PT1761266E

PT1761266E - Compostos, formulações, e métodos para tratamento ou prevenção de distúrbios inflamatórios da pele

Info

Publication number: PT1761266E
Application number: PT57547549T
Authority: PT
Inventors: Thomas M Rossi; Jack A Dejovin
Original assignee: Galderma Pharma Sa
Priority date: 2004-05-25
Filing date: 2005-05-25
Publication date: 2013-06-04
Also published as: EP1761266A2; KR101257046B1; JP2008500356A; DK1761266T3; WO2005115395A3; NZ552325A; SI1761266T1; PL1761266T3; ES2647618T3; WO2005115395A2; CA2567401C; JP4955543B2; AU2005247467A1; CA2824612A1; EP2481412A1; CA2824612C; CN101426502A; EP2481412B1; JP2012072176A; BRPI0511519A

Description

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DESCRIÇÃO " COMPOSTOS, FORMULAÇÕES, E MÉTODOS PARA TRATAMENTO OU PREVENÇÃO DE DISTÚRBIOS INFLAMATÓRIOS DA PELE"

CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção é dirigida às composições para utilização em métodos para o tratamento tópico ou prevenção de distúrbios inflamatórios da pele, conforme definido na reivindicação 1 em anexo. Os compostos e métodos ensinados pela presente invenção são particularmente úteis para o tratamento ou a prevenção dos distúrbios inflamatórios da pele e dos sintomas associados às mesmas.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

Muitas pessoas são afetadas por distúrbios inflamatórios da pele o que resulta em erupções cutâneas de mau aspeto e dolorosas, acne, veias vermelhas persistentes e erupções na pele do género do acne, tais como máculas, nódulos e pústulas que podem gotejar ou criar crosta. Os distúrbios inflamatórios da pele resultam muitas vezes em intensa agonia psicossocial. A rosácea é um distúrbio inflamatório da pele comum que afeta mais de 10 milhões de pessoas nos Estados Unidos. A rosácea geralmente envolve as bochechas, nariz, queixo e testa e a idade tipica de inicio é dos 30 aos 60 anos. Ver, por exemplo., Zuber T.J., Rosacea: Beyond First Blush 32 HOSP. PRACT. 188-189 (1997); THE MERCK MANUAL 813-814 (Keryn A. G. Lane e outros, eds. 17a ed. 2001). Muitas pessoas com rosácea em estado inicial supõem incorretamente que sofrem de acne adulta, queimadura solar ou queimadura pelo vento, ou os efeitos normais do envelhecimento. 2 A rosácea desenvolve-se gradualmente começando como rubor frequente e irritação frequente da pele da face. A rosácea mais avançada é caracterizada por uma fase vascular em que os pacientes apresentam eritema grave em desenvolvimento (vermelhidão anormal da pele) e telangiectasia (linhas vermelhas visiveis devido à dilatação anormal dos vasos capilares e arteriolas) . Podem desenvolver-se erupções do tipo de borbulhas, que podem ser sólidas (designadas por pápulas ou nódulos) ou cheias de pus (designadas por pústulas). Tais erupções muitas vezes são semelhantes ao acne, mas normalmente não estão presentes espinhas ou cravos (sintomas comuns da acne) . A rosácea de última fase é caracterizada pela rinofima (aumento do nariz) . Se não tratada, a rosácea pode evoluir para deformação irreversível. Os sintomas da rosácea são muitas vezes agravados pela exposição ao sol, alterações ou condições extremas de temperatura, vento e consumo de determinados alimentos, tais como alimentos condimentados, cafeína e álcool. A patogénese exata da rosácea é desconhecida, mas o processo patológico está bem descrito. Por exemplo, o eritema associado com a rosácea é causado pela dilatação da vasculatura superficial da face. Zuber T. J., Rosacea: Beyond First Blush 32 HOSP. PRACT. 188-189 (1997). Não há nenhuma cura conhecida para muitos distúrbios inflamatórios da pele como a rosácea. Os tratamentos atuais, que são dirigidos para o controlo da vermelhidão, inflamação e erupções da pele, são de eficácia limitada em muitos pacientes e, geralmente, só podem ser utilizados durante um período limitado. Os tratamentos padrão incluem 3 evitar os desencadeadores tais como a exposição ao sol, a exposição ao vento, o consumo de álcool, os alimentos condimentados, e os leites de limpeza facial, as loções e os cosméticos irritantes. Os antibióticos são tradicionalmente a primeira linha de tratamento. 0 tratamento a longo prazo (5 a 8 semanas ou mais) com antibióticos orais, tais como tetraciclina, minociclina, doxiciclina ou claritromicina, podem controlar as erupções da pele. Alternativamente, os tratamentos orais incluem medicamentos com Vitamina A, tais como isoretinoina e medicamentos antifúngicos. Infelizmente, tais medicamentos orais muitas vezes provocam efeitos colaterais e muitas pessoas têm tolerância limitada. Os tratamentos tópicos, tais como a aplicação tópica de antibióticos e antifúngicos (tais como o metronidazol) ou esteroides, estão disponíveis, mas também têm eficácia limitada e não conseguem tratar todos os sintomas. Por exemplo, a isoretinoina tem sérios efeitos colaterais teratogénicos e as pacientes do sexo feminino em idade fértil devem utilizar métodos contracetivos eficazes ou evitar a terapia. Os tratamentos tópicos incluem aplicação tópica de metronidazol, aplicação tópica de esteroides, aplicação tópica de ácido azeláico, aplicação tópica de ácido retinoico ou retinaldeído, e preparações tópicas de vitamina C estão disponíveis mas têm eficácia limitada e não podem tratar todos os sintomas. A cirurgia, tal como a eliminação por laser dos vasos sanguíneos, normalmente é um último recurso, mas pode ser prescrita se os outros tratamentos forem ineficazes. Em pacientes com hiperplasia nasal, a redução cirúrgica pode melhorar a aparência estética do paciente, mas não trata a doença em si. A terapia de mistura de luz pulsada (Photoderm), em alguns pacientes, tem-se mostrado pouco eficaz para os sintomas 4 associados com certos distúrbios inflamatórios da pele tal como a rosácea. Assim, continua a haver uma necessidade de formulações tópicas para o tratamento de distúrbios inflamatórios da pele, tais como a rosácea e os seus sintomas.

Os agonistas dos recetores adrenérgicos 0(2 têm sido terapeuticamente utilizados para uma série de condições, incluindo a hipertensão, falha congestiva cardíaca, angina de peito, espasticidade, glaucoma, diarreia e para a supressão dos sintomas de abstinência de opiáceos (J. P. Heible e R.R. Ruffolo Therapeutic Applications of Agents Interacting with D-Adrenoceptors, p. 180-206 em Progress in Basic and Clinicai Pharmacology Vol. 8, P. Lomax and E.S. Vesell Ed., Karger, 1991).

Os agonistas dos recetores adrenérgicos, tais como a clonidina, têm sido utilizados principalmente por via oral, apesar de ser conhecida uma formulação adesiva. O objetivo das formulações existentes consiste em fornecer uma dose interna sistémica do composto ao paciente. Os agonistas A2 são conhecidos por mediarem a vasoconstrição tanto no centro como na periferia de um paciente. Em particular os agonistas dos recetores adrenérgicos são conhecidos por causar vasoconstrição das arteríolas periféricas, em resposta à estimulação devida ao frio ou ao stress.

Um número de patentes descreve a utilização de brimonidina para o tratamento de condições oftálmicas e doenças oculares. Na patente canadiana No. CA2326690, é descrita a utilização de preparações oftálmicas tópicas para utilização apenas nos olhos, para o tratamento de doenças oculares. A patente canadiana discute os problemas das 5 preparações oftálmicas utilizadas topicamente (no olho), por via oral ou parenteralmente, e os seus efeitos sistémicos, incluindo alguns graves, que limitam a sua utilização. Estes efeitos sistémicos incluem, efeitos cardiopulmonares de E-bloqueadores tais como o timolol; secura da boca, rubor, febre, taquicardia cardíaca, retenção urinária, convulsão e irritabilidade com atropina; hipertensão com fenilefrina; aumento da salivação, náuseas, vómitos, diarreia, dores de estômago, secreções brônquicas, constrição dos brônquios, asma, bradicardia, parestesia com mióticos; hipotensão com clonidina; e boca seca, fadiga e sonolência com apraclonidina e brimonidina. Não se verificou qualquer composição contendo agonistas do recetor adrenérgico 0(2 que possa fornecer uma dose do agonista ao paciente, melhorando os sintomas da rosácea ou outros distúrbios inflamatórios da pele, sem causar efeitos colaterais sistémicos. Também não se verificou qualquer composição tópica para a pele contendo agonistas do recetor adrenérgico 0(2 que possa fornecer uma dose do agonista ao paciente, melhorando os sintomas da rosácea e/ou outros distúrbios inflamatórios da pele, sem causar efeitos colaterais sistémicos. 0 documento WO 2005/002580 divulga um método para prevenir ou reduzir a gravidade de uma condição dermatológica inflamatória associados ao stress num sujeito através de administração sistémica de brimonidina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, éster, amida, estereoisómero ou mistura racémica dos mesmos. O pedido de patente Europeia (Pedido No. EP 1638569) derivado do pedido de patente internacional anterior é compreendido no estado da técnica dentro do significado do Artigo 54(3) EPC. 6 0 documento US-A-4 256 763 divulga uma combinação compreendendo fenolftaleina e fenilefrina para o tratamento da acne, em que a combinação é administrada por via oral. 0 documento US-A-5 916 574 descreve uma composição de tratamento de pele da toxicidade natural, que inclui (i) uma medicação de tratamento de pele da toxicidade natural selecionada a partir de peróxido de benzoilo e ácido salicilico, (ii) um vasoconstritor selecionado a partir de, entre outros, catecolaminas, noradrenalina, epinefrina, isoproterenol, dopamina, efedrina, fenilisopropilamina, fenilefrina, anfetamina, metraminol, metoxamina, ácido lisérgico e dietiamina de ácido lisérgico, e (iii) um veiculo inerte. 0 vasoconstritor é indicado para ser utilizado para remover a vermelhidão associada com a condição de pele da toxicidade natural, como o carvalho venenoso, a hera venenosa e veneno sumac. 0 documento US-A-4 285 967 divulga composições cosméticas compreendendo cloridrato de fenilefrina para a redução da vermelhidão das manchas faciais.

Lindgren B. R. e outros: "Effects of some antihypertensive drugs on cutaneous blood flow and inflammatory skin responses following allergen challenge in guinea-pigs", Pharmacology and Toxicology, Vol. 60, N°. 5, 1987, pág. 364 - 367 descreve o resultado de um estudo efetuado de forma a investigar os efeitos dos fármacos anti-hipertensivos, clonidina, prazosina e MK 422 no fluxo de sangue cutâneo e nas respostas da pele à inflamação induzida por alérgenos. Os testes envolveram administração dos medicamentos através de injeções intraperitoniais duas vezes por dia. 7

SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção confere composições e formulações tópicas para a pele para o tratamento de distúrbios inflamatórios da pele e dos seus sintomas, de acordo com as reivindicações anexas 1 e 2. compostos subjacentes às composições da invenção são particularmente eficazes para o tratamento das doenças inflamatórias da pele dermatites, tais como a dermatite de contacto, a dermatite atópica, a dermatite seborreica, a dermatite numular, a dermatite esfoliativa generalizada, a dermatite estase, liquen simples crónico; distúrbios dos foliculos pilosos e das glândulas sebáceas, tais como a acne, rinofima, dermatite perioral, e a pseudofolliculitis barbae; e as reações inflamatórias tais como as erupções medicamentosas, o eritema multiforme, o eritema nodoso e o granuloma anular. Os compostos subjacentes às composições da invenção são agonistas do recetor adrenérgico A2 que atuam na vasculatura periférica de forma a causar vasoconstrição e, desse modo, aliviar os sintomas dos distúrbios inflamatórios da pele. Os compostos são fornecidos numa composição tópica da pele que garante que os compostos são eficazes na pele de um paciente, mas não penetram na pele em quantidades suficientes para induzir graves efeitos secundários sistémicos.

Os compostos subjacentes às composições da invenção são selecionados a partir de brimonidina, oximetazolina e os seus respetivos sais farmaceuticamente aceitáveis.

Para tratar ou prevenir os distúrbios inflamatórios da pele de acordo com a invenção, as composições da presente invenção são aplicadas topicamente. De preferência, os compostos são distribuídos numa formulação tópica. As compostos da como soluções loções, geles formulações para administração tópica dos invenção são bem conhecidos na técnica, tais ou suspensões aquosas ou não-aquosas, cremes, ou pomadas.

Estas e outras caracteristicas, aspetos e vantagens da invenção serão melhor compreendidos fazendo referência à seguinte descrição detalhada, aos exemplos e às reivindicações em anexo.

DESCRIÇÃO DETALHADA

1.1 COMPOSTO SUBJACENTE ÀS COMPOSIÇÕES DA INVENÇÃO 0 agonista do recetor adrenérgico c<2 e/ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, subjacentes às composições do presente.

Os compostos subjacentes às composições da invenção estão listados na Tabela 1 abaixo.

Tabela 1: Compostos Da Invenção

0 composto mais preferido é o (5-bromo-quinoxalina-6-il)-(4,5-dihidro-lH-imidazol-2-il)-amina (vulgarmente referido 9 como brimonidina) e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, particularmente o sal tartarato.

Os compostos subjacentes às composições da invenção são bem conhecidos na técnica como sendo agonistas do recetor adrenérgico A2. Assim sendo, os compostos possuem fortes efeitos vasoconstritores quando introduzidos no organismo de mamíferos, particularmente de humanos.

1.2 SÍNTESE DOS COMPOSTOS SUBJACENTES ÀS COMPOSIÇÕES DA INVENÇÃO

Os compostos acima descritos podem ser preparados de acordo com os procedimentos de síntese bem conhecidos, por exemplo, utilizando os procedimentos de síntese gerais descritos nas Patentes dos E.U.A. N°s 3,890,319 (publicada a 17 de junho de 1975) e 4,029,792 (publicada a 14 de junho de 1977) . O Esquema 1 abaixo ilustra um método para sintetizar compostos de Fórmula I, sendo a brimonidina esse composto: um de Ri, R2 e R3 confere para o substituinte de bromo, os restantes grupos, bem como R4 a R7, são todos hidrogénio. 10

Esquema 1

m A quinoxalina apropriada 15 é reagida com tiofosgénio 20 de modo a formar o correspondente isotiocianato 25. A reação com tiofosgénio pode ser efetuada em solução aquosa ou em ácido clorídrico aquoso diluído à temperatura ambiente durante um período de cerca de 2 horas. Alternativamente, o tiofosgénio 20 dissolvido num solvente imiscível em água, tal como clorofórmio, pode ser adicionado a uma solução aquosa básica (carbonato de sódio) da quinoxalina 15 e agitada durante cerca de duas horas. Na primeira alternativa, o isotiocianato 25 precipita a partir da mistura de reação. A precipitação pode ser concluída por neutralização com excesso de base aquosa. O isotiocianato 25 precipitado é recuperado por filtração e dissolvido num solvente adequado, por exemplo, clorofórmio, de modo a formar uma solução. A solução é seca (por ex., MgS04) , filtrada, e concentrada de forma a se obter isotiocianato 25.

O isotiocianato 25 é tratado com um excesso de etileno diamina 30 adequadamente substituída de modo a formar a correspondente 3-quinoxaline-6-il-tioureia 35. O 11 isotiocianato 25 é reagido com um excesso (por ex., 5 moles a 1 mole) de etileno diamina 30 num solvente adequado, por ex., éter dietílico, benzeno, clorofórmio ou dioxano. A reação é realizada à temperatura ambiente durante cerca de 2 horas. A 3-quinoxaline-6-il-tioureia 35 precipita e é recuperada por filtração e lavagem do bolo do filtragem com um solvente. A ciclização da 3-quinoxalina-6-il-tioureia 35 para conferir compostos para utilização nas composições da invenção é efetuada pelo aquecimento de uma suspensão de tioureia 35 com óxido de mercúrio ou cúprico num solvente orgânico adequado, por ex., etanol. O óxido de mercúrio ou cúprico pode ser substituído por um sal de mercúrio ou cúprico orgânico solúvel, por exemplo, acetato de mercúrio ou cúprico. A mistura de reação é filtrada, de forma a remover o subproduto de sulfureto de mercúrio ou cúprico, e o filtrado é concentrado de forma a conferir o composto 10 na forma bruta. O composto 10 é recristalizado como a base livre ou convertida num sal de adição de ácido por reação convencional com um ácido adequado. Em certos casos, a ciclização iónica pode ser efetuada por simples refluxo da tioureia 35 num solvente orgânico adequado, por ex., metanol, na ausência de óxido de mercúrio ou cúprico. A quinoxalina 15 é sintetizada através de procedimentos de sintese bem conhecidos, por exemplo, os procedimentos descritos em J. A. JOULE E OUTROS, ETEROCYCLIC CHEMISTRY 189 - 224. (3a ed. 1995). 12

1.3 FORMULAÇÕES TÓPICAS DA INVENÇÃO

Os compostos acima descritos são aplicados na área da pele afetada, num veiculo tópico farmaceuticamente aceitável. Tal como utilizado neste documento, um veiculo tópico farmaceuticamente aceitável é qualquer formulação farmaceuticamente aceitável que pode ser aplicada à superfície da pele para administração tópica, dérmica, intradérmica ou transdérmica de um medicamento ou farmacêutico. A combinação de um veículo tópico farmaceuticamente aceitável e de um composto acima descrito é denominado uma formulação tópica do invento. As formulações tópicas da invenção são preparadas através da mistura de um composto descrito acima, com um veículo tópico de acordo com os métodos bem conhecidos na técnica, por exemplo, os métodos conferidos pelos textos de referência padrão, tais como, REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY 1577 - 1591, 1672 - 1673, 866 - 885 (Edições Alfonso R. Gennaro 19a edição. 1995); Ghosh, T. K; e outros. TRANSDERMAL AND TOPICAL DRUG DELIVERY SYSTEMS (1997).

Os veículos tópicos úteis para a entrega tópica dos compostos acima descritos podem ser qualquer veículo conhecido na técnica para a administração tópica de fármacos, por exemplo, mas não limitados a, solventes farmaceuticamente aceitáveis, tais como um poliálcool ou água, emulsões (tanto emulsões de óleo em água ou água em óleo), tais como cremes ou loções; microemulsões; geles; pomadas; lipossomas; pós; e soluções ou suspensões aquosas, tais como preparações oftálmicas padrão. 13 1.3.1 Emulsões, Geles e Pomadas como Veículos Tópicos Numa forma de realização preferida, o veiculo tópico utilizado para entregar um composto acima descrito é uma emulsão, gel ou pomada. Emulsões, tais como cremes e loções são formulações tópicas adequadas para utilização de acordo com a invenção. Uma emulsão é um sistema disperso que compreende pelo menos duas fases imisciveis, uma fase dispersa na outra na forma de goticulas que variam em diâmetro desde 0,1 ym a 100 ym. É tipicamente incluído um agente emulsionante para melhorar a estabilidade. Quando a água é a fase dispersa e um óleo é a forma de dispersão, a emulsão é denominada como uma emulsão de água em óleo. Quando um óleo é disperso como goticulas através da fase aquosa como goticulas, a emulsão é denominada como uma emulsão de óleo em água. Emulsões, tais como cremes e loções que podem ser utilizadas como veículos tópicos e a sua preparação são divulgados em REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY 282 - 291 (Edições Alfonso R. Gennaro. 19a edição. 1995).

Numa outra forma de realização, o veículo tópico utilizado para entregar um composto acima descrito é um gel, por exemplo, um gel de duas fases ou um gel de fase única. Os geles são sistemas semissólidos consistindo de suspensões de pequenas partículas inorgânicas ou grandes moléculas orgânicas interpenetradas por um líquido. Quando a massa de gel inclui uma rede de pequenas partículas inorgânicas discretas, esse é classificado como um gel de duas fases. Os geles monofásicos consistem em macromoléculas orgânicas distribuídas uniformemente ao longo de um líquido de tal modo que não existem barreiras aparentes entre as macromoléculas dispersas e o líquido. Geles adequados para utilização na invenção são divulgados em REMINGTON: THE 14 SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY 1517 - 1518 (Edições Alfonso R. Gennaro. 19a edição. 1995). Outros geles adequados para utilização na invenção são divulgados nas Patentes dos EUA N°s 6.387.383 (submetida a 14 de maio de 2002), 6.517.847 (submetida a 11 de fevereiro de 2003) e 6.468.989 (submetida a 22 de outubro de 2002).

Os polímeros espessantes (agentes gelificantes) que podem ser utilizados incluem aqueles que são conhecidos pelos conhecedores da técnica, tais como agentes gelificantes hidrófilos e hidroalcoólicos frequentemente utilizados nas indústrias cosmética e farmacêutica. De preferência, o agente gelificante hidrófilo ou hidroalcoólico compreende "CARBOPOL®" (B.F. Goodrich, Cleveland, Ohio), "HYPAN®" (Kingston Technologies, Dayton, N. J.), "NATROSOL®" (Aqualon, Wilmington, Del.), "KLUCEL®" (Aqualon, Wilmington, Del.), ou "STABILEZE®" (ISP Technologies, Wayne, N. J.). De preferência, o agente gelificante compreende entre cerca de 0,2% a cerca de 4% em peso da composição. Mais particularmente, a escala percentual em peso da composição preferida para o "CARBOPOL®" está entre cerca de 0,5% a cerca de 2%, enquanto que a escala percentual em peso preferida para o "NATROLSOL®" e para o "KLUCEL®" está entre cerca de 0,5% a cerca de 4 %. A escala percentual em peso da composição preferida tanto para "HYPAN®" como para "STABILEZE®" está entre 0,5% a cerca de 4%. "CARBOPOL®" é um dos numerosos polímeros de ácido acrílico de ligação cruzada aos quais é dado o nome geral adotado de carbómero. Estes polímeros dissolvem-se em água e formam um gel transparente ou ligeiramente turvo através da neutralização com um material cáustico tal como hidróxido 15 de sódio, hidróxido de potássio, trietanolamina ou outras bases de amina. "KLUCEL®" é um polimero de celulose que é disperso em água e que forma um gel uniforme através de hidratação completa. Outros polímeros gelificantes preferidos incluem hidroxietilcelulose, goma de celulose, polimero cruzado de decadieno MVE/MA, copolimero PVM/MA ou uma combinação dos mesmos.

Numa outra forma de realização preferida, o veiculo tópico utilizado para entregar um composto acima descrito é uma pomada. As pomadas são semissólidos oleaginosos que contêm pouca ou nenhuma água. De preferência, a pomada é à base de hidrocarboneto, tal como uma cera, petrolato ou óleo mineral gelifiçado. Pomadas adequadas para utilização na invenção são bem conhecidas na técnica e são divulgadas em REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY 1585 - 1591 (Edições Alfonso R. Gennaro. 19a edição. 1995). 1.3.2 Formulações Tópicas Aquosas da Invenção Numa outra forma de realização, o veiculo tópico utilizado nas formulações tópicas da invenção é uma solução aquosa ou suspensão, de preferência, uma solução aquosa. As soluções e suspensões oftálmicas bem conhecidas são veiculos tópicos adequados para utilização na invenção. Formulações tópicas aquosas adequadas para utilização na invenção são divulgadas em REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY 1563 - 1576 (Edições Alfonso R. Gennaro. 19a edição. 1995). Outros sistemas de veiculos tópicos aquosos adequados são divulgados nas Patentes dos EUA n° 5.424.078 (submetida a 13 de junho de 1995), 5.736.165 (submetida a 07 de abril de 1998), 6.194.415 (submetida a 27 de fevereiro de 2001), 6.248.741 (submetida a 19 de junho de 2001), 6.465.464 (submetida a 15 de outubro de 2002). 16 Ο ρΗ das formulações tópicas aquosas da invenção está, de preferência, dentro da escala de cerca de 6 a cerca de 8, mais preferencialmente, de cerca de 6,3 a cerca de 6,5. Para estabilizar o pH, de preferência, é incluída uma quantidade eficaz de um tampão. Numa forma de realização, o agente tampão está presente na formulação tópica aquosa numa quantidade de cerca de 0,05 a cerca de 1 porcento do peso da formulação. Podem ser utilizados ácidos ou bases para ajustar o pH conforme necessário. Os agentes tampão adequados estão listados abaixo na Seção 1.3.3.

Os agentes de ajuste da tonicidade podem ser incluídos nas formulações tópicas aquosas da invenção. Exemplos de agentes de ajustamento de tonicidade adequados incluem, mas não estão limitados a, cloreto de sódio, cloreto de potássio, manitol, dextrose, glicerina, e propileno glicol. A quantidade de agente de tonicidade pode variar amplamente, dependendo das propriedades da formulação desejadas. Numa forma de realização, o agente de ajuste da tonicidade está presente na formulação tópica aquosa numa quantidade de cerca de 0,5 a cerca de 0,9 porcento do peso da formulação.

De preferência, as formulações tópicas aquosas da invenção têm uma viscosidade na escala de desde 0,015 a 0,025 Pa.s (cerca de 15 cps a cerca de 25 cps) . A viscosidade das soluções aquosas da invenção pode ser ajustada através da adição de agentes de ajustamento de viscosidade, por exemplo, mas não limitados a, álcool polivinílico, povidona, celulose metil hidroxipropil, poloxameros, carboximetilcelulose, ou celulose hidroxietil. 17

Numa forma de realização preferida, a formulação tópica aquosa da invenção é salina isotónica compreendendo um conservante, tal como cloreto de benzalcónio ou dióxido de cloro, um agente de ajuste de viscosidade, tal como o álcool polivinilico, e um sistema tampão tal como citrato de sódio e ácido cítrico. 1.3.3 Excipientes

As formulações tópicas da invenção podem conter excipientes farmaceuticamente aceitáveis, tais como aqueles listados em REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY 866 -885(Edições Alfonso R. Gennaro 19a edição. 1995; Ghosh, T. K.; e outros. TRANSDERMAL AND TOPICAL DRUG DELIVERY SYSTEMS (1997), incluindo, mas não limitado a, protectores, adsorventes, demulcentes, emolientes, conservantes, antioxidantes, hidratantes, agentes tampão, agentes de solubilização, agentes de penetração da pele, e tensioativos.

Protetores e adsorventes adequados incluem, mas não estão limitados a, pó, estearato de zinco, colódio, dimeticona, silicones, carbonato de zinco, gel de aloé vera e outros produtos de aloé, óleo de vitamina E, alatoína, glicerina, petrolato, e óxido de zinco.

Emolientes adequados incluem, mas não estão limitados a, celulose hidroxipropil de benjoim celulose de hidroxipropil, metilcelulose de hidroxipropil, e álcool polivinilico.

Emolientes adequados incluem, mas não estão limitados a, gorduras e óleos animais e vegetais, álcool de miristilo, alúmen e acetato de alumínio. 18

Os conservantes adequados incluem, mas não estão limitados a, compostos de amónia quaternários, tais como cloreto de benzalcónio, cloreto de benzetónio, cetrimida, cloreto de dequalinio, e cloreto de cetilpiridinio; agentes mercuriais, tais como nitrato fenilmercúrico, acetato fenilmercúrico e timerosal; agentes alcoólicos, por exemplo, clorobutanol, álcool feniletílico e álcool benzilico; ésteres antibacterianos, por exemplo, ésteres de ácido parahidroxibenzóico, e outros agentes anti-microbianos tais como clorexidina, clorocresol, ácido benzóico e polimixina. 0 dióxido de cloro (CIO2) , de preferência, dióxido de cloro estabilizado, é um conservante preferido para utilização com as formulações tópicas da invenção. 0 termo "dióxido de cloro estabilizado" é bem conhecido na indústria e pelos conhecedores da técnica. 0 dióxido de cloro estabilizado inclui um ou mais precursores de dióxido de cloro, tais como um ou mais complexos contendo dióxido de cloro e/ou um ou mais componentes de clorito contendo e/ou uma ou mais entidades capazes de decompor ou ser decomposta num meio aquoso de modo a formar dióxido de cloro. A patente dos EUA N°. 5,424,078 (submetida a 13 de junho de 1995), descreve uma forma de dióxido de cloro estabilizado, e um método para produzir a mesma, que pode ser utilizada como um conservante para soluções oftálmicas aquosas e é útil em formulações tópicas da invenção. O fabrico ou produção de certos produtos de dióxido de cloro estabilizado é descrito na Patente dos EUA. N°. 3,278,447. Um dióxido de cloro estabilizado comercialmente disponível que pode ser utilizado na prática da presente invenção é o dióxido de cloro estabilizado propriedade da BioCide International, Inc. of Norman, OK, comercializado sob a marca comercial de 19

Purogene™ ou Purite™. Outros produtos de dióxido de cloro estabilizado adequado incluem o vendido sob a marca comercial DuraKlor pela Rio Linda Chemical Company, Inc., e aquele que é vendido sob a marca registada por Antheium Dioxide by International Dioxide, Inc.

Os antioxidantes adequados incluem, mas não estão limitados a, ácido ascórbico e aos seus esteres, bissulfito de sódio, hidroxitolueno butilado, hidroxianisole butilado, tocoferóis, e agentes quelantes, tais como EDTA e ácido cítrico.

Os hidratantes adequados incluem, mas não estão limitados a, glicerina, sorbitol, glicóis de polietileno, ureia e gi icol de propileno. invenção acetato, de ácido

Os agentes tampão adequados para utilização na incluem, mas não estão limitados a, tampões de tampões de citrato, tampões de fosfato, tampões láctico, e tampões de borato.

Os agentes de solubilização adequados incluem, mas não estão limitados a, cloretos de amónia quaternário, ciclodextrinas, benzoato de benzilo, lecitina e polisorbatos.

Os agentes de penetração da pele adequados incluem, mas não estão limitados a, álcool etílico, álcool isopropílico, gi icol de octilfenilpolietileno, ácido oleico, glicol de polietileno 400, glicol de propileno, N-decilmetilsulfoxido, ésteres de ácidos gordos (por exemplo, miristato de isopropilo, laurato de metilo, mono-oleato de 20 glicerol e mono-oleato de propileno glicol) ; e N-metil pirrolidona. 1.3.4 Aditivos Farmacêuticos

As formulações tópicas da presente invenção podem incluir produtos farmacêuticos ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, mas não se limitam a, corticosteroides tópicos e outros agentes anti-inflamatórios, tais como betametasona, diflorasona, ancinonida, fluocinolona, mometasona, hidrocortisona, prednisona, e triancinolona; anestésicos e analgésicos locais, tais como a cânfora, mentol, lidocaina, e dibucaina e pramoxina; antifúngicos, tais como ciclopirox, cloroxilenol, triacetina, sulconazola, nistatina, ácido undecilénico, tolnaftato, miconizol, clotrimazol, oxiconazol, griseofulvina, econazol, cetoconazol, e anfotericina B; antibióticos e anti-infecciosos, tais como mupirocina, eritromicina, clindamicina, gentamicina, polimixina, bacitracina, e sulfadiazina de prata; e antisséticos, tais como iodo, povidona-iodo, cloreto de benzalcónio, ácido benzóico, clorexidina, nitrofurazina, peróxido de benzoilo, peróxido de hidrogénio, hexaclorofeno, fenol, resorcinol, e cloreto de cetilpiridinio.

1.4 DOSAGEM

As dosagens e frequência de dosagem serão determinadas por um profissional médico experiente, dependendo da atividade do composto subjacente à composição da invenção, das características da formulação tópica em particular, e da identidade e gravidade do distúrbio dermatológico tratado ou prevenido. 21

Em geral, um composto acima descrito está presente numa formulação da invenção numa quantidade de cerca de 0,01 porcento a cerca de 5 por cento do peso total da formulação, preferencialmente, de cerca de 0,05 porcento a cerca de 1 por cento, mais preferencialmente, de cerca de 0,1 porcento a cerca de 0,2 porcento do peso total da formulação.

Para tratar ou prevenir os distúrbios inflamatórios da pele especificados nas reivindicações anexas, as formulações tópicas da presente invenção são topicamente aplicadas, diretamente na área afetada, de qualquer forma convencional bem conhecida na técnica. Por exemplo, por conta gotas ou stick de aplicação, tal como uma névoa através de um aplicador de aerossóis, através de um penso intradérmico ou transdérmico, ou simplesmente espalhando uma formulação da invenção na área afetada com os dedos. Geralmente, a quantidade de uma formulação tópica da invenção, aplicada às áreas da pele afetadas varia desde cerca de 0,1 g/cm2 de superfície de pele de cerca de 5 g/cm2, de preferência, de 0,2 g/cm2 a cerca de 0,5 g/cm2 da área da superfície da pele. Tipicamente, são recomendadas uma a quatro aplicações durante a duração do tratamento.

1.5 UTILIZAÇÃO DE FORMULAÇÕES TÓPICAS DA INVENÇÃO EM COMBINAÇÃO COM OUTROS TRATAMENTOS DE DISTÚRBIOS DE PELE

As formulações da invenção podem ser utilizadas em combinação com outros tratamentos e medicamentos para conferir um tratamento ou prevenção mais eficaz dos distúrbios inflamatórios da pele e dos sintomas associados às mesmas. As formulações tópicas da invenção podem ser utilizadas em combinação com regimes de tratamento e 22 medicamentos bem conhecidos para o tratamento de distúrbios dermatológicos, tais como aquelas divulgadas em THE MERCK MANUAL 811 - 830 (Keryn A.G. Lane e outros, eds. 17a ed. 2001).

Utilizando uma formulação da invenção em combinação com outro medicamento ou tratamento implica a administração de uma formulação da invenção e do outro medicamento ou tratamento a um sujeito com uma sequência e dentro de um intervalo de tempo tal que esses podem atuar em conjunto para tratar ou prevenir os distúrbios inflamatórios da pele e os sintomas associados às mesmas. Por exemplo, os compostos subjacentes às composições da invenção podem ser administrados ao mesmo tempo que o outro medicamento na mesma ou em formulações separadas ou em momentos diferentes.

Pode ser utilizada qualquer via de administração adequada para fornecer o tratamento ou a medicação adicional, incluindo, mas não se limitando a, oral, intraoral, retal, parentérica, tópica, epicutânea, transdémica, subcutânea, intramuscular, intranasal, sublingual, bucal, intradural, intraocular, intrarespiratória, ou inalação nasal. Assim, as formulações da invenção podem ser administradas em conjunto ou em momentos separados, com outros medicamentos ou tratamentos.

Numa forma de realização, as formulações tópicas da invenção são utilizadas em combinação com a administração sistémica de antibióticos ou retinoidesretinoides, incluindo, mas não limitados a, antibióticos de dose oral, tais como tetraciclina, minocin, minociclina, eritromicina, 23 e doxiciclina, e retinoides de dose oral, tais como isotretinoína (por exemplo, Accutane ou Roaccutance).

Numa outra forma de realização, as formulações tópicas da invenção são utilizadas em combinação com outros tratamentos tópicos, incluindo, mas não se limitando a, formulações tópicas constituídas por metronidazol, peróxido de hidrogénio, peróxido de benzoilo, ácido lipóico, e ácido azelaico, e preparações de enxofre; antibióticos doseados topicamente, tais como o metronidazol, clindamicina, e eritromicina; retinoides tópicos, tais como a tretinoína, adapaleno, tazaroteno; ou esteroides tópicos.

Numa outra forma de realização, as formulações tópicas da invenção são utilizadas em combinação com a terapia de de luz pulsada mista (Photoderm), tratamento com laser de corante pulsado, ou eletrocirurgia.

1.6 ARTIGO DE FABRICO

Outro aspeto da invenção é um artigo de fabrico que compreende uma formulação tópica da invenção, em um recipiente adequado com rotulagem e instruções de utilização. 0 recipiente pode ser um conta-gotas ou tubo com um pequeno orifício de tamanho adequado, tal como um tubo de ponta extensível feito a partir de qualquer material farmaceuticamente adequado.

As formulações tópicas da invenção podem ser cheias e embaladas em um frasco de plástico ou tubo. Sistemas de recipiente-tampa adequados para embalar as formulações tópicas da invenção estão comercialmente disponíveis, por exemplo, a partir de Wheaton Plastic Products, 1101 Wheaton Avenue, Millville, NJ 08332. 24

Preferencialmente, as instruções são embaladas com as formulações da invenção, por exemplo, um rótulo ou folheto na embalagem. As instruções de rotulagem explicam como administrar as formulações tópicas da invenção, numa quantidade e durante um período de tempo suficiente para tratar ou prevenir os distúrbios inflamatórios da pele e os sintomas associados às mesmas. As instruções de rotulagem são um aspeto importante da invenção, uma vez que antes de uma composição ser aprovada para qualquer utilização particular, essas têm de ser aprovadas pela United States Food and Drug Administration. Parte desse processo inclui conferir um rótulo que vai acompanhar a composição farmacêutica que é finalmente vendida. De preferência, o rótulo inclui a dosagem e as instruções de administração, a composição da formulação tópica, farmacologia clínica, resistência ao medicamento, farmacocinética, absorção, biodisponibilidade e contraindicações.

1.7 EXEMPLOS

Os seguintes exemplos são fornecidos para fins ilustrativos e não devem ser interpretados como limitando o âmbito da invenção de qualquer forma. 1.7.1 Exemplo 1: Síntese de (5-bromo-quinoxalina-6-il)-(4,5-dihidro-lH-imidazol-2-il) amina A uma solução agitada de bromidrato de 6-amino-5-bromoquinoxalina (10 g) em água destilada (150 ml) é adicionado tiofosgénio (3 ml) . A solução é agitada durante duas horas à temperatura ambiente e o precipitado resultante é recolhido por filtração, lavado com água, e secado de forma a conferir 5-bromo-6-isotiocianato-quinoxalina. 25 A 5-bromo-6-isotiocianato-quinoxalina (3,5 g) é directamente dissolvida em benzeno (400 ml) e adicionada gota a gota a uma solução bem agitada de diamina etileno (15 g) em benzeno (50 mL). Durante um periodo de cerca de duas horas, separa-se um óleo como uma camada inferior. A camada superior de benzeno é decantada e o óleo é lavado com éter dietilico e depois dissolvido em metanol (500 mL) . A solução de metanol é sujeita a refluxo até que a evolução do sulfureto de hidrogénio cesse. A solução de metanol é concentrada a vácuo até um volume de aproximadamente 100 ml no qual se precipita um sólido amarelo. O precipitado é recolhido por filtração e recristalizado a partir de metanol de forma a se obter (5-bromo-quinoxalina-6-il)-(4,5-dihidro-ilH-imidazol-2-il) amina: m. p. 250-251 C. 1.7.2 Exemplo 2

Uma formulação tópica de solução aquosa da presente invenção compreende (5-Bromo-quinoxalina-6-il)-(4,5- dihidro-lH-imidazol-2-il)-amina-L-tartarato (tartarato de brimonidina) (0,15% em peso); Purite® (0,005%) (dióxido de cloro estabilizado), como conservante; e os ingredientes inactivos: ácido bórico, cloreto de cálcio, cloreto de magnésio, cloreto de potássio; água purificada, borato de sódio, carboximetilcelulose de sódio, cloreto de sódio, com ácido clorídrico e/ou hidróxido de sódio de forma a ajustar o pH a 5,6 a 6,6. A osmolaridade está na escala de 250 -350 mOsmol/kg. 1.7.3 Exemplo 3

Uma formulação tópica de solução aquosa da presente invenção compreende (5-Bromo-quinoxalina-6-il)- (4,5- dihidro-lH-imidazol-2-il)-amina-L-tartarato (tartarato de brimonidina) (0,15% em peso); cloreto de benzalcónio 26 (0,005% em peso) como um conservante; e os ingredientes inativos: ácido bórico, cloreto de cálcio; cloreto de magnésio, cloreto de potássio, água purificada; borato de sódio, carboximetilcelulose de sódio; cloreto de sódio, com ácido clorídrico e/ou hidróxido de sódio de forma a ajustar o pH a 5, 6 a 6, 6. A osmolaridade está na escala de 250 -350 mOsmol/kg. 1.7.4 Exemplo 4

Uma possivel formulação tópica em creme da invenção é descrita na Tabela abaixo.

Possível Formulação em Creme da Invenção (Pomada

Hidrofílica USP)

Ingrediente Percentagem em peso Tartarato de brimonidina 0,15% Ácido esteárico 7% Álcool estearílico 5% Álcool cetílico 2% Glicerina 10% Sulfato de lauril de sódio 1% Propilparabeno 0,05% Metilparabeno 0,25% Edetato disódico 0,055 Água destilada QB

Fundir o álcool estearílico e o petrolato branco num banho de vapor, e aquecer até cerca de 75 graus C. Adicionar os outros ingredientes, previamente dissolvidos em água e aquecidos a 75 graus C, e agitar a mistura até que congele. Com agitação, permitir que a mistura arrefeça e adicionar tartarato de brimonidina como uma solução concentrada. 27 1.7.5 Exemplo 5

Uma formulação tópica em pomada possível da invenção é descrita na Tabela abaixo.

Possível formulação em Pomada da Invenção (Pomada

Hidrofílica USP) Ingredientes Peso Tartarato de brimonidina lOg Colesterol 30g Álcool estearílico 30g Cera branca 80g petrolato branco 850g

Misturar o álcool esteárico e a cera branca em conjunto em um banho de vapor, de seguida, adicionar o colesterol e agitar até que se dissolva completamente. Adicionar a vaselina branca e misturar. Remover do banho, e mexer até que a mistura congele. Continuar a agitação e adicionar o tartarato de brimonidina como uma suspensão concentrada. 1.7.6 Exemplo 6

Uma formulação tópica em gel possível da invenção é descrita na Tabela abaixo.

Possível Formulação em Gel da Invenção

Ingredientes Peso % Tartarato de brimonidina 1,0% Metilparabeno NF 0,15% Propilparabeno NF 0,03% Hidroxietilcelulose NF 1,25% Edetato disódico USP 0,05% Água purificada, USP QB 100% 28 1.7.7 Exemplo 7

Possível Formulação em Gel da Invenção

Ingredientes Peso % Tartarato de brimonidina 1,0% Metilparabeno 0,20% Propilparabeno 0,05% Carbómero 934P NF 1,0% Hidróxido de Sódio QB pH 7 Água purificada USP QB 100%

Os ingredientes são misturados em conjunto e o hidróxido de sódio aquoso é lentamente adicionado à mistura até ser atingido um pH de cerca de 7 e o gel é formado. 1.7.8 Exemplo 8

Possível Formulação em Gel da Invenção

Ingredientes Peso % Tartarato de brimonidina 1,0% Metilparabeno 0,2% Propilparabeno 0,05% "CARBOPOL®" 1,0% Hidróxido de Sódio QB pH 7 Água purificada USP QB 100%

Os ingredientes são misturados e agitados. É adicionada trietanolamina até ser atingido um pH de cerca de 7. 29

1.8 DEFINIÇÕES

Tal como utilizado neste documento, os termos "um distúrbio inflamatório da pele" e "uma doença dermatológica inflamatória" significam dermatite, tal como dermatite de contacto, dermatite atópica, dermatite seborreica, dermatite numular, dermatite exfoliativa generalizada, dermatite estatística, líquen simples crónico; distúrbios dos folículos pilosos e das glândulas sebáceas, tais como acne, rinofima, dermatite perioral, e pseudofoliculite barbae; e as reações inflamatórias, tais como as erupções medicamentosas, o eritema multiforme, o eritema nodoso e o granuloma anular. Numa forma de realização preferida, as formulações tópicas da invenção são utilizadas para tratar ou prevenir os distúrbios dermatológicos inflamatórias da face. A expressão "sal(is) farmaceuticamente aceitável(s)", conforme utilizado neste documento, significa que os sais dos compostos subjacentes às composições da invenção, que são seguros e eficazes para utilização tópica em mamíferos e que possuem a atividade biológica desejada. Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de grupos ácidos ou básicos presentes nos compostos da invenção. Os sais de adição ácida farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não estão limitados a, cloridrato, bromidrato, iodidrato, nitrato, sulfato, bissulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, acetato, lactato, salicilato, citrato, tartarato, pantotenato, bitartarato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucaronato, sacarato, formato, benzoato, glutamato, metanossulfonato, etanossulfonato, benzensulfonato, p-toluenossulfonato e sais de pamoato (isto é, 1,1'-metileno-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)). Certos compostos subjacentes às composições da 30 invenção podem formar sais farmaceuticamente aceitáveis com vários aminoácidos. Sais de bases adequados incluem, mas não estão limitados a, alumínio, cálcio, lítio, magnésio, potássio, sódio, zinco e sais de dietanolamina. Para uma revisão dos sais farmaceuticamente aceitáveis ver BERGE e outros., 66 J. PHARM. SCI. 1-19 (1977). O termo "formulação tópica farmaceuticamente aceitável" tal como utilizada neste documento, significa qualquer formulação que seja farmaceuticamente aceitável para administração tópica dos compostos subjacentes às composições da invenção. De acordo com a invenção, uma "formulação tópica" irá compreender, pelo menos, um composto subjacente às composições da invenção. A escolha de uma formulação tópica irá depender de vários fatores, incluindo a natureza dos sintomas a serem tratados ou prevenidos, as características físico-químicas do composto em particular da invenção e de outros excipientes presentes, da sua estabilidade na formulação, equipamento de fabrico disponível, e as limitações de custo.

Conforme utilizado neste documento, uma "quantidade terapêutica eficaz de um composto subjacente às composições da invenção" significa a quantidade mínima do composto que é eficaz para tratar ou prevenir um distúrbio dermatológico inflamatório.

Conforme utilizado neste documento, o termo "sujeito" significa qualquer animal, de preferência um mamífero, ao qual vai ser ou terão sido administradas as formulações tópicas da invenção. O termo "mamífero", conforme utilizado neste documento, engloba qualquer mamífero. Exemplos de mamíferos incluem, mas não estão limitados a, vacas, 31 cavalos, ovelhas, porcos, gatos, cães, ratos, ratazanas, coelhos, porquinhos-da-índia, macacos, humanos, etc., mais preferivelmente, um ser humano. De preferência, é um sujeito em necessidade de tratamento ou prevenção de um distúrbio inflamatório da pele e dos sintomas a associados às mesmas. 0 termo "análogo" refere-se a um composto químico que é estruturalmente semelhante a um composto de origem e possui propriedades químicas ou atividade farmacêutica em comum com o composto de origem. Análogos incluem, mas não estão limitados a, homólogos, isto é, em que o análogo difere do composto de origem por uma ou mais séries de átomos de carbono; isómeros posicionais; compostos que diferem por troca de um ou mais átomos por um átomo diferente, por exemplo, a substituição de um átomo de carbono com um átomo de oxigénio, enxofre, ou um átomo de azoto; e compostos que diferem na identidade de um ou mais grupos funcionais, por exemplo, o composto de origem difere do seu análogo pela presença ou ausência de um ou mais substituintes adequados. Os substituintes adequados incluem, mas não estão limitados a, alquilo (Ci-C8) , alquenilo (Ci-C8) ; alquinilo (Ci-C8) : arilo; heteroarilo (C2-C5) ; heterocicloalquilo (Ci-C6) ; cicloalquilo (C3-C7) ; alquilo 0- (Ci-C8) ; alquenilo 0- (Ci-C8) ; alquinilo 0-(Ci-C8) ; 0-arilo; CN; OH, oxo, halo, C(0)0H; COhalo, 0 (CO) halo; CF3, N3, N02, NH2, NH (alquilo (Ci-C8) ) ; N(alquilo(Ci-C8) ) 2; NH(arilo); N(arilo)2N(alquilo(Ci-C8) ) (arilo) ; (CO) NH2, (CO) NH (alquilo (Ci-C8) ) ; (C0)N (alquilo (Ci-C8) ) 2; (CO) NH (arilo) ; (CO)N(arilo)2; 0 (CO) NH2; NHOH; NOH (alquilo (Ci-C8) ) ; NOH (arilo); 0(C0)NH alquilo (Ci-C8) ) ; 0 (CO) N (alquilo (Ci-C8) ) 2; 0 (CO)NH(arilo); 0 (C0)N (arilo) 2; CHO; CO (alquilo (Ci-C8) ) ; CO(arilo); C (0) 0 (alquilo (Ci-C8) ) ; C (0) 0 (arilo) ; 0 (CO) (alquilo (Ci-C8) ) ; 32 O(CO)arilo); O (CO) O (alquilo (Ci-C8) ) ; O (CO) O (arilo) ; S-alquilo (Ci-Cs) ; S-alquenilo (Ci-Cs) ; S-alquinilo (Ci-C8) ; S-arilo; S (0)-alquilo (Ci-Cs) ; S (0)-alquenilo (Ci-C8) ; S-(0)-alquinilo (Ci-Cs) ; e S (0) -arilo; S (0) 2-alquilo (Ci-Cg) ; S(0)2~ alquenilo (Ci-Cs) ; S-(0) 2~alquinilo (Ci-Cs) ; e S(0)2-arilo. Um conhecedor da técnica pode escolher rapidamente um substituinte adequado com base na estabilidade e na atividade farmacológica do composto subjacente à composição da invenção. 0 termo "alquilo" significa uma cadeia de hidrocarbonetos saturada, monovalente, não ramificada ou ramificada. Exemplos de grupos alquilo incluem, mas não estão limitados a, grupos alquilo (C1-C3) tais como metilo, etilo, propilo, isopropilo e grupos alquilo (C4-C8), tais como 2-metilo-l-propilo, 2-metilo-2-propilo, 2-metilo-l-butilo, 3-metilo-l-butilo, 2-metilo-3-butilo, 2,2-dimetilo-il-propilo, 2-metilo-pentilo, 3-metilo-l-pentilo, 4-metilo-l-pentilo,2-metilo-2-pentilo, 3-metilo-2-pentilo, 4-metilo-2-pentilo, 2,2-dimetilo-l-butilo, 3,3-dimetilo-l-butilo, 2-etilo-l-butilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, e hexilo, heptilo, e octilo. Um grupo alquilo pode ser substituído ou não substituído com uma ou duas ligações adequadas. 0 termo "alquinilo" significa uma cadeia de hidrocarboneto monovalente, ramificada ou não ramificada tendo uma ou mais ligações duplas na mesma. A ligação dupla de um grupo alquenilo pode ser não conjugada ou conjugada com outro grupo insaturado. Os grupos alquenilo adequados incluem, mas não estão limitados aos grupos alquenilo (C2~Ce), tais como vinilo, alilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, butadienilo, pentadienilo, hexadienilo, 2-etilhexenilo,2- 33 propilo-2-butenilo,4-(2-metil-3-buteno)-pentenilo. Um grupo alquenilo pode ser substituído ou não substituído com um ou dois substituintes adequados. 0 termo "alquinilo" significa cadeia de hidrocarboneto monovalente, ramificada ou não ramificada tendo uma ou mais ligações triplas na mesma. A ligação tripla de um grupo alquinilo pode ser não conjugada ou conjugada com outro grupo insaturado. Os grupos alquinilo adequados incluem, mas não estão limitados a, grupos alquinilo (C2-Cs) , tais como etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo, metilopropinilo, 4-metilo-l-butinilo, 4-propilo-2-pentinilo, e 4-butilo-2-hexinilo. Um grupo alquinilo pode ser substituído ou não substituído com um ou dois substituintes adequados. 0 termo "arilo" significa um grupo aromático monocíclico ou policíclico contendo átomos de carbono e hidrogénio. Exemplos de grupos arilo adequados incluem, mas não estão limitados a, fenilo, tolilo, antracenilo, fluorenilo, indenilo, azulenilo, e naftilo, bem como porções carbocíclicas de benzo-fundidos, como tetra-hidronaftilo 5,6,7,8. Um grupo arilo pode ser substituído ou não substituído com um ou dois substituintes adequados. Preferencialmente, o grupo arilo é um anel monocíclico, em que o anel compreende 6 átomos de carbono, referidos neste documento como "arilo (Ce)". 0 termo "heteroarilo" significa um anel aromático monocíclico ou policíclico compreendendo átomos de carbono, átomos de hidrogénio, e um ou mais heteroátomos, preferencialmente, 1 a 3 heteroátomos, independentemente selecionados a partir de azoto, oxigénio e enxofre. 34

Conforme é bem conhecido pelos conhecedores da técnica, os anéis heteroarilo têm menor caráter aromático do que as suas partes contrárias completamente de carbono. Assim, para os propósitos da invenção, um grupo heteroarilo necessita apenas de possuir algum grau de caráter aromático. Exemplos ilustrativos de grupos heteroarilo incluem, mas não estão limitados a, piridinilo, piridazinilo, pirimidilo, pirazilo, triazinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, (1,2,3) e (1,2,4)-triazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, fenilo, isoxazolilo e oxazolilo. Um grupo heteroarilo pode ser substituído ou não substituído com um ou dois substituintes adequados. Preferencialmente, um grupo heteroarilo é um anel monociclico, em que o anel tem 2 a 5 átomos de carbono e 1 a 3 heteroátomos, referido neste documento como "heteroarilo (C2-C5)". 0 termo "cicloalquilo" significa um anel não-aromático, monociclico ou policiclico contendo átomos de carbono e hidrogénio. Um grupo cicloalquilo pode possuir uma ou mais ligações duplas carbono-carbono no anel, desde que o anel não seja tornado aromático pela sua presença. Exemplos de grupos cicloalquilo incluem, mas não estão limitados a, grupos cicloalquilo(C3-C7), tais como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, e cicloheptilo, e terpenos ciclicos e biclicos saturados e grupos cicloalcenilo (C3-C7) , tais como ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, e cicloheptenilo, e terpenos insaturados ciclicos e biciclicos. Um grupo cicloalquilo pode ser substituído ou não substituído por um ou dois substituintes adequados. Preferivelmente, o grupo cicloalquilo é um anel monociclico ou anel biciclico. 35 0 termo "heterocicloalquilo" significa um anel não aromático monociclico ou policiclico compreendendo átomos de carbono e hidrogénio, e pelo menos um heteroátomo, preferencialmente, 1 a 4 heteroátomos, selecionados a partir de azoto, oxigénio e enxofre. Um grupo heterocicloalquilo pode possuir uma ou mais ligações duplas carbono-carbono ou ligações duplas carbono-heteroátomo no anel, enquanto o anel não seja tornado aromático pela sua presença. Exemplos de grupos heterocicloalquila incluem aziridinilo, pirrolidinilo, pirrolidina, piperidinilo, piperidina, piperazinilo, piperazina, morfolina, tiomorfolinilo, tiomorfolina, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofuranilo, tetra-hidropiranilo e piranilo. Um grupo heterocicloalquilo pode ser substituído ou não substituído com um ou dois substituintes adequados. Preferencialmente, o grupo heterocicloalquilo é um anel monociclico ou bicíclico, mais preferencialmente, um anel monociclico, em que o anel tem desde 2 a 6 átomos de carbono e desde 1 a 3 heteroátomos, referidos neste documento como "heterocicloalquilo (Ci-Cô)". 0 termo "haloqéneo" significa flúor, cloro, bromo ou iodo. Correspondentemente, o termo "halo" significa flúor, cloro, bromo e iodo. 0 termo "derivado" refere-se a um análogo, tal como definido acima, que é sintetizado em uma ou mais reações químicas a partir do seu composto original.

Conforme utilizado neste documento, o termo "hidrato" significa um composto subjacente às composições da invenção, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável que também inclui uma quantidade estequiométrica ou não 36 estequiométrica de água ligada a ele através de forças intermoleculares não covalentes.

Numa forma de realização, "tratamento" ou "tratar" refere-se a uma melhoria, profilaxia, ou inversão de uma doença ou distúrbio, ou pelo menos um sintoma percetível da mesma. Por exemplo, o tratamento de uma doença inflamatória da pele através da diminuição da vermelhidão da pele. Numa outra forma de realização, "tratamento" ou "tratar" refere-se a uma melhoria, profilaxia, ou reversão de pelo menos um parâmetro físico mensurável relacionado com a doença ou distúrbio a ser tratado, não necessariamente discernivel em ou pelo mamífero. Ainda noutra forma de realização, "tratamento" ou "tratar" refere-se à inibição ou diminuição da progressão de uma doença ou distúrbio, tanto fisicamente, por exemplo, estabilização de um sintoma percetível, fisiologicamente, por exemplo, estabilização de um parâmetro físico, ou ambos . Ainda noutra forma de realização, "tratamento" ou "tratar" refere-se a retardar o aparecimento de uma doença ou distúrbio.

Em certas formas de realização, os compostos subjacentes às composições da invenção são administrados como uma medida preventiva. Conforme utilizado neste documento, "prevenção" ou "prevenir" refere-se a uma redução do risco de contrair uma dada doença ou distúrbio. Num modo preferido da forma de realização, os compostos subjacentes às composições da invenção são administrados como uma medida preventiva a um sujeito tendo uma predisposição para o distúrbio inflamatório da pele, embora os sintomas do distúrbio sejam mínimos ou ausentes. 37

Conforme utilizado neste documento, "carbómero" é a designação da USP para diversos ácidos poliméricos que são dispersáveis mas insolúveis em água. Quando a dispersão ácida é neutralizada com uma base é formado um gel transparente, estável. 0 Carbómero 934P é fisiologicamente inerte e não é um irritante ou sensibilizante primário. Outros carbómeros incluem os 910, 940, 941, e 1342.

Um vulgar perito na técnica pode fazer muitas variações e modificações às formas de realização acima descritas da presente invenção sem sair do âmbito das reivindicações anexas.

Lisboa, 28 de Maio de 2013

Claims

1 REIVINDICAÇÕES 1. Uma composição compreendendo: pelo menos um de um agonista do recetor adrenérgico oí2 e um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e um veiculo farmaceuticamente aceitável; para utilização no tratamento ou prevenção de um distúrbio inflamatório da pele e os sintomas associados ao mesmo, em que a referida composição deve ser administrada topicamente à pele de um paciente em necessidade de tal tratamento ou prevenção, em que o, pelo menos, um de um agonista do recetor adrenérgico c*2 e um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo são selecionados a partir do grupo consistindo de brimonidina e oximetazolina, e em que o referido distúrbio inflamatório da pele é selecionado a partir do grupo consistindo de dermatite, incluindo dermatite de contacto, dermatite atópica, dermatite seborreica, dermatite numular, dermatite esfoliativa generalizada, dermatite de estatística, líquen simples crónico; distúrbios de folículos capilares e glândulas sebáceas, incluindo acne, rinofima, dermatite perioral, e pseudofoliculite barbae; e as reações inflamatórias, incluindo as erupções medicamentosas, o eritema multiforme, o eritema nodoso e o granuloma anular.

2. Utilização de uma composição compreendendo: pelo menos um de um agonista do recetor adrenérgico a2 e um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e um veículo farmaceuticamente aceitável; 2 para a preparação de um medicamento para tratamento ou prevenção de um distúrbio inflamatório da pele e os sintomas associados ao mesmo, em que a referida composição deve ser administrada topicamente à pele de um paciente em necessidade de tal tratamento ou prevenção, em que o, pelo menos, um de um agonista do recetor adrenérgico oí2 e um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo são selecionados a partir do grupo consistindo de brimonidina e oximetazolina, e em que o referido distúrbio inflamatório da pele é selecionado a partir do grupo consistindo de dermatite, incluindo dermatite de contacto, dermatite atópica, dermatite seborreica, dermatite numular, dermatite esfoliativa generalizada, dermatite de estatística, liquen simples crónico; distúrbios de foliculos capilares e glândulas sebáceas, incluindo acne, rinofima, dermatite perioral, e pseudofoliculite barbae; e as reações inflamatórias, incluindo as erupções medicamentosas, o eritema multiforme, o eritema nodoso e o granuloma anular.

3. Uma utilização ou composição para utilização de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2, em que o pelo menos um de um agonista do recetor adrenérgico 0(2 e um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo devem ser administrados numa quantidade suficiente de forma a diminuir o fluxo sanguíneo através das artérias pequenas ou das arteríolas da pele do paciente.

4. Uma utilização ou a composição para utilização de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2, em que o veículo farmaceuticamente aceitável é selecionado a 3 partir do grupo consistindo de sprays, névoas, aerossóis, soluções, loções, geles, cremes, pomadas, pastas, unguentos, emulsões, e suspensões.

5. Uma utilização ou a composição para utilização de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2, em que a composição atua localmente na pele do paciente.

6. A composição para utilização de acordo com a reivindicação 4, em que o veiculo farmaceuticamente aceitável é um gel aquoso que compreende água, e uma quantidade de água de gelificação de um agente de gelificação farmaceuticamente aceitável selecionado a partir do grupo constituido por carbómeros, poliacrilato de glicerina, e misturas dos mesmos, a composição tópica tendo um pH fisiologicamente aceitável.

7. A composição para utilização de acordo com a reivindicação 4, em que o veiculo farmaceuticamente aceitável é pelo menos um de um creme e uma pomada compreendendo ácido esteárico, álcool estearilico, álcool cetílico, glicerina, e água, tendo a composição tópica um pH fisiologicamente aceitável.

8. A composição para utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 4, 6 ou 7, em que pelo menos um de um agonista do recetor adrenérgico a2 e um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo está presente numa quantidade na escala de cerca de 0,01 a 5 porcento em peso. 4

9. A composição para utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 4, 6 ou 7, em que o valor do pH da composição está na escala de cerca de 5 a 8 .

10 . A composição para utilização de acordo com a reivindicação 6 ou 7, que também compreende um conservante.

11. A composição para utilização de acordo com a reivindicação 6 ou 7, que também compreende um anestésico local.

12. A composição para utilização de acordo com a reivindicação 6 ou 7, que também compreende um humidificador da pele.

13. Uma embalagem incluindo uma composição conforme definido na reivindicação 1, em que a referida embalagem compreende um recipiente e instruções para utilização da composição para o tratamento ou prevenção tópica de um distúrbio inflamatório da pele conforme definido na reivindicação 1. Lisboa, 28 de Maio de 2013