanoí1)-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno 2,68 0,0041 0, 011 60 1,1-(3-dimetilamina-3-(3-fluorofenil)pentametileno)-2-(ciclo-hexilcarbonil)-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno 2,60 0, 025 0, 065 61 P>S/^F çp&o 1,1-(3-dimetilamina-3-(3-fluorofenil)pentametileno)-2-benzoíl-l,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno 2,50 0,0034 0,0085 62 c^bo 1,1-(3-dimetilamina-3-fenilpentametileno)-2-(ciclo-hexilcarbonil)- 1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno 2, 40 0, 002 0,0048 31 ΕΡ 1 868 600/ΡΤ 63 1,1-(3-dimetilamina-3-(3-fluorofenil)pentametileno)-2-(fenilacetil)-l,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno 2,35 0, 002 0,0047 64 Η (pCtCp 1,1-(3-dimetilamina-3-(3-fluorofenil)pentametileno)-2-(4-metoxibenzoíl)-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno 2,29 0,038 0,087 65 χΟ rloVl., 1,1-(3-dimetilamina-3-fenilpentametileno)-2-(4-trifluorometilbenzoíl)- 1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno 2,18 0,0078 0,017 66 λΑ 1,1-(3-dimetilamina-3-(3-fluorofenil)pentametileno)-2-(tien-2-ilacetil)-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno 2, 12 0,017 0, 036 67 1,1-(3-dimetilamina-3-(3-fluorofenil)pentametileno)-2-(fenilacetil)-1,3, 4, 9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno 2,07 0,0014 0,0029 68 λΑ cfo\ 1,1-(3-dimetilamina-3-(3-fluorofenil)pentametileno)-2-butanoíl-l,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno 2, 00 0,0014 0,0028 69 Ν 1,1-(3-dimetilamina-3-benzilpentametileno)-2-(4-trifluorometilbenzoíl)-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno 1, 91 0, 011 0, 021 70 1 rOO^O^11 \=/ t 1,1-(3-dimetilamina-3-benzil-pentametileno)-2-(3-fluoro-5- trifluorometilbenzoíl)- 1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno 1, 82 0,0077 0, 014 71 λΑ 1,1-(3-dimetilamina-3-(3-fluorofenil)pentametileno)-2-(2,3-difluorobenzoí1)-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno 1, 79 0,0014 0,0025 72 λΑ, fpc^a 1,1-(3-dimetilamina-3-(3-fluorofenil)pentametileno)-2-(4-metilbenzoíl)-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno 1, 77 0, 026 0, 046 73* χΧ) 1,1-(3-dimetilamina-3-fenilpentametileno)-2-(3-fenilpropanoí1)-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno 1,64 0, 028 0, 046 32 ΕΡ 1 868 600/ΡΤ 74* Jjp 1,1-(3-dimetilamina-3-fenilpentametileno)-2-(3, 4-diclorobenzoíl)-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno 1,64 0, 014 0, 023 75* 1,1-(3-dimetilamina-3-benzilpentametileno)-2-cinamoíl-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno 1,54 0, 024 0,037 76* r&ò 1,1-(3-dimetilamina-3-benzilpentametileno)-2-(2,6-difluorobenzoíl)- 1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno 1,54 0, 054 0, 083 77* λΡ Jií /y-bd o 1,1-(3-dimetilamina-3-fenilpentametileno)-2-(3-metoxicarbonilpropanoí1)- 1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno 1,50 0, 01 0, 015 78* ~ X/Οχ rOQ^XjX 1,1-(3-dimetilamina-3-(3-fluorofenil)pentametileno)-2-(3-clorobenzoil)-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno 1,50 0, 018 0,027 79* ^h? ^8v 1,1-(3-dimetilamina-3-fenilpentametileno)-2-(3-fluorobenzoíl)-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno 1,50 0,0028 0,0042 Ο C0 „u0 1,1-(3-dimetilamina-3-fenilpentametileno)-2-(2,6-difluorobenzoíl)-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno 1,50 0, 01 0, 015 81* àA 1,1-(3-dimetilamina-3-(3-fluorofenil)pentametileno)-2 - (3,4-diclorobenzoíl)-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno 1,37 0, 019 0, 026 82* ^3¾ N--' F 1,1-(3-dimetilamina-3-benzilpentametileno)-2-(2,3,4,5,6-pentafluorobenzoíl)-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno 1,35 0, 06 0, 081 83* h c77^ cpcro 1, 1-(3-dimetilamina-3-benzilpentametileno)-Ιοί clo-hexilcarbonil- 1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno 1,31 0, 013 0,017 84* χΌ ^0,A^o 1,1-(3-dimetilamina-3-fenilpentametileno)-2-(3-ciclopentilpropanoí1)-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno 1,29 0,0093 0, 012 33 ΕΡ 1 868 600/ΡΤ 85* Jjx 1,1-(3-dimetilamina-3-(3-fluorofenil)pentametileno)-2-(4-fluoro-3-trifluorometil-benzoí1)-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno 1,28 0,0071 0,0091 86* λά 1,1-(3-dimetilamina-3-(3-fluorofenil)pentametileno)-2-(4-metilbenzoíl)-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno 1,24 0,0055 0,0068 87* 4Α Η Ο f 1 '—^ * 1,1-(3-dimetilamina-3-(3-fluorofenil)pentametileno)-2-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-l,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno 1,21 0, 019 0, 023 C0 C0 li 1,1-(3-dimetilamina-3-benzilpentametileno)-2-ciclobutilcarbonil-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno 1,17 0, 041 0, 048 89* 1,1-(3-dimetilamina-3-benzilpentametileno)-2-( 2,β-diclorobenzoí1)- 1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno 1, 14 0, 029 0, 033 90* jJCX, 1,1-(3-dimetilamina-3-(3-fluorofenil)pentametileno)-2-(3-metoxibenzoí1)-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno 1, 12 0, 098 0, 11 91* g&b 1,1-(3-dimetilamina-3-fenilpentametileno)-2-(2-tienilocarbonil)-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno 1, 09 0, 032 0, 035 92* aQ^C ryKJ 1 1,1-(3-dimetilamina-3-(3-fluorofenil)pentametileno)-2-propanoil-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno 1,07 0,057 0, 061 93* jJX 1,1-(3-dimetilamina-3-(3-fluorofenil)pentametileno)-2-(2,4-difluorobenzoí1)-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno 1, 06 0, 016 0,017 94* jjx #^0*0' '—J F 1,1-(3-dimetilamina-3-(3-fluorofenil)pentametileno)-2-(3,5-difluorobenzoí1)-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno 1, 06 0,0035 0,0037 34 ΕΡ 1 868 600/ΡΤ 95* JJX 1,1-(3-dimetilamina-3-(3-fluorofenil)pentametileno)-2-(4-tert-butilbenzoí1)-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno 1, 06 0,0090 0,0095 96* /y-bd ο 1,1-(3-dimetilamina-3-benzilpentametileno)-2-(3-metoxicarbonilpropanoí1)- 1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno 1, 05 0, 066 0, 069 97* ” xj0^f 1,1- (3-dirnetilamina-3- (3-fluorofenil)pentametileno)- 2-(3,4-difluorobenzoí1)-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno 1, 04 0,0023 0,0024 C0 1,1-(3-dimetilamina-3-fenilpentametileno)-2-(2-etil-hexanoí1)-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno 1, 04 0, 047 0, 049 99* xp, J&ò 1,1-(3-dimetilamina-3-(3-fluorofenil)pentametileno)-2-(2-metilbenzoil)-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno 1, 02 0,0092 0,0094 100* J) 1,1-(3-dimetilamina-3-fenilpentametileno)-2-(3-fenilpropanoí1)-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno 1, 00 0, 04 0, 04 101* JJX F 1,1-(3-dimetilamina-3-(3-fluorofenil)pentametileno)-2- (3-fluorο-5-trifluoro-metilbenzoíl)-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno 1, 00 0,0033 0,0033 102* 1,1-(3-dimetilamina-3-fenilpentametileno)-2-(3-ί luor ο-5-tr if luor o-metilbenzoíl)-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno 1, 00 0, 036 0, 036 103* jJX f{8V 1,1-(3-dimetilamina-3-(3-fluorofenil)pentametileno)-2-(4-nitrobenzoíl)-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno 0,97 0,0064 0,0062 104* xg dxyp" N 7_E_ 1,1-(3-dimetilamina-3-fenilpentametileno)-2-(3,5-difluorobenzoí1)-1,3,4, 9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno 0,95 0,002 0,0019 35 ΕΡ 1 868 600/ΡΤ 105* "fx: f 1,1-(3-dimetilamina-3-benzilpentametileno)-2-(2-trifluorometilbenzoíl)-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno 0, 95 0, 019 0, 018 106* 1,1-(3-dimetilamina-3-(3-fluorofenil)pentametileno)-2-(3,4-difluorobenzoíl)-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno 0, 94 0,0035 0,0033 107* 1,1-(3-dimetilamina-3-fenilpentametileno)-2-(4-clorobenzoíl)-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno 0, 91 0, 011 0, 010 108* 1,1-(3-dimetilamina-3-(3-fluorofenil)pentametileno)-2-(3-metilbenzoil)-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno 0, 91 0, 011 0, 010 109* jJX '-' F 1,1-(3-dimetilamina-3-(3-fluorofenil)pentametileno)-2-(2,3,4,5-tetrafluorobenzoíl)-!, 3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno 0, 90 0, 002 0,0018 110* Jjx clxXÓ 1,1-(3-dimetilamina-3-(3-fluorofenil)pentametileno)-2-(2,β-difluorobenzoí1)-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno 0, 88 0,0089 0,0078 111* 1,1-(3-dimetilamina-3-fenilpentametileno)-2-(2-furilcarbonil)-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno 0,87 0,039 0,034 112* xfK 1,1-(3-dimetilamina-3-(3-fluorofenil)pentametileno)-2-(2,4-diclorobenzoí1)-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno 0, 86 0, 022 0, 019 113* fy^ ° 1,1-(3-dimetilamina-3-(3-fluorofenil)pentametileno)-2-(3-metoxicarbonil-propanoí1)-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno 0, 86 0, 029 0, 025 114* λΧΧ, Γ J ° 1,1-(3-dimetilamina-3-(3-fluorofenil)pentametileno)-2-(3-clorobenzoíl)-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno 0, 83 0, 0075 0,0062 36 ΕΡ 1 868 600/ΡΤ 115* α£Χ, 1,1-(3-dimetilamina-3-(3-fluorofenil)pentametileno)-2-(2-fluorο-5-trifluoro-metilbenzoíl)-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno 0,80 0, 11 0,088 116* -η 1,1-(3-dimetilamina-3-(3-fluorofenil)pentametileno)-2- (2-fluorο-4-trifluoro-metilbenzoíl)-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno 0, 80 0.0044 0,0035 117* 1,1-(3-dimetilamina-3-benzilpentametileno)-2-(2-tieniloacetil)-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno 0, 79 0, 014 0, 011 118* ÀyS 1,1-(3-dimetilamina-3-benzilpentametileno)-2-( 2,β-diclorobenzoí1)- 1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno 0, 78 0, 093 0,073 119* c^xa; 1,1-(3-dimetilamina-3-fenilpentametileno)-2-(3 , 4-difluorobenzoí1)-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno 0, 76 0,0025 0,0019 120* 1,1-(3-dimetilamina-3-benzilpentametileno)-2-(3-metilbenzoíl)-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno 0, 75 0, 016 0, 012 121* ΝΑ><ΝΑ^γΟ^ pAJtp ° 1,1-(3-dimetilamina-3-fenilpentametileno)-2-(3-metoxicarbonilpropanoí1)- 1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno 0, 71 0, 021 0, 015 122* JÈ 1,1-(3-dimetilamina-3-(3-fluorofenil)pentametileno)-2-(2-fluorο-β-trifluoro-metilbenzoíl)-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno 0,67 0,0054 0,0036 123* ,υΟ ^8¾ 1,1-(3-dimetilamina-3-fenilpentametileno)-2-(2-metilbenzoíl)-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno 0,65 0, 031 0, 020 124* 'h? C1 1,1-(3-dimetilamina-3-fenilpentametileno)-2-(3,5-diclorobenzoí1)-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno 0.64 0,0550 0, 035 37 ΕΡ 1 868 600/ΡΤ 125* 1,1-(3-dimetilamina-3-benzilpentametileno)-2-(2-furilcarbonil)-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno 0,63 0,0054 0,0034 126* Ν 1,1-(3-dimetilamina-3-benzilpentametileno)—2— (pentanoíl)-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno 0,63 0,0043 0,0027 127* F 1,1-(3-dimetilamina-3-benzilpentametileno)-2-(6-fluorο-2-trifluoro-metilbenzoíl)-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno 0,62 0, 055 0, 034 128* jJX 1,1-(3-dimetilamina-3-(3-fluorofenil)pentametileno)-2-(3-metoxibenzoí1)-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno 0,57 0, 028 0, 016 129* 1,1-(3-dimetilamina-3-benzilpentametileno)-2-(4- tert.butilbenzoil)-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno 0,54 0, 11 0, 059 130* 1,1-(3-dimetilamina-3-benzilpentametileno)-2-(fenilacetil)-l,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno 0,54 0,0099 0,0053 131* r^oV '-' CA 1,1-(3-dimetilamina-3-(3-fluorofenil)pentametileno)-2-(3,5-diclorobenzoí1)-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno 0,53 0, 030 0, 016 132* ^—' F 1,1-(3-dimetilamina-3-benzilpentametileno)-2- (2,3,4,5,6-pentafluoro-benzoíl)-l,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno 0,52 0,075 0, 039 133* N 1,1-(3-dimetilamina-3-benzilpentametileno)-2-(3-nitrobenzoíl)-,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno 0,52 0,017 0,0088 134* .uO 1,1-(3-dimetilamina-3-fenilpentametileno)-2-(3-nitrobenzoíl)-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno 0,51 0, 069 0, 035 38 ΕΡ 1 868 600/ΡΤ 135* ιίι 1,1-(3-dimetilamina-3-benzilpentametileno)-2-(2,3,4,5-tetrafluoro-benzoíl)-l,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno 0,50 0, 030 0, 015 136* j|<XO 1,1-(3-dimetilamina-3-fenilpentametileno)-2-(2- tetra-hidro-2,9-diazafluoreno 0,48 0,0069 0,0033 137* bjO b&V V—/ F ρ 1,1-(3-dimetilamina-3-fenilpentametileno)-2-(2-fluoro-4-trifluoro-metilbenzoíl)-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno 0,48 0,065 0,031 138* xp ^8¾ 1,1-(3-dimetilamina-3-fenilpentametileno)-2-(2-fluorobenzoíl)-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno 0, 47 0,018 0,0084 139* χΧ) 1,1-(3-dimetilamina-3-fenilpentametileno)-2-(ciclobutilcarbonil)-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno 0, 45 0,075 0, 034 140* χΧ> 1,1-(3-dimetilamina-3-fenilpentametileno)-2-(2-metoxibenzoí1)-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno 0, 43 0, 046 0, 020 141* χρ '--f F 1,1-(3-dimetilamina-3-fenilpentametileno)-2-(2,5-difluorobenzoíl)-1,3,4, 9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno 0, 42 0,0045 0,0019 142* jJX cpfrô 1,1-(3-dimetilamina-3-(3-fluorofenil)pentametileno)-2-(2-bromobenzoíl)-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno 0, 41 0, 046 0, 019 143* xp t rtóV1, 1,1-(3-dimetilamina-3-fenilpentametileno)-2-(3-ί luor ο-5-tr if luor o-metilbenzoíl)-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno 0, 41 0,037 0, 015 144* 1,1-(3-dimetilamina-3-fenilpentametileno)-2-(2-ί luor ο-5-tr if luor o-metilbenzoíl)-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno 0,39 0, 049 0, 019 145* xp dSte- 1,1-(3-dimetilamina-3-fenilpentametileno)-2-(2,3-difluorobenzoíl)-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno 0,33 0,029 0,0096 39 ΕΡ 1 868 600/ΡΤ
Teste dos saltos nos ratinhos (Jumping test): Teste para a avaliação de dependência física (Saelens JK, Arch Int.
Pharmacodyn 190: 213-218, 1971)
As substâncias de ensaio foram administradas por via intraperitoneal num total de 7x durante dois dias. São feitas 5 aplicações no primeiro dia, às 9:00, 10:00, 11:00, 13:00 e às 15:00 horas e no segundo dia às 9:00 e às 11:00 horas. As primeiras três aplicações são feitas em doses crescentes (regime posológico), e em continuação com a mesma dose da terceira. A abstinência é precipitada com naloxona 30 mg/kg (i.p.), 2 horas após a aplicação da última substância.
Imediatamente depois disso, os animais são colocados individualmente em caixas de observação transparentes (altura de 40 cm, diâmetro 15 cm) e são contadas as reacções de salto durante 15 minutos em cada período de 5 minutos. A morfina é aplicada em uma dosagem específica como uma medida de comparação/padrão. A quantificação da abstinência é a consequência do número de saltos realizados de 0 a 10 min após a aplicação da naloxona. É determinado o número de animais por grupos com mais de 10 saltos/min, documentada como "% positiva de animais ". Além disso é calculada a média de frequência de salto no grupo. São utilizados 12 animais por grupo. 40 ΕΡ 1 868 600/ΡΤ
Levometadona dP α
Fig.l Saltos por abstinência após metadona
dP
Fig.2 Saltos por abstinência após composto m
41 ΕΡ 1 868 600/ΡΤ
Fig.
5 Saltos por abstinência após composto n
Saltos por abstinência em Ratos
p> 3 PI g tr pi W H' ft W H· 3 0 (D> O 3 B O H- to P> P> H ft O
O
X I? ( 12) (26) (57) ( 122) (264) (387 ) < MQ/kg) α Η· P> ft o (dose total)
Fig.4 Saltos por abstinência de acordo com exemplo 1 42 ΕΡ 1 868 600/ΡΤ
dP
Média de frequência de saltos
Fig.5 Saltos por abstinência de acordo com exemplo 3; coluna da esquerda: Morfina (21,5 mg/kg) como substância de comparação
α μ- P> H) x u (D> 3 Ω H· p) rt O (122) mg (26.4) (56.8) (264) (3B6) (dose total)
Fig.6 Saltos por abstinência de acordo com exemplo 4; coluna da esquerda: Morfina (21,5 mg/kg) como substância de comparação 43 ΕΡ 1 868 600/ΡΤ
Estudos dos efeitos cardiovasculares Métodos de descrição de ECG, em cães conscientes:
Os efeitos da substância sobre a frequência cardiaca e parâmetros electrocardiográficos foram investigados em cães da raça Beagle acordados. A medida do electrocardiograma (ECG) foi realizada como extremidades de derivação bipolar de acordo com Einthoven (derivação II) . Os cães da raça Beagle foram colocados num suporte especial, de tipo rede (Animal sling, Harvard Instruments, ZAK, Marktheidenfeld, Alemanha) e fixados de forma simples. Em cada um dos membros anterior esquerda e anterior direita, foi colocado um eléctrodo de medição bem como um eléctrodo de referência na extremidade posterior esquerda. Todos os eléctrodos foram colocados como eléctrodos de placas que foram fixados com juntas de borracha sobre zonas com a pele raspada. Os eléctrodos de placas foram ligados a um pré-amplificador ECG e os sinais continuamente digitalizados usando uma base de dados e sistema de arquivamento informatizado (PO-NE-MAH, Gould Instrument Sistems, EUA), (frequência digitalização: 2 kHz). Por cada ponto de medição foram determinados os seguintes parâmetros médios, obtidos a partir de 10 intervalos consecutivos de ECG: intervalo RR, intervalo PR, intervalo QRS e intervalo QT. A correcção da frequência do intervalo QT ocorreu após a fórmula de correcção de Van de Water et al. (1989) .
As substâncias de teste foram cada uma delas aplicada como uma infusão i.v. de curta duração (15 min) através da veia cefálica do antebraço. Para a quantificação dos efeitos da substância foram registadas, as alterações nos parâmetros do ECG em relação ao valor de base de antes da aplicação da substância, durante um período de 60 min após a sua aplicação. A análise estatística foi realizada usando análise de variância (ANOVA) em comparação com as medições do veículo de controlo executadas em simultâneo. (Van de Water A, Verheyen J, Xhonneux R, Reneman RS. Um método melhorado para corrigir os intervalos QT do electrocardiograma para alterações de frequência cardiaca (An improved method to correct the QT interval of the electrocardiogram for changes in heart rate). J Pharmacol Methods. 1989 Nov; 22 (3):207-17). 44 ΕΡ 1 868 600/ΡΤ
Técnica Patch-clamp corrente hERG Métodos descritos em: Bischoff U, Schmidt C, Netzer R, Pongs 0. Efeitos de fluoroquinolonas em correntes hERG (Effects of fluoroquinolones on HERG currents). Eur J Pharmacol. 2000; 406(3):341-3.
Pressão arterial, ratos acordados Métodos descritos em: Weeks Jr, Compton LD. A farmacologia cardiovascular de prostaciclina (PG12) no rato. (The cardiovascular pharmacology of prostacyclin (PG12) in the rat). Prostaglandins 1979; 17(4):501-13.
Tabela A: Resumo dos efeitos cardiovasculares da Exemplo 1
Modelo Dose Observação Patch clamp, Corrente hERG IC5 0 » 10 pM (10 pM: 29±7% Inibição) Pressão arterial, frequência cardíaca, em ratos acordados Até 14,7 pg/kg i.v.** Nenhum efeito Electrocardiograma, cão acordado 10 pg/kg i.v. • Bradicardia significativa (frequência cardíaca: -40%) • Nenhum prolongamento significativo do QTc [Van der Water] • Ligeiro mas significativo aumento (<10%), do tempo de QRS • Nenhum defeito no intervalo PR ** Tail-flick, ratos: EC50 = 1,44 pg/kg i.v.
Em comparação, o valor de IC5o para LAAM é de 2 μΜ (interacções de LAAM/canal HERG ver Jiesheng et al., Eur. J. Pharmacol. 2003, 458, 25-29), e o valor IC5o da metadona é de 9,8 μΜ (ver Katchman et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 2002, 303, 688-694).
Nos ratos acordados não são observados nenhuns efeitos cardiovasculares a uma dose de até uma ordem de grandeza superior ao valor de EC50 dos movimentos caudais (método Tail-flick) em ratos do Exemplo 1.
Lisboa, 2012-08-21

Claims (4)

  1. ΕΡ 1 868 600/ΡΤ 1/2 REIVINDICAÇÕES 1. Derivado espirocíclico de ciclo-hexano seleccionado de entre o grupo que compreende: • 1,1-(3-dimetilamina-3-(3—fluorofenil)pentametileno)-2-cinamoíl-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno; • 1,1-(3-dimetilamina-3-(3-fluorofenil)pentametileno)-2-(3,3-dimetilbutanoí1)-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno; • 1,1-(3-dimetilamina-3-(3-fluorofenil)pentametileno)-2-(ciclopentilcarbonil)-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno; • 1,1-(3-dimetilamina-3-fenilpentametileno)-2-(3,3-dimetilbutanoí1)-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno; • 1,1-(3-dimetilamina-3-(3-fluorofenil)pentametileno)-2-(pentanoíl)-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno; • 1,1-(3-dimetilamina-3-(3-fluorofenil)pentametileno)-2-(2-furilcarbonil)-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno; • 1,1-(3-dimetilamina-3-fenilpentametileno)-2-(2- furilcarbonil)-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno; • 1,1-(3-dimetilamina-3-(3-fluorofenil)pentametileno)-2-(4-fluorobenzoil)-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno; • 1,1-(3-dimetilamina-3-(3-fluorofenil)pentametileno)-2-(2-metoxibenzoil)-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno; • 1,1-(3-dimetilamina-3-fenilpentametileno)-2-(3-metilbutanoíl)-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno; • 1,1-(3-dimetilamina-3-(3-fluorofenil)pentametileno)-2-(ciclo-hexilcarbonil)-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno; • 1,1-(3-dimetilamina-3-(3-fluorofenil)pentametileno)-2-benzoil-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno; • 1,1-(3-dimetilamina-3-fenilpentametileno)-2-(ciclo-hexilcarbonil)-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno; • 1,1-(3-dimetilamina-3-(3-fluorofenil)pentametileno)-2-(fenilacetil)-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno; • 1,1-(3,dimetilamina-3-(3-fluorofenil)pentametileno)-2-(4-metoxibenzoil)-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno; • 1,1-(3-dimetilamina-3-fenilpentametileno)-2-(4-trifluoro-metilbenzoí1)-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno; • 1,1-(3-dimetilamina-3-(3-fluorofenil)pentametileno)-2- (tien-2-il-acetil)-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno; • 1,1-(3-dimetilamina-3-(3-fluorofenil)pentametileno)-2-(fenilacetil)-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno; ΕΡ 1 868 600/ΡΤ 2/2 • 1,1-(3-dimetilamina-3-(3-fluorofenil)pentametileno)-2-butanoíl-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno; • 1,1-(3-dimetilamina-3-benzilpentametileno)-2-(4-trifluoro-metilbenzoí1)-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno; • 1,1-(3-dimetilamina-3-benzilpentametileno)-2-(3-fluoro-5-trifluorometilbenzoí1)-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno; • 1,1-(3-dimetilamina-3-(3-fluorofenil)pentametileno)-2-(2,3-difluorobenzoí1)-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno; • 1,1-(3-dimetilamina-3-(3-fluorofenil)pentametileno)-2-(4-metilbenzoil)-1,3,4,9-tetra-hidro-2,9-diazafluoreno; na forma dos diastereoisómeros puros, dos racematos, dos enantiómeros puros, ou na forma de misturas dos estereoisómeros em qualquer proporção de mistura existente; como bases ou sob a forma de sais, particularmente de sais fisiologicamente aceitáveis ou de sais ou catiões de ácidos fisiologicamente compatíveis; ou na forma de solvatos.
  2. 2. Derivado espirocíclico de ciclo-hexano acordo com a reivindicação 1 para utilização no tratamento da dependência de substâncias.
  3. 3. Derivado espirocíclico de ciclo-hexano para utilização de acordo com a reivindicação 2, na qual por dependência de substâncias entende-se a dependência de opiáceos.
  4. 4. Derivado espirocíclico de ciclo-hexano para utilização de acordo com a reivindicação 2 ou 3, na qual pela dependência de substâncias entende-se a dependência de heroína, de morfina ou de metadona. Lisboa, 2012-08-21
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