BR102018075004A2 - Derivados da indolin-2-ona e seus intermediários, produtos, método de obtenção e usos - Google Patents
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Abstract
a presente invenção refere-se a derivados da indolin-2-ona tais como ativadores, reativadores, inibidores ou protetores da acetilcolinesterase inibida por organofosforados e carbamatos, e seus intermediários, relacionados ao campo tecnológico de aplicações terapêuticas e composições farmacêuticas como antídotos, paliativos e/ou profiláticos. ademais a presente invenção dispõe as estruturas moleculares destes compostos e derivados, bem como os respectivos métodos de obtenção.
Description
“DERIVADOS DA INDOLIN-2-ONA E SEUS INTERMEDIÁRIOS, PRODUTOS, MÉTODO DE OBTENÇÃO E USOS”
CAMPO DE APLICAÇÃO
[001] A presente invenção refere-se a derivados da indolin-2-ona tais como ativadores, reativadores, inibidores ou protetores da acetilcolinesterase inibida por organofosforados e carbamatos, e seus intermediários, relacionados ao campo tecnológico de aplicações terapêuticas e composições farmacêuticas como antídotos, paliativos e/ou profiláticos. Ademais a presente invenção dispõe as estruturas moleculares destes compostos e derivados, bem como os respectivos métodos de obtenção.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
[002] O uso de agentes neurotóxicos de guerra é proibido pela Convenção para a Proibição de Armas Químicas (Chemical Weapons Convention - CWC), documento do qual o Brasil é signatário. A Organização para a Proibição de Armas Químicas (Organisation for the Prohibition of Chemical Weapons - OPCW) é o organismo internacional responsável pela fiscalização da destruição dos arsenais e manutenção do uso pacífico da Ciência Química.
[003] O emprego de agentes neurotóxicos na Guerra Civil Síria em curso (https://confchem.ccce.divched.org/2016SpringConfChemP7, acessado em 18/10/2017, 00:12h; Forman, J.E. et al. Sampling and analysis of organophosphorus nerve agents: analytical chemistry in international chemical disarmament. Pure Appl. Chem. 2016, 89 (2), p. 249-258, https://doi.org/10.1515/pac-2016-0902) e de agentes neurotóxicos organofosforados em ataques terroristas, tais como os ocorridos no Japão em 1994 e 1995 e recentemente na Malásia (Yokohama, K. Our Recent Experiences with Sarin Poisoning Cases in Japan and Pesticide Users with Reference to Some Selected Chemicals. Neurotoxicology 2008, 28, 364, doi:
10.1016/j.neuro.2006.04.006) e Grã-Bretanha (https://www.opcw.org/fileadmin/OPCW/S_series/2018/en/s-1621-2018_e_.pdf, acessado em 18/07/2018, 19:59h, https://www.opcw.org/news/article/united-
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2/21 kingdom-requests-extension-of-opcw-technical-assistance-for-amesbury-ukincident/, acessado em 13/08/2018, 10:06h) demonstram a atualidade deste risco para as populações.
[004] Adicionalmente, pesticidas organofosforados têm sido responsáveis por inúmeros casos fatais de intoxicação, sobretudo em países em desenvolvimento, pois, de acordo com as Nações Unidas, mais de 200 mil mortes são relatadas por ano, de acordo com relatório oficial (https://reliefweb.int/sites/reliefweb.int/files/resources/1701059.pdf, acessado em 18/10/2017, 00:18h).
[005] Embora inúmeros grupos estejam empenhados em buscar soluções terapêuticas para tratamento, paliativo e prevenção contra substâncias organofosforadas, ainda não há um “antídoto universal” disponível contra tais classes químicas (Gorecki, L., Korabecny, J., Musilek, K., Malinak,D., Nepovimova, E., Dolezal,R., Jun, D., Soukup, O., Kuca, K. SAR study to find optimal cholinesterase reactivator against organophosphorous nerve agents and pesticides. Arch. Toxicol. 2016, 90, 2831, doi: 10.1007/s00204-016-1827-3).
[006] Carbamatos, por sua vez, são encontrados em alguns pesticidas de alta toxidade, em medicamentos para tratamento de doenças neurodegenerativas e desordens musculares (Cummings, J., Lee, G., Mortsdorf, T, Ritter, A., Zhong, K. Alzheimer's disease drug development pipeline 2017. Alzheimer's & Dementia: Translational Research & Clinical Interventions, 2017, 3 (3), 367, doi: 10.1016/j.trci.2017.05.002). Além disso, Carbamatos são um dos principais componentes de produtos conhecidos como “chumbinho”, responsáveis por óbitos em casos de envenenamentos, posando como risco à saúde pública.
[007] Em ambas as classes de toxicantes abordadas, organofosforados e carbamatos, a ação tóxica é proveniente da inibição das colinesterases, o que requer o desenvolvimento contínuo de novas terapias medicamentosas.
[008] De acordo com o Ministério da Saúde (http://bvsms.saude.gov.br/bvs /publicacoes/relacao_nacional_medicamentos_essenciais_rename_2014.pdf,aces sado em 18/10/2017, 03:41h), o mesilato de pralidoxima, é um antídoto para tais
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3/21 tipos de substâncias, mas não é ativo contra todos os tipos de organofosforados e carbamatos, bem como não é fabricado no país.
[009] Não obstante, o envelhecimento da população por aumento da expectativa de vida tem levado ao aumento de casos de doenças neurodegenerativas, mais pronunciadamente a doença de Alzheimer, e de outras patologias neurodegenerativas, tais como a Doença de Parkinson, e a Coreia de Huntington (Sheikh, S., Safia, Haque, E., Mir, S.S. Neurodegenerative Diseases: Multifactorial Conformational Diseases and Their Therapeutic Interventions. Journal of
| Neurodegenerative Diseases 2013, | Article | ID 563481, |
| http://dx.doi.org/10.1155/2013/563481) e a Miastenia | Gravis | (Gilhus, N. E. |
| Myasthenia Gravis, N. Engl. J. Med. | 2016, | 375, 2570, |
| https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMra1602678), | doença | autoimune que |
incapacita a musculatura, impedindo atividades involuntárias e cotidianas, tais como respiração, mastigação e locomoção. A participação das colinesterases e do neurotransmissor acetilcolina nos processos de cognição e movimento, dentre outros, é uma das hipóteses destas doenças. Assim, o desenvolvimento de novos fármacos anticolineterásicos para o tratamento destes agravos à saúde tem sido contínuo por parte de grandes grupos de pesquisa e da indústria farmacêutica, objetivando assim, a ampliação do arsenal terapêutico para tratamento de tais doenças crônicas e incapacitantes.
ESTADO DA TÉCNICA
[010] Neste contexto, os documentos patentários CN106946759A e CN106146410A descrevem um conjunto de substâncias desenvolvidas que possuem o núcleo indanona, presente na indolin-2-ona, como inibidores da acetilcolinesterase e fosfodiesterase 5, os quais possibilitam medicamentos para a doença de Alzheimer.
[011] O documento WO2008074816A1 dispõe substâncias com a combinação de antagonismo ao receptor canabinoide CB1 e inibição da acetilcolinesterase. A invenção relata o uso de tais substâncias para tratamento da doença de Alzheimer, desordens cognitivas, desordens de memória, demência, déficit de
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4/21 atenção, dano traumático cerebral, dependência química de drogas, vício e abuso de drogas.
[012] O depósito CN105237521A apresenta substâncias do tipo Cumarina-Indolin2-ona, método de preparação e propósito dos mesmos como antidiabéticos.
[013] As patentes PI 9708655-0, US6100276A e WO9738993A1 versam sobre derivados da indolin-2-ona como inibidores da acetilcolinesterase e analgésicos. As invenções abordam sobre moléculas preparadas e aplicadas para problemas de disfunção de memória caracterizada por decréscimo da atividade colinérgica e para analgesia, bem como composições contendo as substâncias e métodos de uso e preparação.
[014] Do exposto, torna-se evidente que não há “antídoto universal” para o tratamento de intoxicação por organofosforados e carbamatos, assim, as moléculas da presente invenção podem se juntar ao arsenal terapêutico disponível e prover solução tecnológica autóctone. Ademais, conforme busca bibliográfica realizada, não foram identificadas publicações científicas e tecnológicas que documentassem as estruturas moleculares da presente invenção.
[015] Adicionalmente, as publicações do estado da técnica demonstram o uso da indolin-2-ona, e seus derivados, como inibidores das colinesterases, o que mostra que o núcleo molecular proposto tem reconhecido efeito biológico. Além disso, há a possibilidade de escalabilidade do processo de obtenção, para produção em quantidades relevantes para preparação de medicamentos e produtos relacionados.
[016] A presente invenção apresenta as seguintes aspectos em relação ao estado da técnica: (i) não foram identificadas publicações científicas e/ou tecnológicas com as estruturas moleculares similares às apresentadas aqui, para o tratamento da intoxicação por organofosforados neurotóxicos de guerra, organofosforados pesticidas, carbamatos pesticidas e medicamentos cujos ativos farmacêuticos são carbamatos; (ii) não foram identificadas publicações científicas e/ou tecnológicas com as estruturas moleculares similares às apresentadas aqui, para o tratamento
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5/21 de doenças neurodegenerativas, tais como as doenças de Alzheimer, doença de Parkinson e Coreia de Huntington, além de doenças motoras, como a Miastenia Gravis; (iii) não foram identificadas publicações científicas e/ou tecnológicas retratando o uso da indolin-2-ona e seus derivados, presentes neste documento, reivindicados como reativadores ou ativadores das colinesterases inibidas pelos toxicantes; e (iv) não foram identificadas publicações científicas e/ou tecnológicas retratando o método de obtenção (rota de síntese), para preparo das substâncias aqui formuladas.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[017] A presente invenção refere-se a derivados da indolin-2-ona (1H-indol-2-ona), bem como um processo de síntese e a sua utilização in vitro e/ou in vivo como novos antídotos contra agentes neurotóxicos de guerra de acordo com a Convenção para a Proibição de Armas Químicas, pesticidas organofosforados e substâncias a eles relacionadas, carbamatos e substâncias precursoras destas espécies, como os isocianatos, todos estes compostos conhecidos inibidores das colinesterases, enzima importante na transmissão de impulsos nervosos. A invenção também prevê o uso dos intermediários (substâncias de fórmula II) e das moléculas finais (substâncias de fórmula III) como inibidoras ou protetoras da acetilcolinesterase, potencialmente úteis para o tratamento de doenças neurodegenerativas, tais como a doença de Alzheimer, a doença de Parkinson e a coreia de Huntington, doenças motoras, tais com a Miastenia Gravis, e como medida profilática pré-exposição à toxicantes organofosforados e carbamatos. Em aplicações adicionais, a presente invenção indica o uso de tais substâncias de modo farmacologicamente viável, tais como administração por via oral, injetável ou outra via de acesso consolidada pela prática clínica/médica, bem como técnicas, artifícios e mecanismos de administração, tais como seringas, ampolas, reservatórios, aerossóis, nebulizadores, agulhas, frascos, cartuchos, canetas injetoras descartáveis, bombas, emplastros, adesivos, gotas, comprimidos, soluções ou suspensões orais, dentre outros mecanismos de infusão como forma de tratamento, paliativo ou de prevenção, associadas ou não às substâncias já em
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6/21 uso terapêutico, para as condições de agravos à saúde acima descritas; portanto, há uma gama de substâncias propostas que são potencialmente capazes de agir no Sistema Nervoso Central ou em inervações periféricas.
[018] Preferivelmente, esta invenção se refere às apresentações farmacologicamente compatíveis das substâncias de fórmula III, Figura 1, não excluindo seus estereoisômeros e homólogos possíveis, sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, cristais e demais modificações.
DESCRITIVO DOS DESENHOS (ESQUEMA E FIGURAS)
[019] O Esquema 1 apresenta a rota de síntese das substâncias de fórmula III.
[020] A Figura 1 apresenta a estrutura da substância de fórmula III.
[021] A Figura 2 ilustra o espectro de ressonância magnética nuclear de hidrogênio-1 (RMN-1H) com expansões relevantes para a substância de fórmula II, 1-(3-bromopropil)indolina-2,3-diona.
[022] A Figura 3 ilustra o espectro de massas obtido por ionização por electronspray (ESI) para a substância de fórmula II, 1-(3-bromopropil)indolina-2,3diona (massa molar= 268g/mol, razão isotópica Br79:Br81, massa molar calculada= 268,0, [M+H]+ = 268,3, [M+2+H]+ = 270,3).
[023] A Figura 4 ilustra o espectro de ressonância magnética nuclear de hidrogênio-1 (RMN-1H) com expansões relevantes para a substância de fórmula III, brometo de (E)-1-(3-(2,3-dioxoindolin-1-il)propil)-4-((hidroxiimino)metil)piridín-1io (fórmula III).
[024] A Figura 5 ilustra o espectro de massas obtido por ionização, por ionização química à pressão ambiente (APCI), para a substância de fórmula III, brometo de (E)-1-(3-(2,3-dioxoindolin-1-il)propil)-4-((hidroxiimino)metil)piridín-1-io (fórmula III, massa molar= 390g/mol, massa molar calculada para [M - Br-]+= 310,1, massa encontrada= 310,1).
[025] A Figura 6 ilustra a estrutura do brometo de (E)-1-(3-(2,3-dioxoindolin-1il)propil)-4-((hidroxiimino)metil)piridín-1-io (substância de fórmula III).
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7/21
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[026] A substância de fórmula III, conforme Figura 1, Y é um grupo CH2, C=O, C=CH2 ou C=NOH, X é selecionado dentre sais farmacologicamente aceitáveis, preferencialmente cloreto, brometo, iodeto ou metanossulfonato; E é 1 a 10 grupos metileno, oxibis(metileno), oxibis(etano-2,1-diila), tiobis(metileno), tiobis(etano-2,1 -diila), metilaazanodiilabis(metileno), metilaazanodiilabis(etano2,1-diila), furano-2,5-diilabis(metileno), tiofeno-2,5-diilabis(metileno), 1H-pirrol-2,5diilabis(metileno), (Z)-but-2-eno-1,4-diila, (E)-but-2-eno-1,4-diila, 1,2fenilenobis(metileno), 1,3-fenilenobis(metileno), 1,4-fenilenobis(metileno), (2R)-2hidróxipropano-1,3-diila, (2S)-2-hidróxipropano-1,3-diila, 2-oxopropano-1,3-diila, 2,2-difluoropropano-1,3-diila, oxoetila; Ademais, tem-se:
a. R1 a R4 como grupo que consiste em seleção independente dentre átomo de hidrogênio, átomo de halogênio, grupos alquila (opcionalmente selecionado entre C1 e C10, ramificados ou lineares), grupos cicloalquila saturados e nãosaturados (opcionalmente selecionados dentre ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila e ciclooctila), grupos alquenila terminais ou não, grupo alquinila terminais ou não, grupo arila (opcionalmente selecionados dentre os grupos fenila, 1-naftila, 2-naftila, 2-tienila, 3-tienila, 2furanila, 3-furanila, 2-pirrolila, 3-pirrolila, 2-piridinila, 3-piridinila, 4-piridinila, 2(1 H-indol-3-il)etila, 2-(5-hidróxi-1 H-indol-3-il)etila), 2-(5-metóxi-1 H-indol-3il)etila)), grupo benzila, grupo hidroxila, grupo alcoxila OR (onde R é selecionado dentre grupos alquila entre C1 e C10 saturados, lineares, ramificados ou cíclicos; fenila, benzila, 5,6-dimetoxi-1-oxo-2,3-diidro-1H-inden2-il)metila, 2-(5,6-dimetoxi-1 -oxo-2,3-diidro-1 H-inden-2-il)etila, 3-(5,6-dimetoxi1 -oxo-2,3-diidro-1 H-inden-2-il)propila, 4-(5,6-dimetoxi-1 -oxo-2,3-diidro-1 Hinden-2-il)butila), 5-(5,6-dimetoxi-1 -oxo-2,3-diidro-1 H-inden-2-il)pentila, 6-(5,6dimetoxi-1 -oxo-2,3-diidro-1 H-inden-2-il)hexila, 5,6-dimetoxi-1 -oxo-2,3-diidro1 H-inden-2-il)metoxi)metila, 2-(2-(5,6-dimetoxi-1 -oxo-2,3-diidro-1 H-inden-2il)etoxi)etila, 2-(1H-indol-3-il)etila, 2-(5-hidroxi-1H-indol-3-il)etila, ((1,2,3,4-
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8/21 tetraidroacridin-9-il)amino)metila, ((6-metóxi-1,2,3,4-tetraidroacridin-9il)amino)metila, ((7-metóxi-1,2,3,4-tetraidroacridin-9-il)amino)metila, ((6,7dimetóxi-1,2,3,4-tetraidroacridin-9-il)amino)metila, ((1,2,3,4-tetraidroacridin-9il)amino)metila, 2-((6-metóxi-1,2,3,4-tetraidroacridin-9-il)amino)etila, 2-((7metóxi-1,2,3,4-tetraidroacridin-9-il)amino)etila, 2-((6,7-dimetóxi-1,2,3,4tetraidroacridin-9-il)amino)etila, 3-((1,2,3,4-tetraidroacridin-9-il)amino)propila, 3-((6-metóxi-1,2,3,4-tetraidroacridin-9-il)amino)propila, 3-((7-metóxi-1,2,3,4tetraidroacridin-9-il)amino)propila, 3-((6,7-dimetóxi-1,2,3,4-tetraidroacridin-9il)amino)propila, 4-((1,2,3,4-tetraidroacridin-9-il)amino)butila, 4-((6-metóxi1,2,3,4-tetraidroacridin-9-il)amino)butila, 4-((7-metóxi-1,2,3,4-tetraidroacridin9-il)amino)butila, 4-((6,7-dimetóxi-1,2,3,4-tetraidroacridin-9-il)amino)butila, 5((1,2,3,4-tetraidroacridin-9-il)amino)pentila, 5-((6-metóxi-1,2,3,4tetraidroacridin-9-il)amino)pentila, 5-((7-metóxi-1,2,3,4-tetraidroacridin-9il)amino)pentila, 5-((6,7-dimetóxi-1,2,3,4-tetraidroacridin-9-il)amino)pentila, 6-((1,2,3,4-tetraidroacridin-9-il)amino)hexila), 6-((6-metóxi-1,2,3,4tetraidroacridin-9-il)amino)hexila), 6-((7-metóxi-1,2,3,4-tetraidroacridin-9il)amino)hexila), 6-((6,7-dimetóxi-1,2,3,4-tetraidroacridin-9-il)amino)hexila)), grupo amino NRR’ (onde R e R’ são selecionados independentemente dentre hidrogênio, grupos alquila entre C1 e C10, lineares, ramificados ou cíclicos, saturados ou instaurados, acetila, fenila, benzila, 5,6-dimetoxi-1-oxo-2,3diidro-1 H-inden-2-il)metila, 2-(5,6-dimetoxi-1 -oxo-2,3-diidro-1 H-inden-2-il)etila, 3-(5,6-dimetoxi-1 -oxo-2,3-diidro-1 H-inden-2-il)propila, 4-(5,6-dimetoxi-1 -oxo2,3-diidro-1 H-inden-2-il)butila), 5-(5,6-dimetoxi-1 -oxo-2,3-diidro-1 H-inden-2il)pentila, 6-(5,6-dimetoxi-1 -oxo-2,3-diidro-1 H-inden-2-il)hexila, 5,6-dimetoxi-1 oxo-2,3-diidro-1 H-inden-2-il)metoxi)metila, 2-(2-(5,6-dimetoxi-1 -oxo-2,3-diidro1 H-inden-2-il)etoxi)etila, 2-(1 H-indol-3-il)etila, 2-(5-hidroxi-1 H-indol-3-il)etila, ((1,2,3,4-tetraidroacridin-9-il)amino)metila, ((6-metóxi-1,2,3,4-tetraidroacridin9-il)amino)metila, ((7-metóxi-1,2,3,4-tetraidroacridin-9-il)amino)metila, ((6,7dimetóxi-1,2,3,4-tetraidroacridin-9-il)amino)metila, ((1,2,3,4-tetraidroacridin-9il)amino)metila, 2-((6-metóxi-1,2,3,4-tetraidroacridin-9-il)amino)etila, 2-((7Petição 870180157785, de 03/12/2018, pág. 29/55
9/21 metóxi-1,2,3,4-tetraidroacridin-9-il)amino)etila, 2-((6,7-dimetóxi-1,2,3,4tetraidroacridin-9-il)amino)etila, 3-((1,2,3,4-tetraidroacridin-9-il)amino)propila, 3-((6-metóxi-1,2,3,4-tetraidroacridin-9-il)amino)propila, 3-((7-metóxi-1,2,3,4tetraidroacridin-9-il)amino)propila, 3-((6,7-dimetóxi-1,2,3,4-tetraidroacridin-9il)amino)propila, 4-((1,2,3,4-tetraidroacridin-9-il)amino)butila, 4-((6-metóxi1,2,3,4-tetraidroacridin-9-il)amino)butila, 4-((7-metóxi-1,2,3,4-tetraidroacridin9-il)amino)butila, 4-((6,7-dimetóxi-1,2,3,4-tetraidroacridin-9-il)amino)butila, 5((1,2,3,4-tetraidroacridin-9-il)amino)pentila, 5-((6-metóxi-1,2,3,4tetraidroacridin-9-il)amino)pentila, 5-((7-metóxi-1,2,3,4-tetraidroacridin-9il)amino)pentila, 5-((6,7-dimetóxi-1,2,3,4-tetraidroacridin-9-il)amino)pentila, 6-((1,2,3,4-tetraidroacridin-9-il)amino)hexila), 6-((6-metóxi-1,2,3,4tetraidroacridin-9-il)amino)hexila), 6-((7-metóxi-1,2,3,4-tetraidroacridin-9il)amino)hexila), 6-((6,7-dimetóxi-1,2,3,4-tetraidroacridin-9-il)amino)hexila)), grupo C(=O)R (onde R é selecionado dentre hidrogênio, grupos alquila entre C1 e C10 saturados, lineares, ramificados ou cíclicos; grupos fenila, benzila, hidroxila, metoxila, etoxila, amino, dimetilamino, dietilamino, ciclopropilamino), grupo ciano, grupo trifluorometila, grupo trifluorometoxila, grupo azido, grupo nitro, grupos heterociclos saturados e não saturados (selecionados dentre pirrolidina, piperidina, piperazina, N-metilpiperazina, morfolina, furano, tiofeno, pirrol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol e tetrazol);
b. N-Het são grupos heterociclos nitrogenados não saturados (selecionados dentre piridina, 2-aminopiridina, 3-aminopiridina, 4-aminopiridina, 2-hidróxipiridina, 3-hidróxi-piridina, 4-hidróxi-piridina, 2-cianopiridina, 3-cianopiridina, 4cianopiridina, N-hidroxipicolinimidamida, N-hidroxinicotinimidamida, Nhidroxiisonicotinimidamida, 1-(piridin-4-il)guanidina, 1-(piiridin-3-il)guanidina, 1-(piridin-2-il)guanidina, (E)-2-(piridin-4-ilmetileno)hidrazinacarboximidamida, (E)-2-(piridin-3-ilmetileno)hidrazinacarboximidamida, (E)-2-(piridin-2- ilmetileno)hidrazinacarboximidamida, piridin-4-il dimetilcarbamato, piridin-3-il dimetilcarbamato, piridin-2-il dimetilcarbamato, piridin-4-il dietilcarbamato, piridin-3-il dietilcarbamato, piridin-2-il dietilcarbamato, piridin-4-il
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10/21 etil(metil)carbamato, piridin-3-il etil(metil)carbamato, piridin-2-il etil(metil)carbamato, N-metil-imidazol, isonicotinamida, nicotinamida, picolinamida, N-(piridin-4-il)acetamida, N-(piridin-3-il)acetamida, N-(piridin-2il)acetamida, , (E)-piridina-2-aldoxima, (Z)-piridina-2-aldoxima, (E)-piridina-3aldoxima, (Z)-piridina-3-aldoxima, (E)-piridina-4-aldoxima, (Z)-piridina-4aldoxima, (1E,1'E)-4-((E)-(hidroxiimino)metil)picolinaldeído oxima, (1Z,1'Z)-4((Z)-(hidroxiimino)metil)picolinaldeído oxima, (1Z,1'E)-4-((Z)(hidroxiimino)metil)picolinaldeído oxima, (1Z,1'E)-4-((E)(hidroxiimino)metil)picolinaldeído oxima, imidazol-2-carbaldeído oxima, (E)-2(hidroxiimino)-N-(piridin-2-il)acetamida, (Z)-2-(hidroxiimino)-N-(piridin-2il)acetamida, (E)-2-(hidroxiimino)-N-(piridin-3-il)acetamida, (Z)-2(hidroxiimino)-N-(piridin-3-il)acetamida, (E)-2-(hidroxiimino)-N-(piridin-4il)acetamida, (Z)-2-(hidroxiimino)-N-(piridin-4-il)acetamida).
[027] Não excluindo seus estereoisômeros e homólogos possíveis, sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, cristais e demais modificações.
[028] Neste contexto, quando E é preferencialmente 3 ou 4 grupos metileno, e Y é C=O, Ri , R2, R3, e R4 são átomos de hidrogênio, tem-se N-Het como: a. (E)-piridina-2-aldoxima;
b. (E)-piridina-3-aldoxima;
c. (E)-piridina-4-aldoxima; ou
d. (1E,1'E)-4-((E)-(hidroxiimino)metil)picolinaldeído oxima.
[029] No presente exemplo, os heterociclos acima formam sais X— farmaceuticamente compatíveis de:
a. cloreto;
b. brometo;
c. iodeto;
d. metanossulfonato.
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11/21
[030] O Esquema 1 dispõe as rotas de síntese para a obtenção das substâncias de fórmula II e fórmula III. O método de obtenção das citadas formulações compreende as etapas descritas abaixo:
a. a primeira consistindo na síntese de substâncias de fórmula II, via alquilação do nitrogênio indólico do derivado de indolin-2-ona (fórmula I), empregando 1 equivalente-molar de derivado da indolin-2-ona de 2 a 5 equivalentes-molares de carbonato de potássio (K2CO3) ou de césio (Cs2CO3) e de 3 a 10 equivalentes-molares de dialetos ou dipseudo-haletos de fórmula geral X-E-X em DMF (N,N-dimetilformamida, concentração 0,1-0,7 mol/L em relação à indolin-2-ona usada), sob aquecimento a 80-100°C, com tempos de reação entre 1 e 72 horas, seguido de isolamento da reação por extração líquidolíquido, empregando acetato de etila (20 mL por mmol de substância de fórmula I) e água destilada (20 mL por mmol de substância de fórmula I), separação da fase orgânica e lavagem da mesma com solução aquosa 1% v/v de ácido clorídrico (20 mL por mmol de substância de fórmula I, uma vez) e água destilada (20 mL por mmol de substância de fórmula I, uma vez); por fim, a fase orgânica é coletada, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada, a purificação destas substâncias é feita por cromatografia flash, utilizando fase normal de sílica gel, tendo como eluentes misturas de acetato de etila e hexanos, com gradiente de 20:80 a 80:20, resultando o produto desejado com rendimento entre 50 e 99%;
b. a segunda etapa, a qual leva à formação de substâncias de fórmula III, consiste na reação de 1 equivalente-molar das substâncias de fórmula II com derivados heterocíclicos nitrogenados (N-Het) na proporção de 1,5 a 5 equivalentes-molares, em N,N-dimetilformamida ou acetonitrila (ACN) a 70100°C, utilizando como catalisador iodeto de metal alcalino (sódio ou potássio), na proporção de 0,05 a 0,2 equivalentes-molares, com conversão em moderados a bons rendimentos (40 a 90%) em intervalos de tempo de 1 a 72 horas. O isolamento destas substâncias consiste em adição de água,
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12/21 acetona ou etanol frios para total precipitação do sólido, o qual é simplesmente recolhido por filtração e essencialmente puro;
EXEMPLO 1: Obtenção do brometo de (E)-1-(3-(2,3-dioxoindolin-1-il)propil)4-((hidroxiimino)metil)piridín-1-io (entrada 1 da tabela 1)
[031] A primeira etapa consiste na preparação da substância 1-(3bromopropil)indolina-2,3-diona (fórmula II), via alquilação do nitrogênio indólico da isatina (fórmula I), empregando 1 equivalente-molar de isatina, 3,5 equivalentesmolares de carbonato de potássio (K2CO3) e 10 equivalentes-molares de 1,3dibromopropano em DMF (N,N-dimetilformamida, concentração 0,3 mol/L em relação à isatina), sob aquecimento a 80°C, em 3 horas; o isolamento da reação é realizado por extração líquido-líquido, empregando acetato de etila (20 mL por mmol de substância de fórmula I) e água destilada (20 mL por mmol de substância de fórmula I), seguida da separação da fase orgânica é separada e lavada uma vez com solução aquosa 1% v/v de ácido clorídrico (20 mL por mmol de substância de fórmula I) e água destilada (20 mL por mmol de substância de fórmula I); a fase orgânica é coletada, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada; a purificação desta substância é feita por cromatografia flash, utilizando fase normal de sílica gel, tendo como eluentes misturas de acetato de etila e hexanos, com gradiente de 20:80 a 100:0, retornando o produto desejado com rendimento de 90%.
[032] A segunda etapa, consiste na reação da substância 1-(3bromopropil)indolina-2,3-diona (fórmula II) com 2 equivalentes-molares de (E)-4piridina-aldoxima em DMF a 80°C, utilizando como catalisador iodeto de potássio 0,1 equivalentes-molares, com conversão completa em 20 horas, visível pela extensa precipitação no meio reacional de sólido alaranjado. O resfriamento a temperatura ambiente e a adição de acetona fria (30 mL por mmol do precursor de fórmula II) leva a total precipitação do produto, recolhido por filtração, lavado com acetona fria e seco ao ar por 12 horas. O rendimento final é de 90% em
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13/21 massa de brometo de (E)-1 -(3-(2,3-dioxoindolin-1 -il)propil)~4((hidroxiimino)metil)piridín-1 -io (fórmula III).
[033] A Tabela 1 ilustra algumas possibilidades de substâncias de fórmula III apresentadas no presente relatório descritivo, porém, não se pretendendo limitar de qualquer modo aos compostos explicitados pela tabela, cujas preparações são idênticas ao demonstrado no exemplo 1.
| Tabela 1 | |||||||||
| Rí | |||||||||
| r2 r3- | ^0 -N X’ | ||||||||
| r4 | EN+-Het | ||||||||
| III | |||||||||
| Entrada n° | Ri | r2 | r3 | r4 | Y | E | N-Het | χ- | |
| 1 | H | H | H | H | 0=0 | CH2CH2CH2 | H | γ-ν0Η | Br |
| 2 | H | H | H | H | ch2 | CH2CH2CH2 | H | Br | |
| 3 | H | H | H | H | 0=0 | CH2CH2CH2CH2 | H | Γν'°η | Cl |
| 4 | H | H | H | H | ch2 | CH2CH2CH2CH2 | íl | Cl | |
| 5 | H | H | H | H | 0=0 | CH2CH2CH2 | í| | L κι | Br |
| ΌΗ | |||||||||
| 6 | H | H | H | H | ch2 | CH2CH2CH2 | lí | 1 κι | Br |
| ΌΗ | |||||||||
| 7 | H | H | H | H | 0=0 | CH2CH2CH2CH2 | lí | 1 Ν | Cl |
| ΌΗ | |||||||||
| 8 | H | H | H | H | ch2 | CH2CH2CH2CH2 | [l | L κι | Cl |
| ΌΗ | |||||||||
| ν'οη | |||||||||
| 9 | H | H | H | H | 0=0 | CH2CH2CH2 | Ç | Br |
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| 10 | H | H | H | H | CH2 | CH2CH2CH2 | JOH | ||
| N | Br | ||||||||
| ^N^ | NOH | ||||||||
| 11 | H | H | H | H | C=O | CH2CH2CH2CH2 | Q | n'oh | Cl |
| 12 | H | H | H | H | CH2 | CH2CH2CH2CH2 | O OH 1 N | Cl | |
| 13 | H | H | H | H | C=O | CH2CH2CH2 | O NX OH 1 N | ^NOH | Br |
| 14 | H | H | H | H | CH2 | CH2CH2CH2 | O NX OH 1 N | ^N'OH | Br |
| 15 | H | H | H | H | C=O | CH2CH2CH2CH2 | O NX OH 1 N | ^Nxoh | Cl |
| 16 | H | H | H | H | CH2 | CH2CH2CH2CH2 | O NX | ^N'OH | Cl |
[034] Brometo de (E)-1-(3-(2,3-dioxoindolin-1-il)propil)-4((hidróxiimino)metil)piridín-1-io (Entrada 1);
[035] Brometo de (E)-4-((hidróxiimino)metil)-1-(3-(2-oxoindolin-1-il)propil)piridín-1io (Entrada 2);
[036] Cloreto de (E)-1-(4-(2,3-dioxoindolin-1-il)butil)-4-((hidroxiimino)metil)piridín1-io (Entrada 3);
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[037] Cloreto de (E)-4-((hidróxiimino)metil)-1-(4-(2-oxoindolin-1-il)butil)piridín-1-io (Entrada 4);
[038] Brometo de (E)-1-(3-(2,3-dioxoindolin-1-il)propil)-2((hidróxiimino)metil)piridín-1-io (Entrada 5);
[039] Brometo de (E)-2-((hidróxiimino)metil)-1-(3-(2-oxoindolin-1-il)propil)piridín-1io (Entrada 6);
[040] Cloreto de (E)-1-(4-(2,3-dioxoindolin-1-il)butil)-2-((hidroxiimino)metil)piridín1-io (Entrada 7);
[041] Cloreto de (E)-2-((hidróxiimino)metil)-1-(4-(2-oxoindolin-1-il)butil)piridín-1-io (Entrada 8);
[042] Brometo de (E)-1-(3-(2,3-dioxoindolin-1-il)propil)-3((hidróxiimino)metil)piridín-1-io (Entrada 9);
[043] Brometo de (E)-3-((hidróxiimino)metil)-1-(3-(2-oxoindolin-1-il)propil)piridín-1io (Entrada 10);
[044] Cloreto de (E)-1-(4-(2,3-dioxoindolin-1-il)butil)-3-((hidroxiimino)metil)piridín1-io (Entrada 11);
[045] Cloreto de (E)-3-((hidróxiimino)metil)-1-(4-(2-oxoindolin-1-il)butil)piridín-1-io (Entrada 12);
[046] Brometo de 1-(3-(2,3-dioxoindolin-1-il)propil)-2,4-bis((E)(hidróxiimino)metil)piridín-1-io (Entrada 13);
[047] Brometo de 2,4-bis((E)-(hidróxiimino)metil)-1-(3-(2-oxoindolin-1il)propil)piridín-1-io (Entrada 14);
[048] Cloreto de 1-(4-(2,3-dioxoindolin-1-il)butil)-2,4-bis((E)(hidróxiimino)metil)piridín-1-io (Entrada 15);
[049] Cloreto de 2,4-bis((E)-(hidróxiimino)metil)-1-(4-(2-oxoindolin-1-il)butil)piridín1-io (entrada 16).
EXEMPLO 2: Efeito técnico alcançado (Reativação da acetilcolinesterase inibida por organofosforados - AChE)
[050] Para determinação da atividade de substâncias de fórmula III como reativadoras da acetilcolinesterase inibida por organosfosforados, o ensaio in vitro
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16/21 pela metodologia de Ellman (Ellman, G. L. Tissue sulfhydryl groups. Arch. Biochem. Biophys. 1959, 82 (1), 70, doi: 10.1016/0003-9861(59)90090-6; Ellman, G.L., Courtney, K.D., Andres Jr., V., Featherstone, R.M. A new and rapid colorimetric determination of acetylcholinesterase activity. Biochem. Pharmacol. 1961, 7, 88, doi: 10.1016/0006-2952(61)90145-9), historicamente consolidado, foi empregado, sendo utilizada como fonte da enzima a isoforma comercialmente obtida de peixe elétrico (Electrophorus eel acetylcholinesterase, Sigma-Aldrich C2888, >1000 U/mg de proteína), haja vista que o sítio ativo da enzima é conservado ao longo de todas as espécies (Ferreira Neto, D.C., Ferreira, M.S., Petronilho, E. C., Lima, J. A., Azeredo, S. O. F., Brum, J. O.C., Nascimento, C. J., Figueroa Villar, J. D. A new guanylhydrazone derivative as a potential acetylcholinesterase inhibitor for Alzheimer's disease: synthesis, molecular docking, biological evaluation and kinetic studies by nuclear magnetic resonance. RSC Adv. 2017, 7, 33944, doi: 10.1039/c7ra04180b) e as medidas obtidas em triplicata, por três operadores diferentes;
[051] A tabela 2 mostra o resultado da inibição da enzima com paraoxon 11 μmol/L, um pesticida organofosforado, e O-(4-nitrofenil) O-etil metilfosfonato (NEMP) 1 μmol/L, um substituto do agente neurotóxico VX (Chambers, J. E., Chambers, H. W., Funck, K. E., Meek, E. C., Pringle, E. B., Ross, M. K. Efficacy of novel phenoxyalkyl pyridinium oximes as brain penetrating reactivators of cholinesterase inhibited by surrogates of sarin and VX. Chem.-Biol. Interac. 2016, 259, 154, doi: 10.1016/j.cbi.2016.07.004; Cavalcante, S. F. A.; de Paula, R. L.; Kitagawa, D. A. S.; Barcellos, M. C.; Simas, A. B. C.; Granjeiro, J. M. Synthesis of reference compounds related to Chemical Weapons Convention for verification and drug development purposes - a Brazilian endeavour. Journal of Physics: Conference Series 2018, 975, 012020, doi: 10.1088/1742-6596/975/1/012020; Meek, E. C.; Chambers, H. W.; Coban A.; Funck, K. E.; Pringle, R. B.; Ross, M. K.; Chambers, J. E. Synthesis and In Vitro and In Vivo Inhibition Potencies of Highly Relevant Nerve Agent Surrogates. Toxicol. Sci. 2012, 126, 525, doi: 10.1093/toxsci/kfs013; Coban, A.; Carr, L. R.; Chambers, H. W.; Willeford, K. E.;
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17/21
Chambers, J. E. Comparison of inhibition kinetics of several organophosphates, including some nerve agent surrogates, using human erythrocyte and rat and mouse brain acetylcholinesterase. Toxicol. Lett. 2016, 248, 39, doi: 10.1016Zj.toxlet.2016.03.002); estas concentrações foram determinadas experimentalmente, de acordo com a literatura (Pohanka, M.; Hrabinova, M.; Kuca, K.; Simonato, J. P. Assessment of Acetylcholinesterase Activity Using Indoxylacetate and Comparison with the Standard Ellman’s Method. Int. J. Mol. Sci. 2011, 12, 2631-2640; doi:10.3390/ijms12042631; Nepovimova, E.; Korabecny, J.; Dolezal, R.; Nguyen, T D.; Jun, D.; Soukup, O.; Pasdiorova, M.; Jost, P.; Muckova, L.; Malinak, D.; Gorecki, L.; Musilek, K.; Kuca, K. Toxicol. Res. 2016, 5, 1012,10, doi: 10.1039/C6TX00130K; Zdárová-Karasová, J.; Kuca, K.; Jun, D.; Bajgar, J. Chem. Listy 2010, 104, 46, disponível em http://www.chemickelisty.cz/docs/full/2010_01_46-50.pdf, acessado em 18/07/2018, 20:15h), causando inibição da enzima da ordem de 90 a 95%, conforme resultados apresentados na Tabela 2.
[052] Tabela 2:
| Tempo de Inibição= 10 minutos | Tempo de Leitura (min) | ||
| 10 | 20 | 30 | |
| POX 11pmol/L % Inibição | 95 ± 1 | 95 ± 2 | 94 ± 1 |
| NEMP 1pmol/L % Inibição | 95 ± 2 | 95 ± 2 | 94 ± 2 |
[053] O ensaio de Ellman de inibição foi realizado de acordo com o seguinte procedimento (Cavalcante, S. F. A., Kitagawa, D. A. S., Rodrigues, R. B., Cardozo, M., de Paula, R. L., Correa, A. B. A., Simas, A. B. C. Straightforward, Economical Procedures for Microscale Ellman’s Test of Cholinesterase Inhibition and Reactivation. Quim. Nova 2018, doi: 10.21577/0100-4042.20170278): utilizando um leitor de UV compatível com microplacas de 96 poços, considerando um volume total de ensaio de 200μL por micropoço, e ajustado para 25°C, pipetar 15 μL de solução 10U/mL de acetilcolinesterase de peixe elétrico, 75μL de tampão fosfato (pH 7,60 ± 0,10), 80μL de ácido 5,5’-ditiobis-2-nitrobenzoico 0,4mg/mL (DTNB, preparada no mesmo tampão fosfato usado no ensaio), 10 μL da solução de inibidor (paraoxon 220 μmol/L, concentração final no poço após diluições de 11
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18/21 pmol/L ou NEMP 20 pmol/L, concentração final no poço após diluições de 1 pmol/L), incubação por 10 minutos deste sistema para reação de inibição e adição de 20 pl_ de solução de iodeto de acetiltiocolina 1mM (preparada no mesmo tampão fosfato usado no ensaio), realizando leitura da absorbância após 10 minutos; em paralelo, realizar o mesmo ensaio, substituindo o volume de solução de inibidor pelo tampão fosfato; a absorbância é diretamente proporcional à atividade, calculada pela equação 1, onde Ao é a absorbância no ensaio realizado na ausência de inibidor, A, é a absorbância no ensaio realizado com o inibidor e %l é a percentagem de inibição;
[054] Equação 1 %|-([^rl)X100.
[055] A Tabela 3 expõe o resultado do ensaio de Ellman de reativação da enzima acetilcolinesterase de peixe elétrico previamente inibida com paraoxon 11 pmol/L e NEMP 1 pmol/L, utilizando brometo de (E)-1 -(3-(2,3-dioxoindolin-1-il)propil)-4((hidroxiimino)metil)piridín-1 -io (fórmula III) nas concentrações 10'3 , 10'4 e 10'5 mol/L, sendo a concentração 10'4 mol/L a máxima tolerável in vivo para os antídotos clinicamente disponíveis (Bajgar, J. Organophosphates: Nerve Agent Poisoning: Mechanism of Action, Diagnosis, Prophylaxis, and Treatment. Adv. Clin. Chem. Volume 2004, 38, 151, doi: 10.1016/S0065-2423(04)38006-6; Tattersail, J.E.H.; Br. J. Pharmacol .1993,108, 1006, doi: 10.1111/j.14765381.1993.tb13498.x) em comparação com os antídotos clínicos iodeto de pralidoxima (2-PAM), dicloreto de obidoxima (OBD) e dibrometo de trimedoxima (TMB), nas mesmas concentrações, de acordo com o seguinte procedimento (Cavalcante, S. F. A., Kitagawa, D. A. S., Rodrigues, R. B., Cardozo, M., de Paula, R. L., Correa, A. B. A., Simas, A. B. C. Straightforward, Economical Procedures for Microscale Ellman’s Test of Cholinesterase Inhibition and Reactivation. Quim. Nova 2018, no prelo): utilizando um leitor de UV compatível com microplacas de 96 poços, considerando um volume total de ensaio de 200pL por micropoço, e ajustado para 25°C, pipetar 15 pL de solução 10U/mL de acetilcolinesterase de
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19/21 peixe elétrico, 55μΙ_ de tampão fosfato (pH 7,60 ± 0,10), 80pL de ácido 5,5’ditiobis-2-nitrobenzoico 0,4mg/mL (DTNB, preparada no mesmo tampão fosfato usado no ensaio), 10 pL da solução de inibidor (paraoxon 220 pmol/L, concentração final no poço após diluições de 11 pmol/L ou NEMP 20 pmol/L, concentração final no poço após diluições de 1 pmol/L), incubação por 10 minutos deste sistema para reação de inibição, seguida de adição de 20 pL de solução do antídoto (reativador) clínico ou brometo de (E)-1 -(3-(2,3-dioxoindolin-1 -il)propil)-4((hidroxiimino)metil)piridín-1 -io (fórmula III) nas concentrações 10'3 , 10'4 e 10'5 mol/L, incubação por 10 minutos para reação de reativação e adição de 20 pL de solução de iodeto de acetiltiocolina 1mM (preparada no mesmo tampão fosfato usado no ensaio), realizando leitura da absorbância após 10 minutos; novamente, a absorbância é diretamente proporcional à atividade, calculada pela equação 2, onde Ao é a absorbância no ensaio realizado na ausência de inibidor, A é a absorbância no ensaio realizado com o inibidor, Ar é a absorbância no ensaio realizado com o reativador e %R é a percentagem de reativação;
[056] Equação 2
| [057] Tabela 3: | ||||||
| Classe | % Reativação AChE Paraoxon 11 pmol/L NEMP 1 pmol/L | |||||
| 10’J | 10’4 | 10’s | 10’J | 10’4 | 10’s | |
| mol/L | mol/L | mol/L | mol/L | mol/L | mol/L | |
| brometo de (E)-1-(3-(2,3- | ||||||
| dioxoindolin-1-il)propil)-4- | 100 | 100 | 6 ±2 | 74 ±9 | 47 ±5 | 4 ±1 |
| ((hidroxiimino)metil)piridín- | ||||||
| 1 -io (Fórmula III) | ||||||
| 2-PAM | 19 ±3 | 22 ±3 | 7 ± 1 | 16 ±2 | 13 ± 1 | 2 ±0 |
| OBD | 57 ±3 | 64 ±3 | 26 ± 1 | 11 ± 1 | 26 ±2 | 9 ±1 |
| TMB | 34 ±2 | 41 ±3 | 12 ±2 | 35 ±2 | 25 ±2 | 10 ±2 |
[058] A incubação por 10 minutos do candidato a antídoto brometo de (E)-1-(3(2,3-dioxoindolin-1 -il)propil)-4-((hidroxiimino)metil)piridín-1 -io (fórmula III) com a acetilcolinesterase inibida pelos organofosforados paraoxon e NEMP, comparada com os antídotos clínicos iodeto de pralidoxima (2-PAM), dicloreto de obidoxima
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20/21 (OBD) e dibrometo de trimedoxima (TMB) utilizando o ensaio de Ellman ocasionou reativação satisfatória na máxima concentração tolerada in vivo no caso do simulante de agente neurotóxico VX (NEMP), na concentração de 1 μmol/L, 300% superior ao iodeto de pralidoxima, antídoto utilizado no Brasil de acordo com o Ministério da Saúde, e 50% superior ao melhor antídoto, dicloreto de obidoxima, nas condições de ensaio, e reativação total da enzima inibida pelo pesticida paraoxon l^mol/L, empregando a máxima concentração tolerada in vivo, sendo superior a todos os antídotos ensaiados nas condições de ensaio, conforme Tabela 3;
EXEMPLO 3: Efeito técnico alcançado (estimativas de pKa, logP e ID)
[059] A Tabela 4 traz as estimativas de pKa, efeito que traduz a eficiência antidotal, o qual deve estar preferencialmente entre 7 e 9 (Kuca, K., Jun, D., Musilek, K. Structural Requirements of Acetylcholinesterase Reactivators. MiniRev. Med. Chem. 2006, 6, 269, doi: 10.2174/138955706776073510), obtida através do servidor ChemAxon Chemicalize (chemicalize.org), logP, que trata da lipofilicidade, fator importante para penetração na barreira hematoencefálica (quanto maior, melhor penetração em membranas e, consequentemente, maior oferta de fármaco no Sistema Nervoso Central) e do índice de drogabilidade (este dado é calculado através dos fragmentos moleculares e está relacionado com a toxidade - mutagênico, carcinogênico, irritante e reprodutiva, superfície polar total - vinculado com a permeabilidade celular, massa molar e solubilidade em água, e seu resultado indica potencial uso da substância como fármaco; Lipinski, C. A., Lombardo, F., Dominy, B. W., Feeney, P. J. Experimental and computational approaches to estimate solubility and permeability in drug discovery and development settings. Adv. Drug Deliv. Rev. 2001, 46 (1-3), 3, doi: 10.1016/S0169409X(00)00129-0; Ghose, A. K., Viswanadhan, V. N., Wendoloski J. J. A knowledge-based approach in designing combinatorial or medicinal chemistry libraries for drug discovery. A qualitative and quantitative characterization of known drug databases. J. Comb. Chem. 1999, 1 (1), 55, doi: 10.1021/cc9800071; Smith, G. F. Designing drugs to avoid toxicity. Prog. Med. Chem. 2011, 50 (1), 1, doi:
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10.1016/B978-0-12-381290-2.00001-X, Pajouhesh, H., Lenz, G R. Medicinal Chemical Properties of Successful Central Nervous System Drugs. NeuroRx. 2005, 2 (4), 541, doi: 10.1602/neurorx.2.4.541, Shityakov, S., Neuhaus, W., Dandekar, T., Forster, C. Analysing molecular polar surface descriptors to predict blood-brain barrier permeation. Int. J. Comp. Biol. Drug Design. 2013, 6 (1-2), 146, doi: 10.1504/IJCBDD.2013.052195), estes últimos obtidos através do OSIRIS, disponível gratuitamente em openmolecules.org (Actelion Pharmaceuticals Ltd., Sander, T., Freyss, J., Von Korff, M., Rufener, C. DataWarrior: An Open-Source Program For Chemistry Aware Data Visualization And Analysis. J. Chem. Inf. Model. 2015, 55 (2), 460, doi: 10.1021/ci500588j, valor desejável deve ser ID > 0,6, de acordo com algoritmo usado pelo programa); a substância de fórmula III brometo de (E)-1-(3-(2,3-dioxoindolin-1-il)propil)-4((hidroxiimino)metil)piridín-1-io retornou melhores propriedades físico-químicas (pKa e logP) e toxicológicas (ID) do que os antídotos clinicamente disponíveis, corroborando o resultado obtido no teste in vitro apresentado pela Tabela 3.
[060] Tabela 4:
| Classe | pKa | logP | ID |
| brometo de (E)-1-(3-(2,3-dioxoindolin-1- | |||
| il)propil)-4-((hidroxiimino)metil)piridín-1-io | 8,12 | -1,99 | 0,76 |
| (Fórmula III) | |||
| 2-PAM | 7,63 | -2,66 | 0,60 |
| OBD | 7,51; 8,11 | -4,78 | 0,56 |
| TMB | 8,63; 9,24 | -5,43 | 0,56 |
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Claims (8)
1) Composto de formula III
caracterizado por compreender estereoisômeros e homólogos possíveis, sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, cristais, demais modificações e atendendo a seguinte estruturação:
a) Y é um grupo CH2, C=O, C=CH2Ou C=NOH, preferencialmente CH2 ou C=O;
b) X é selecionado dentre sais farmacologicamente aceitáveis, preferencialmente cloreto, brometo, iodeto ou metanossulfonato;
c) E é 1 a 10 grupos metileno, oxibis(metileno), oxibis(etano-2,1-diila), tiobis(metileno), tiobis(etano-2,1 -diila), metilaazanodiilabis(metileno), metilaazanodiilabis(etano-2,1 -diila), furano-2,5-diilabis(metileno), tiofeno-2,5-diilabis(metileno), 1 /-/-pirrol2,5-diilabis(metileno), (Z)-but-2-eno-1,4-diila, (E)-but-2-eno-1,4-diila, 1,2-fenilenobis(metileno), 1,3-fenilenobis(metileno), 1,4fenilenobis(metileno), preferencialmente propila, butila, oxibis(metileno) ou oxibis(etano-2,1 -diila);
d) R1 a R4 como grupo que consiste em seleção independente dentre átomo de hidrogênio, átomo de halogênio, grupos alquila (opcionalmente selecionado entre C1 e C10, ramificados ou lineares), grupos cicloalquila saturados e não-saturados (opcionalmente selecionados dentre ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila e ciclooctila), grupos alquenila terminais ou não, grupo alquinila terminais ou não, grupo arila
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2) Processo de obtenção dos compostos derivados da indolin-2-ona e seus intermediários, conforme definido na reivindicação 1, caracterizado por compreender as seguintes etapas:
a) a primeira consistindo na síntese de substâncias de fórmula II, via alquilação do nitrogênio indólico do derivado de indolin-2-ona (fórmula I), empregando 1 equivalente-molar de derivado da indolin2-ona de 2 a 5 equivalentes-molares de carbonato de potássio (K2CO3) ou de césio (Cs2CO3) e de 3 a 10 equivalentes-molares de dialetos ou dipseudo-haletos de fórmula geral X-E-X em DMF (N,Ndimetilformamida, concentração 0,1-0,7 molar em relação à indolin2-ona usada), sob aquecimento a 80-100°C, com tempos de reação entre 1 e 72 horas, seguido de isolamento da reação por extração líquido-líquido, empregando acetato de etila (20 mL por mmol de substância de fórmula I) e água destilada (20 mL por mmol de substância de fórmula I), separação da fase orgânica e lavagem da
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2/8 (opcionalmente selecionados dentre os grupos fenila, 1-naftila, 2naftila, 2-tienila, 3-tienila, 2-furanila, 3-furanila, 2-pirrolila, 3-pirrolila, 2-piridinila, 3-piridinila, 4-piridinila, 2-(1H-indol-3-il)etila, 2-(5-hidróxi1H-indol-3-il)etila, 2-(5-metóxi-1H-indol-3-il)etila)), grupo benzila, grupo hidroxila, grupo alcoxila OR (onde R é selecionado dentre grupos alquila entre C1 e C10 saturados, lineares, ramificados ou cíclicos; fenila, benzila, 5,6-dimetoxi-1-oxo-2,3-diidro-1H-inden-2il)metila, 2-(5,6-dimetoxi-1 -oxo-2,3-diidro-1 H-inden-2-il)etila, 3-(5,6dimetoxi-1 -oxo-2,3-diidro-1 H-inden-2-il)propila, 4-(5,6-dimetoxi-1 oxo-2,3-diidro-1 H-inden-2-il)butila), 5-(5,6-dimetoxi-1 -oxo-2,3-diidro1 H-inden-2-il)pentila, 6-(5,6-dimetoxi-1 -oxo-2,3-diidro-1 H-inden-2il)hexila, 5,6-dimetoxi-1 -oxo-2,3-diidro-1 H-inden-2-il)metoxi)metila, 2-(2-(5,6-dimetoxi-1 -oxo-2,3-diidro-1 H-inden-2-il)etoxi)etila, 2-(1 Hindol-3-il)etila, 2-(5-hidroxi-1H-indol-3-il)etila, ((1,2,3,4tetraidroacridin-9-il)amino)metila, ((6-metóxi-1,2,3,4-tetraidroacridin9-il)amino)metila, ((7-metóxi-1,2,3,4-tetraidroacridin-9il)amino)metila, ((6,7-dimetóxi-1,2,3,4-tetraidroacridin-9il)amino)metila, ((1,2,3,4-tetraidroacridin-9-il)amino)metila, 2-((6metóxi-1,2,3,4-tetraidroacridin-9-il)amino)etila, 2-((7-metóxi-1,2,3,4tetraidroacridin-9-il)amino)etila, 2-((6,7-dimetóxi-1,2,3,4tetraidroacridin-9-il)amino)etila, 3-((1,2,3,4-tetraidroacridin-9il)amino)propila, 3-((6-metóxi-1,2,3,4-tetraidroacridin-9il)amino)propila, 3-((7-metóxi-1,2,3,4-tetraidroacridin-9il)amino)propila, 3-((6,7-dimetóxi-1,2,3,4-tetraidroacridin-9il)amino)propila, 4-((1,2,3,4-tetraidroacridin-9-il)amino)butila, 4-((6metóxi-1,2,3,4-tetraidroacridin-9-il)amino)butila, 4-((7-metóxi1,2,3,4-tetraidroacridin-9-il)amino)butila, 4-((6,7-dimetóxi-1,2,3,4tetraidroacridin-9-il)amino)butila, 5-((1,2,3,4-tetraidroacridin-9il)amino)pentila, 5-((6-metóxi-1,2,3,4-tetraidroacridin-9il)amino)pentila, 5-((7-metóxi-1,2,3,4-tetraidroacridin-9
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3) Composição farmacêutica caracterizada por compreender um composto definido na reivindicação 1, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
3/8 il)amino)pentila, 5-((6,7-dimetóxi-1,2,3,4-tetraidroacridin-9il)amino)pentila, 6-((1,2,3,4-tetraidroacridin-9-il)amino)hexila), 6((6-metóxi-1,2,3,4-tetraidroacridin-9-il)amino)hexila), 6-((7-metóxi1,2,3,4-tetraidroacridin-9-il)amino)hexila), 6-((6,7-dimetóxi-1,2,3,4tetraidroacridin-9-il)amino)hexila)), grupo amino NRR’ (onde R e R’ são selecionados independentemente dentre hidrogênio, grupos alquila entre C1 e C10, lineares, ramificados ou cíclicos, saturados ou instaurados, acetila, fenila, benzila, 5,6-dimetoxi-1-oxo-2,3-diidro1 H-inden-2-il)metila, 2-(5,6-dimetoxi-1 -oxo-2,3-diidro-1 H-inden-2il)etila, 3-(5,6-dimetoxi-1 -oxo-2,3-diidro-1 H-inden-2-il)propila, 4-(5,6dimetoxi-1 -oxo-2,3-diidro-1 H-inden-2-il)butila), 5-(5,6-dimetoxi-1 oxo-2,3-diidro-1 H-inden-2-il)pentila, 6-(5,6-dimetoxi-1 -oxo-2,3-diidro1 H-inden-2-il)hexila, 5,6-dimetoxi-1 -oxo-2,3-diidro-1 H-inden-2il)metoxi)metila, 2-(2-(5,6-dimetoxi-1 -oxo-2,3-diidro-1 H-inden-2il)etoxi)etila, 2-(1 H-indol-3-il)etila, 2-(5-hidroxi-1 H-indol-3-il)etila, ((1,2,3,4-tetraidroacridin-9-il)amino)metila, ((6-metóxi-1,2,3,4tetraidroacridin-9-il)amino)metila, ((7-metóxi-1,2,3,4-tetraidroacridin9-il)amino)metila, ((6,7-dimetóxi-1,2,3,4-tetraidroacridin-9il)amino)metila, ((1,2,3,4-tetraidroacridin-9-il)amino)metila, 2-((6metóxi-1,2,3,4-tetraidroacridin-9-il)amino)etila, 2-((7-metóxi-1,2,3,4tetraidroacridin-9-il)amino)etila, 2-((6,7-dimetóxi-1,2,3,4tetraidroacridin-9-il)amino)etila, 3-((1,2,3,4-tetraidroacridin-9il)amino)propila, 3-((6-metóxi-1,2,3,4-tetraidroacridin-9il)amino)propila, 3-((7-metóxi-1,2,3,4-tetraidroacridin-9il)amino)propila, 3-((6,7-dimetóxi-1,2,3,4-tetraidroacridin-9il)amino)propila, 4-((1,2,3,4-tetraidroacridin-9-il)amino)butila, 4-((6metóxi-1,2,3,4-tetraidroacridin-9-il)amino)butila, 4-((7-metóxi1,2,3,4-tetraidroacridin-9-il)amino)butila, 4-((6,7-dimetóxi-1,2,3,4tetraidroacridin-9-il)amino)butila, 5-((1,2,3,4-tetraidroacridin-9il)amino)pentila, 5-((6-metóxi-1,2,3,4-tetraidroacridin-9Petição 870180157785, de 03/12/2018, pág. 45/55
4) Uso de um composto conforme definido na reivindicação 1, caracterizado por serem princípios ativos na preparação de um medicamento para tratar a doença de Alzheimer.
4/8 il)amino)pentila, 5-((7-metóxi-1,2,3,4-tetraidroacridin-9il)amino)pentila, 5-((6,7-dimetóxi-1,2,3,4-tetraidroacridin-9il)amino)pentila, 6-((1,2,3,4-tetraidroacridin-9-il)amino)hexila), 6((6-metóxi-1,2,3,4-tetraidroacridin-9-il)amino)hexila), 6-((7-metóxi1,2,3,4-tetraidroacridin-9-il)amino)hexila), 6-((6,7-dimetóxi-1,2,3,4tetraidroacridin-9-il)amino)hexila)), grupo C(=O)R (onde R é selecionado dentre hidrogênio, grupos alquila entre C1 e C10 saturados, lineares, ramificados ou cíclicos; grupos fenila, benzila, hidroxila, metoxila, etoxila, amino, dimetilamino, dietilamino, ciclopropilamino), grupo ciano, grupo trifluorometila, grupo trifluorometoxila, grupo azido, grupo nitro, grupos heterociclos saturados e não saturados (selecionados dentre pirrolidina, piperidina, piperazina, N-metilpiperazina, morfolina, furano, tiofeno, pirrol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol e tetrazol), sendo preferencialmente átomos de hidrogênio;
e) N-Het são grupos heterociclos nitrogenados não saturados (selecionados dentre piridina, 2-aminopiridina, 3-aminopiridina, 4aminopiridina, 2-hidróxi-piridina, 3-hidróxi-piridina, 4-hidróxi-piridina, 2-cianopiridina, 3-cianopiridina, 4-cianopiridina, Nhidroxipicolinimidamida, N-hidroxinicotinimidamida, Nhidroxiisonicotinimidamida, 1 -(piridin-4-il)guanidina, 1 -(piiridin-3il)guanidina, 1-(piridin-2-il)guanidina, (E)-2-(piridin-4ilmetileno)hidrazinacarboximidamida, (E)-2-(piridin-3ilmetileno)hidrazinacarboximidamida, (E)-2-(piridin-2ilmetileno)hidrazinacarboximidamida, piridin-4-il dimetilcarbamato, piridin-3-il dimetilcarbamato, piridin-2-il dimetilcarbamato, piridin-4-il dietilcarbamato, piridin-3-il dietilcarbamato, piridin-2-il dietilcarbamato, piridin-4-il etil(metil)carbamato, piridin-3-il etil(metil)carbamato, piridin-2-il etil(metil)carbamato, N-metilimidazol, isonicotinamida, nicotinamida, picolinamida, N-(piridin-4
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5) Uso de um composto conforme definido na reivindicação 1, caracterizado por serem princípios ativos na preparação de um medicamento para tratar a doença de Parkinson.
5/8 il)acetamida, N-(piridin-3-il)acetamida, N-(piridin-2-il)acetamida, , (E)-piridina-2-aldoxima, (Z)-piridina-2-aldoxima, (E)-piridina-3aldoxima, (Z)-piridina-3-aldoxima, (E)-piridina-4-aldoxima, (Z)piridina-4-aldoxima, (1 E,1'E)-4-((E)-(hidroxiimino)metil)picolinaldeído oxima, (1Z,1'Z)-4-((Z)-(hidroxiimino)metil)picolinaldeído oxima, (1Z, 1'E)-4-((Z)-(hidroxiimino)metil)picolinaldeído oxima, (1Z, 1'E)-4((E)-(hidroxiimino)metil)picolinaldeído oxima, imidazol-2-carbaldeído oxima, (E)-2-(hidroxiimino)-N-(piridin-2-il)acetamida, (Z)-2(hidroxiimino)-N-(piridin-2-il)acetamida, (E)-2-(hidroxiimino)-N(piridin-3-il)acetamida, (Z)-2-(hidroxiimino)-N-(piridin-3-il)acetamida, (E)-2-(hidroxiimino)-N-(piridin-4-il)acetamida, (Z)-2-(hidroxiimino)-N(piridin-4-il)acetamida), preferencialmente (E)-piridina-2-aldoxima, (E)-piridina-3-aldoxima, (E)-piridina-4-aldoxima ou (1E,1'E)-4-((E)(hidroxiimino)metil)picolinaldeído oxima.
6) Uso de um composto conforme definido na reivindicação 1, caracterizado por
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6/8 mesma com solução aquosa 1% v/v de ácido clorídrico (20 mL por mmol de substância de fórmula I, uma vez) e água destilada (20 mL por mmol de substância de fórmula I, uma vez); por fim, a fase orgânica é coletada, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada, a purificação destas substâncias feita por cromatografia flash, utilizando fase normal de sílica gel, tendo como eluentes misturas de acetato de etila e hexanos, com gradiente de 20:80 a 80:20, resultando o produto desejado com rendimento entre 50 e 99%;
b) a segunda etapa, a qual leva à formação de substâncias de fórmula III, consiste na reação de 1 equivalente-molar das substâncias de fórmula II com derivados heterocíclicos nitrogenados (N-Het) na proporção de 1,5 a 5 equivalentes-molares, em N,Ndimetilformamida ou acetonitrila (ACN) a 70-100°C, utilizando como catalisador iodeto de metal alcalino (sódio ou potássio), na proporção de 0,05 a 0,2 equivalentes-molares, com conversão em moderados a bons rendimentos (40 a 90%) em intervalos de tempo de 1 a 72 horas, e o isolamento destas substâncias consiste em adição de água, acetona ou etanol frios para total precipitação do sólido, o qual é simplesmente recolhido por filtração e essencialmente puro.
7) Uso de um composto conforme definido na reivindicação 1, caracterizado por serem princípios ativos na preparação de um medicamento para tratar a Miastenia Gravis.
8) Uso dos derivados da indolin-2-ona e seus intermediários definidos na reivindicação 1, caracterizado por serem princípios ativos na preparação de um antídoto, um paliativo ou um profilático para atuar como reativador ou ativador das colinesterases inibidas por organofosforado neurotóxico, para o tratamento de falha respiratória ou do sistema nervoso central.
9) Uso dos derivados da indolin-2-ona e seus intermediários definidos na reivindicação 1, caracterizado por serem princípios ativos na preparação de um antídoto, um paliativo ou um profilático para atuar como reativador ou ativador das colinesterases inibidas por organofosforado pesticida, para o tratamento de falha respiratória ou do sistema nervoso central.
10) Uso dos derivados da indolin-2-ona e seus intermediários definidos na reivindicação 1, caracterizado por serem princípios ativos na preparação de um antídoto, um paliativo ou um profilático para atuar como reativador ou ativador das colinesterases inibidas por carbamato, para o tratamento de falha respiratória ou do sistema nervoso central.
11) Compostos específicos de interesse conforme reivindicação 1, caracterizados por serem Brometo de (E)-1-(3-(2,3-dioxoindolin-1-il)propil)-4- ((hidróxiimino)metil)piridín-1-io; Brometo de (E)-4-((hidróxiimino)metil)-1-(3-(2oxoindolin-1-il)propil)piridín-1-io; Brometo de (E)-1-(4-(2,3-dioxoindolin-1-il)butil)-4((hidroxiimino)metil)piridín-1-io; Brometo de (E)-4-((hidróxiimino)metil)-1-(4-(2oxoindolin-1-il)butil)piridín-1-io; Brometo de (E)-1-(3-(2,3-dioxoindolin-1-il)propil)-2((hidróxiimino)metil)piridín-1-io; Brometo de (E)-2-((hidróxiimino)metil)-1-(3-(2oxoindolin-1-il)propil)piridín-1-io; Brometo de (E)-1-(4-(2,3-dioxoindolin-1-il)butil)-2((hidroxiimino)metil)piridín-1-io;Brometo de (E)-2-((hidróxiimino)metil)-1-(4-(2oxoindolin-1-il)butil)piridín-1-io; Brometo de (E)-1-(3-(2,3-dioxoindolin-1-il)propil)-3Petição 870180157785, de 03/12/2018, pág. 49/55
7/8 serem princípios ativos na preparação de um medicamento para tratar a Coreia de Huntington.
8/8 ((hidróxiimino)metil)piridín-1-io; Brometo de (E)-3-((hidróxiimino)metil)-1-(3-(2oxoindolin-1-il)propil)piridín-1-io; Brometo de (E)-1-(4-(2,3-dioxoindolin-1-il)butil)-3((hidroxiimino)metil)piridín-1-io; Brometo de (E)-3-((hidróxiimino)metil)-1-(4-(2oxoindolin-1-il)butil)piridín-1-io; Brometo de 1-(3-(2,3-dioxoindolin-1-il)propil)-2,4bis((E)-(hidróxiimino)metil)piridín-1-io; Brometo de 2,4-bis((E)-(hidróxiimino)metil)-1(3-(2-oxoindolin-1-il)propil)piridín-1-io; Brometo de 1-(4-(2,3-dioxoindolin-1-il)butil)2,4-bis((E)-(hidróxiimino)metil)piridín-1-io, Brometo de 2,4-bis((E)(hidróxiimino)metil)-1-(4-(2-oxoindolin-1-il)butil)piridín-1-io.
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