BRPI0717974A2 - Composições farmacêuticas estáveis de um bloqueador dos canais de cálcio e um inibidor de ace - Google Patents

Composições farmacêuticas estáveis de um bloqueador dos canais de cálcio e um inibidor de ace Download PDF

Info

Publication number
BRPI0717974A2
BRPI0717974A2 BRPI0717974-0A2A BRPI0717974A BRPI0717974A2 BR PI0717974 A2 BRPI0717974 A2 BR PI0717974A2 BR PI0717974 A BRPI0717974 A BR PI0717974A BR PI0717974 A2 BRPI0717974 A2 BR PI0717974A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
item
pharmaceutically acceptable
calcium channel
ace inhibitor
composition according
Prior art date
Application number
BRPI0717974-0A2A
Other languages
English (en)
Inventor
Rahul Nagaria Maheshchandra
Abhay Vaidya Anantrao
Ramachandra Srinivasa Achanta Murthy
Sunil Nadkarni Sadanand
Original Assignee
Torrent Pharmaceuticals Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Torrent Pharmaceuticals Ltd filed Critical Torrent Pharmaceuticals Ltd
Priority claimed from PCT/IB2007/003003 external-priority patent/WO2008065485A2/en
Publication of BRPI0717974A2 publication Critical patent/BRPI0717974A2/pt

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
    • A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
    • A61K9/5047—Cellulose ethers containing no ester groups, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/401—Proline; Derivatives thereof, e.g. captopril
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/455—Nicotinic acids, e.g. niacin; Derivatives thereof, e.g. esters, amides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/554—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one sulfur as ring hetero atoms, e.g. clothiapine, diltiazem
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1611—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS ESTÁVEIS DE UM BLOQUEADOR DOS CANAIS DE CÁLCIO E UM INIBIDOR DE ACE.
CAMPO DE INVENÇÃO
A presente invenção se refere a uma composição farmacêutica estável de uma combinação de um bloqueador dos canais de cálcio e um inibidor da enzima conversora de angiotensina (ACE), um processo para preparação e um método para usar essa composição.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Os bloqueadores de canais de cálcio e os inibidores da enzima conversora de angiotensina (ACE) têm sido usados amplamente no tratamento de hipertensão e doenças relacionadas.
A amlodipina, um bloqueador dos canais de cálcio, e seus sais foram divulgados na patente N0. 4, 572,909 dos Estados Unidos da América. Ademais, o sal de besilato de amlodipina foi divulgado na patente No. 4, 879, 15 303 dos Estados Unidos da América. Conhece-se que a amlodipina é de natureza higroscópica e pode se degradar em presença de umidade. Uma das vias principais de degradação é o processo catalítico oxidativo dependente do pH. O 3-etil-5-metil 2-[(2-aminoetoxi)-metil]-4-(2-clorofenil)-6-metilpiridina-3, -5- dicarboxilato (Impureza “D” da fórmula (I)) é tipicamente a causa de 20 preocupação no caso da formulação da amlodipina.
Impureza de amlodipina D (I)
O Ramipril, um inibidor da enzima conversora de angiotensina (ACE), e seus sais fisiologicamente aceitáveis foram divulgados na patente N0. 5, 061,722 dos Estados Unidos da América. A designação química é éster etílico
1 do ácido (2S, 3aS, 6aS)-1-{-(S)-2-[[(S)-N-carboxi-3- fenilpropil] alanil} octahidro-ciclopenta pirrolo-2-carboxílico, e se usa para o tratamento de hipertensão, insuficiência cardíaca e nefropatia. O Ramipril é suscetível à degradação por hidrólise a diácido de ramipril, ácido [(2S, 3aS, 6aS)-1-[(S)-2- [[(S)-2-[[(S)-1-(carboxi)-3-fenilpropil] amino] propanoil] octahidrociclopenta [b] 5 pirrolo-2-carboxílico (Impureza Έ” da fórmula (II)). Este é um metabólito ativo do ramipril e por tanto não requer necessariamente controle na formulação. Também e suscetível a ciclização a ramipril diketopiperazide [etil (2S)-2-[(3S, 5aS, 8aS, 9aS)-3-metil-1,4-dioxodecahidro-2H-ciclopenta [4,5] pirrolo [1,2-a] pirazin-2-il]-4-fenilbutanoato (“Impureza D” da fórmula (III)). Estas impurezas 10 são definidas na Farmacopéia Européia.
Impureza de ramipril E (II)
Impureza de ramipril D (III)
O benazepril, o benazeprilato e seus sais farmaceuticamente aceitáveis
foram divulgados na patente N0. 4, 410, 520 dos Estados Unidos da América, junto com as correspondentes formas de dosificação farmaceuticamente aceitáveis, categorias de dosagem e vias de administração das mesmas, e os conseguintes usos. O benazepril é suscetível à degradação por hidrólise a 20 diácido de benazepril, ácido [(2S)-2-[[(3S)-1-(carboximetil)-2-oxo-4,5-dihidro- 3H-1-benzazepin-3-il] amino]-4 fenillbutanoico] (Impureza “C” da fórmula (VI)). Também se conhece como benazeprilato, que é um metabólito ativo do benazepril.
Impureza de benazepril C (VI)
A combinação de um bloqueador dos canais de cálcio e um inibidor de
ACE é conhecida por proporcionar efeito sinérgico no tratamento de doenças cardiovasculares como à hipertensão. Poderia ser desejável preparar uma combinação farmacêutica com uma dose fixa de um bloqueador dos canais de cálcio como amlodipina e um inibidor de ACE, como ramipril ou benazepril para 10 o melhor cumprimento dos pacientes que tomem esta combinação. Mas a preparação da combinação farmacêutica em dose fixa estável de amlodipina e ramipril ou amlodipina e benazepril é difícil de preparar, devido à incompatibilidade dos ingredientes ativos. O ramipril pode mostrar mais problemas em relação á estabilidade durante a formulação que o benazepril. 15 Ramipril mostra uma tendência á instabilidade em formulações farmacêuticas dependendo do excipiente usado, o processo de fabricação e armazenamento; alta temperatura, umidade e compressão, são os fatores que determinam a estabilidade de formulações com ramipril.
A patente N0. 6, 162, 802 dos Estados Unidos da América, reivindica 20 uma composição farmacêutica que consiste de amlodipina e benazepril de modo que os dois fármacos estão fisicamente separados entre si. A especificação da patente revela que a separação física de amlodipina e benazepril é necessária porque eles são substâncias incompatíveis. Há sido mostrado que a separação física dos dois fármacos se consegue de várias 25 maneiras: revestimento dos pellets com um ingrediente ativo, antes de se incorporar em um comprimido do outro ingrediente, revestimento dos pellets de cada ingrediente ativo separadamente e depois encher as cápsulas, revestimento dos pellets com um ingrediente ativo e encher a cápsula contendo um outro ingrediente ativo em forma de pó, mediante a microemcapsulação de cada ingrediente ativo separadamente para assegurar que os dois fármacos 5 não entrem em contato entre si e depois misturar juntos para uso em um comprimido ou cápsula, uso de um dispositivo transdérmico de dobros ou múltiplos compartimentos, etc.
O pedido de patente BR 00/03282 assinada a Libbs Pharmaceuticals Ltd. divulga a associação farmacêutica de amlodipina e 10 ramipril para tratamento de hipertensão arterial e prevenção de doenças cardiovasculares, como infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral e insuficiências cardíacas e renais. O relatório da patente revela a composição na qual a amlodipina e o ramipril são fisicamente separados. O relatório da patente revela uma forma de dosagem em cápsulas com dois tipos de grânulos 15 revestidos (grânulos de amlodipina e grânulos de ramipril), a forma de dosagem em cápsulas com dois comprimidos revestidos (um comprimido revestido de amlodipina e um comprimido revestido de ramipril) e o comprimido revestido que inclui amlodipina e ramipril separados por uma camada inerte.
O pedido de patente WO 06/85208 concedida a Ranbaxy 20 Laboratories Limited divulga uma forma de dosagem sólida de amlodipina e benazepril, na qual a forma de dosagem tem dois componentes. O primeiro componente, que inclui amlodipina ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, é substancialmente livre de fosfato dicálcico, e o segundo componente inclui benazepril ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis. A forma de dosagem 25 tem menor concentração da impureza D que em torno de 0,2% (w/w) após três meses a 40°C e 75% RH.
O pedido de patente WO 06/85208 concedido a Lupin Limited divulga as composições farmacêuticas estáveis de amlodipina ou seu sai farmaceuticamente aceitável e benazepril ou seu sal farmaceuticamente aceitável que se caracterizam porque os dois fármacos não estão fisicamente separados um do outro. A estabilização se consegue usando excipientes distintos dos carbonatos e fosfatos de metais alcalinos e alcalino-terrosos e estes excipientes, que aumentam o pH do microambiente sobre 5. A aplicação também assevera que a combinação de amlodipina- benazepril pode ser incompatível com carbonatos e fosfatos de metais alcalinos e alcalino-terrosos.
O relatório da patente também assevera que os excipientes, nos quais aumentam o pH da mistura sobre 5, resultam em uma mudança da cor da mistura de pré-formulação. Esses excipientes incluem meglumina e carbonatos e fosfatos de metais alcalinos e alcalino-terrosos.
Foi surpreendentemente achado que pode se preparar uma composição estável de uma combinação de amlodipina e um inibidor de ACE usando agentes basificantes sem necessidade de separação física dos dois ingredientes ativos e sem comprometer a estabilidade.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Em um aspecto proporciona uma composição farmacêutica estável incluindo:
a) Um bloqueador dos canais de cálcio;
b) Um inibidor de ACE;
c) Um ou mais agentes basificantes; e
d) Opcionalmente um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis
Na qual o bloqueador dos canais de cálcio e o inibidor de ACE não estão fisicamente separados.
Em outro aspecto, esta proporciona uma composição farmacêutica estável incluindo:
i. 1-15% por peso de um bloqueador dos canais de cálcio;
ii. 1-15% por peso de um inibidor de ACE;
iii. 1-10% por peso de hidroxipropilmetilcelulose;
iv. 30-90% por peso de celulose microcristalina; e
v. 0,1-10% por peso de carbonato de magnésio Na qual o bloqueador dos canais de cálcio e o inibidor de ACE não estão fisicamente separados.
Em um aspecto adicional, esta proporciona um método para o tratamento de hipertensão no qual o método inclui aplicar uma composição farmacêutica estável a um paciente que a necessita, incluindo:
a) Um bloqueador dos canais de cálcio;
b) Um inibidor de ACE;
c) Um ou mais agentes basificantes; e
d) Opcionalmente um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis,
No qual o bloqueador dos canais de cálcio e o inibidor de ACE não estão fisicamente separados.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
O termo “composição farmacêutica estável” tal como se usa aqui, 15 refere-se à composição de um bloqueador dos canais de cálcio e um inibidor de ACE, na qual as impurezas não superem os requerimentos regulamentares do país de interesse. Por exemplo, composição farmacêutica estável se refere às composições incluindo concentração da impureza D de amlodipina menor que 0,2% w/w e concentração da impureza D de ramipril menor que 0,2% w/w 20 quando se armazena a 30°C e 65% de umidade relativa (RH) por um período de um mês. Por exemplo, composição farmacêutica estável se refere às composições incluindo concentração da impureza D de amlodipina menor que
0,2% w/w e concentração da impureza C de benazepril menor que 3% w/w quando se armazena a 30°C e 65% de umidade relativa (RH) por um período de um mês.
O termo “amlodipina” tal como se usa aqui inclui a base livre de amlodipina e seus sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis das mesmas. Também contempla as formas anidras, as formas hidratadas, diferentes formas cristalinas, a forma amorfa, enantiômeros da amlodipina ou seus sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis ou misturas das mesmas. A amlodipina pode estar presente em uma quantidade que vai desde o 1% até o 15% do peso na composição.
O termo “inibidor de ACE” tal como se usa aqui inclui inibidores da 5 enzima conversora de angiotensina selecionados de ramipril, benazepril, captopril, enalapril, quinapril, perindopril, lisinopril, fosinopril, trandolapril, moexipril e seus sais farmaceuticamente aceitáveis. O inibidor de ACE pode estar presente em uma quantidade que vai desde o 1% até o 15% do peso na composição.
O término “ramipril” tal como se usa aqui inclui a base livre de
ramipril, ramiprilato, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis ou misturas das mesmas.
Os bloqueadores de canais de cálcio são compostos que trabalham bloqueando canais de cálcio sensíveis à voltagem no coração, e os vasos 15 sanguíneos. Isto impede que aumentem muito os níveis de cálcio quando estes se estimulam, e conduze à menor contração. Isto diminui a resistência periférica total por dilatação dos vasos sanguíneos, e diminui o gasto cardíaco por abatimento da força de contração. Devido a que baixa a resistência e o gasto, também baixa a pressão arterial. Com a pressão arterial baixa, o 20 coração não tem que trabalhar tanto, aliviando assim os problemas das cardiomiopatias e a doença coronária. Ao contrário dos beta-bloqueantes, o coração ainda tem resposta à estimulação do sistema nervoso simpático, por isso a pressão arterial se pode manter más eficientemente.
O termo “bloqueadores dos canais de cálcio” tal como se usa aqui inclui 25 (1) bloqueadores dos canais de cálcio de tipo dihidropiridinas incluindo (a) Amlodipina (Norvasc), (b) Felodipina (PIendiI)1 (c) Nicardipina (Cardene, Carden SR), (d) Nifedipina (Procardia, Adalat), (e) Nimodipina (Nimotop), (f) Nisoldipina (Sular), (g) Nitrendipina (Cardif, Nitrepin), (h) Lacidipina (Motens), e (i) Lercanidipina (Zanidip); (2) bloqueadores dos canais de cálcio de tipo 30 fenilalquilaminas incluindo (a) Verapamil (Calan, lsoptin), e (b) Gallopamil (D600); e (3) bloqueadores dos canais de cálcio de tipo benzotiazepinas incluindo Diltiazem (Cardizem). Os bloqueadores dos canais de cálcio podem estar presentes em uma quantidade que vai desde 1% até 15% do peso na composição.
O termo “agente basificante” tal como se usa aqui se refere os
compostos que tem pH maior de 6,0 e são capazes de aumentar o pH da formulação a mais de 6,0. Preferentemente, o agente basificante inclui carbonatos, fosfatos, óxidos ou hidróxidos de metais alcalinos e alcalino- terrosos. Os carbonatos de metais alcalinos e alcalino-terrosos incluem 10 carbonato de sódio, bicarbonato de sódio, carbonato de cálcio, ou carbonato de magnésio. Os fosfatos de metais alcalinos e alcalino-terrosos incluem fosfato de sódio, fosfato dissódico, fosfato trissódico, fosfato de cálcio dibásico, ou fosfato de cálcio anidro. Os óxidos de metais alcalinos e alcalino-terrosos incluem oxido de magnésio e oxido de alumínio. O agente basificante pode 15 estar presente em uma quantidade que vai desde 0,1% até 10% do peso na composição. Seria evidente para uma pessoa qualificada na técnica que alguns agentes basificantes podem ser usados como diluentes a concentrações mais altas.
O termo núcleo tal como se usa aqui inclui glóbulos de açúcar, esferas de açúcar inertes (non-pareil seeds), beads inertes, pellets inertes, grânulos, flocos, comprimidos, e similares.
O termo “não separados fisicamente” pretende dizer que o bloqueador dos canais de cálcio e o inibidor de ACE estão presentes juntos em uma unidade única ou em uma fase única na composição. Separação física é 25 descrita na patente N0. 6,162, 802 dos Estados Unidos da América, [coluna 3, líneas 50 a 58]. Isto pode ser conseguido mediante um dos muitos métodos usados na área de conhecimento, como comprimidos de duas camadas, pellets revestidos com um agente incorporados a um comprimido do outro agente, pellets revestidos separadamente com cada agente em umas cápsulas ou 30 comprimido, pellets revestidos de um agente em cápsulas junto com o pó do outro agente, cada agente micro-encapsulado separadamente e depois misturado juntos para uso em um comprimido ou cápsula, uso de um dispositivo transdérmico de dobros ou múltiplos compartimentos, etc. Devido à incompatibilidade, os produtos da combinação entre os dois agentes em uma solução injetável não são aceitáveis realmente. Por exemplo, a amlodipina e o 5 inibidor de ACE estão fisicamente separados segundo foram divulgados nas composições da patente N0. 6, 162, 802 dos Estados Unidos da América y na solicitação da patente brasileira BR 00/03282.
As composições farmacêuticas segundo se descrevem aqui podem incluir um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis selecionados entre diluente, desintegrante, unificador, agente formador de filme, lubrificante, e similares.
O diluente pode ser selecionado entre celulose em polvo, celulose microcristalina, celulose microcristalina silicificada, amido, dextrose, açúcares, como Iactose ou sucrose, álcoois de açúcar como manitol, sorbitol ou eritritol, ou misturas das mesmas. O diluente pode estar presente em uma quantidade que vai desde 1 % até 90% do peso na composição.
O desintegrante pose ser selecionado entre croscarmelose sódica, glicolato de amido sódico, amido pregelatinizado, carboximetil celulose sódica, celulose microcristalina, polivinilpirrolidona entrecruzada ou misturas das mesmas. O desintegrante pode estar presente em uma quantidade que vai desde 1 % até 10% do peso na composição.
O unificador pode ser selecionado entre hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, carbômeros, dextrines, etilcelulose, metilcelulose, goma-laca (Shellac), zein, gelatina, polimetacrilatos, 25 polivinilpirrolidona, amido pregelatinizado, alginato sódico, gomas, resinas sintéticas, e similares. O unificador pode estar presente em uma quantidade que vai desde 0,1% até 10% do peso na composição.
O agente formador de filme pode ser selecionado entre hidroxipropilmetilcelulose, polivinilpirrolidona, gelatina, hidroxipropilcelulose, óxido de polietileno, hidroxietilcelulose, alginato sódicos, e similares. O agente formador de filme pode ser usado em camada selada, camada separadora, camada de filme, e similares.
O lubrificante / anti-aderente pode ser selecionado entre talco, estearatos de metais como estearato de magnésio, estearato de cálcio ou 5 estearato de zinco, dióxido de silicone coloidal, dióxido de silicone dividido finamente, acido esteárico, óleo vegetal hidrogenado, palmitoestearato de glicerol, monoestearato de glicerol, behenato de glicerol, polietilenglicois, amido, estearil fumarato de sódio, óleo mineral, trissilicato de magnésio, ou misturas das mesmas. O lubrificante / anti-aderente pode estar presente em 10 uma quantidade que vai desde 0,1 % até 10% do peso na composição.
Uma realização divulga uma composição farmacêutica estável incluindo:
a) Um bloqueador dos canais de cálcio;
b) Um inibidor de ACE;
c) Um ou mais agentes basificantes
d) Opcionalmente um ou mais excipientes farmaceuticamente
aceitáveis
Na qual o bloqueador dos canais de cálcio e o inibidor de ACE não estão fisicamente separados entre si e a composição tem um pH maior de 6,0.
Outra realização divulga uma composição farmacêutica estável incluindo:
a) Amlodipina;
b) ramipril / benazepril;
c) Um ou mais agentes basificantes; e
d) Opcionalmente um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis;
Na qual a amlodipina e o ramipril / benazepril não estão fisicamente separados entre si e a composição tem um pH de mais de 6,0. Outra realização divulga uma composição farmacêutica estável incluindo:
i. 1-30% por peso de amlodipina,
ii. 1-30% por peso de ramipril / benazepril,
iii. 1-20% por peso de hidroxipropilmetilcelulose,
iv. 10-90% por peso de celulose microcristalina, e
v. 0,1-10% por peso de carbonato de magnésio
Na qual a amlodipina e o ramipril / benazepril não estão fisicamente separados entre si e a composição tem um pH de mais de 6,0.
Outra realização divulga um processo para a preparação de uma
composição farmacêutica estável na qual o processo inclui os passos de:
Misturar um bloqueador dos canais de cálcio, um inibidor de ACE, um ou mais agentes basificantes e opcionalmente um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis,
Granulação de mistura;
Secado dos grânulos;
Opcionalmente misturar os grânulos com um o mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, e encher as cápsulas com os grânulos.
Outra realização divulga um processo para a preparação de uma composição farmacêutica estável na qual o processo inclui os passos de:
Misturar um bloqueador dos canais de cálcio, um inibidor de ACE, um ou mais agentes basificantes e opcionalmente um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis,
Granulação de mistura para obter massa úmida,
Extrusão de massa úmida para obter os pellets,
Opcionalmente misturar os pellets com um o mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, e encher as cápsulas com os pellets. Outra realização divulga um processo para a preparação de uma composição farmacêutica estável na qual o processo inclui os passos de:
Misturar um bloqueador dos canais de cálcio, um ou mais agentes basificantes e opcionalmente um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis,
Granulação de mistura para obter massa úmida,
Extrusão de massa úmida para obter os pellets,
Revestimento dos pellets com um inibidor de ACE, e
Encher as cápsulas com os pellets revestidos.
Ainda outra realização divulga um processo para preparação de uma composição farmacêutica estável na qual o processo inclui os passos de:
Misturar um bloqueador dos canais de cálcio, um ou mais agentes basificantes e opcionalmente um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis,
Granulação de mistura para obter massa úmida,
Extrusão de massa úmida para obter os pellets,
Revestimento dos pellets com um inibidor de ACE, e
Opcionalmente misturar os pellets com um o mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, e encher as cápsulas com os pellets revestidos.
Outra realização adicional divulga um processo para preparação de uma composição farmacêutica estável na qual o processo inclui os passos de:
Misturar um bloqueador dos canais de cálcio e um inibidor de ACE com um ou mais agentes basificantes e opcionalmente um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis,
Revestimento de um núcleo com a mistura, Opcionalmente misturar o núcleo revestido com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, encher as cápsulas com os núcleos revestidos.
As composições farmacêuticas como se descrevem aqui podem ser ilustradas por os exemplos seguintes nos quais não devem ser interpretados como Iimitantes do campo da invenção.
EXEMPLO COMPARATIVO
Ingredientes Qt. em mg Camada selada de glóbulos de açúcar Glóbulos de açúcar 65,00 Hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) 5,00 Talco 2,00 Água purificada q.s. Total 72,00 Revestimento de fármaco de glóbulos revestidos com camada selada Glóbulos revestidos com camada selada 72,00 Ramipril 5,00 Besilato de amlodipina 6,93 Hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) 10,17 Carbonato de magnésio 1,00 Água purificada q.s. Total 95,10 Revestimento tipo filme das esferas revestidas de fármaco Revestimento tipo filme das esferas revestidas de fármaco 95,10 Hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) 8,00 Talco 2,90 Água purificada q.s. Total 106,00 PROCEDIMENTO: A HPMC e o talco foram dispersos em água e a suspensão foi usada para revestir glóbulos de açúcar para assim produzir uma camada selada. O Ramipril, o besilato de amlodipina, a HPMC e o fosfato de sódio foram misturados e dispersos em água, e a suspensão foi usada para revestir glóbulos de açúcar revestidos com camada selada para obter pellets. Os pellets foram revestidos com uma suspensão de HPMC e talco em água, secados, e usados para encher uma cápsula de tamanho apropriado. O pH dos pellets foi 5.20.
EXEMPLO 1
Ingredientes Qt. em mg Ramipril 5,00 Besilato de amlodipina 6,93 Celulose microcristalina 62,49 Carbonato de magnésio 0,55 Colorante 0,03 Água purificada q.s. Total 75,00 10
PROCEDIMENTO: O ramipril, o besilato de amlodipina, a celulose microcristalina, o carbonato de magnésio e o colorante foram tamisados e misturados em um misturador-granulador rápido. A mistura foi granulada com água purificada para obter uma massa úmida. Essa massa úmida foi passada por uma extrusora e o produto extrusado foi submetido à esferonização para obter pellets do tamanho requerido. Os pellets foram secados e usados para encher uma cápsula do tamanho adequado. O pH dos pellets foi 8,40.
EXEMPLO 2
Ingredientes Qt. em mg Ramipril 5,00 Besilato de amlodipina 6,93 Celulose microcristalina 56,72 Carbonato de magnésio 1.35 Água purificada q.s. Hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) 5,20 Talco 1,29 Colorante 0,01 Água purificada q.s. Total 76,50 PROCEDIMENTO: O ramipril, o besilato de amlodipina, a celulose microcristalina e o carbonato de magnésio foram tamisados e misturados em um misturador-granulador rápido. A mistura foi granulada com água purificada e os grânulos obtidos foram secados e medidos. Uma suspensão de 5 revestimento foi preparada misturando HPMC1 talco e colorante com água purificada e os grânulos foram revestidos dispersando um spray da suspensão sobre os grânulos. Os grânulos revestidos foram usados para encher uma cápsula do tamanho adequado. O pH dos grânulos foi 8.40.
EXEMPLO 3
10
15
Ingredientes Qt. em mg Ramipril 5,00 Besilato de amlodipina 6,93 Celulose microcristalina 57,25 Carbonato de magnésio 0,82 Água purificada q.s. Hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) 20,00 Talco 5,00 Água purificada q.s. Total 95,00 PROCEDIMENTO: O ramipril, o besilato de amlodipina, a celulose
microcristalina e o carbonato de magnésio foram tamisados e misturados em um misturador-granulador rápido. A mistura foi granulada com água purificada e os grânulos obtidos foram secados e medidos. Uma suspensão de revestimento foi preparada misturando HPMC e talco com água purificada e os grânulos foram revestidos dispersando um spray da suspensão sobre os grânulos. Os grânulos revestidos foram usados para encher uma cápsula do tamanho adequado. EXEMPLO 4
Ingredientes Qt/ Cap(mg) Esferas de amlodipina Besilato de amlodipina 6,93 fosfato dibásico de cálcio 5,00 Celulose microcristalina 60,57 carbonato de magnésio 2,50 Água purificada q.s. Total 75,00 Revestimento de esferas de amlodipina com ramipril Ramipril 5 Oxido de magnésio 2,5 Hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) 10 Talco 7,50 Água purificada q.s. Total 25,00 Revestimento de esferas revestidas de fármaco Hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) 20,00 Talco 10,00 Água purificada q.s. Total 130,00 PROCEDIMENTO: O besilato de amlodipina, o fosfato dibásico de cálcio, a celulose microcristalina e o carbonato de magnésio forma tamisados e misturados em um misturador-granulador rápido. A mistura foi granulada com 5 água purificada para obter uma massa úmida. Essa massa úmida foi passada por uma extrusora e o produto extrusado foi submetido à esferonização para obter pellets do tamanho requerido. O ramipril, a HPMC e o talco foram misturados e dispersos em água e a suspenção foi usada para revestimento nas esferas de amlodipina para obter pellets. Os pellets foram secados e 10 usados para encher uma cápsula do tamanho adequado. O pH dos pellets foi 9.80. EXEMPLO 5
Ingredientes Qt. em mg Benazepril 5,00 Besilato de amlodipina 6,93 Celulose microcristalina 56,72 Carbonato de magnésio 1,35 Agua purificada q.s. Hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) 5,20 Talco 1,30 Água purificada q.s. Total 76,50 PROCEDIMENTO: O benazepril, o besilato de amlodipina, a celulose microcristalina e o carbonato de magnésio foram tamisados e misturados em um misturador-granulador rápido. A mistura foi granulada com água purificada e os grânulos obtidos foram secados e medidos. Uma suspenção de revestimento foi preparada misturando HPMC e talco com água purificada e os grânulos foram revestidos dispersando um spray da suspensão sobre os grânulos. Os grânulos revestidos foram usados para encher uma cápsula de tamanho adequado.
10
EXEMPLO 6
Ingredientes Qt. em mg Camada selada de glóbulos de açúcar Glóbulos de açúcar 65,00 Hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) 5,00 Talco 2,00 Água purificada qs. Total 72,00 Revestimento de fármaco de glóbulos revestidos com camada selada Glóbulos revestidos com camada selada 72,00 Ramipril 5,00 Besilato de amlodipina 6,93 Hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) 10,17 Carbonato de magnésio 1,00 Água purificada qs. Total 95,10 Revestimento tipo filme das esferas revestidas de fármaco Revestimento tipo filme das esferas revestidas 95,10 de fármaco Hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) 8,00 Talco 2,90 Água purificada q.s. Total 106,00 PROCEDIMENTO: A HPMC e o talco foram dispersados em água e a suspenção foi usada para revestir glóbulos de açúcar para assim produzir uma camada selada. O ramipril, o besilato de amlodipina, a HPC e o carbonato de magnésio foram misturados e dispersados em água e a suspenção foi usada 5 para revestir glóbulos de açúcar revestidos com camada selada para obter pellets. Os pellets foram revestidos com uma suspenção de HPMC e talco em água, secados e usados para encher uma cápsula de tamanho apropriado. Espera-se que o pH do pellets seja mais de 6.
EXEMPLO 7
Ingredientes Qt. in mg Benazepril 5,0 Besilato de amlodipina 5,0 Celulose microcristalina 56,5 Carbonato de magnésio 3,5 Água purificada q.s. Hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) 11,0 Talco 2,97 Amarelo de quinoleína 0,03 Água purificada q.s. Total 84,00 PROCEDIMENTO: O benazepril, o besilato de amlodipina, a celulose microcristalina e o carbonato de magnésio foram tamisados e misturados em um misturador-granulador rápido. A mistura foi granulada com água purificada e os grânulos obtidos foram secados e medidos. Uma suspenção 15 de revestimento foi preparada dispersando HPMC, talco e amarelo de quinoleína em água purificada e os grânulos foram revestidos dispersando um spray da suspensão sobre os grânulos. Os grânulos revestidos foram usados para encher uma cápsula de tamanho adequado. O pH dos grânulos foi 7,9. Tabela 1: Estudo de estabilidade para exemplo 7
Condição Ambiente 30° C / 65 % RH 30° C / 65 % RH Impureza (%w/w) Inicial 15 Dias 1 Mês Amlodipina 0,03 0,03 0,02 Impureza D Benazepril 0,08 0,25 0,34 Impureza C 10
15
As composições foram submetidas a estudos de estabilidade em condições de 30°C e 65% de umidade relativa e o nível de impurezas foi medido em intervalos regulares. As impurezas foram determinadas mediante cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC) usando a fase estacionária e a fase móvel nas condições seguintes:
Fase móvel
Coluna Fluxo Detecção Temp. Forno : Volumem de inj. Tempo de corrida Diluente
A: Tampão B: Acetonitrilo
C18, Waters 250mm X 4,6mm; 5μ
1.0 ml/min
A 210 nm
50° C
20μΙ
120 Minutes.
Tampão: Acetonitrilo (50:50)
20
O tampão pode ser preparado dissolvendo 1,36 g de fosfato dihidrogênio potássio em 1000 ml de água. 1g de sal de sódio do ácido octano sulfónico se agrega á solução e é submetida à sonicação. Ajusta-se pH a 2,5 ± 0,05 com ácido ortofosfórico (10%v/v).
Programa de gradiente:
Tempo Fase móvel A Fase móvel B (min) 0,01 70 30 30,00 70 30 50,00 60 40 70,00 50 50 80,00 50 50 90,00 40 60 100,00 40 60 105,00 70 30 120,00 70 30 A solução padrão foi preparada fazendo uma solução contendo Impureza D de ramipril impureza E de ramipril e impureza D de amlodipina em uma concentração de 2,5 ppm em diluente. A solução de teste foi preparada dissolvendo o conteúdo das cápsulas em diluente para obter uma concentração 5 final de 500 ppm de ramipril e amlodipina. O padrão e a solução de teste foram injetados separadamente e os cromatogramas foram registrados. O nível de impurezas no teste foi calculado comparando com o cromatograma do padrão.
Os resultados dos estudos de estabilidades para os exemplos 2, 3 e 4 e o exemplo comparativo estão resumidos na Tabela 2:
Tabela 2: Estudos de estabilidades para exemplos 2, 3, 4 e exemplo comparativo.
Exemplo 2 Exemplo 3 Exemplo 4 Exemplo comparativo Condição Ambiente 30° C/ Ambiente 30° C/ Ambiente 30° C/ Ambiente 30° C/ 65 % RH 65 % RH 65 % RH 65 % RH Impureza Inicial 1M 2M Inicial 2M Inicial 2 M Inicial 1 M (%w/w) Impureza D 0,08 0,10 0,10 0,12 0,15 ND* 0,12 0,10 0,13 de amlodipina Impureza D 0,13 o,ie 0,12 ND* ND* 0,14 ND* 0,41 1,29 de ramipril Impureza E 0,04 0,5£ 0,58 0,26 0,60 0,81 ND* ND* de ramipril [*ND=não detectado ou abaixo do nível de quantificação]

Claims (10)

1. Composição farmacêutica estável que compreende: (a) um bloqueador dos canais de cálcio; (b) um inibidor de ACE; (c) Um ou mais agentes basificantes; e (d) opcionalmente, um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, caracterizado pelo fato de que o bloqueador do canal de cálcio e o inibidor ACE não estão fisicamente separados.
2. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o bloqueador dos canais de cálcio contem um componente selecionado de um grupo que contêm amlodipina, lodipina, nicardipina, nifedipina, nimodipina, nisoldipina, nitrendipina, lacidipina, lercanidipina, verapamil, gallopamil, diltiazem, seus sais farmaceuticamente aceitáveis ou combinações das mesmas.
3. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o inibidor ACE contêm um componente selecionado de um grupo que contem ramipril, benazepril, captopril, enalapril, quinapril, perindopril, lisinopril, fosinopril, trandolapril, moexipril, seus sais farmaceuticamente aceitáveis ou combinações das mesmas.
4. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o inibidor de ACE é ramipril e o bloqueador dos canais de cálcio e amlodipina.
5. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a composição tem um pH maior de 6,0.
6. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o agente basificador contêm carbonatos fosfatos, óxidos ou hidróxidos de metais alcalinos e alcalino-terrosos, ou combinações dos mesmos.
7. Composição segundo a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a composição tem forma de um comprimido ou uma cápsula.
8. Processo de preparação de uma composição farmacêutica estável, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o processo inclui: (i) misturar o bloqueador de canais de cálcio, um inibidor de ACE, um o mais agentes basificadores e opcionalmente um o mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis; (ii) granular a mistura do item (i); (iii) secar os grânulos do item (ii); (iv) opcionalmente misturar os grânulos do item (iii) com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, e (v) usar os grânulos do item (iii) ou o produto de item (iv) para encher uma cápsula
9. Processo de preparar uma composição farmacêutica estável de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o processo inclui: (i) misturar o bloqueador dos canais de cálcio, o inibidor de ACE, um o mais agentes basificadores e opcionalmente um o mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis; (ii) granular a mistura do item (i) para obter uma massa úmida.; (iii) extrusão de massa úmida para obter pellets. (iv) opcionalmente misturar os pellets do item (iii) com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, e (v) usar os grânulos do item (iii) ou o produto do item (iv) para encher as cápsulas
10. Processo de preparar uma composição farmacêutica estável, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o processo inclui: (i) misturar o bloqueador dos canais de cálcio, um inibidor de ACE, um ou mais agentes basificadores e opcionalmente um o mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis; (ii) revestir um núcleo com a mistura de item (i). (iii) opcionalmente misturar o núcleo revestido do item (ii) com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, e (iv) usar o produto de item (ii) para encher as cápsulas.
BRPI0717974-0A2A 2006-10-19 2007-10-10 Composições farmacêuticas estáveis de um bloqueador dos canais de cálcio e um inibidor de ace BRPI0717974A2 (pt)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN1732MU2006 2006-10-19
IN1732/MUM/2006 2006-10-19
US11/636,536 US20080096863A1 (en) 2006-10-19 2006-12-11 Stable pharmaceutical compositions of calcium channel blocker and an ACE inhibitor
US11/636,536 2006-12-11
PCT/IB2007/003003 WO2008065485A2 (en) 2006-10-19 2007-10-10 Stable pharmaceutical compositions of a calcium channel blocker and an ace inhibitor

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BRPI0717974A2 true BRPI0717974A2 (pt) 2013-11-12

Family

ID=39318708

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BRPI0717974-0A2A BRPI0717974A2 (pt) 2006-10-19 2007-10-10 Composições farmacêuticas estáveis de um bloqueador dos canais de cálcio e um inibidor de ace

Country Status (2)

Country Link
US (1) US20080096863A1 (pt)
BR (1) BRPI0717974A2 (pt)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010026470A1 (en) * 2008-09-04 2010-03-11 Aurobindo Pharma Limited Stable dosage forms of antihypertensive agents
MX2012009689A (es) * 2010-02-24 2012-09-12 Sanofi Aventis Deutschland Formulaciones farmaceuticas solidas de ramipril y besilato de amlodipino y su preparacion.
GB2595203A (en) * 2020-03-03 2021-11-24 Alkaloid Ad Skopje Formulation
CN117538462B (zh) * 2024-01-10 2024-03-26 地奥集团成都药业股份有限公司 一种氨氯地平贝那普利胶囊有关物质的检测方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3226768A1 (de) * 1981-11-05 1983-05-26 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(3.3.0)-octan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung
US4410520A (en) * 1981-11-09 1983-10-18 Ciba-Geigy Corporation 3-Amino-[1]-benzazepin-2-one-1-alkanoic acids
DK161312C (da) * 1982-03-11 1991-12-09 Pfizer Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-aminoalkoxymethyl-4-phenyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylsyreestere eller syreadditionssalte deraf samt phthalimidoderivater til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden
GB8608335D0 (en) * 1986-04-04 1986-05-08 Pfizer Ltd Pharmaceutically acceptable salts
US6162802A (en) * 1992-03-10 2000-12-19 Papa; Joseph Synergistic combination therapy using benazepril and amlodipine for the treatment of cardiovascular disorders and compositions therefor
US6499984B1 (en) * 2000-05-22 2002-12-31 Warner-Lambert Company Continuous production of pharmaceutical granulation

Also Published As

Publication number Publication date
US20080096863A1 (en) 2008-04-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100866720B1 (ko) 항치매 약물의 안정화 방법
ES2452019T3 (es) Comprimido bicapa que comprende telmisartán y amlodipino
ES2895918T3 (es) Composiciones farmacéuticas orales de dabigatrán etexilato
CA1146866A (en) Process for the production of sustained release pharmaceutical composition of solid medical material
WO2009034541A9 (en) Controlled release pharmaceutical dosage forms of trimetazidine
CA2586760A1 (en) Stabilized ramipril compositions and methods of making
ES2656412T3 (es) Nueva combinación
CA2631233A1 (en) Ganaxolone formulations and methods for the making and use thereof
JP6339089B2 (ja) 非晶質トルバプタンを含有する経口投与懸濁剤
JP2019069981A (ja) イルベサルタンとアムロジピンまたはその塩を含有する医薬組成物
JP7444967B2 (ja) ４－アミノ－３－置換ブタン酸誘導体の安定化製剤
JP5933268B2 (ja) 品質が向上した経口剤
ES2756711T3 (es) Formulaciones estabilizadas de compuestos del SNC
ES2417330T3 (es) Minicomprimidos farmacéuticos para la liberación sostenida de acetato de flecainida
WO2008065485A2 (en) Stable pharmaceutical compositions of a calcium channel blocker and an ace inhibitor
BRPI0717974A2 (pt) Composições farmacêuticas estáveis de um bloqueador dos canais de cálcio e um inibidor de ace
KR20160021095A (ko) 탐술로신 또는 이의 염의 약학 조성물
BR112014020184B1 (pt) Preparação farmacêutica que contém anlodipina e ra-mipril
KR20120130761A (ko) 라미프릴 및 암로디핀 베실레이트의 고형 약제학적 제형, 및 이의 제조
ES2650468T3 (es) Una composición farmacéutica que contiene un inhibidor de la ECA y un bloqueador de los canales de calcio
PT1773300E (pt) Composições farmaceuticas sólidas compreendendo mirtazapina
ES2860694T3 (es) Composición farmacéutica de liberación sostenida que contiene rivastigmina
WO2015022559A1 (en) Pharmaceutical composition containing rosuvastatin and ramipril
WO2007128495A2 (en) Solid pharmaceutical composition of gabapentin
US20120064155A1 (en) Oral pharmaceutical composition for use in respiratory diseases

Legal Events

Date Code Title Description
B08F Application fees: application dismissed [chapter 8.6 patent gazette]

Free format text: REFERENTE A 7A ANUIDADE.

B08K Patent lapsed as no evidence of payment of the annual fee has been furnished to inpi [chapter 8.11 patent gazette]

Free format text: REFERENTE AO DESPACHO 8.6 PUBLICADO NA RPI 2277 DE 26/08/2014.