PT1757586E - Novos compostos 1,1-piridinilaminociclopropanaminas polissubstituídas, os seus processos de preparação e as composições farmacêuticas que as contêm - Google Patents

Description

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Descrição "Novos compostos 1,1-piridinilaminociclopropanaminas polissubstituidas, os seus processos de preparação e as composições farmacêuticas que as contêm" A presente invenção é relativa a novos compostos 1,1-piridinilamino-ciclopropanaminas polissubstituidas, os seus processos de preparação e as composições farmacêuticas que as contêm.

Os compostos da presente invenção são particularmente interessantes de um ponto de vista farmacológico pela sua interacção especifica com os receptores nicotinicos centrais do tipo α4β2, com aplicação no tratamento das neuropatologias associadas ao envelhecimento cerebral, das perturbações do humor, da dor e da cessação tabágica. 0 envelhecimento da população por aumento da esperança de vida à nascença originou, paralelamente, um grande crescimento da incidência das neuropatologias associadas à idade e em particular da doença de Alzheimer. As principais manifestações clinicas do envelhecimento cerebral e sobretudo das neuropatologias associadas à idade são os défices das funções mnésicas e cognitivas que podem conduzir à demência. Encontra-se largamente demonstrado que, entre os diferentes neurotransmissores, a acetilcolina ocupa um lugar preponderante nas funções de memória e que as vias neuronais colinérgicas são dramaticamente destruídas aquando de certas doenças neurodegenerativas ou se encontram em défice de activação aquando do envelhecimento cerebral. É por isso que numerosas abordagens terapêuticas visaram impedir a destruição do neuromediador via inibição da acetilcolina esterase ou tentaram 2 substituir-se ao neuromediador deficitário. Neste último caso os agonistas colinérgicos propostos foram do tipo muscarinico específicos para os receptores pós-sinápticos Ml.

Recentemente, foi mostrado que a crise colinérgica ligada à doença de Alzheimer afectava mais os neurónios portadores de receptores nicotínicos que os portadores de receptores muscarínicos (Schroder e Col., "Alzheimer disease: therapeutic strategies", Birkhauser Boston, 1994, 181-185). Além disso, numerosos estudos demonstraram que a nicotina possui propriedades facilitadoras da memória (Prog. Neuropsychopharmacol., 1992, 16, 181-191) e que essas propriedades se exercem tanto sobre as funções mnésicas (Psychopharmacol., 1996, 123, 88-97) como sobre as faculdades de atenção e de vigilância (Psychopharmacol., 1995, 118, 195-205). Por outro lado, a nicotina exerce efeitos neuroprotectores em relação a agentes excitotóxicos, tais como o glutamato (Brain Res., 1994, 644, 181-187). O conjunto destes dados deve, muito provavelmente, ser relacionado com os estudos epidemiológicos que mostraram uma menor incidência da doença de Alzheimer ou de Parkinson nos sujeitos fumadores. Além disso, diversos estudos mostraram o interesse da nicotina no tratamento das perturbações do humor, tais como os estados depressivos, ansiosos ou esquizofrénicos. Finalmente, foi mostrado que a nicotina possui propriedades antálgicas. O conjunto das propriedades terapêuticas da nicotina, bem como as descritas para outros agentes nicotínicos, é abaixo alargado por uma actividade em relação aos receptores centrais que diferem estruturalmente e farmacologicamente dos receptores periféricos (músculo e gânglio). Os receptores centrais do tipo α4β2 são os mais representados no sistema nervoso central e foram implicados na maior parte dos efeitos terapêuticos da nicotina (Life Sei., 1995, 56, 545-570). 3

Diversos documentos tais como Synlett., 1999, 7, 1053-1054; J. Med. Chem, 1985, 28(12), 1953-1957 e 1980, 23(3), 339-341; 1970, 13(5), 820-826; 1972, 15(10), 1003-1006; J. Am. Chem. Soc., 1987, 109(13), 4036-4046, ou algumas patentes ou pedidos de patentes como DE 36 08 727, EP 124 208 ou WO 94/10158 descrevem e reivindicam compostos que comportam um núcleo de ciclopropano 1,1 ou 1,2-dissubstituido. Nenhuma destas referências descreve ou sugere para estes compostos uma actividade farmacológica especifica em relação aos receptores nicotinicos e mais particularmente em relação aos receptores nicotinicos centrais do tipo α4β2, propriedade original dos compostos descritos pela Requerente. O pedido de patente EP 1 170 281 descreve compostos de ciclopropano 1,1 e 1,2-dissubstituidos que são ligandos nicotinicos.

Os compostos da presente invenção são, pois, novos e constituem potentes ligandos nicotinicos selectivos do subtipo de receptores α4β2 central. Por esta razão, são úteis no tratamento dos défices de memória associados ao envelhecimento cerebral e às doenças neurodegenerativas, tais como a doença de Alzheimer, a doença de Parkinson, a doença de Pick, a doença de Korsakoff e as demências frontais e subcorticais, bem como para o tratamento das perturbações do humor, da sindrome de Tourette, da sindrome de hiperactividade com défices de atenção, da cessação tabágica e da dor.

Mais particularmente, a presente invenção é relativa aos compostos da fórmula (I): R.

(I) 4 na qual: n representa um número inteiro compreendido entre 1 e 6 inclusive,

Ri e R2, idênticos ou diferentes, independentemente um do outro, representam um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (Ci-Cg) linear ou ramificado ou arilalquilo (CR-Cg) linear ou ramificado, R3 e R4, idênticos ou diferentes, independentemente um do outro, representam um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (Ci-Cg) linear ou ramificado, R5 e Rg, idênticos ou diferentes, independentemente um do outro, representam um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (Ci-Cg) linear ou ramificado, halogénio, hidroxilo, alcoxi (C1-C6) linear ou ramificado, ciano, nitro, acilo (C2-Οε) linear ou ramificado, alcoxicarbonilo (CR-Cg) linear ou ramificado, tri-halogenoalquilo (Ci-Cg) linear ou ramificado, tri-halogenoalcoxi (Ci-Cg) linear ou ramificado, ou amino eventualmente substituído com um ou dois grupos alquilo (Ci-Cô) lineares ou ramificados, R7 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (Ci-Cg) linear ou ramificado ou arilalquilo (Ci-Cg) linear ou ramificado, por grupo arilo, entende-se um grupo fenilo, bifenilo, naftilo, di-hidronaftilo, tetra-hidronaftilo, indanilo e indenilo, cada um destes grupos sendo eventualmente substituído com um ou mais grupos, idênticos ou diferentes, escolhidos de entre halogénio, alquilo (CR-Cg) linear ou ramificado, hidroxilo, ciano, nitro, alcoxi (Ci-Cg) linear ou ramificado, acilo (C2-C7) linear ou ramificado, alcoxicarbonilo (Ci-C6) linear ou ramificado, tri-halogenoalquilo (Ci-Cg) linear ou ramificado, tri-halogenoalcoxi 5 (Ci—C 6) linear ou ramificado, e amino eventualmente substituído com um ou dois grupos alquilo (Οχ-Οε) lineares ou ramificados.

Os compostos preferidos da invenção são os compostos para os quais n é um inteiro com o valor 1.

Os substituintes Ri e R2 preferidos de acordo com a invenção são o átomo de hidrogénio e o grupo alquilo (Οχ-Οε) linear ou ramificado.

Ainda mais preferencialmente, os substituintes Ri e R2 preferidos de acordo com a invenção são o átomo de hidrogénio e o grupo metilo.

Os substituintes R3 e R4 preferidos de acordo com a invenção são o átomo de hidrogénio.

Os substituintes R5 e Rõ preferidos de acordo com a invenção são o átomo de hidrogénio, o grupo alquilo (Ci-Cõ) linear ou ramificado e o átomo de halogénio.

De uma forma vantajosa, os compostos preferidos da invenção são os compostos para os quais R5 representa um átomo de hidrogénio e R6 representa um grupo alquilo (Cx-Οε) linear ou ramificado ou um átomo de halogénio.

De uma forma ainda mais vantajosa, os compostos preferidos da invenção são os compostos para os quais R5 representa um átomo de hidrogénio e Re representa um grupo metilo ou um átomo de halogénio. 6 0 substituinte R7 preferido de acordo com a invenção é o átomo de hidrogénio e o grupo alquilo (Ci-Cô) linear ou ramificado.

De uma forma vantajosa, o substituinte R7 preferido de acordo com a invenção é o átomo de hidrogénio e o grupo metilo.

De uma forma particularmente vantajosa, os compostos preferidos da invenção são a: N- {[1-(metilamino)ciclopropil]metil}piridin-3-amina; IV-metil-N-{[1-(metilamino)ciclopropil]metil}piridin-3-amina; N- [ (1-aminociclopropil)metil]piridin-3-amina; N- { [1-(dimetilamino)ciclopropil]metil}piridin-3-amina; N- [ (1-aminociclopropil) metil ] -IV-metilpiridin-3-amina; N- { [1- (dimetilamino) ciclopropil] metil} -IV-metilpiridin-3-amina; 6-cloro-IV-{ [1- (me ti lamino) ciclopropil ] metil }piridin-3-amina; 6-cloro-IV-metil-IV- { [ 1- (metilamino) ciclopropil] metil Jpiridin-3-amina; 6-bromo-N- {[1-(metilamino)ciclopropil]metil}piridin-3-amina; 6-bromo-iV-metil-iV- { [ 1- (metilamino) ciclopropil ] metil}piridin-3-amina; 6-metil-N- {[1-(metilamino)ciclopropil]metil}piridin-3-amina; N,6-dimetil-N-{[1-(metilamino)ciclopropil]metil}piridin-3-amina.

Entre os ácidos farmaceuticamente aceitáveis, podem citar-se a titulo não limitativo os ácidos clorídrico, bromídrico, sulfúrico, fosfónico, acético, trifluoroacético, láctico, pirúvico, malónico, succínico, glutárico, fumárico, tartárico, 7 maleico, cítrico, ascórbico, oxálico, metanossulfónico, canfórico, etc...

Entre as bases farmaceuticamente aceitáveis, podem citar-se a título não limitativo o hidróxido de sódio, o hidróxido de potássio, a trietilamina, a terc-butilamina, etc...

Os enantiómeros, diastereómeros, bem como os sais de adição a um ácido ou a uma base farmaceuticamente aceitável dos compostos preferidos fazem parte integrante da invenção. A presente invenção é igualmente relativa ao processo de preparação dos compostos da fórmula (I), caracterizado por se utilizar, como produto de partida, um composto da fórmula (II):

na qual R3, R4 e n são tal como definidos na fórmula (I) , compostos da fórmula (II) que são colocados em reacção com azoteto de difenilfosforilo na presença de trietilamina em tolueno seguida de adição de terc-butanol para conduzir aos compostos da fórmula (III):

na qual R3, R4 e n são tal como definidos anteriormente 8 compostos da fórmula (III) que são colocados em reacção com um composto da fórmula (IV): - Hal (IV) na qual Hal representa um átomo de halogénio e R'i representa um grupo escolhido entre alquilo (Ci-Cê) linear ou ramificado e arilalquilo (Ci-C6) linear ou ramificado, na presença de uma base num solvente anidro para conduzir aos compostos da fórmula (V):

na qual R3, R4, n e R'i são tal como definidos anteriormente, os compostos das fórmulas (III) e (V) formam os compostos da fórmula (VI):

na qual R3, R4 e n são tal como definidos anteriormente e Ri é tal como definido na fórmula (I), compostos da fórmula (VI) que são colocados na presença de um agente redutor para conduzirem aos compostos da fórmula (VII): 9

na qual R3, R4, n e Ri são tal como definidos anteriormente, compostos da fórmula (VII) que são submetidos à acção de um agente oxidante clássico da síntese orgânica para conduzirem aos compostos da fórmula (VIII):

na qual R3, R4, n e Rx são tal como definidos anteriormente, compostos da fórmula (VIII) que são colocados em reacção com um composto da fórmula (IX) :

na qual R5 e R6 são tal como definidos na fórmula (I), na presença de triacetoxiboro-hidreto de sódio para conduzirem aos compostos da fórmula (X):

10 R

N-COOtBu (X) R.

R 6 na qual R3, R4, R5, Rô, n e R4 são tal como definidos anteriormente, compostos da fórmula (X) que são: - ou colocados na presença de um ácido em dioxano para conduzirem aos compostos da fórmula (I/a), caso particular dos compostos da fórmula (I):

m na qual Ri, R3, R4, R5, R6 e n são tal como definidos anteriormente, compostos da fórmula (I/a) que são: - ou colocados na presença de formol e de ácido fórmico para conduzirem aos compostos da fórmula (I/b), caso particular dos compostos da fórmula (I): h

11 na qual Ri, R3, R4, Rs, R6 e n são tal como definidos anteriormente, - ou são colocados em reacção com um composto da fórmula (XI): R'2 - Hal (XI) na qual Hal é tal como definido anteriormente e R'2 representa um grupo escolhido entre alquilo (Ci-Cô) linear ou ramificado e arilalquilo (Ci-Cô) linear ou ramificado, na presença de uma base num solvente anidro para conduzirem aos compostos da fórmula (I/c), caso particular dos compostos da fórmula (I) :

na qual Ri, R3, R4, R5, R6/ n e R'2 são tal como definidos anteriormente, ou, quando Ri representa um grupo benzilo, colocados na presença de ácido clorídrico e de paládio em carvão activado, para conduzirem aos compostos da fórmula (I/d), caso particular dos compostos da fórmula (I):

12 na qual R3, R4, R5, R6 e n são tal como definidos anteriormente, compostos da fórmula (I/d) que são tratados com ácido fórmico e uma solução aquosa de formaldeido para conduzirem aos compostos da fórmula (I/e), caso particular dos compostos da fórmula (I):

na qual R3, R4, R5, R6 e n são tal como definidos anteriormente, compostos das fórmulas (I/b), (I/c), (I/d) e (I/e) que formam os compostos da fórmula (I/f), caso particular dos compostos da fórmula (I) :

(I/f) na qual R4, R2, R3, R4, R5, R6 e n são tal como definidos anteriormente, compostos da fórmula (I/f) que são colocados em reacção com um composto da fórmula (XII): RV-COOH (XII). na qual R'7 representa um grupo escolhido entre alquilo (C1-C5) linear ou ramificado e arilalquilo (C1-C5) linear ou ramificado, 13 na presença de um agente de acoplamento, seguida de uma redução da amida, para conduzirem aos compostos da fórmula (I/g), caso particular dos compostos da fórmula (I): 2 r

(I/g) na qual Ri, R anteriormente, (C1-C6) linear ramificado, e R"7 representa um grupo escolhido entre alquilo ou ramificado e arilalquilo (C1-C6) linear ou ou colocado na presença de carbonildiimidazole e de ácido fórmico em dimetilformamida para conduzirem aos compostos da fórmula (XIII) :

na qual Ri, R3, R4, R5, R6 e n são tal como definidos anteriormente, compostos da fórmula (XIII) que são colocados em reacção com complexo de borano sulfureto de dimetilo em tetra-hidrofurano para conduzirem aos compostos da fórmula (XIV):

(XIV) 14 na qual Ri, R3, R4, R5, Re e n são tal como definidos anteriormente, compostos da fórmula (XIV) que são submetidos às mesmas condições de reacção que os compostos da fórmula (X) , acção de ácido em dioxano para conduzirem aos compostos da fórmula (I/h), caso particular dos compostos da fórmula (I): h

na qual Ri, R3, R4, R5, Re e n são tal como definidos anteriormente, compostos da fórmula (I/h) que são submetidos às mesmas condições de reacção que os compostos da fórmula (I/a), quando Ri representa um grupo benzilo, para conduzirem aos compostos da fórmula (I/i), casos particulares dos compostos da fórmula (I): h

na qual R3, R4, R5, R6 e n são tal como definidos anteriormente, compostos da fórmula (I/i) que são submetidos às mesmas condições de reacção que os compostos da fórmula (I/d), para conduzirem aos compostos da fórmula (I/j), casos particulares dos compostos da fórmula (I) : 15

na qual R3, R4, R5, R6 e n são tal como definidos anteriormente, o conjunto dos compostos das fórmulas (I/a) a (I/j) formam o conjunto dos compostos da invenção que são, eventualmente, purificados sequndo técnicas clássicas de purificação, que podem ser separados nos seus diferentes isómeros, segundo uma técnica clássica de separação e que são, eventualmente, transformados nos seus sais de adição a um ácido ou a uma base farmaceuticamente aceitável.

Os compostos das fórmulas (II), (IV), (IX), (XI) e (XII) são ou produtos comerciais ou obtidos segundo métodos clássicos da síntese orgânica, bem conhecidos do perito na arte.

De um modo geral, por isómeros dos compostos da invenção entendem-se os isómeros ópticos, tal como os enantiómeros e os diastereómeros. Mais particularmente, as formas de enantiómeros puros dos compostos da invenção podem ser separadas a partir das misturas de enantiómeros que são colocadas em reacção com um agente passível de libertação após separação das formas racémicas, sendo que o referido agente existe ele próprio sob a forma de um enantiómero puro, que permite obter os diastereómeros correspondentes. Estes diastereómeros são em seguida separados segundo técnicas de separação bem conhecidas do perito na arte, tais como cristalização ou cromatografia, depois o agente de separação é eliminado utilizando as técnicas clássicas da química orgânica, para conduzir à obtenção de um enantiómero puro. 16

Os compostos da invenção, que estão presentes sob a forma de uma mistura de diastereómeros, são isolados sob forma pura através da utilização de técnicas clássicas de separação, tal como cromatografia.

Em certos casos particulares, o processo de preparação dos compostos da invenção pode conduzir à formação predominante de um enantiómero ou de um diastereómero em relação ao outro.

Os compostos da presente invenção, pelas suas propriedades farmacológicas de ligandos nicotinicos, e selectivamente do subtipo dos receptores α4β2, são úteis no tratamento dos défices de memória associados ao envelhecimento cerebral e às doenças neurodegenerativas, tais como a doença de Alzheimer, a doença de Parkinson, a doença de Pick, a doença de Korsakoff e as demências frontais e subcorticais, bem como para o tratamento das perturbações do humor, da síndrome de Tourette, da sindrome de hiperactividade com défices de atenção, da cessação tabágica e da dor. A presente invenção tem igualmente por objecto as composições farmacêuticas contendo como principio activo pelo menos um composto da fórmula (I) , um dos seus isómeros, ou um dos seus sais de adição a um ácido ou a uma base f armaceuticamente aceitável, só ou em combinação com um ou mais excipientes ou veiculos inertes, não tóxicos, farmaceuticamente aceitáveis.

As composições farmacêuticas de acordo com a invenção para injecções parenterais compreendem nomeadamente as soluções estéreis aquosas e não aquosas, as dispersões, as suspensões ou emulsões bem como os pós estéreis para reconstituição de soluções ou de dispersões injectáveis.

As composições farmacêuticas de acordo com a invenção, para 17 administrações orais sólidas, compreendem nomeadamente os comprimidos simples ou drageifiçados, os comprimidos sublinguais, as saquetas, as cápsulas de gelatina, os grânulos, e para as administrações liquidas orais, nasais, bucais ou oculares, compreendem nomeadamente as emulsões, as soluções, as suspensões, as gotas, os xaropes e os aerossóis.

As composições farmacêuticas para administração rectal ou vaginal são preferencialmente supositórios, e as para administração per ou transcutânea compreendem nomeadamente os pós, os aerossóis, os cremes, as pomadas, os geles e os sistemas transdérmicos.

As composições farmacêuticas citadas anteriormente ilustram a invenção, mas não a limitam de modo algum.

De entre os excipientes ou veículos inertes, não tóxicos, farmaceuticamente aceitáveis, podem citar-se a, título indicativo e não limitativo, os diluentes, os solventes, os conservantes, os agentes molhantes, os emulsionantes, os agentes dispersantes, os agregantes, os agentes de expansão, os agentes desintegrantes, os retardantes, os lubrificantes, os absorventes, os agentes de suspensão, os corantes, os aromatizantes, etc... A posologia útil varia segundo a idade e o peso do doente, a via de administração, a composição farmacêutica utilizadas, a natureza e a gravidade da afecção, e a toma de eventuais tratamentos associados. A posologia é escalonada de 1 mg a 500 mg numa ou mais tomas por dia.

Os exemplos seguintes ilustram a invenção, mas não a limitam de modo algum. 18

Os produtos de partida utilizáveis são produtos conhecidos ou preparados de acordo com modos operatórios conhecidos. As diferentes preparações conduzem a intermédios de sintese úteis para a preparação dos compostos da invenção.

As estruturas dos compostos descritos nos exemplos e nas preparações foram determinadas segundo técnicas espectrofotométricas habituais (infra-vermelho, ressonância magnética nuclear, espectrometria de massa, ...).

Os pontos de fusão foram determinados ou em placa eléctrica de platina de Kõfler ou em placa eléctrica de platina sob microscópio. Quando o composto existe sob a forma de sal, o ponto de fusão apresentado bem como a microanálise elementar correspondem ao do produto transformado em sal. PREPARAÇÃO 1: 1-(Formil)ciclopropil(metil)carbamato de terc- butilo

Passo 1 : 1-[(terc-Butoxicarbonil)amino]ciclopropanocarboxilato de metilo

Uma solução de 80 g de ácido 1- (metoxicarbonil)ciclopropanocarboxílico, 78 ml de trietilamina em 550 ml de tolueno, adicionada de 152 g de azoteto de difenilfosforilo é aquecida a 80°C. Depois do fim da libertação de gases, a temperatura é reduzida para 50°C e juntam-se 61 g de terc-butanol. Após 7 horas de reacção a 80°C, o meio é concentrado. O residuo é retomado em éter, lavado com uma solução saturada de Na2C03, depois com uma solução de ácido clorídrico IN, depois com uma solução de NaHCCp. Após secagem e evaporação da fase orgânica, o residuo é retomado em 300 ml de ciclo-hexano, depois concentrado até à secura. O residuo obtido 19 é triturado em pentano, filtrado depois seco permitindo isolar o produto esperado.

Passo_2:_1-[ (terc-

Butoxicarbonil) (metil) amino]ciclopropanocarboxilato de metilo A uma solução arrefecida a 5°C de 99,7 g do composto obtido no passo 1 precedente em 1,7 1 de dimetilformamida anidra são adicionados em fracções 24,7 g de hidreto de sódio. Após 15 minutos a 5°C, depois 3 horas à temperatura ambiente, adicionam-se gota a gota 38,2 ml de iodeto de metilo. Após 20 horas de reacção, o meio é evaporado. O resíduo é retomado em éter depois tratado de modo clássico. Uma cromatografia em sílica gel (diclorometano) permite isolar o produto esperado.

Passo 3: 1-(Hidroximetil)ciclopropil(metil)carbamato de terc- butilo A uma solução de 23 g do composto obtido no passo 2 precedente em 100 ml de tetra-hidrofurano é adicionada uma solução de 100 ml de boro-hidreto de lítio 2M em tetra-hidrofurano. Após 20 horas de agitação à temperatura ambiente, depois 8 horas a refluxo, o meio reaccional é arrefecido a 0°C, hidrolisado, diluído com éter, decantado, seco e concentrado. Uma cromatografia em sílica gel do resíduo (diclorometano/tetra-hidrofurano: 95/5) permite isolar o produto esperado.

Passo 4: 1-Formilciclopropil(metil)carbamato de terc-butilo A uma solução contendo 25,8 g de cloreto de oxalilo em 430 ml de diclorometano, juntam-se, a -60°C, 33,5 g de dimetilsulfóxido em 20 minutos. Após 20 minutos de agitação a -60°C, junta-se numa 1 hora uma mistura contendo 34,3 g do composto do passo 3 precedente em 100 ml de diclorometano, a -60°C. Após 30 minutos 20 de agitação a -60°C, deitam-se 81 ml de trietilamina em 20 minutos a -60°C depois deixa-se a temperatura voltar a subir até aos 20°C. Deitam-se 60 ml de água, decanta-se e extrai-se várias vezes a fase aquosa com diclorometano. As fases diclorometano juntas são lavadas com uma solução saturada de cloreto de sódio e secas sobre sulfato de sódio depois concentradas até à secura. Uma cromatografia em silica gel (diclorometano/tetra-hidrofurano: 97/3) permite obter 31,2 g do produto esperado. PRE PARAÇAO 2: Benzil{l-[(piridin-3-ilamino)metil]ciclopropil} carbamato de tert-butilo

Passo_1_:_1 -[Benzil (terc-butoxicarbonil) amino]ciclopropano carboxllato de metilo

Introduzem-se 21,5 g do composto do passo 1 da preparação 1 e 216 ml de dimetilformamida num balão de três bocas. Juntam-se a 20°C, 4,8 g de hidreto de sódio a 60 % em óleo. Agita-se durante 2 horas à temperatura ambiente. Deitam-se em 20 minutos 18 ml de brometo de benzilo e agita-se 20 horas à temperatura ambiente. Aquece-se 1 hora a 60°C depois concentra-se até à secura. Retoma-se o residuo em éter, lava-se com uma solução de carbonato de sódio a 10% depois com uma solução de cloreto de litio a 10%. Seca-se sobre sulfato de sódio e concentra-se até à secura. Uma cromatografia em silica gel (diclorometano/ciclo-hexano: 85/15 depois diclorometano puro) permite obter 21,3 g do produto esperado sob a forma de goma.

Passo 2: Benzil[1-(hidroximetil)ciclopropil]carbamato de terc-butilo

Em 20 minutos deitam-se 70 ml de boro-hidreto de litio 2M em THF a 20°C numa mistura de 21,2 g do composto obtido no passo 1 21 precedente em 100 ml de tetra-hidrofurano. Agita-se 20 horas a 20°C depois 1 hora a refluxo. Arrefece-se a 5°C depois hidrolisa-se com precauções com 24 ml de água depois 20 ml de solução aquosa a 10% de carbonato de sódio. Juntam-se 500 ml de éter, decanta-se e extrai-se a fase aquosa com éter. As fases etéreas juntas são secas sobre sulfato de sódio e concentradas até à secura. Obtêm-se 19,3 g do produto esperado.

Ponto de fusão: 68°C

Passo 3: Benzil(l-formilciclopropil)carbamato de terc-butilo

Deitam-se 10,3 ml de dimetilsulfóxido em 20 minutos a -60°C numa mistura de 7,94 ml de cloreto de oxalilo e de 145 ml de diclorometano. Agita-se 20 minutos a -60°C. Deitam-se 19,3 g do composto obtido no passo 2 precedente em 1 hora e agita-se 30 minutos a -60°C. Deitam-se 27,3 ml de trietilamina e agita-se 20 minutos a -60°C. Deixa-se a temperatura subir até aos 20°C e deitam-se 50,6 ml de água. Após 10 minutos de agitação a 20°C, decanta-se e extrai-se a fase aquosa com diclorometano. As fases orgânicas juntas são secas sobre sulfato de sódio e concentradas até à secura. Uma cromatografia em silica gel (diclorometano) permite obter 16,45 g do produto esperado.

Ponto de fusão: 67°C

Passo_£:_Benzil {!-[ (piridin-3- ilamino)metil]ciclopropil}carbamato de terc-butilo A 2,5 1 de diclorometano, juntam-se 38,8 g do produto obtido no passo 3 precedente, 14,7 g de 3-aminopiridina e 282 ml de tamis molecular 3Â. Agita-se 2 horas a 20°C depois juntam-se 149 g de triacetoxiboro-hidreto de sódio. Agita-se 4 dias a 20°C. Filtra-se e lava-se o filtrado com uma solução aquosa a 10% de carbonato de sódio, seca-se sobre sulfato de sódio e concentra- 22 se até à secura. Uma cromatografia em sílica gel (diclorometano/tetra-hidrofurano: 90/10) permite obter 36,2 g do produto esperado sob a forma de goma. EXEMPLO 1:

Dicloridrato de N-{[1-(metilamino)ciclopropil]metil}piridin-3-amina

Passo 1: Metil{l-[(piridln-3-ilamlno)metil]ciclopropil}carbamato de terc-butilo

Juntam-se 15,9 g de triacetoxiboro-hidreto de sódio sob atmosfera de azoto a 20°C a uma mistura contendo 3,0 g do produto da preparação 1, 300 ml de diclorometano, 1,56 g de 3-aminopiridina e 30 ml de tamis molecular 3A. O meio reaccional é agitado 2 dias a 20°C e filtrado. O filtrado é lavado com uma solução a 10% de carbonato de sódio, seco sobre sulfato de sódio e concentrado até à secura. Uma cromatografia em sílica gel (tolueno/etanol: 95/5) permite obter 3,0 g do produto esperado.

Passo_2;_Dicloridrato_de_N{ [1- (Metilamino) ciclopropil]metil}piridin-3-amina A 20°C deitam-se 14 ml de ácido clorídrico 4N em dioxano numa solução contendo 1,0 g do produto obtido no passo 1 precedente em 50 ml de dioxano. Agita-se 20 horas à temperatura ambiente. Junta-se éter e separa-se a parte insolúvel por filtração que se dissolve em etanol. Concentra-se até à secura e tritura-se o resíduo em éter. Separam-se por filtração os cristais e secam-se no vácuo a 30°C. Obtêm-se 0,78 g do produto esperado. Espectrometria de massa (ESI): m/z = 178,1 Th ([M+H]+) 23

Ponto de fusão: 190-195°C EXEMPLO 2:

Dicloridrato de N-metLl-N-{[1- (metilamino)ciclopropil]metil}piridin-3-amina

Passo 1; (l-{[Formil(piridin-3-il)amino]metil}cicloprop±l(metil) carbamato de terc-butilo A 5°C deita-se uma solução de 23,8 g de carbonildiimidazole e 30 ml de DMF numa solução contendo 6, 14 g de ácido fórmico e 30 ml de DMF. Agita-se 1 hora a 5°C depois 3 horas a 20°C. Arrefece-se a 5°C depois deita-se uma mistura contendo 7,4 g do produto obtido no passo 1, exemplo 1 e 75 ml de DMF. Agita-se 20 horas a 20°C e concentra-se até à secura sob 1 torr. Retoma-se o resíduo em diclorometano, lava-se com uma solução aquosa a 10% de carbonato de sódio e seca-se sobre sulfato de sódio depois concentra-se até à secura. Uma cromatografia em sílica gel (tolueno/etanol: 95/5) permite obter 6,2 g de produto esperado.

Passo_2;_Dicloridrato_de_N-metil-N-{ [1- (metilamino) ciclopropil Jmetil}piridin-3-amina A 0°C deitam-se 1,6 ml de complexo de borano sulfureto de metilo 10M numa mistura contendo 2,0 g do composto obtido no passo 1 precedente e 20 ml de tetra-hidrofurano. Deixa-se subir a temperatura até 40°C depois leva-se 3 horas a refluxo. Arrefece-se a 0°C depois deitam-se 3 ml de metanol. Agita-se 1 hora depois deita-se lentamente metanol clorídrico até pH<2. Observa-se uma libertação de gás. Quando a libertação cessa, leva-se a refluxo durante 3 horas. Concentra-se até à secura. Retoma-se o resíduo em diclorometano depois lava-se com soda IN. Seca-se 24 sobre sulfato de sódio e concentra-se até à secura. 0 resíduo é sujeito a cromatografia em sílica gel (diclorometano/metanol/amoníaco 15N: 95/5/0,5). Obtêm-se 0,7 g de base que se dissolvem em éter. Junta-se éter clorídrico até pH ácido. Observa-se uma precipitação. Decanta-se o éter e tritura-se a goma com éter puro. Observa-se uma cristalização. Filtra-se e seca-se a 40°C sob 1 torr. Obtêm-se 0,8 g do produto esperado.

Espectrometria de massa (ESI): m/z = 192,1 Th ([M+H]+)

Ponto de fusão: 180-184°C EXEMPLO 3: N-{[1-benzilamino)ciclopropil]metil}piridin-3-amina

Juntam-se 50 ml de ácido clorídrico 4M em dioxano a 20°C a uma mistura contendo 7,15 g do composto da preparação 2, 80 ml de dioxano e 80 ml de metanol. Agita-se 3 dias a 20°C. Concentra-se até a secura, junta-se metanol, concentra-se de novo e repete-se mais 2 vezes a adição e a destilação do metanol. Retoma-se o resíduo em 300 ml de metanol e juntam-se 80 ml de sílica gel. Concentra-se até à secura (empastamento). Uma cromatografia em sílica gel (CH2Cl2/metanol: 80/20) permite obter 6,6 g do produto esperado sob a forma de goma. EXEMPLO 4:

Dicloridrato de N-[(l-aminociclopropil)metil]piridin-3-amina

Dissolvem-se 4,0 g do composto do exemplo 3 em 200 ml de etanol e junta-se 1,0 ml de ácido clorídrico 11,8 N. Concentra-se até à secura e dissolve-se o resíduo em 200 ml de etanol a refluxo. Após arrefecimento, juntam-se 200 ml de ciclo-hexano depois sob 25 atmosfera de azoto 1,2 g de paládio em carvão activado a 10%. Leva-se a refluxo 20 horas. Filtra-se e concentra-se até à secura. Retoma-se o residuo em 200 ml de etanol e 5 ml de água, concentra-se de novo. O residuo é dissolvido em metanol e juntam-se 32 ml de silica gel (empastamento). Concentra-se até à secura. Cromatografa-se em 550 ml de silica gel (diclorometano/metanol: 80/20). Obtém-se um composto que se retoma em 12 ml de soda a 35%. Extrai-se diversas vezes com éter, secam-se as fases etéreas reunidas sobre sulfato de sódio e concentra-se até à secura. Dissolve-se o resíduo em etanol, junta-se etanol clorídrico até pH 1 e concentra-se até à secura. O resíduo é dissolvido a quente em isopropanol, arrefecido o que provoca uma cristalização. Filtram-se e secam-se os cristais a 50°C sob 0,5 torr. Obtêm-se 1,6 g do produto esperado.

Espectrometria de massa (EI): m/z = 163,1 Th (M+)

Ponto de fusão: 195-199°C EXEMPLO 5:

Dicloridrato de N-{[1-(dimetilamino)ciclopropil]metil}piridin-3-amina

Dissolvem-se 1,26 g de base do composto do exemplo 4 em 25,2 ml de ácido fórmico e 25,2 ml de formol a 37 %. Aquece-se a 70°C durante 5 horas. Concentra-se até à secura e retoma-se em 20 ml de água e concentra-se de novo. Retoma-se o resíduo em 15 ml de soda a 35% e extrai-se com éter, secam-se as fases etéreas reunidas sobre sulfato de sódio e concentra-se até à secura. Cromatografa-se o resíduo em 230 ml de sílica gel (diclorometano/metanol: 95/5) e obtêm-se 1,17 g de resíduo que se dissolvem em 25 ml de isopropanol. Juntam-se 3 ml de ácido clorídrico 4M em dioxano depois dilui-se com 25 ml de éter. Filtram-se e secam-se os cristais e obtêm-se 1,25 g do produto 26 esperado .

Espectrometria de massa (ESI): m/z = 192,1 Th ([M+H]+)

Ponto de fusão: 208-210°C EXEMPLO 6: N-{[1-(Benzilamino)ciclopropil]metil}-W-metilpiridin-3-amina

Passo_1_;_Benzil (l-{ (formil (piridin-3- il) amino]metil}ciclopropil) carbamato_de_terc-butilo 0 composto é obtido segundo o processo do passo 1 do exemplo 2 substituindo o composto do passo 1 do exemplo 1 pelo composto da preparação 2 .

Passo 2: N-{ [1- (benzilamino) ciclopropil Jmetil} -N-metilpiridin-3-amina 0 composto é obtido segundo o processo do passo 2 do exemplo 2 utilizando o composto do passo 1 precedente. EXEMPLO 7:

Dicloridrato de N-{(l-aminociclopropil)metil]-W-metilpiridin-3-amina

Juntam-se 5,5 ml de ácido clorídrico 11,8N a uma mistura contendo 17,7 g do composto do exemplo 6 com 900 ml de etanol. Aguece-se para se obter uma solução. Juntam-se 900 ml de ciclo-hexeno depois sob atmosfera de azoto 6 g de paládio em carvão activado a 10%. Aquece-se a refluxo durante 20 horas. Filtra-se o catalisador e concentra-se o filtrado até à secura. Retoma-se o resíduo em 60 ml de soda a 35% e extrai-se abundantemente com 27 éter. Secam-se as fases etéreas reunidas sobre sulfato de sódio e concentra-se até à secura. Cromatografa-se o residuo em silica gel (diclorometano/metanol: 93/7). Obtém-se a base do produto desejado que se transforma em sal por adição de ácido clorídrico em ligeiro excesso em etanol. Dilui-se com éter. Filtram-se os cristais e seca-se a 40°C sob 1 torr. Obtêm-se 2,48 g do produto esperado.

Espectrometria de massa (ESI): m/z = 178,1 Th ([M+H]+)

Ponto de fusão: 218-222°C EXEMPLO 8:

Dicloridrato de N-{[1-(dimetilamino)ciclopropil]metil}-N-metilpiridin-3-amina 0 composto é obtido segundo o processo do exemplo 5 substituindo o composto do exemplo 4 pelo composto do exemplo 7.

Espectrometria de massa (ESI): m/z = 206,2 Th ([M+H]+)

Ponto de fusão: 198-201°C EXEMPLO 9:

Dicloridrato de 6-cloro-W-{[1- (metilaminociclopropil]metil}piridin-3-amina

Passo_1_:_(1~{ [ (6-Cloropiridin-3- il) aminoJmetil} ciclopropil)metilcarbamato_de_terc-butilo

Juntam-se 10 ml de ácido acético a uma mistura contendo 10,8 g do composto da preparação 1, 100 ml de metanol e 6, 9 g de 5- amino-2-cloropiridina. Agita-se 30 minutes à temperatura ambiente. Arrefece-se a 5°C e adicionam-se em fracções 4,4 g de cianoboro-hidreto de sódio. Agita-se 20 horas a 20°C. Adicionam- 28 se 10 ml de água e concentra-se até à secura. Retoma-se o resíduo em diclorometano e numa solução aquosa de carbonato de potássio. Decanta-se e extrai-se diversas vezes a fase aquosa com diclorometano. As fases orgânicas reunidas são secas sobre sulfato de sódio, concentradas até à secura. Cromatografia em sílica gel (diclorometano/tetra-hidrofurano: 98/2) permite obter 9,9 g do produto esperado.

Passo_2_i_Dicloridrato_de_6-cloro-N-{ [1- (metilaminociclopropil Jmetil }piridin-3-amina 0 composto é obtido segundo o processo do passo 2 do exemplo 1, utilizando o composto do passo 1 precedente.

Espectrometria de massa (ESI): m/z = 212,1 Th ([M+H]+)

Ponto de fusão: 196-202°C EXEMPLO 10:

Dicloridrato de 6-cloro-N-metil-N-{[1- (metilamino)ciclopropil]metil}-piridin-3-amina

Passo_1_;_(1~{ [ (6-Clorop±ridin-3- ±1) (formil) am±no]metil}ciclopropil)metilcarbamato de terc-butilo O composto é obtido segundo o processo do passo 1 do exemplo 2, utilizando o composto do passo 1 do exemplo 9.

Passo_2;_(1~{ [ (6-Clorop±ridin-3- ±1) (metil)amino]metil}ciclopropil)metilcarbamato de terc-butilo A 0°C deitam-se 2,2 ml de complexo de borano sulfureto de metilo 10M numa mistura contendo 3,0 g do produto obtido no passo 1 29 precedente e 30 ml de tetra-hidrofurano. Cessa-se o arrefecimento, depois quando a temperatura estiver estabilizada, leva-se a refluxo durante 3 horas. Após arrefecimento, deita-se metanol clorídrico até pH 2. Agita-se 1 hora a 20°C depois leva-se a refluxo durante 1 hora. Concentra-se até à secura e retoma-se o residuo com uma mistura de diclorometano e de soda 4N. Decanta-se e extrai-se a fase aquosa com diclorometano. As fases orgânicas reunidas são secas sobre sulfato de sódio e concentradas até à secura. O residuo é cromatografado em 200 g de silica gel (diclorometano/tetra-hidrofurano: 95/5). Obtêm-se 1,6 g do produto esperado.

Passo_3:_D i cio ri dra t o_de_6-cloro-N-met±l-N-{ [1- metilamino)ciclopropil]metil}piridin-3-amina O produto é obtido segundo o processo do passo 2 do exemplo 1, utilizando o produto obtido no passo 2 precedente.

Espectrometria de massa (ESI): m/z = 226, 1 Th ([M+H]+)

Ponto de fusão: 133-136°C EXEMPLO 11:

Fumarato de 6-bromo-N-{[1-(metilaminociclopropil]metil}piridin-3-amina

Passo_1_;_(1~{ [ (6-Bromopiridin-3- il) aminojmetil} ciclopropil) metilcarbamato_de_terc-butilo O produto é obtido segundo o processo do passo 1 do exemplo 9, utilizando 5-amino-2-bromopiridina em vez de 5-amino-2-cloropiridina.

Passo_2;_Fumarato_de_6-bromo-N- { [1- (metilamino) ciclopropil Jmetil}piridin-3-amina 30

Adicionam-se 3,5 ml de ácido trifluoroacético numa mistura contendo 2 g do produto obtido no passo 1 precedente e 20 ml de diclorometano. Agita-se 20 horas a 20°C. Adiciona-se uma solução aquosa a 10% de carbonato de sódio até o pH ser > 9. Adiciona-se diclorometano. Decanta-se, seca-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio e concentra-se até à secura. Retoma-se o residuo em 5 ml de etanol. Adicionam-se 0,6 g de ácido fumárico dissolvidos em 10 ml de etanol. Observa-se uma cristalização. Filtra-se, lava-se com etanol depois com éter e seca-se a 50°C sob 1 torr. Obtêm-se 1,6 g do produto esperado.

Espectrometria de massa (ESI): m/z = 256, 0 Th ([M+H]+)

Ponto de fusão: 165-169°C EXEMPLO 12:

Fumarato de 6-bromo-N-metil-N-{ [1- (metilamino)ciclopropil)metil}piridin-3-amina

Passo_1_;_(1~{ [ ( 6-Bromop±ridin-3- il) (formil)am±no]metil}ciclopropil)metilcarbamato de terc-butilo O produto é obtido segundo o processo do passo 1 do exemplo 2, utilizando o composto do passo 1 do exemplo 11.

Passo_2_i_(l-{ [ (6-Bromop±r±din-3- il)(metil)amino]metil}ciclopropil)metilcarbamato de terc-butilo O produto é obtido segundo o processo do passo 2 do exemplo 10, utilizando o produto do passo 1 precedente.

Passo_3;_Fumarato_de_6-bromo-N-metil-N-{ [1- (metilamino)ciclopropilJmetil}piridin-3-am±na 31 0 produto é obtido segundo o processo do passo 2 do exemplo 11, utilizando o produto obtido no passo 2 precedente.

Espectrometria de massa (ESI): m/z = 270,1 Th ([M+H]+)

Ponto de fusão: 146-150°C EXEMPLO 13:

Dicloridrato de 6-metil-W-{[1- (metilamino)ciclopropil]metil}piridin-3-amina

Passo_1_;_Metil (l-{ [ (6-metilpiridin-3- ±1)aminojmetil}ciclopropil)carbamato de terc-butilo O composto é obtido segundo o processo do passo 1 do exemplo 9, utilizando 5-amino-2-metilpiridina em vez de 5-amino-2-cloropiridina.

Passo_2;_Dicloridrato_de_6-metil-N-{ [1- (metilamino)ciclopropilJmetil}piridin-3-amina O composto é obtido segundo o processo do passo 2 do exemplo 9, utilizando o produto do passo 1 precedente.

Espectrometria de massa (ESI): m/z = 192,2 Th ([M+H]+)

Ponto de fusão: 230-232°C EXEMPLO 14:

Dicloridrato de N, 6-dimetil-W-{[1- (metilamino)ciclopropil]metil}piridin-3-amina

Passo 1: (l-{[Formil(6-metilpiridin-3-ilamino]metil}ciclopropil) metilcarbamato de terc-butilo 32 0 composto é obtido segundo o processo do passo 1 do exemplo 2, utilizando o composto do passo 1 do exemplo 13.

Passo_2:_Metil (l-{ [metil (6-metilpiridin-3- il)amino]metil}ciclopropil)carbamato de terc-butilo 0 composto é obtido segundo o processo do passo 2 do exemplo 2, utilizando o produto do passo 1 precedente.

Passo_3_:_Dicloridrato_de_N, 6-dimetil-N-{ [1- (metilamino) ciclopropil]metil}piridin-3-amina 0 composto é obtido segundo o processo do passo 2 do exemplo 1, utilizando o produto obtido no passo 2 precedente.

Espectrometria de massa (ESI): m/z = 206,2 Th ([M+H]+)

Ponto de fusão: 112-115°C EXEMPLO 15:

Dicloridrato de 6-cloro-W- {[1- (dimetilamino)ciclopropil]metil}piridin-3-amina 0 composto é obtido segundo o processo do passo 5, substituindo o composto do exemplo 4 pelo composto do exemplo 9.

Espectrometria de massa (EI): m/z 225,1 Th (M+)

Ponto de fusão: 158-160°C EXEMPLO 16:

Dicloridrato de 6-cloro-W-{[1-(dimetilamino)ciclopropil]metil}-N-metilpiridin-3-amina 33

Passo_1_;_(6-Cloropiridin-3-il) ({1- [formil (metil) amino] ciclopropil jmetil) formamida

Adicionam-se em 15 minutos 1,85 ml de ácido fórmico a 3,7 ml de anidrido acético a 5°C, depois aquece-se esta mistura 2 horas a 55°C. Após retorno à temperatura ambiente, adicionam-se 7,4 ml de tetra-hidrofurano depois a mistura reaccional é arrefecida a -20°C. Junta-se em 30 minutos uma solução de 1,57 g da base do composto do exemplo 9 em 18,5 ml de tetra-hidrofurano. Mantém-se uma hora a -20°C depois 20 horas a 0°C. Concentra-se, retoma-se o residuo numa solução aquosa a 10% de carbonato de sódio e extrai-se com diclorometano. Seca-se o diclorometano sobre sulfato de sódio e concentra-se até à secura. Cromatografia em sílica gel (diclorometano/metanol: 97,5/2,5) permite obter 1,73 g do produto esperado.

Passo_2:_Dicloridrato_de_6-cloro-N-{ [1- (dimetilamino)ciclopropil]metil}-N-metilpiridin-3-amina

Dissolvem-se 1,73 g do composto obtido no passo 1 precedente em 48 ml de tetra-hidrofurano depois adicionam-se 3,6 ml de complexo de borano sulfureto de metilo 10M. Agita-se 20 horas a 20°C depois leva-se 3 horas a refluxo. Arrefece-se a 5°C e juntam-se 6,5 ml de metanol, agita-se uma hora e concentra-se até à secura. Retoma-se com diclorometano, lava-se com uma solução aquosa a 10% de hidrogenocarbonato de sódio. A fase orgânica é seca sobre sulfato de sódio, concentra-se e uma cromatografia do resíduo em sílica gel (diclorometano/metanol: 97,5/2,5) permite obter a base do produto esperado. 0,7 g desta base são dissolvidos em 5 ml de isopropanol e adiciona-se uma solução de ácido clorídrico em éter para se obterem, após filtração de um precipitado e secagem, 0,85 g do composto esperado.

Espectrometria de massa (ESI): m/z 240,1 Th ([M+H]+) 34

Ponto de Fusão: 163-166°C EXEMPLO 17:

Dicloridrato de N-benzil-6-cloro-N-{[1- (metilamino)ciclopropil]metil}piridin-3-amina

Passo_l_i_(l-{ [Benzoil (6-clorop±ridin-3- il)amino]metil}ciclopropil)metilcarbamato de terc-butilo

Dissolvem-se 10,17 g do composto obtido no passo 1 do exemplo 9 em 200 ml de tetra-hidrofurano, adicionam-se 4,88 ml de trietilamina, depois arrefece-se a 5°C e juntam-se, em 30 minutos, 5,05 g de cloreto de benzoilo. Agita-se uma hora a 5°C, depois uma hora à temperatura ambiente, depois leva-se 2 horas a refluxo. Concentra-se até à secura, retoma-se o resíduo com diclorometano e lava-se com uma solução aquosa a 50% de carbonato de potássio. A fase orgânica é seca sobre sulfato de sódio, concentrada e uma cromatografia do resíduo em sílica gel (diclorometano/tetra-hidrofurano: 96/4) permite obter 13,9 g do produto esperado.

Passo_2:_(l-{ [Benzil (6-cloropiridin-3- ±1)amino]metil}ciclopropil)metilcarbamato de terc-butilo

Dissolvem-se 13,8 g do composto obtido no passo 1 precedente em 120 ml de tetra-hidrofurano, arrefece-se a 5°C depois adicionam-se 8,3 ml de complexo de borano sulfureto de metilo 10M. Após retorno à temperatura ambiente leva-se 3 horas a refluxo. Arrefece-se a 5°C e juntam-se 15,1 ml de metanol, agita-se uma hora depois acidifica-se até pH 3 com uma solução de ácido clorídrico em metanol. Leva-se uma hora a refluxo depois concentra-se até à secura. Retoma-se com diclorometano, lava-se 35 com uma solução aquosa a 10% de carbonato de sódio. A fase orgânica é seca sobre sulfato de sódio, concentrada e uma cromatografia do resíduo em sílica gel (diclorometano a diclorometano/butanona: 90/10) permite obter 6,7 g do composto esperado.

Passo_3;_Dicloridrato_de_N-benz±l-6-cloro-N-{ [1- (metilamino) ciclopropil Jmetil}pir±din-3-amina O composto é obtido segundo o processo do passo 2 do exemplo 1 substituindo o composto do passo 1 do exemplo 1 pelo composto do passo 2 precedente.

Espectrometria de massa (ESI): m/z 302, 1 Th ([M+H]+)

Ponto de Fusão: 156-157°C EXEMPLO 18:

Cloridrato de W-benzil-6-cloro-W-{[1- (dimetilamino)ciclopropil]metil}piridin-3-amina

Dissolvem-se 3,1 g da base do composto do exemplo 17 em 60 ml de ácido fórmico. Adicionam-se 60 ml de uma solução aquosa a 37% de formaldeído e leva-se 4h a 70°C. Concentra-se até à secura, retoma-se o resíduo numa solução aquosa a 50% de carbonato de potássio e extrai-se com diclorometano. Seca-se a fase orgânica, sobre sulfato de sódio, concentra-se e cromatografa-se o resíduo em sílica gel (diclorometano/acetona: 96/4). Isola-se uma fracção de 0,48 g de base do composto esperado que, após dissolução em 5 ml de etanol e adição de uma solução de ácido clorídrico em éter, permite obter, após filtração de um precipitado e secagem, 0,4 g do composto esperado.

Espectrometria de massa (ESI): m/z 316,16 Th ([M+H]+)

Ponto de Fusão: 190-192°C 36

ESTUDOS FARMACOLÓGICOS DOS COMPOSTOS DA INVENÇÃO EXEMPLO A:

Remoção da fixação de [125I]-α-bungarotoxina aos receptores nicotinicos do órgão eléctrico da raia eléctrica

Este estudo, realizado segundo o método descrito em J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994, 271, 624-631, tem por objectivo avaliar a afinidade dos compostos da presente invenção para os receptores nicotinicos de "tipo muscular". Membranas (1-5 pg/ml) do órgão eléctrico da raia eléctrica são incubadas (lh, 22°C) na presença de uma gama de concentrações (0,01-10 μΜ) de cada composto da invenção (diluição a partir de uma solução mãe 10 mM em DMSO) na presença de [125I]-α-bungarotoxina (A.S.: 7,4 TBq/mmole: 0,2 nM) em tampão Krebs (Tris-HCl 50 mM, KC1 5 mM, MgCl2 1 mM, CaCl2 2 mM, NaCl 100 mM, pH 7,4) com 0,01% de BSA, volume final 500 μΐ. A ligação não-específica é determinada pela incubação de membranas na presença de α-bungarotoxina (1 μΜ).

Os resultados indicam que todos os compostos da presente invenção não possuem qualquer afinidade significativa para os receptores nicotinicos do "tipo muscular", até à concentração de 10 μΜ (Ki>10'5 M) . EXEMPLO B:

Remoção da fixação de [3H]-epibatidina aos receptores nicotinicos de células IMR32

Este estudo, realizado segundo a técnica descrita em Molec. Pharmacol., 1995, 48, 280-287, tem por objectivo determinar a afinidade dos compostos da presente invenção para os receptores 37 nicotínicos do "tipo ganglionar" (American Soc. Neuroscience, 2000, 26, 138) .

Membranas (250 pg/ml) de células neuroblastoma IMR-32 são incubadas (2h, 20°C) na presença de uma gama de concentrações (0,01-10 μΜ) de cada composto da invenção (diluição a partir de uma solução mãe 10 mM em DMSO) e de (±) - [3H]-epibatidina (A.S.: 2464 GBq/mmole: 1,5 nM) em tampão de fosfato (NaH2P04 20 mM, pH 7,4), volume final 250 μΐ. A ligação não-especifica é determinada pela incubação de membranas na presença de 300 μΜ de (-)nicotina.

Os resultados mostram que todos os compostos da presente invenção não têm qualquer afinidade significativa para os receptores nicotinicos de "tipo ganglionar", até à concentração de 10 μΜ (K±>10'5 M) . EXEMPLO C:

Remoção da fixação de [3H] -oxotremorina-M para os receptores muscarinicos de cérebro de rato

Este estudo, realizado segundo o método descrito em Naumyn-Schmiederberg's Arch. Pharmacol., 2001, 363, 429-438, tem por objectivo determinar a afinidade dos compostos da presente invenção para os receptores muscarinicos.

Membranas (250 pg/ml) de cérebro de rato são incubadas (2h, 20°C) na presença de uma gama de concentrações (0,01-10 μΜ) de cada composto da invenção (diluição a partir de uma solução mãe 10 mM em DMSO) e de [3H]-oxotremorina-M (A.S.: 3174 GBq/mmole: 2 nM) num tampão de fosfato (NaH2P04 20 mM, pH 7,4), volume final 250 μΐ. A ligação especifica é determinada pela incubação das membranas na presença de atropina (1 μΜ). A afinidade dos compostos da presente invenção para os receptores muscarinicos é caracterizada pela determinação de Ki. 38

Os resultados demonstram que todos os compostos da presente invenção, até à concentração de 10 μΜ, são desprovidos de afinidade para os receptores muscarinicos (Κι>10“5 M) . EXEMPLO D:

Remoção da fixação de [125I]-α-bungarotoxina aos receptores nicotinicos de "tipo <x7" de cérebro de rato

Este estudo, realizado segundo o método descrito em Molec. Pharmacol., 1986, 30, 427-436, tem por objectivo determinar a afinidade dos compostos da presente invenção para os receptores centrais nicotinicos de tipo oí7 . Membranas (1000 pg/ml) de cérebro de rato são incubadas (5h, 37°C) na presença de uma gama de concentrações (0,01-10 μΜ) de cada composto da presente invenção (diluição a partir de uma solução mãe 10 mM em DMSO) e de [ 125I ]-α-bungarotoxina (A.S.: 7,4 TBq/mmole: 1 nM) em tampão

Krebs (Tris-HCl 50 mM, KC1 5 mM, MgCl2 1 mM, CaCl2 2 mM, NaCl 100 mM, pH 7,4) com 0,05% de BSA, volume final 500 μΐ. A ligação não-especifica é determinada pela incubação de membranas na presença de α-bungarotoxina (1 μΜ) . A afinidade dos compostos da presente invenção para os receptores nicotinicos de tipo oí7 é caracterizada pela determinação de K±.

Os resultados indicam que a maior parte dos compostos da presente invenção, até à concentração de 10 μΜ, são desprovidos de afinidade para os receptores nicotinicos centrais de tipo al. Certos compostos da invenção apresentam um da ordem de 10 μΜ como o exemplo 2 que possui um Ki igual a 8,3 χ 10”6 M. EXEMPLO E: 39

Remoção da fixação de [3H]-citisina aos receptores nicotinicos de "tipo α4β2" de cérebro de rato

Este estudo, realizado segundo a técnica descrita em Molec. Pharmacol., 1990, 39, 9-12, tem por objectivo determinar a afinidade dos compostos da presente invenção para os receptores nicotinicos centrais de tipo α4β2. Membranas (250 pg/ml) de cérebro de rato são incubadas (2h, 20°C) na presença de uma gama de concentrações (0,01-10 μΜ) de cada composto da presente invenção (diluição a partir de uma solução mãe 10 mM em DMSO) e de [3H]-citisina (A.S.: 1184 GBq/mmole: 2 nM) em tampão fosfato (NatbPCU 20 mM, pH 7,4), volume final 250 μΐ. A ligação não-específica é determinada pela incubação de membranas na presença de 10 μΜ de (-) nicotina. A afinidade, dos compostos da presente invenção, para os receptores nicotinicos centrais de tipo α4β2 é caracterizada pela determinação de Ki.

Os resultados obtidos mostram que os compostos da presente invenção apresentam uma forte afinidade para os receptores nicotinicos centrais de tipo α4β2. Assim os exemplos 1, 2 e 10 apresentam, respectivamente, Ki de 3,4 x 10 M, 1,5 x 10 Me 1, 6 x IO-8 M.

Estes resultados, bem como os obtidos nos exemplos A a D indicam que os compostos da presente invenção são potentes ligandos nicotinicos centrais específicos dos receptores de tipo ο(4β2. EXEMPLO F:

Medição in vivo da libertação de acetilcolina por microdiálise intra-cortical no rato Wistar vigil A administração sistémica de nicotina e de agonistas nicotinicos induz um aumento in vivo de acetilcolina em diversas regiões cerebrais (Neurochem. Res., 1996, 21, 1181-1186; Eur. J.

Pharmacol., 1998, 351, 181-188; Br. J. Pharmacol., 1999, 127, 40 1486-1494). Uma sonda de microdiálise é implantada ao nível do córtex pré-frontal mediano de ratos machos Wistar. Seis ou sete dias após a implantação das sondas, estas são sujeitas a perfusão com Ringer (NaCl 147 mM, KC1 2,7 mM, CaCl2 1,2 mM, MgCl2 1 mM, neostigmina 20 nM) com um débito de 1 μΐ/min no animal livre de se mover. Após 2 horas de estabulação, o produto estudado é administrado por via intraperitoneal. Um grupo de animais de controlo recebe o solvente do produto. Depois, os dialisados (30 μΐ) são recolhidos todos os 30 minutos durante 4h a fim de medir as concentrações extra-sinápticas corticais de acetilcolina por HPLC em detecção amperimétrica. Os resultados são expressos em pg de acetilcolina/dialisado e as comparações inter-grupos são efectuadas por uma análise de variância a 2 factores (tratamento x tempo) com medições repetidas no tempo.

Os resultados obtidos mostram que os compostos da presente invenção aumentam a libertação cortical in vivo de acetilcolina de modo dose-dependente para doses activas entre 0,3 e 3 mg/kg IP e indicam o carácter agonista α4β2. Assim os exemplos 1 e 2, uma hora após a sua administração na dose de 3 mg/kg IP, induzem um aumento de, respectivamente, +70% e +80% da libertação de acetilcolina no córtex pré-frontal no rato Wistar vígil. EXEMPLO G:

Torções abdominais induzidas pela fenil-p-benzoquinona (PBQ) no camundongo NMRI A administração intraperitoneal de uma solução alcoólica de PBQ provoca cãibras abdominais no camundongo (Proc. Soc. Exp. Biol., 1957, 95, 729-731). Estas cãibras são caracterizadas por contracções repetidas da musculatura abdominal, acompanhadas de uma extensão dos membros posteriores. A maior parte dos analgésicos antagonizam estas cãibras abdominais (Brit. J. Pharmacol. Chem., 1968, 32, 295-310) . A t=0 minuto, os animais 41 são pesados e o produto estudado é administrado por via IP. Um grupo de animais de controlo recebe o solvente do produto. A t=30 minutos, uma solução alcoólica de PBQ (0,2%) é administrada por via IP num volume de 0,25 ml/camundongo. Imediatamente após a administração de PBQ, os animais são colocados em cilindros de plexiglas (L = 19,5 cm ; D.I. = 5 cm) . De t=35 minutos a t=45 minutos, a reacção dos animais é observada e o experimentador anota o número total de cãibras abdominais por animal. Os resultados são expressos pela percentagem de inibição do número de cãibras abdominais medidas nos animais controlo na dose activa do composto estudado.

Os resultados obtidos mostram uma inibição da ordem de -80%, para doses activas de 10 mg/kg IP. Isto mostra que os compostos da invenção são providos de propriedades antálgicas. Assim os exemplos 1, 2, 9 e 10, administrados na dose de 10 mg/kg IP, diminuem o número de cãibras abdominais provocadas pela administração de PBQ no camundongo, respectivamente, de -50%, - 76%, -52% e -69%. EXEMPLO H:

Reconhecimento social no Rato Wistar

Inicialmente descrito em 1982 (J. Comp. Physiol., 1982, 96, 1000-1006), o teste de reconhecimento social foi depois proposto por diferentes autores (Psychopharmacology, 1987, 91, 363-368;

Psychophamacology, 1989, 97, 262-268) para estudo dos efeitos mnemocognitivos de novos compostos. Baseado na expressão natural da memória olfactiva do rato e sobre o seu esquecimento natural, este teste permite apreciar a memorização, pelo reconhecimento de um jovem congénere, por um rato adulto. Um rato jovem (21 dias), escolhido à sorte, é colocado na gaiola de estabulação de um rato adulto durante 5 minutos. Por intermédio de um dispositivo de vidro, o experimentador observa o comportamento 42 de reconhecimento social do rato adulto e mede a duração global. Depois o jovem rato é retirado da gaiola do rato adulto e é colocado numa gaiola individual, até à segunda apresentação. 0 rato adulto recebe então o produto a testar por via intraperitoneal e, 2 horas mais tarde, é colocado de novo na presença (5 minutos) do jovem rato. 0 comportamento de reconhecimento social é então observado de novo e a duração é medida. 0 critério de julgamento é a diferença (T2-T1), expressa em segundos, dos tempos de "reconhecimento" dos 2 encontros.

Os resultados obtidos mostram uma diferença (T2-T1) compreendida entre -19 e -36 s para doses que vão de 1 a 3 mg/kg IP. Isto mostra que os compostos da invenção aumentam a memorização de modo muito significativo, e em dose baixa. Assim, os exemplos 1, 2 e 4, na dose de 3 mg/kg IP, induzem uma diferença (T2-T1), respectivamente, de 36, 29 e 19s. EXEMPLO I:

Reconhecimento de objecto no Rato Wistar 0 teste de reconhecimento de objecto no rato Wistar (Behav. Brain Res., 1988, 31, 47-59) é baseado na actividade exploratória espontânea do animal e possui as caracteristicas da memória episódica no homem. Sensível ao envelhecimento (Eur. J. Pharmacol., 1997, 325, 173-180), bem como às disfunções colinérgicas (Pharm. Biochem. Behav., 1996, 53(2), 277-283), este teste de memória é baseado na exploração diferencial de 2 objectos de forma bastante similar, um familiar, o outro novo. Anteriormente ao teste, os animais são habituados ao ambiente (recinto sem objecto). No decurso de uma Ia sessão, os ratos são colocados (3 minutos) no recinto onde se encontram 2 objectos idênticos. É medida a duração de exploração de cada objecto. No decurso da 2a sessão (3 minutos) , 24 horas mais tarde, 1 dos 2 43 objectos é substituído por um novo objecto. É medida a duração da exploração de cada objecto. 0 critério de julgamento é a diferença Delta, expressa em segundos, dos tempos de exploração do objecto novo e do objecto familiar no decurso da 2a sessão. Os animais de controlo, tratados anteriormente com o veículo por via oral 60 minutos antes de cada sessão, exploram de forma idêntica o objecto familiar e o objecto novo, o que traduz o esquecimento do objecto já apresentado. Os animais tratados com um composto facilitador mnemocognitivo, exploram de forma preferencial o objecto novo, o que traduz a recordação do objecto já apresentado.

Os resultados obtidos mostram uma diferença Delta da ordem de 9 s, para as doses que vão de 0,01 a 0,3 mg/kg PO, o que mostra que os compostos da invenção aumentam a memorização de forma substancial, e numa dose muito baixa. Assim, administrados à dose de 0,3 mg/kg PO, os exemplos 1 e 2 provocam uma diferença Delta, respectivamente, de 9 e 4 s. EXEMPLO J:

Composições farmacêuticas para 1000 comprimidos doseados a 10 mg

Composto do exemplo 1 10 g Hidroxipropilmetilcelulose 10 g Amido de trigo 15 g Lactose 90 g Estearato de magnésio 2 g

Lisboa, 9 de Fevereiro de 2009

Claims (12)

1 Reivindicações 1. Composto da fórmula (I): R. K R,

2. Compostos da fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, caracterizados por n ser um inteiro que toma o valor 1, os seus enantiómeros, diastereómeros, bem como os seus sais de adição a um ácido ou a uma base farmaceuticamente aceitável.

3. Compostos da fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, caracterizados por Ri e R2, idênticos ou diferentes, independentemente um do outro, representarem um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (Ci-C6) linear ou ramificado, os seus enantiómeros, diastereómeros, bem como os seus sais de adição a um ácido ou a uma base farmaceuticamente aceitável.

4. Compostos da fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, caracterizados por R3 e R4 representarem um átomo de hidrogénio, os seus enantiómeros, diastereómeros, bem como os seus sais de adição a um ácido ou a uma base farmaceuticamente aceitável. 3

5. Compostos da fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, caracterizados por R5 e Rô, idênticos ou diferentes, independentemente um do outro, representarem um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (Ci-Ce) linear ou ramificado, os seus enantiómeros, diastereómeros, bem como os seus sais de adição a um ácido ou a uma base farmaceuticamente aceitável.

6 na qual R3, R4, n e Ri são tal como definidos anteriormente, compostos da fórmula (VII) que são submetidos à acção de um agente oxidante clássico da síntese orgânica para conduzirem aos compostos da fórmula (VIII):

na qual R3, R4, n e Ri são tal como definidos anteriormente, compostos da fórmula (VIII) que são colocados em reacção com um composto da fórmula (IX) :

na qual R5 e R6 são tal como definidos na fórmula (I), na presença de triacetoxiboro-hidreto de sódio para conduzirem aos compostos da fórmula (X): na qual R3, anteriormente

como definidos r (X) compostos da fórmula (X) que são: 7 ou colocados na presença de um ácido em dioxano para conduzirem aos compostos da fórmula (I/a), caso particular dos compostos da fórmula (I): ^3

(I/a) na qual Ri, R3, R4, R5, R6 e n são tal como definidos anteriormente, compostos da fórmula (I/a) que são: - ou colocados na presença de formol e de ácido fórmico para conduzirem aos compostos da fórmula (I/b), caso particular dos compostos da fórmula (I): h

na qual Ri, R3, R4, R5, R6 e n são tal como definidos anteriormente, - ou são colocados em reacção com um composto da fórmula (XI): (XI) R'a - Hal 8 na qual Hal é tal como definido anteriormente e R'2 representa um grupo escolhido entre alquilo (Ci-Cô) linear ou ramificado e arilalquilo (Ci-Cõ) linear ou ramificado, na presença de uma base num solvente anidro para conduzirem aos compostos da fórmula (I/c), caso particular dos compostos da fórmula (I) :

na qual Ri, R3, R4, R5, R6, n e R'2 são tal como definidos anteriormente, - ou, quando Ri representa um grupo benzilo, colocados na presença de ácido clorídrico e de paládio em carvão activado, para conduzirem aos compostos da fórmula (I/d), caso particular dos compostos da fórmula (I):

(I/d) na qual R3, R4, R5, R6 e n são tal como definidos anteriormente, compostos da fórmula (I/d) que são tratados com ácido fórmico e uma solução aquosa de formaldeido para conduzirem aos compostos da fórmula (I/e), caso particular dos compostos da fórmula (I): 9

na qual R3, R4, R5, R6 e n são tal como definidos anteriormente, compostos das fórmulas (I/b), (I/c), (I/d) e (I/e) que formam os compostos da fórmula (I/f), caso particular dos compostos da fórmula (I) :

m na qual Ri, R2, R3, R4, R5, Re e n são tal como definidos anteriormente, compostos da fórmula (I/f) que são colocados em reacção com um composto da fórmula (XII): R’7 - COOH (XII) na qual R'7 representa um grupo escolhido entre alquilo (C1-C5) linear ou ramificado e arilalquilo (C1-C5) linear ou ramificado, na presença de um agente de acoplamento, seguida de uma redução da amida, para conduzirem aos compostos da fórmula (I/g), caso particular dos compostos da fórmula (I): 10 10

m anteriormente, e R"7 representa um grupo escolhido entre alquilo (Ci-Cõ) linear ou ramificado e arilalquilo (Οχ-Οβ) linear ou ramificado, ou colocados na presença de carbonildiimidazole e de ácido fórmico em dimetilformamida para conduzirem aos compostos da fórmula (XIII) :

(xm) na qual Ri, R3, R4, R5, R6 e n são tal como definidos anteriormente, compostos da fórmula (XIII) que são colocados em reacção com complexo de borano sulfureto de dimetilo em tetra-hidrofurano para conduzirem aos compostos da fórmula (XIV):

(XIV) na qual Ri, R3, R4, R5, R6 e n são tal como definidos anteriormente, 11 compostos da fórmula (XIV) que são submetidos às mesmas condições de reacção que os compostos da fórmula (X) , acção de ácido em dioxano para conduzirem aos compostos da fórmula (I/h), caso particular dos compostos da fórmula (I):

m na qual Rlr R3, R4, R5, Re e n são tal como definidos anteriormente, compostos da fórmula (I/h) que são submetidos às mesmas condições de reacção que os compostos da fórmula (I/a), quando Ri representa um grupo benzilo, para conduzirem aos compostos da fórmula (I/i), casos particulares dos compostos da fórmula (I):

na qual R3, R4, R5, R6 e n são tal como definidos anteriormente, compostos da fórmula (I/i) que são submetidos às mesmas condições de reacção que os compostos da fórmula (I/d), para conduzirem aos compostos da fórmula (I/j), casos particulares dos compostos da fórmula (I):

(i/j) 12 na qual R3, R4, R5, R6 e n são tal como definidos anteriormente, o conjunto dos compostos das fórmulas (I/a) a (I/j) formam o conjunto dos compostos da invenção que são, eventualmente, purificados segundo técnicas clássicas de purificação, que podem ser separados nos seus diferentes isómeros, segundo uma técnica clássica de separação e que são, eventualmente, transformados nos seus sais de adição a um ácido ou a uma base farmaceuticamente aceitável.

6. Compostos da fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, caracterizados por R7 representar um átomo de hidrogénio e um grupo alquilo (C1-C6) linear ou ramificado, os seus enantiómeros, diastereómeros, bem como os seus sais de adição a um ácido ou a uma base farmaceuticamente aceitável.

‘6 (I) na qual: n representa um número inteiro compreendido entre 1 e 6 inclusive, Ri e R2, idênticos ou diferentes, independentemente um do outro, representam um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (Ci-Cô) linear ou ramificado ou arilalquilo (Οχ-Οε) linear ou ramificado, R3 e R4, idênticos ou diferentes, independentemente um do outro, representam um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (Οχ-Οε) linear ou ramificado, R5 e Rô, idênticos ou diferentes, independentemente um do outro, representam um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (Cx-C6) linear ou ramificado, halogénio, hidroxilo, alcoxi (Οχ-Οε) linear ou ramificado, ciano, nitro, acilo (C2-Ce) linear ou ramificado, alcoxicarbonilo (Cx-Cs) linear ou ramificado, tri-halogenoalquilo (Οχ-Οε) linear ou ramificado, tri-halogenoalcoxi (Οχ-Οε) linear ou ramificado, ou amino eventualmente substituído com um ou dois grupos alquilo (Οχ-Οε) lineares ou ramificados, 2 R7 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (Ci-Cô) linear ou ramificado ou arilalquilo (Ci-Cõ) linear ou ramificado, por grupo arilo, entende-se um grupo fenilo, bifenilo, naftilo, di-hidronaftilo, tetra-hidronaftilo, indanilo e indenilo, cada um destes grupos sendo eventualmente substituído com um ou mais grupos, idênticos ou diferentes, escolhidos de entre halogénio, alquilo (Ci-C6) linear ou ramificado, hidroxilo, ciano, nitro, alcoxi (Ci-Cô) linear ou ramificado, acilo (C2-C7) linear ou ramificado, alcoxicarbonilo (Ci-Cõ) linear ou ramificado, tri-halogenoalquilo (Ci-Cô) linear ou ramificado, tri-halogenoalcoxi (C1-C6) linear ou ramificado, e amino eventualmente substituído com um ou dois grupos alquilo (Ci-Cõ) lineares ou ramificados, os seus enantiómeros, diastereómeros, bem como os seus sais de adição a um ácido ou a uma base farmaceuticamente aceitável.

7. Compostos da fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, que são: N- { [1-(metilamino)ciclopropil]metil}piridin-3-amina; N-metil-N-{[1-(metilamino)ciclopropil]metil}piridin-3-amina; N- [(1-aminociclopropil)metil]piridin-3-amina; N-{[1-(dimetilamino)ciclopropil]metil}piridin-3-amina; N- [(1-aminociclopropil)metil]-N-metilpiridin-3-amina; N-{[1-(dimetilamino)ciclopropil]metil}-N-metilpiridin-3-amina; 6-cloro-iV-{ [1- (me ti lamino) ciclopropil] metil }piridin-3-amina; 6-cloro-N-metil-N- { [1-(metilamino)ciclopropil]metil}piridin-3-amina; 6-bromo-N- { [1-(metilamino)ciclopropil]metil}piridin-3-amina; 6-bromo-iV-metil-iV- { [ 1- (metilamino) ciclopropil]metil}piridin-3-amina; 4 6-metil-IV- { [ 1- (me ti lamino) ciclopropil ] metil }piridin-3-amina; N, 6-dimetil-N- { [1-(metilamino)ciclopropil]metil}piridin-3-amina, os seus enantiómeros, diastereómeros, bem como os seus sais de adição a um ácido ou a uma base farmaceuticamente aceitável.

8. Processo de preparação dos compostos da fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se utilizar, como produto de partida, um composto da fórmula (II):

na qual R3, R4 e n são tal como definidos na fórmula (I), compostos da fórmula (II) que são colocados em reacção com azoteto de difenilfosforilo na presença de trietilamina em tolueno seguida de adição de terc-butanol para conduzir aos compostos da fórmula (III):

na qual R3, R4 e n são tal como definidos anteriormente, compostos da fórmula (III) que são colocados em reacção com um composto da fórmula (IV) : (IV) R’-, - Hai 5 na qual Hal representa um átomo de halogénio e R'i representa um grupo escolhido entre alquilo (Ci-Ce) linear ou ramificado e arilalquilo (Ci-C6) linear ou ramificado, na presença de uma base num solvente anidro para conduzir aos compostos da fórmula (V):

na qual R3, R4, n e R'i são tal como definidos anteriormente, os compostos das fórmulas (III) e (V) formam os compostos da fórmula (VI):

na qual R3, R4 e n são tal como definidos anteriormente e Ri é tal como definido na fórmula (I), compostos da fórmula (VI) que são colocados na presença de um agente redutor para conduzirem aos compostos da fórmula (VII):

9. Composições farmacêuticas, contendo como principio activo pelo menos um composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, só ou em combinação com um ou mais excipientes ou veículos inertes, não tóxicos, farmaceuticamente aceitáveis.

10. Composições farmacêuticas, de acordo com a reivindicação 9, contendo pelo menos um princípio activo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, úteis como ligando nicotínico específico dos receptores α4β2.

11. Composições farmacêuticas, de acordo com a reivindicação 9, contendo pelo menos um princípio activo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, úteis no tratamento dos défices de memória associados ao envelhecimento cerebral e às doenças neurodegenerativas, bem como para o tratamento das perturbações do humor, da síndrome de Tourette, da síndrome de hiperactividade com défices de atenção, da cessação tabágica e da dor.

12. Composições farmacêuticas, de acordo com a reivindicação 9, contendo pelo menos um princípio activo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, úteis no tratamento dos défices de 13 memória associados à doença de Alzheimer, à doença de Parkinson, à doença de Pick, à doença de Korsakoff ou às demências frontais e subcorticais. Lisboa, 9 de Fevereiro de 2009