PT1692206E - MéTODO DE PREPARAÆO DE POLMEROS COM A FUNÆO áCIDO CARBOXLICO - Google Patents

MéTODO DE PREPARAÆO DE POLMEROS COM A FUNÆO áCIDO CARBOXLICO Download PDF

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Milton J Harris
Lihong Guo
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Nektar Therapeutics
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Claims (35)

  1. ΕΡ 1 692 206/ΡΤ 1/5 REIVINDICAÇÕES 1. Método de preparação de um derivado de ácido carboxílico activado de um polímero não peptídico, solúvel em água, que compreende: i) a reacção de um reagente éster R(C=0)0R', onde R' é um grupo terciário e R compreende um grupo funcional X, com um polímero não peptídico, solúvel em água, POLI-Y, onde Y é um grupo funcional que reage com X para formar uma ligação covalente, para formar um éster terciário do polímero; ii) o tratamento do éster terciário do polímero com uma base forte em solução aquosa, para formar um sal carboxilato do polímero; iii) o tratamento do sal carboxilato do polímero com um ácido inorgânico em solução aquosa, para converter o sal carboxilato num ácido carboxílico, formando assim um polímero com a função ácido carboxílico; e iv) a reacção de derivação adicional do polímero com função ácido carboxílico para resultar num derivado de polímero para possuir um halogeneto de acilo, pseudo-halogeneto de acilo, sal de metal alcalino/alcalino-terroso, éster, anidrido, amida, imida ou hidrazida.
  2. 2. Método de acordo com a reivindicação 1, onde X é um grupo rejeitado e Y é um grupo hidroxilo.
  3. 3. Método de acordo com a reivindicação 1, onde a referida base forte é hidróxido de um metal alcalino.
  4. 4. Método de acordo com a reivindicação 1, onde o referido tratamento com base forte é eficaz para produzir um pH de reacção de cerca de 11 a 13.
  5. 5. Método de acordo com a reivindicação 1, onde o referido ácido inorgânico é um ácido que produz aniões não nucleófilos em solução aquosa.
  6. 6. Método de acordo com a reivindicação 5, onde o ácido é seleccionado do grupo que consiste em ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e ácido clorídrico. ΕΡ 1 692 206/ΡΤ 2/5
  7. 7. Método de acordo com a reivindicação 1, onde o reagente éster terciário possui a estrutura: 0 r3 II I3 X—(CR, R2)„—C-O -C —R4 k onde: X é um grupo rejeitado; cada de R1 e R2 é independentemente seleccionado de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, arilo, aralquilo e heterociclo; cada de R3-R5 é independentemente seleccionado de alquilo inferior, arilo, aralquilo e cicloalquilo, onde qualquer um de R3-R7 pode estar ligado para formar um anel ou sistema de anel; onde qualquer um de R1 a R5, à excepção do hidrogénio, pode ser substituído com um grupo seleccionado de alquilo inferior, alcoxi inferior, cicloalquilo C3-C6, halogéneo, ciano, oxo (ceto), nitro e fenilo; e n é um valor de 1 a cerca de 24.
  8. 8. Método de acordo com a reivindicação 7, onde n é um valor de 1 a 6.
  9. 9. Método de acordo com a reivindicação 8, onde n é 1 ou 2 .
  10. 10. Método de acordo com a reivindicação 9, onde cada um de R1 e R2 é independentemente hidrogénio ou alquilo inferior não substituído, e cada um de R3 a R5 é independentemente alquilo inferior não substituído ou fenilo.
  11. 11. Método de acordo com a reivindicação 10, onde cada um de R1 e R2 é independentemente hidrogénio ou metilo, e cada um de R3 a R5 é independentemente metilo, etilo ou fenilo. cada um
  12. 12. Método de acordo com a reivindicação 11, onde de R1 e R2 é H e n é 1. ΕΡ 1 692 206/ΡΤ 3/5
  13. 13. Método de acordo com a reivindicação 12, onde o reagente éster terciário é um halogenoacetato de t-butilo.
  14. 14. Método de acordo com a reivindicação 1, onde o polímero é seleccionado do grupo que consiste em poli(alquilenoglicóis), poli(álcool olefínico), poli(vinil-pirrolidona), poli(hidroxialquilmetacrilamida), poli(hidroxi-alquilmetacrilato), polissacáridos, poli(ácido a-hidroxi-acético), poli(ácido acrílico), poli(álcool vinílico), polifosfazeno, polioxazolinas, poli(N-acriloílmorfolina), e os seus copolímeros ou terpolímeros.
  15. 15. Método de acordo com a reivindicação 14, onde o polímero é um polietilenoglicol.
  16. 16. Método de acordo com a reivindicação 15, onde o polietilenoglicol é linear e termina numa extremidade com o referido grupo funcional Y e na outra extremidade com um outro grupo funcional Y' ou um grupo de remate.
  17. 17. Método de acordo com a reivindicação 1, onde o referido derivado é um éster.
  18. 18. Método de acordo com a reivindicação 1, compreendendo ainda a conjugação do referido polímero com uma molécula biologicamente activa, por reacção do referido polímero com um grupo funcional na referida molécula.
  19. 19. Método de acordo com a reivindicação 18, onde o polímero é transformado num derivado para se obter um éster, e o grupo funcional na referida molécula é um grupo nucleófilo.
  20. 20. Método de acordo com a reivindicação 19, onde o referido grupo nucleófilo é um grupo amino, um grupo hidroxilo ou um tiol.
  21. 21. Método de preparação de um derivado ácido carboxílico activado de um PEG compreendendo: i) a reacção de um reagente éster terciário R(C=0)0R', onde R' é um grupo alquilo terciário e R compreende um grupo funcional X, com um polímero PEG-Y, onde Y é um grupo funcional que reage com X para formar uma ligação covalente, para formar um éster terciário de PEG; ΕΡ 1 692 206/ΡΤ 4/5 ii) ο tratamento do éster terciário de PEG com uma base forte em solução aquosa, para formar um sal carboxilato de PEG; iii) o tratamento do sal carboxilato de PEG com um ácido inorgânico em solução aquosa, para converter o sal carboxilato num ácido carboxilico, formando assim um ácido carboxilico de PEG; e iv) a reacção de derivação adicional do ácido carboxilico de PEG para resultar num derivado de PEG que possui um halogeneto de acilo, pseudo-halogeneto de acilo, sal de metal alcalino/alcalino-terroso, éster, anidrido, amida, imida ou hidrazida.
  22. 22. Método de acordo com a reivindicação 21, onde X é um grupo rejeitado e Y é um grupo hidroxilo.
  23. 23. Método de acordo com a reivindicação 21, onde a referida base forte é um hidróxido de metal alcalino.
  24. 24. Método de acordo com a reivindicação 21, onde o ácido é seleccionado do grupo que consiste em ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e ácido clorídrico.
  25. 25. Método de acordo com a reivindicação 21, onde o reagente éster terciário tem a estrutura: o r3 ii r X—(CFWn—C-O-Ç— R4 Rs onde: X é um grupo rejeitado; cada um de R1 e R2 é independentemente seleccionado de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, arilo, aralquilo e heterociclo; cada um de R3-R5 é independentemente seleccionado de alquilo inferior, arilo, aralquilo e cicloalquilo, onde qualquer um de R3-R5 pode estar ligado para formar um anel ou sistema de anel; onde qualquer um de R1 a R5, à excepção do hidrogénio, pode ser substituído com um grupo seleccionado de alquilo inferior, alcoxi inferior, cicloalquilo C3-C6, halogéneo, ciano, oxo (ceto), nitro e fenilo; e ΕΡ 1 692 206/ΡΤ 5/5 η é um valor de 1 a cerca de 24.
  26. 26. Método de acordo com a reivindicação 25, onde n é um valor de 1 a 6.
  27. 27. Método de acordo com a reivindicação 26, onde n é 1 ou 2.
  28. 28. Método de acordo com a reivindicação 25, onde cada R1 e R2 é independentemente hidrogénio ou alquilo inferior não substituído, e cada um de R3 a R5 é independentemente alquilo inferior não substituído ou fenilo.
  29. 29. Método :1 e R2 é H, de e n acordo com a é 1. reivindicação 25, onde cada um
  30. 30 Método de acordo com a reivindicação 29, onde o reagente éster terciário é halogenoacetato de t-butilo.
  31. 31. Método de acordo com a reivindicação 23 ou 30, onde o polietilenoglicol é linear e termina numa extremidade com o referido grupo funcional Y e na outra extremidade com um outro grupo funcional Y' ou um grupo rematador.
  32. 32. Método de acordo com a reivindicação 23 ou 30, onde o PEG possui um peso molecular de cerca de 100 a cerca de 100 000 Da.
  33. 33. Método de acordo com a reivindicação 32, onde o PEG possui um peso molecular de cerca de 300 a cerca de 60 000 Da.
  34. 34. Método de acordo com a reivindicação 23, onde o referido derivado é um éster.
    34. Método de acordo com a reivindicação 23, onde o referido derivado é um éster.
    35. Método de acordo com a reivindicação 23, compreendendo ainda a conjugação do referido PEG com uma molécula biologicamente activa, por reacção do referido PEG com um grupo funcional na referida molécula. Lisboa, 2010-07-12 ΕΡ 1 692 206/ΡΤ 1/5 REIVINDICAÇÕES 1. Método de preparação de um derivado de ácido carboxílico activado de um polímero não peptídico, solúvel em água, que compreende: i) a reacção de um reagente éster R(C=0)0R', onde R' é um grupo terciário e R compreende um grupo funcional X, com um polímero não peptídico, solúvel em água, POLI-Y, onde Y é um grupo funcional que reage com X para formar uma ligação covalente, para formar um éster terciário do polímero; ii) o tratamento do éster terciário do polímero com uma base forte em solução aquosa, para formar um sal carboxilato do polímero; iii) o tratamento do sal carboxilato do polímero com um ácido inorgânico em solução aquosa, para converter o sal carboxilato num ácido carboxílico, formando assim um polímero com a função ácido carboxílico; e iv) a reacção de derivação adicional do polímero com função ácido carboxílico para resultar num derivado de polímero para possuir um halogeneto de acilo, pseudo-halogeneto de acilo, sal de metal alcalino/alcalino-terroso, éster, anidrido, amida, imida ou hidrazida. 2. Método de acordo com a reivindicação 1, onde X é um grupo rejeitado e Y é um grupo hidroxilo. 3. Método de acordo com a reivindicação 1, onde a referida base forte é hidróxido de um metal alcalino. 4. Método de acordo com a reivindicação 1, onde o referido tratamento com base forte é eficaz para produzir um pH de reacção de cerca de 11 a 13. 5. Método de acordo com a reivindicação 1, onde o referido ácido inorgânico é um ácido que produz aniões não nucleófilos em solução aquosa. 6. Método de acordo com a reivindicação 5, onde o ácido é seleccionado do grupo que consiste em ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e ácido clorídrico. ΕΡ 1 692 206/ΡΤ 2/5 7. Método de acordo com a reivindicação 1, onde o reagente éster terciário possui a estrutura: 0 r3 II I3 X—(CR, R2)„—C-O -C —R4 k onde: X é um grupo rejeitado; cada de R1 e R2 é independentemente seleccionado de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, arilo, aralquilo e heterociclo; cada de R3-R5 é independentemente seleccionado de alquilo inferior, arilo, aralquilo e cicloalquilo, onde qualquer um de R3-R7 pode estar ligado para formar um anel ou sistema de anel; onde qualquer um de R1 a R5, à excepção do hidrogénio, pode ser substituído com um grupo seleccionado de alquilo inferior, alcoxi inferior, cicloalquilo C3-C6, halogéneo, ciano, oxo (ceto), nitro e fenilo; e n é um valor de 1 a cerca de 24. 8. Método de acordo com a reivindicação 7, onde n é um valor de 1 a 6. 9. Método de acordo com a reivindicação 8, onde n é 1 ou 2 . 10. Método de acordo com a reivindicação 9, onde cada um de R1 e R2 é independentemente hidrogénio ou alquilo inferior não substituído, e cada um de R3 a R5 é independentemente alquilo inferior não substituído ou fenilo. 11. Método de acordo com a reivindicação 10, onde cada um de R1 e R2 é independentemente hidrogénio ou metilo, e cada um de R3 a R5 é independentemente metilo, etilo ou fenilo. cada um 12. Método de acordo com a reivindicação 11, onde de R1 e R2 é H e n é 1. ΕΡ 1 692 206/ΡΤ 3/5 13. Método de acordo com a reivindicação 12, onde o reagente éster terciário é um halogenoacetato de t-butilo. 14. Método de acordo com a reivindicação 1, onde o polímero é seleccionado do grupo que consiste em poli(alquilenoglicóis), poli(álcool olefínico), poli(vinil-pirrolidona), poli(hidroxialquilmetacrilamida), poli(hidroxi-alquilmetacrilato), polissacáridos, poli(ácido a-hidroxi-acético), poli(ácido acrílico), poli(álcool vinílico), polifosfazeno, polioxazolinas, poli(N-acriloílmorfolina), e os seus copolímeros ou terpolímeros. 15. Método de acordo com a reivindicação 14, onde o polímero é um polietilenoglicol. 16. Método de acordo com a reivindicação 15, onde o polietilenoglicol é linear e termina numa extremidade com o referido grupo funcional Y e na outra extremidade com um outro grupo funcional Y' ou um grupo de remate. 17. Método de acordo com a reivindicação 1, onde o referido derivado é um éster. 18. Método de acordo com a reivindicação 1, compreendendo ainda a conjugação do referido polímero com uma molécula biologicamente activa, por reacção do referido polímero com um grupo funcional na referida molécula. 19. Método de acordo com a reivindicação 18, onde o polímero é transformado num derivado para se obter um éster, e o grupo funcional na referida molécula é um grupo nucleófilo. 20. Método de acordo com a reivindicação 19, onde o referido grupo nucleófilo é um grupo amino, um grupo hidroxilo ou um tiol. 21. Método de preparação de um derivado ácido carboxílico activado de um PEG compreendendo: i) a reacção de um reagente éster terciário R(C=0)0R', onde R' é um grupo alquilo terciário e R compreende um grupo funcional X, com um polímero PEG-Y, onde Y é um grupo funcional que reage com X para formar uma ligação covalente, para formar um éster terciário de PEG; ΕΡ 1 692 206/ΡΤ 4/5 ii) ο tratamento do éster terciário de PEG com uma base forte em solução aquosa, para formar um sal carboxilato de PEG; iii) o tratamento do sal carboxilato de PEG com um ácido inorgânico em solução aquosa, para converter o sal carboxilato num ácido carboxilico, formando assim um ácido carboxilico de PEG; e iv) a reacção de derivação adicional do ácido carboxilico de PEG para resultar num derivado de PEG que possui um halogeneto de acilo, pseudo-halogeneto de acilo, sal de metal alcalino/alcalino-terroso, éster, anidrido, amida, imida ou hidrazida. 22. Método de acordo com a reivindicação 21, onde X é um grupo rejeitado e Y é um grupo hidroxilo. 23. Método de acordo com a reivindicação 21, onde a referida base forte é um hidróxido de metal alcalino. 24. Método de acordo com a reivindicação 21, onde o ácido é seleccionado do grupo que consiste em ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e ácido clorídrico. 25. Método de acordo com a reivindicação 21, onde o reagente éster terciário tem a estrutura: o r3 ii r X—(CFWn—C-O-Ç— R4 Rs onde: X é um grupo rejeitado; cada um de R1 e R2 é independentemente seleccionado de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, arilo, aralquilo e heterociclo; cada um de R3-R5 é independentemente seleccionado de alquilo inferior, arilo, aralquilo e cicloalquilo, onde qualquer um de R3-R5 pode estar ligado para formar um anel ou sistema de anel; onde qualquer um de R1 a R5, à excepção do hidrogénio, pode ser substituído com um grupo seleccionado de alquilo inferior, alcoxi inferior, cicloalquilo C3-C6, halogéneo, ciano, oxo (ceto), nitro e fenilo; e ΕΡ 1 692 206/ΡΤ 5/5 η é um valor de 1 a cerca de 24. 26. Método de acordo com a reivindicação 25, onde n é um valor de 1 a 6. 27. Método de acordo com a reivindicação 26, onde n é 1 ou 2. 28. Método de acordo com a reivindicação 25, onde cada R1 e R2 é independentemente hidrogénio ou alquilo inferior não substituído, e cada um de R3 a R5 é independentemente alquilo inferior não substituído ou fenilo. 29. Método :1 e R2 é H, de e n acordo com a é 1. reivindicação 25, onde cada um 30 Método de acordo com a reivindicação 29, onde o reagente éster terciário é halogenoacetato de t-butilo. 31. Método de acordo com a reivindicação 23 ou 30, onde o polietilenoglicol é linear e termina numa extremidade com o referido grupo funcional Y e na outra extremidade com um outro grupo funcional Y' ou um grupo rematador. 32. Método de acordo com a reivindicação 23 ou 30, onde o PEG possui um peso molecular de cerca de 100 a cerca de 100 000 Da. 33. Método de acordo com a reivindicação 32, onde o PEG possui um peso molecular de cerca de 300 a cerca de 60 000 Da.
  35. 35. Método de acordo com a reivindicação 23, compreendendo ainda a conjugação do referido PEG com uma molécula biologicamente activa, por reacção do referido PEG com um grupo funcional na referida molécula. Lisboa, 2010-07-12
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