PT1773300E

PT1773300E - Composições farmaceuticas sólidas compreendendo mirtazapina

Info

Publication number: PT1773300E
Application number: PT57596462T
Authority: PT
Inventors: Tadeja Rajer; Alesa Puncuh-Kolar; Urska Turk; Maja Kincl; Andrej Ferlan; Lidia Cernosa; Barbara Gartnar
Original assignee: Krka Tovarna Zdravil D D Novo Mesto
Priority date: 2004-07-13
Filing date: 2005-07-12
Publication date: 2013-12-09
Also published as: DE102004034043A1; EP1773300A2; EA200700207A1; EP1773300B1; WO2006005578A3; WO2006005578A2; UA87152C2; EA013739B1

Description

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DESCRIÇÃO

"COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS SÓLIDAS COMPREENDENDO MIRTAZAPINA" A presente invenção relaciona-se com uma composição farmacêutica sólida para administração oral que compreende 2-metil-1,2,3,4,10,14p-hexa-hidrobenzo[c]-pira-zino[1,2a]-pirido-[3,2f]-azepina, a partir daqui referido pelo seu nome genérico "mirtazapina" e em particular aquelas que estão na forma de comprimidos de desintegração bucal.

Mirtazapina é conhecida como um antidepressivo, reconhecido como um antidepressivo noradrenérgico e serotoninérgico específico (ANES) que melhora ambas as neurotransmissões noradrenérgica e serotoninérgica por antagonismo dos a2-adrenorreceptores pré-sinápticos ao mesmo tempo que bloqueia os receptores pós-sinápticos 5-HT2 e 5-HT3 da serotonina. É representado pela seguinte fórmula estrutural:

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Na área da farmácia, houve no passado tentativas para fornecer um tipo de composição farmacêutica para administração oral que resulta numa melhoria da adesão do paciente em comparação com formas de dosagem sólidas convencionais tal como cápsulas e comprimidos. Em particular pacientes pediátricos e geriátricos apresentam muitas vezes dificuldades em engolir formas de dosagem sólidas. Para além disso, formas convencionais de dosagem sólidas não são adequadas no caso do paciente não ter acesso fácil a água. Assim, composições de desintegração bucal representam uma alternativa para estes pacientes.

Uma forma de dosagem de desintegração bucal satisfatória necessita de cumprir uma série de requisitos. Primeiro, tem de se desintegrar na boca espontaneamente. No entanto, o ingrediente activo não deve ser libertado da forma de dosagem na cavidade bucal como é o caso de formulações sublinguais ou bucais. Caso contrário o ingrediente activo será absorvido logo na boca levando a uma distribuição e metabolização diferente do ingrediente no corpo em comparação com os comprimidos convencionais que libertam o ingrediente activo no tracto gastrointestinal. A consequência seria uma diferença em relação à biodisponi-bilidade o que iria causar problemas significativos.

Para além disso, uma libertação prematura na boca pode também levar a problemas devido ao sabor muitas vezes desagradável do ingrediente activo. 3 ΡΕ1773300

Para além disso, a mirtazapina apresenta um efeito anestésico local, o qual se verificou ser particularmente desagradável para pacientes que experimentaram a libertação da mirtazapina na cavidade bucal. Isto aumenta a necessidade de evitar a libertação bucal deste fármaco a partir de uma formulação bucal correspondente.

Para cumprir todos estes requisitos a formulação de um fármaco especifico tem de ser adaptada em particular por uma selecção cuidadosa dos excipientes utilizados. No entanto, os excipientes podem causar um problema pois podem conduzir a formulações que não são bioequivalentes às formas de dosagem convencionais correspondentes. São conhecidas composições farmacêuticas de desintegração bucal. WO 01/26621 revela comprimidos de desintegração bucal que compreendem mirtazapina aplicada na forma de uma camada sobre um núcleo inerte. Os comprimidos também compreendem uma fase polimérica que deve evitar a libertação bucal do fármaco. A fase polimérica é composta por hidroxipropilato de celulose, hidroxipropilmetilato de celulose ou acrilatos, tal como polímeros Eudragit®. No entanto, a utilização de núcleos inertes torna o processo de fabrico difícil e em particular os polímeros Eudargit® apresentam ainda a desvantagem de terem superfícies irregulares devido à sua tendência para aglomeração. Além disso, a presença de um núcleo inerte levar a problemas de 4 ΡΕ1773300 segregação a iO comprimir aí 3 par tículas revestidas para. produzir com primidos. Para a lérn disso, a utilizaçê lo de Eudrag.it® rec i u e r um c o n t r o1o muito cuidado íso da. ternper atura durante o processo de estratificação EP 0 436 252 BI revela grânulos que compreendem mirtazapina numa forma pouco solúvel, tal como uma base, um derivado de celulose que é solúvel em água e solventes orgânicos, tal como hidroxipropilcelulose e hidroxipropil-metilcelulose, assim como um polímero que é insolúvel em água, nomeadamente um polímero de etileno acetato de vinilo, éster de polietilenoglicol e em particular um poliacrilato, tal com Eudargit® RS. No entanto, os grânulos obtidos ainda não evitam de forma satisfatória a libertação de mirtazapina e o sabor desagradável associado e o efeito anestésico na cavidade bucal.

Assim, existe uma necessidade de uma composição farmacêutica de mirtazapina, que evite os problemas ante-riormente mencionados e em particular, que se desintegre rapidamente na cavidade bucal sem libertar quantidades substanciais do ingrediente activo e, consequentemente, evitar a ocorrência do sabor desagradável de mirtazapina. Para além disso, uma tal composição não deverá necessitar a utilização de excipientes dispendiosos, tais como os núcleos inertes, e deve poder ser obtida por um processo simples e rápido. Eí es objetivos surpreendentemente sao resolvidos 5 ΡΕ1773300 por urna composição farmacêutica sólida de acordo com as reivindicações 1 a 14, A invenção também se relaciona com o processo de acordo com a reivindicação 15, A composição farmacêutica sólida para administração oral de acordo com a invenção compreende: a) mirtazapina ou um seu sal ou solvato, b) pelo menos um derivado de celulose que é insolúvel em água e que é seleccionado de etilato de celulose ou metilato de celulose, e c) opcionalmente pelo menos um outro excipiente. 0 componente (a) da composição é mirtazapina. A mirtazapina pode também estar presente na forma de um seu sal. Exemplos de sais úteis são sais de adição com um ácido inorgânico seleccionado de ácido clorídrico, bromidrico, fosfórico, nítrico e sulfúrico ou com um ácido orgânico seleccionado de acético, propanoico, hidroxiacético, oxá-lico, láctico, pirúvico, malónico, sucínico, fumárico, málico, glutâmico, tartárico, maleico, cítrico, ciclâmico, sulfónico, benzenossulfónico, pamóico e outros semelhantes.

Exemplos de sais úteis são também descritos em DE 26 14 406.

Para além disto, a mirtazapina pode também ser utilizada em diferentes formas polimórficas ou pseudo-polimórficas, tal como um solvato. Este pode ser um solvato 6 ΡΕ1773300 C O TTl 3. C jua. ou solventes on gânb 406 . Também é possiv el. uti d. I i .1. G .:Γ c l, como revelado em EP : forma micron .1. Z aua , C vi LO c lesei A mirtazapina pode do 0 V) ant iómero- ~(R } ou -(S) pur a, ist o é, c om uma pureza de pr efe Τ'- ,Ο rt 0 ia s uperior a mi s tur as dos ro r-j .antiómeros em uma mi stu ra r ao émi c a.. •os, como reve lad> o em DE 26 14 .izar a mirta z ap ina na forma. 22 5 174 e EP 1 209 152 ou na. itO € :m US 2002 /00 7260 Λ Z . ser também ut ili zada na forma num a forma sul: istan .cia 1mente enantiomérica sup >erior a 95% e 99%, bem cor p1 0 na for ma de qual quer prop orç d O f i n c luindo E preferido que a composição compreenda de 1 a 95%, mais preferencialmente de 3 a 75% e ainda mais preferencialmente de 5 a 50% em peso de mirtazapina ou um seu sal ou solvato. Para grânulos um intervalo particularmente preferido é de 24 a 32% em peso, e para comprimidos de 7,4 a 11,4% em peso.

Também é preferido que uma única forma de dosagem da composição farmacêutica de acordo com a invenção, como um. granulado ou comprimido ou uma cápsula compreenda entre 1 mg e 9 0 mg de mirtazapina. ou um seu sal ou solvato calculados como mirtazapina. 0 componente (b) da composição é pelo menos um derivado de celulose que é insolúvel em água. Um derivado de celulose é considerado insolúvel em água se 1 parte em peso do derivado de celulose é solúvel em mais de 10.000 partes em peso de solvente a uma temperatura de 20° C. 7 ΡΕ1773300 A composição compreende preferencialmente 0,01 a 25,0% em peso, mais preferencialmente de 0,02 a 15% em peso e ainda mais preferencialmente de 0,03 a 10% em peso do derivado de celulose (b). Um intervalo particularmente preferido para grânulos é desde 1 até 3% em peso, e para comprimidos de 0,4 a 0,9 % em peso. 0 derivado de celulose (b) é seleccionado de etilato de celulose e metilato de celulose. Surpreendentemente verificou-se que, embora esses derivados selam convencionalmente utilizados como agentes de libertação sustentada, a sua inclusão não atrasar a libertação de mirtazapína ao pH ácido existente no tracto gastrointestinal, mas impede a libertação de mirtazapína na cavidade bucal. Além disso, o comportamento de desintegração e dissolução destes materiais é substancialmente menos dependente do pH do que os materiais Eud.rag.it© usados de acordo com a. técnica, anterior.

Numa forma, de realização preferida da invenção, a composição não compreende poliacrilatos ou polimetacri- atos, os quais sao normalmente venaiaos sob a marca u d r a g i t ®. Surpre e nd e n t e, apesar d a . ausência des 5tes mate- lais nesta forma de realização as p r o p r i e d a d e s desejadas ão alcançadas. E ainda preferido que pelo menos uma parte, preferencialmente praticamente a totalidade, do componente ΡΕ1773300

a (b) , ern (b) . Is t o 0 ~j clCicL CIO (a) esteja em contacto cora o derivado de celulos particular, é incorporado no derivado de celulose facilita a prevençáo de libertação bucal der ingrediente activo (a), A razão em peso do componente (a) em relação ao componente (b) é preferencialmente superior a 3 para 1, em particular superior a 10:1. A. composição pode também compreender pelo menos um. outro excipiente (c). Um excipiente preferido é um agente de enchimento. E preferido que a composição compreenda de 10 a 90% em peso e em particular de 40 a 90% em peso do agente de enchimento.

Agentes de enchimento adequados incluem lactose, sacarose, amido, fosfato de cálcio, sulfato de cálcio, celulose microcristaiina, dextratos, dextrose, frutose, celulose microcristalina silicifiçada. Misturas de diferentes agentes de enchimento podem, também ser utilizadas. 0 agente de enchimento preferido é lactose, que pode estar na. forma anidra ou hidratada, por exemplo, lactose mono-hidratada. O tamanho médio das partículas da lactose varia, geralmente entre 5 e 1000 μπι. A r e n c i a1ment e composição de acordo com a na forma de grânulos. nve ição está prele- ΡΕ1773300 9

Numa forma de realizaç O s são essencialmente constitu .g. mirtazapina, pelo derivado

r-' CJ -1- O agente de enchimento. Assim, esta forma de realização limita muito o número de excipientes necessários e é muito fácil de preparar.

Surpreendentemente verificou-se que utilizando mirtazapina em coi nbinação com o der ivado cie cze lulose insolúvel em. á-Cnj. c! (b) , podem ser prepa xados grânulos que não necessito am de um revestir lento adie ional para impedir c]u6 ci. líber L ação b: acal da mir ' *0 â Z ci f jina, I s 10 é muito van- tajoso uma vez que a aplicação de um revestimento adicional exige um passo adicional no processo e é demorado.

Além disso, esta combinação simples inesperadamente evita de modo suficiente a libertação de mirtazapína na cavidade bucal. A superioridade da prevenção de libertação de mirtazapina em comparação com as formulações de acordo cora a arte anterior é mostrada pelo teste in vitro de libertação de fármacos apresentado no Exemplo 3, Os resultados deste teste são também representados na Tabela 1 mostrando que para um pH predominante na cavidade bucal a libertação de mirtazapina a partir do granulado de acordo com a invenção í :oi substancialmente inferior ao de um granulac preparado de acordo comi a EP 0 436 252. No entanto, a li bertação i mediata desejada de mirtazapina ao pH ácido do suco gástrico é atingida com o granulado de acordo com a invenção. 10 ΡΕ1773300

Os grânulos podem ser preparados simplesmente p0r mistura do componente (a) e o agente de enchimento opoi0 nal, e pulverizando uma solução do derivado de celulose (>g sobre a mistura obtida, seguido por secagem e crivagem par. a obtenção de grânulos. A solução do derivado de celulose pode ser Drepa rada utilizando solventes convencionalmente utilizados- - o ’ΓΓ) farmácia. 0 solvente pode ser a água, um solvente orgâr>i0^ ou uma mistura destes. S preferível utilizar uma mistura etanol e água, e em particular o etanol é utilizado com-solvente. evac E muito vantajoso que o processo possa se: a cabo como um processo de um só passo utilizando eqUi_ pamento convencional, tal como um misturador de a‘Jt-, cisalharnento (granulador) , ou qualquer outro equipamento convencional, tal como um granulador de leito fluidizado Os grânulos de acordo com a invenção podem ser utilizados como tal ou podem ser incorporadas em diferentes formas de dosagem, tais como comprimidos, cápsulas ou comprimidos de desintegração bucal. Preferencialmente, os grânulos são utilizados para preparar comprimidos de desintegração bucal.

Assim, numa outra forma de realização preferida, a composição de acordo com a invenção toma a forma de um comprimido de desintegração bucal. 11 ΡΕ1773300 É preferido que este comprimido compreenda também um álcool de açúcar, um agente de desintegração ou combinações destes. Álcoois de açúcar preferidos são sorbitol e manitol. Álcoois de açúcar úteis e misturas destes são revelados em WO 03/051338. Estes materiais também estão disponíveis sob o nome comercial de Pharmaburst, por exemplo Pharmaburst Cl, Pharmaburst BI e Pharmaburst B2 de SPI Pharma. Pharmaburst compreende manitol e sorbitol liofi-lizados e pode adicionalmente compreender um agente de desintegração, tal como a crospovidona. É preferível que o comprimido de desintegração oral compreenda de 1 a 50%, mais preferencialmente de 1 a 40% e ainda mais preferencialmente de 2 a 25% de um agente de desintegração. O agente de desintegração pode ser seleccionado de crospovidona, hidroxipropilato de celulose pouco substituído, silicato de cálcio, glicolato de amido de sódio ou croscarmelose de sódio ou uma combinação destes, com a crospovidona sendo particularmente preferido.

Particularmente preferidos são comprimidos que compreendem combinações de manitol e sorbitol liofilizados com crospovidona. A invenção também se relaciona com um processo para a preparação de comprimidos compreendendo: 12 ΡΕ1773300 (i) granulação da mirtazapina, um seu sal ou solvato com a solução do derivado de celulose (b), (ii) opcionalmente a adição aos grânulos obtidos de álcool de açúcar, um agente de desintegração ou uma combinação destes, e (iii) a compressão dos grânulos de (i) ou da mistura de (ii) para obter comprimidos.

Pode ser utilizada uma atmosfera de um gás inerte neste processo. Para além disso, é possível efetuar o empacotamento numa atmosfera de gás inerte, preferencialmente uma atmosfera de azoto.

Surpreendentemente verificou-se que selecionando os componentes anteriores pode ser preparado um comprimido de desintegração bucal utilizando um processo de compressão muito simples e rápido Estes comprimidos mão necessitam da utilização de agentes de efervescência e desintegram-se em menos de 40 segundos, preferencialmente menos de 30 segundos .

Ao mesmo tempo a mirtazapina é rapidamente libertada num meio ácido e absorvida unicamente pela via gastrointestinal.

Uma composição de acordo com a invenção, e em particular um comprimido, pode ainda compreender agentes auxiliares tal como agentes lubrificantes, adoçantes, e aromatizantes. 13 ΡΕ1773300

Exemplos de lubrificantes adequados são estearato de magnésio, laurilsulfato de magnésio, estearilfumarato de sódio, óleo vegetal hidrogenado, ácido gordo, polietileno-glicol e ácido esteárico.

Exemplos de adoçantes são acessulfame K, sucra-lose, alitame, aspartame, sacarina sódica, glicirrizinato dipotássico, stevia e taumatina.

Agentes aromatizantes podem ser naturais ou de síntese, tal como aroma de laranja, aroma de hortelã e outros semelhantes. A invenção é de seguida ainda ilustrada por referência aos exemplos que se seguem.

Exemplos

Exemplo 1 - Preparação de grânulos de mirtazapina e deri-vado de celulose

Mirtazapina 3 0 mg Lactose 75 mg Etilato de celulose 2,16 mg

Mirtazapina e lactose nas quantidades indicadas acima foram misturadas durante 3 minutos num misturador de alto cisalhamento. Etilato de celulose foi dissolvido em 14,35 mL de etanol (96% m/V) e esta solução foi vaporizada sobre a mistura de pó. A mistura húmida obtida foi ainda 14 ΡΕ1773300 amassada durante 1,5 minutos. A mistura amassada foi então seca a 50°C num secador de leito fluidizado e peneirada para dar grânulos com um tamanho de partícula inferior a 1000 mm.

Exemplo 2 - Preparação de grânulos (Exemplo de referência) mirtazapina 2 4,0 mg Eudragit RS 80,0 mg Hidroxipropilcelulose 8, 0 mg manitol 888,8 mg total 1000,0 mg

Para efeitos de comparação foi repetido o Exemplo 2 da EP 0 436 252. Assim, 80,0 g de Eudragit RS, 8,0 g de hidroxipropilato de celulose e 24 g de mirtazapina foram sucessivamente dissolvidos em 125 mililitros de uma mistura de etanol e acetona (1:1 V/V) . Esta solução foi aplicada sobre 888,0 g de manitol e a mistura obtida foi amassada durante 3 minutos num misturador. A massa resultante foi peneirada através de um peneiro de 2000 mm e seca durante 3 horas a 50°C sob vácuo para dar os grânulos.

Exemplo 3 - Comparação dos perfis de libertação dos exemplos 1 e 2

Neste exemplo o perfil de libertação da mirtazapina do granulado de acordo com o exemplo 2 foi comparado com o do granulado de acordo com o exemplo 1 da invenção. 15 ΡΕ1773300

Para este efeito foi levado a cabo um teste de dissolução in vitro utilizando o teste de dissolução da Farmacopeia dos Estados Unidos, Equipamento 2, método da pá, a 50 rpm em 500 mL de tampão fosfato a pH de 7,2, que simula o pH na cavidade bucal.

Pode ser visto na Tabela I abaixo que após 1 minuto 11% em peso da mirtazapina são libertados do granulado do Exemplo 2 (Referência), enquanto que do granulado do Exemplo 1 (Invenção) só 2% em peso de mirtazapina foram libertados.

Assim, a libertação não desejada de mirtazapina dos grânulos de acordo com a invenção é evitada de um modo muito mais satisfatório do que dos grânulos de acordo com a arte anterior.

Tabela I

Tempo (min) % Média da mirtazapina dissolução in vitro a pH libertada pelo teste de 7,2 Granulado do Exemplo 1 Granulado do Exemplo 2 0 0 0 1 2 11 2 3 22 3 3 32 4 4 39 5 4 43 10 6 55 15 7 60 16 ΡΕ1773300

Exemplo 4 - Comprimidos de desintegração bucal

Grânulos do Exemplo 107,16 mg Pharmaburst® Cl 195,94 mg Aroma de laranja 6,4 mg Aspartame 3,2 mg Estearilfumarato de sódio 6,4 mg

Grânulos do Exemplo 1 foram misturados com as quantidades anteriormente referidas de Pharmaburst® Cl, aroma de laranja, aspartame e estearilo fumarato de sódio num misturador bicónico. A mistura obtida foi comprimida em comprimidos utilizando uma força inferior a 60 N. Os comprimidos assim obtidos apresentam um tempo de desintegração no intervalo de 40 a 20 s. O tempo de desintegração foi medido em água purificada a 37°C de acordo com o método descrito in Ph. Eur. Chapter 2.9.1. Teste A, página 4683, suplemento 4.8 07/2004.

Lisboa, 2 de dezembro de 2013

Claims

ΡΕ1773300 1 REIVINDICAÇÕES 1. Composição farmacêutica sólida para administração oral que compreende (a) mirtazapina ou um seu sal ou solvato, (b) pelo menos um derivado de celulose que é insolúvel em água e que é seleccionado de etilato de celulose ou metilato de celulose, e (c) opcionalmente pelo menos um outro excipiente sendo entendido que o derivado de celulose é considerado insolúvel em água se 1 parte em peso do derivado de celulose necessita de mais de 10,000 partes em peso de água para dissolver a uma temperatura de 20°C.
2. Composição de acordo com a reivindicação 1, que compreende de 0,01 a 25,0 % em peso do derivado de celulose (b).
3. Composição de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que pelo menos uma parte do componente (a) está em contacto com o derivado de celulose (b).
4. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que o outro excipiente (c) é um agente de enchimento. 2 ΡΕ1773300
5. Composição de acordo com a reivindicação 4, em que o agente de enchimento é lactose.
6. Composição de acordo com a reivindicação 4 ou 5, que compreende de 10 a 90 % em peso de agente de enchimento.
7. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, que não compreende poliacrilatos ou polimetacrilatos.
8. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, que está na forma de grânulos.
9. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, que está na forma de um comprimido de desintegração bucal.
10. Composição de acordo com a reivindicação 9, em que o comprimido compreende ainda um álcool de açúcar, um agente de desintegração ou uma combinação destes.
11. Composição de acordo com a reivindicação 9 ou 10, em que o álcool de açúcar é seleccionado de manitol e sorbitol.
12. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 11, em que o agente de desintegração é crospovidona. 3 ΡΕ1773300
13. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 12, que compreende 1 a 50 % em peso de agente de desintegração.
14. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, em que o derivado de celulose (b) evita a libertação do componente (a) na cavidade bucal.
15. Processo para a preparação da composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 14 compreendendo : (i) a granulação da mirtazapina, um seu sal ou solvato com uma solução do derivado de celulose (b), (ii) a adição aos grânulos obtidos de um álcool de açúcar, um agente de desintegração ou uma combinação destes, e (iii) a compressão dos grânulos para obter comprimidos. Lisboa, 2 de dezembro de 2013 1 ΡΕ1773300 REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para conveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento da patente Europeia. Ainda que tenha sido tomado o devido cuidado ao compilar as referências, podem não estar excluídos erros ou omissões e o IEP declina quaisquer responsabilidades a esse respeito. Documentos de patentes citadas na Descrição * WD 0126621 A * EP 0436252 81 * DE 26 «408 * EP 1225174 A > EP 1288152 A * US 29020072602 A * EP 8438282 A * WO 03051338 A Literatura que não é de patentes citada na Descrição * Pb. Etír. My 2804, vot 4,8, 4683