PT1663197E - Utilização de derivados do ácido fumárico para tratamento de insuficiência cardíaca e asma - Google Patents
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Description
DESCRIÇÃO "UTILIZAÇÃO DE DERIVADOS DO ÁCIDO FUMÁRICO PARA TRATAMENTO DE INSUFICIÊNCIA CARDÍACA E ASMA" A presente invenção refere-se à utilização de derivados do ácido fumárico para preparação de um fármaco para tratamento de insuficiência cardíaca e asma.
Estado da técnica Há muito tempo que os ésteres dialquílicos do ácido fumárico e os ésteres monoalquílicos do ácido fumárico e os seus sais têm sido utilizados com êxito para o tratamento da psoríase. A utilização foi descrita em várias patentes, cf. e. g. DE 2530372, DE 2621214 ou EP-B-0312697.
Além disso, foi descrita a utilização de mono e diésteres do ácido fumárico para tratamento de doenças autoimunes tais como e. g. poliartrite ou esclerose múltipla (cf. documentos DE 19721099.6 e DE 19853487.6), mas também para utilização em medicina de transplantes (cf. documentos DE 19853487.6 e DE 19839566.3). Acresce que a utilização de mono e diésteres do ácido fumárico para tratamento de doenças mediadas por NFcapaB, bem como o tratamento de doenças mitocondriais e/ou como inibidor de NKcapaB é conhecido dos documentos DE 10101307.8 e DE 10000577.2. Todas as publicações mencionadas descrevem mono e diésteres do ácido fumárico, opcionalmente na forma de determinados sais. 1
Acresce que a utilização de mono e diamidas do ácido fumárico para o tratamento das referidas indicações é conhecido do documento de 10133004.9. Estas amidas são formadas com aminoácidos e, de um modo preferido, com péptidos específicos. Finalmente, os oligómeros do ácido fumárico e a sua utilização para o tratamento das referidas doenças são conhecidos do documento DE 10217314.1.
Por asma (asma brônquica) entende-se um esforço respiratório acentuado, paroxísmico de que sofre, aproximadamente, 4 a 5% da população dos países industrializados, onde há uma tendência crescente. Este esforço respiratório baseia-se numa obstrução variável e reversível do tracto respiratório devido a um sistema brônquico hiperreactivo que é desencadeado por estímulos exógenos e/ou endógenos. Estes incluem factores provocadores químicos ou físicos, infecções, esforço físico e/ou factores emocionais. Após uma duração mais prolongada da doença, normalmente, ocorrem doenças secundárias, tais como bronquite crónica, enfisema pulmonar, bronquiectasias, atelectasias ou uma doença cardíaca pulmonar ou uma insuficiência cardíaca respiratória.
Dependendo da causa, é feita uma diferenciação entre as seguintes variantes da asma, nomeadamente a asma causada por alergias, infecções, analgésicos, condições de trabalho ou esforço físico, formas mistas de asma ou asma cardial (asma cardíaca), asma nasal e asma urémica. Em particular, a asma cardial pode resultar em desconforto respiratório devido a congestão acrescida na circulação inferior no caso de uma insuficiência ventricular esquerda.
Actualmente, os beta 2 simpatomiméticos, corticosteróides, parassimpatolíticos, teofilina, agentes anti-inflamatórios e 2 agentes anti-alérgicos são, por exemplo, administrados no tratamento farmacológico e/ou para alívio da asma, para além dos meios ainda provados de evitar apenas o estímulo iniciador.
Num nível molecular, a asma parece ser caracterizada por uma actividade aumentada de linfócitos Th2 no pulmão, que, por sua vez, resulta numa libertação aumentada de algumas citocinas Th2 que, por fim, dá origem às características conhecidas da asma, tais como mudança para o isotipo IgE, produção de muco e recrutamento e activação de eosinófilos. Além disso, as citocinas Th2 parecem resultar na diferenciação de mais células Th2 através da via de transdução de sinais conhecida como JAK-STAT, da qual resulta um círculo auto-intensificador. Também foi observada uma proliferação aumentada de células mesenquimatosas, em particular células de músculo liso brônquico. A via de transdução de sinais chamada JAK-STAT ("JAnus Kinase Signal Transducer and Activator of Transcription pathway") é uma via para transmissão de informação a ser transmitida por péptidos sinalizadores, tais como e. g. citocinas para o interior da células e/ou do núcleo. A transdução de sinais tem lugar através de proteínas STAT que estão presentes no citoplasma e estão, no início, inactivas; são conhecidas 7 proteínas STAT diferentes no homem. Como resultado de uma ligação receptor ligando na superfície celular, estas proteínas STAT são rapidamente activadas por meio de fosforilação, e. g. por meio da cinase Janus. A fosforilação resulta na homo ou heterodimerização das proteínas STAT, sendo os dímeros rapidamente transportados para o núcleo, onde se ligam a um promotor alvo e aumentam drasticamente a velocidade de transcrição deste promotor.
Entende-se por insuficiência cardíaca a incapacidade aguda 3 ou crónica do coração para produzir a quantidade de sangue necessária ao metabolismo e/ou receber o retorno venoso em esforço (insuficiência por esforço) ou já em repouso (= insuficiência em repouso). A insuficiência pode ocorrer como uma insuficiência ventricular esquerda ou ventricular direita pura, mas também pode afectar ambos os ventrículos. A imagem clínica da insuficiência cardíaca pode ser atribuída a várias causas em termos de etiologia, acima de tudo a alterações inflamatórias e degenerativas do miocárdio e endocárdio, doenças da circulação coronária, enfarte do miocárdio e lesões. Subsequentemente, a insuficiência cardíaca resulta em alterações da circulação periférica, doenças respiratórias, em particular asma cardíaca, insuficiência renal, doenças do metabolismo dos electrólitos e uma capacidade funcional reduzida dos músculos esqueléticos.
No que se refere à indicação, é feita a diferenciação entre insuficiência cardíaca aguda, insuficiência cardíaca energética, insuficiência cardíaca energético-dinâmica e insuficiência cardíaca hipodinâmica, também chamada síndrome II de HEGGLIN, insuficiência cardíaca excitomotora, insuficiência cardíaca em resultado de arritmias cardíacas, insuficiência cardíaca hipoxémica, insuficiência latente, primária, compensada, relativa ou de esforço e/ou insuficiência ventricular esquerda.
Actualmente, as substâncias promotoras da contracção são utilizadas como o tratamento farmacológico da insuficiência cardíaca, sendo os glicosidos (acima de tudo a digoxina e a digitoxina) ainda utilizados hoje em dia para o tratamento das formas crónicas. Contudo, durante os anos mais recentes, os vasodilatadores (compostos nitrados e di-hidralazina, bloqueadores alfa, antagonistas do cálcio e acima de tudo os 4 inibidores de ACE) ganharam importância. Os inibidores de ACE são os mais importantes para o tratamento no longo prazo. Além disso, utiliza-se os diuréticos. As formas agudas são tratadas com catecolaminas, eventualmente também com amrinona. É um objectivo da invenção proporcionar um agente adicional para o tratamento de insuficiência cardiaca e asma. Em particular, um objectivo da invenção é proporcionar um agente terapêutico tanto para a asma cardíaca como para a insuficiência ventricular esquerda na área em que sobrepõem uma à outra. Outro objectivo da invenção é proporcionar um agente terapêutico para ambas as indicações, individualmente, ou na área em que se sobrepõem uma à outra que, devido à sua boa tolerância, seja adequado para terapêutica no longo prazo. 0 presente objectivo é realizado pela utilização de derivados do ácido fumárico para a preparação de fármacos ou de preparações farmacêuticas para tratamento da asma e/ou da insuficiência cardíaca, em particular no homem.
Sumário da invenção
De acordo com um primeiro aspecto, a invenção refere-se à utilização de derivados do ácido fumárico seleccionados do grupo consistindo em fumaratos de dialquilo, hidrogenofumaratos de monoalquilo, sais de ésteres monoalquílicos do ácido fumárico, monoamidas do ácido fumárico, sais do ácido monoamidofumárico, diamidas do ácido fumárico, monoamidofumaratos de monoalquilo, oligómeros carbocíclicos e oxacarbocíclicos destes compostos e as suas misturas, para a preparação de uma preparação farmacêutica para o tratamento ou a prevenção de insuficiência cardíaca, em particular insuficiência ventricular esquerda, 5 enfarte do miocárdio e angina do peito.
De acordo com um segundo aspecto, a invenção refere-se à utilização de derivados do ácido fumárico, seleccionados do grupo consistindo em fumaratos de dialquilo, hidrogenofumaratos de monoalquilo, sais de ésteres monoalquilicos do ácido fumárico, monoamidas do ácido fumárico, sais do ácido monoamidofumárico, diamidas do ácido fumárico, monoamidofumaratos de monoalquilo, oligómeros carbociclicos e oxacarbociclicos destes compostos e as suas misturas para a preparação de uma preparação farmacêutica para o tratamento de asma e doenças pulmonares obstrutivas crónicas, especialmente asma causada por alergias, infecções, analgésicos, condições de trabalho ou esforço fisico, formas mistas de asma, ou asma cardial. A presente invenção analogamente refere-se a uma utilização para inibição da incorporação de ^H-timidina pelas células dos músculos lisos brônquicos, e com uma utilização para inibição da proliferação destas células, tal como descrito adiante. A presente invenção finalmente refere-se à utilização dos derivados do ácido fumárico acima referidos para inibição da activação de STATl induzida por PDGF.
Descrição dos desenhos A Fig. 1 é um gráfico de barras que mostra a extensão dos enfartes após a administração de DMF, isquémia e para controlos. A Fig. 2 mostra a percentagem de inibição da incorporação de ^H-timidina induzida por PDGF em células de músculo liso 6 brônquico, quando se adiciona DMF. A Fig. 3 é um gráfico de barras que mostra a percentagem de proliferação celular de células de músculo liso brônquico por estimulação com PDGF na ausência ou na presença de DMF e/ou dexametasona. A Fig. 4 é um gráfico de barras que mostra os diâmetros diastólicos finais ventriculares esquerdos em ratos Dahl antes e após 8 semanas de dieta com elevado teor de sal na ausência e presença de DMF.
Descrição pormenorizada da invenção
De acordo com um seu aspecto a presente invenção refere-se à utilização de derivados do ácido fumárico para a preparação de uma preparação farmacêutica para tratamento da asma e de doenças pulmonares obstrutivas crónicas em geral. De um modo preferido, esta asma é causada por alergias, infecções, analgésicos, condições de trabalho ou esforço físico, sendo particularmente preferida a asma cardial.
De acordo com um seu segundo aspecto, a invenção também se refere à utilização de derivados do ácido fumárico para a preparação de uma preparação farmacêutica para tratamento ou prevenção de insuficiência cardíaca, enfarte do miocárdio e angina do peito. A insuficiência cardíaca em causa pode ser qualquer tipo de insuficiência cardíaca, independentemente da sua forma e/ou etiologia. Exemplos de insuficiência cardíaca a ser tratada de acordo com a invenção são insuficiência cardíaca aguda, insuficiência cardíaca energética, insuficiência cardíaca energético-dinâmica e insuficiência cardíaca hipodinâmica, 7 também chamada síndrome II de HEGGLIN, insuficiência cardíaca excitomotora, insuficiência cardíaca em resultado de irregularidades cardíacas, insuficiência hipoxémica, latente, primária, compensada, descompensada, relativa ou de esforço e/ou insuficiência ventricular esquerda de um modo mais preferido, insuficiência ventricular esquerda. A utilização também é eficaz na prevenção destas doenças e/ou enfartes do miocárdio, incluindo o primeiro, o segundo ou mais enfartes.
Estas utilizações baseiam-se na verificação de que os derivados do ácido fumárico apresentam activação de STATl induzida por PDGF (factor de crescimento derivado de plaquetas) . Tal como descrito acima, partiu-se do princípio de que, na asma, a activação de STAT resulta numa alteração do padrão de citocinas e, em última análise, num círculo vicioso de actividade celular Th2 aumentada e as consequências de secreção de mucos, produção de IgE e recrutamento de eosinófilos (A. B. Pernis, P. B. Rothman, "JAK-STAT signalling in asma" em: The J. of Clin. Investigation, vol. 10, N°. 1, Maio de 2002). O deslocamento do padrão de citocinas de Thl para Th2 que está descrito na literatura para a classe de substâncias de derivados do ácido fumárico (cf. as descrições das patentes anteriormente referidas) daria razão a prever uma intensificação deste círculo vicioso. Em conformidade, não seriam adequadas para tratamento da asma. Surpreendentemente, verificou-se que os derivados do ácido fumárico podem inibir a proliferação de células musculares lisas do tracto respiratório. Isto parece ter lugar através da inibição do factor de transcrição STATl indutível por PDGF. Foi possível demonstrar especificamente que os derivados do ácido fumárico podem inibir a activação de STATl induzida por PDGF e a incorporação de timidina estimulada por PDGF em células BSM (musculares lisas brônquicas). Sem pretender ficar a ele ligado, este efeito inibidor da proliferação podia ser causal também para a eficácia de derivados do ácido fumárico na terapêutica da asma.
Os derivados do ácido fumárico a ser utilizados de acordo com a invenção podem ser um ou mais seleccionados do grupo consistindo em fumaratos de dialquilo (ésteres dialquilicos do ácido fumárico, respectivamente), hidrogenofumaratos de monoalquilo (ésteres monoalquilicos do ácido fumárico, respectivamente), sais de ésteres monoalquilicos do ácido fumárico (sais de ésteres monoalquilicos do ácido fumárico, respectivamente) de catiões fisiologicamente aceitáveis, em particular catiões de metais alcalinos ou alcalino terrosos ou catiões de metais de transição, tais como Li+, Na+, K+, NH4+,
Mg2 + , Ca^"1-, Fe^-1", Mn2+ e Zn2 + , monoamidas do ácido fumárico e diamidas do ácido fumárico e os seus sais, oligómeros carbociclicos e oxacarbociclicos destes compostos e as suas misturas.
Numa forma de realização preferida, o derivado do ácido fumárico é seleccionado do grupo consistindo em ésteres dialquilicos do ácido fumárico e ésteres monoalquilicos do ácido fumárico opcionalmente substituídos, na forma do ácido livre ou dos seus sais, e as suas misturas.
Neste caso é particularmente preferida a utilização de ésteres dialquilicos do ácido fumárico de fórmula (I)
H \
F^OOC /
C=C / COOR2 \
H 9 tal como estão descritos no documento DE 19853487.6, em que Rq e R.2 que podem ser iguais ou diferentes representam independentemente um radical alquiloCi-24 ou um radical ariloC5-20 e estes radicais estão opcionalmente substituídos com halogéneo (F, Cl, Br, I), hidroxilo, alcoxiloCi-4, nitro ou ciano. Com especial preferência, o fumarato de dialquilo é fumarato de dimetilo, fumarato de dietilo e/ou fumarato de metil-etilo.
Em geral, entende-se por grupo alquilo um grupo hidrocarboneto saturado ou insaturado, de cadeia linear, ramificada ou cíclica com 1 a 24 átomos de carbono de acordo com a invenção, que pode estar opcionalmente substituído com um ou mais substituintes. De um modo preferido, o grupo alquilo é metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, t-butilo, pentilo, ciclopentilo, 2-etil-hexilo, hexilo, ciclo-hexilo, heptilo, ciclo-heptilo, octilo, vinilo, alilo, 2-hidroxietilo, 2-hidroxipropilo, 3-hidroxipropilo, 2,3-di-hidroxipropilo, 2-metoxietilo, metoximetilo, 2-metoxipropilo, 3-metoxipropilo ou 2,3-dimetoxipropilo. Metilo ou etilo são os mais preferidos.
De acordo com a invenção entende-se por grupo arilo um grupo arilo, arilo substituído por alquilo ou aralquilo opcionalmente substituído com 5 a 20 átomos de carbono, de um modo preferido um grupo arilo, arilo substituído por alquilo ou aralquilo com 6 a 10 átomos de carbono. Grupos exemplificativos são fenilo, benzilo, fenetilo, metil-fenilo, etil-fenilo, propil-fenilo e butil-fenilo, t-butil fenilo, sendo fenilo e benzilo especialmente preferidos.
Os substituintes dos referidos grupos são de um modo preferido seleccionados do grupo consistindo em halogéneo (F, 10
Cl, Br, I), hidroxilo, alcoxiloCi-4, alquiloCi-4, nitro e ciano.
Também podem ser utilizados com vantagem os ésteres monoalquilicos do ácido fumárico de fórmula (II) H COO' \ / /c=c\
R1OOC H J n tal como são descritos no documento DE 19721099.6, em que é como definido acima, A é hidrogénio, um catião de um metal alcalino ou alcalino terroso ou um catião de um metal de transição fisiologicamente aceitável, de um modo preferido, seleccionado de Li + , Na+, K+, Mg2 + , Ca2 + , zn^+, Fe^+ e Μη^+, e n é igual a 1 ou 2 e corresponde à valência de A.
Compostos exemplificativos de fórmulas (I) e (II) são éster dimetilico do ácido fumárico, éster dietilico do ácido fumárico, éster metil-etilico do ácido fumárico, hidrogenofumarato de metilo, hidrogenofumarato de etilo, fumarato de metilo e cálcio, fumarato de etilo e cálcio, fumarato de metilo e magnésio, fumarato de etilo e magnésio, fumarato de metilo e zinco, fumarato de etilo e zinco, fumarato de metilo e ferro e fumarato de etilo e ferro. Podem ser utilizados individualmente ou como misturas.
De um modo preferido, as amidas do ácido fumárico a ser utilizadas de acordo com a invenção são as descritas no documento DE 10133004.9. Correspondem à formula geral (III) 11
(III) CH ο II c
Rb
Ra - C - CH 0 em que
Ra representa OR3 ou um radical de D- ou L-aminoácido -NH-CHR4-COOH ligado através de uma ligação amida, em que R3 é hidrogénio, um radical alquiloCi-24 de cadeia linear ou ramificada, opcionalmente substituído, um radical fenilo ou um radical ariloC6-io ou aralquilo e R4 é uma cadeia lateral de um aminoácido natural ou sintético; e
Rb representa um radical de D- ou L-aminoácido -NH-CHR5-COOH ligado através de uma ligação amida, em que R5 é uma cadeia lateral de um aminoácido natural ou sintético, ou um radical de péptido com 2 a 100 aminoácidos, ligado através de uma ligação amida, em que cada aminoácido pode ser igual ou diferente. A cadeia lateral de um aminoácido natural ou sintético é tipicamente uma cadeia lateral seleccionada do grupo consistindo nas cadeias lateriais de Ala, Vai, Leu, Ile, Trp, Phe, Met, Tyr, Thr, Cys, Asn, Gin, Asp, Glu, Lys, Arg, His, Citrulina, Hcy, Hse, Hyp, Hyl, Orn, Sar e Me-Gly. São preferidas as cadeias laterais de Gly, Ala, Vai, ile, Leu e Me-Gly. Se Ra for um radical de um L aminoácido -NH-CHR4-COOH e Rb for um radical de L-aminoácido -NH-CHR5-COOH, R4 e R5 podem ser iguais ou diferentes. De um modo mais preferido, R4 e R5 são iguais. De um modo muito preferido ainda Ra e Rb são cada um glicina. 12
Alternativamente, Ra pode ser o radical -OR3, e Rb pode ser um radical de L-aminoácido -NH-CHR5-COOH ou um radical péptido, tendo R5 o significado indicado acima. Neste caso, o derivado do ácido fumárico é um monoamido fumarato de monoalquilo. 0 radical péptido está ligado através de uma ligação amida e tem 2 a 100, de um modo preferido 2 a 30, de um modo muito preferido 2 a 15 aminoácidos, que podem ser iguais ou diferentes. O radical péptido Rb é de um modo mais preferido seleccionado do grupo consistindo em hormonas peptidicas, factores de crescimento, citocinas, neurotransmissores, neuropéptidos, fragmentos de anticorpos, factores de coagulação e ciclosporinas e os seus derivados e fragmentos. De um modo preferido, Ra é metoxilo ou etoxilo e Rb é Gly, Ala, Vai, He, Leu e Me-Gly.
As amidas do ácido fumárico tal como definidas acima podem ser utilizadas individualmente ou em mistura intima ou também em mistura com os ésteres monoalquilicos ou dialquílicos do ácido fumárico definidos acima.
Finalmente, os oligómeros do ácido fumárico carbociclicos ou oxacarbociclicos também podem ser utilizados tal como estão descritos no documento DE 10217314.1. Contêm 2 a 10, de um modo preferido 2 a 6 e de um modo mais preferido 2 a 3 unidades derivadas do ácido fumárico e/ou dos seus ésteres e/ou amidas como definidos acima como unidades repetitivas.
Estes oligómeros do ácido fumárico são, de um modo preferido obtidos por meio da polimerização (olefinica) das ligações duplas C-C (para os oligómeros carbociclicos) e/ou as ligações duplas C-C e os oxigénios carbonilicos das unidades (para os oligómeros oxacarbociclicos). De um modo preferido, as 13 unidades derivadas do ácido fumárico são derivadas de monómeros seleccionados do grupo que consiste em ácido fumárico e os fumaratos de dialquilo, hidrogenofumaratos de monoalquilo, monoamidas do ácido fumárico, diamidas do ácido fumárico, monoamido fumaratos de monoalquilo e os seus sais e as suas misturas, que estão definidos acima. De um modo mais preferido, o oligómero só contém unidades derivadas de um ou dois monómeros. De um modo muito preferido ainda, o oligómero contém exclusivamente unidades de monómero idênticas.
Os oligómeros carbociclicos são constituídos por unidades derivadas do ácido fumárico de tal modo que as unidades estão ligadas aos átomos de carbono 2 e 3 do esqueleto do ácido fumárico por meio de ligações C-C covalentes de tal modo que se forma um oligómero carbocíclico. 0 esqueleto do oligómero compreende um número par de átomos de carbono e não contém quaisquer outros monómeros e/ou heteroátomos. Este esqueleto está substituído em cada átomo de carbono com um dos grupos ácido carboxilico e/ou amida de ácido carboxilico da(s) unidade(s) de monómero do ácido fumárico, a partir das quais é construído.
Os oligómeros oxacarbociclicos são constituídos por monómero do ácido fumárico de tal modo que as unidades estão ligadas umas às outras nos átomos de carbono 1 e 3 através de pontes éter. Ao mesmo tempo, a insaturação etilénica dos átomos C2 e C3 é desviada para Cl e C2. Assim, o anel contém unidades de polioxipropeno no caso dos oligómeros oxacarbociclicos de acordo com a invenção. 0 termo "oligómero" aqui utilizado refere-se a um número de pelo menos duas unidades de monómeros do ácido fumárico. Habitualmente, o oligómero carbocíclico do ácido fumárico contém 14 2 a 10, de um modo preferido 2 a 6 e de um modo mais preferido 2 a 3 unidades derivadas do ácido fumárico. De um modo preferido, os grupos ácido carboxílico e/ou amida de ácido carboxílico como substituintes do ciclo estão todos em posição trans uns em relação aos outros.
Numa forma de realização preferida, é utilizado um oligómero carbocíclico do ácido fumárico correspondente à seguinte fórmula (IVa)
em que os radicais Rc e Rd são iguais ou diferentes e são seleccionados de radicais amina (-NR1R2), radicais aminoácido -NH-C(COOH)-R5, radicais péptido com 2 a 100 aminoácidos, radicais alcoxilo (-ORi) e um radical hidroxilo, sendo Ri, R2 e R5 como definidos acima e sendo n um número inteiro desde 2 a 10 inclusivé, de um modo preferido 2 a 6 inclusivé.
De um modo preferido, os radicais Rc e Rd são independentemente um radical alcoxilo ou hidroxilo, em que de um modo mais preferido Rc e Rd não significam hidroxilo simultaneamente. Assim, o(s) monómero(s) é (são) de um modo preferido um ou mais hidrogenofumarato(s) de monoalquilo. Noutra forma de realização ambos os radicais Rc e Rd podem representar um radical alcoxi-ORi que, o que é ainda mais preferido, é idêntico. Neste caso, o(s) monómero(s) é (são) fumarato(s) de 15 dialquilo.
Muito preferencialmente, de acordo com esta forma de realização utiliza-se o r-1,t-2,c-3,t-4-tetraquis(metoxi carbonil)ciclobutano ou o r-1,t-2,c-3,t-4,c-5,t-6-hexa(alcoxi carbonil)ciclo-hexano, de um modo preferido o r-1,t-2,c-3,t-4-tetraquis(metoxi carbonil)ciclobutano e/ou o r-1, t-2,c-3,t-4c-5,t-6-hexa(metoxi carbonil)ciclo-hexano.
Alternativamente, utiliza-se o oligómero oxacarbocíclico de fórmula (IVb):
em que Rc e Rd são como definidos acima e n é um número inteiro desde 2 a 10 inclusivé, de um modo mais preferido 2 a 6 inclusivé.
Os derivados do ácido fumárico a ser utilizados de acordo com a invenção podem ser preparados segundo processos conhecidos, tal como e. g. descritos no documento DE 19721099.6, DE 10133004.9 ou DE 10217314.1. A preparação farmacêutica pode estar numa forma adequada para aplicação oral, rectal, transdérmica, dérmica, oftalmológica, nasal, pulmonar ou parentérica. De um modo preferido, a preparação farmacêutica é adequada para 16 administração oral. Pode então estar presente na forma de comprimidos, comprimidos revestidos, cápsulas, granulado, soluções para beber, lipossomas, nanopartículas, nanocápsulas, microcápsulas, microcomprimidos, micropastilhas ou pós e na forma de um granulado como enchimento em cápsulas ou saquetas, microcomprimidos como enchimento em cápsulas ou saquetas, micropastilhas como enchimento em cápsulas ou saquetas, nanopartículas como enchimento em cápsulas ou saquetas ou pó como enchimento em cápsulas ou saquetas. De um modo preferido, o fármaco está presente na forma de nanopartículas, micropastilhas ou microcomprimidos, que podem estar opcionalmente como enchimento de saquetas ou cápsulas.
De um modo preferido, todas as formas de dosagem orais podem ser proporcionadas com um revestimento entérico. Pode e.g. ser aplicado nos comprimidos, microcomprimidos, micropastilhas, etc., mas também pode ser aplicado nas cápsulas que os contêm.
As formas farmacêuticas orais de acordo com a invenção podem basicamente ser preparadas de acordo com o método de compactação clássico e também por compactação directa e como dispersões sólidas de acordo com o método de fusão ou por meio do método de secagem por atomização. Se desejado, um revestimento entérico pode ser vertido ou pulverizado me porções nos núcleos de comprimidos num tambor de revestimento clássico ou aplicado por meio de um aparelho de leito fluidizado de acordo com processos conhecidos. Subsequentemente, depois de completada a secagem, pode ser aplicado um revestimento em película no mesmo aparelho.
De um modo preferido, os derivados do ácido fumárico para a preparação de preparações farmacêuticas de acordo com a invenção são utilizados numa quantidade tal que esta preparação 17 farmacêutica contém uma quantidade de um ou mais derivados do ácido fumárico por unidade de dosagem que corresponde e/ou é equivalente a uma quantidade de 1 a 500 mg; de um modo preferido 10 a 300 mg, e de um modo mais preferido ainda 10 a 200 mg de ácido fumárico.
No caso de uma administração parentérica através de uma injecção (iv, im, sc, ip) a preparação é apresentada numa forma adequada para isso. Podem ser utilizados todos os veículos líquidos para injecção habituais.
De acordo com uma forma de realização preferida, o fármaco a ser produzido de acordo com a invenção pode conter os seguintes individualmente ou em mistura íntima: 10 a 500 mg de fumarato de dialquilo, em particular fumarato de dimetilo e/ou fumarato de dietilo, 10 de 500 mg de fumarato de alquilo e cálcio, em particular fumarato de metilo e cálcio e/ou fumarato de etilo e cálcio, 0 a 250 mg de fumarato de alquilo e zinco, em particular fumarato de metilo e zinco e/ou fumarato de etilo e zinco, 0 a 250 mg de hidrogenofumarato de alquilo, em particular hidrogenofumarato de metilo e/ou hidrogenofumarato de etilo e 0 a 250 mg de fumarato de alquilo e magnésio, em particular fumarato de metilo e magnésio e/ou fumarato de etilo e magnésio, correspondendo a soma das referidas quantidades a um equivalente de 1 a 500 mg, de um modo preferido 10 a 300 mg e de um modo muito preferido 10 a 200 mg de ácido fumárico.
As preparações de acordo com a invenção que são utilizadas com especial preferência contêm, exclusivamente, fumarato de dimetilo numa quantidade de 10 a 300 mg.
De acordo com uma forma de realização especialmente preferida, a preparação farmacêutica está presente na forma de 18 microcomprimidos ou micropastilhas. Têm de um modo preferido um tamanho e/ou um diâmetro médio de â 5000 micrometros, de um modo preferido 300 a 2500 micrometros, em particular 300 a 1000 micrometros para micropastilhas e 1000 a 2500 micrometros para microcomprimidos. Devido à administração dos derivados do ácido fumárico na forma de microcomprimidos, o qual é preferida de acordo com a invenção, as irritações e/ou efeitos secundários gastrointestinais que não podem ser excluídos na administração de comprimidos de dose unitária individuais convencionais, podem ser mais reduzidos. Presumivelmente, isto baseia-se no facto de os microcomprimidos, de um modo preferido os microcomprimidos com revestimento entérico, já estarem distribuídos no estômago e penetrarem assim no intestino em forma de tipo bolus, onde as substâncias activas são libertadas localmente em doses mais pequenas, para uma mesma dosagem total. Devido a isto, pode ser evitada a irritação local das células epiteliais do intestino, resultando daqui a melhor tolerância gastrointestinal dos microcomprimidos em comparação com comprimidos convencionais.
Exemplos de preparação
Para explicar a utilização de acordo com a invenção, são apresentados adiante vários exemplos para a preparação de preparações farmacêuticas preferidas. Os exemplos são apenas para fins ilustrativos, mas não para limitar a invenção.
Exemplo 1
Preparação de comprimidos com película com um revestimento entérico contendo 100,0 mg de sal de Ca de fumarato de monometilo, o qual corresponde a 78 mg de ácido fumárico 19
Tomando as necessárias precauções (máscara respiratória, luvas, roupa protectora, etc.), 10 kg de sal de Ca de fumarato de monometilo são esmagados, muito bem misturados e homogeneizados por meio de um peneiro 800. Em seguida prepara-se uma mistura de excipientes com a seguintes composição: 21 kg de derivado de amido (STA-RX 1500®), 2 kg de celulose microcristalina (Avicel PH 101®), 0,6 kg de polivinil pirrolidona (PVP, Kollidon® 25), 4 kg de Primogel®, 0,3 kg de ácido silicico coloidal (Aerosil®). O ingrediente activo é adicionado à mistura total de pós, misturada, homogeneizada por meio de um peneiro 200 e processada com uma solução aquosa a 2% de polivinil pirrolidona (PVP, Kollidon® 25) do modo habitual em grânulos com aglutinante, e depois misturada com a fase exterior em estado seco. Esta última consiste em 2 kg de um chamado complexo de FST contendo 80% de talco, 10% de ácido silício e 10% de estearato de magnésio.
Em seguida, a mistura é prensada em comprimidos convexos com um peso de 400 mg e um diâmetro de 10,0 mm pelo método habitual. Em vez destes métodos de compactação clássicos, também podem ser utilizados outros métodos tais como compactação directa ou dispersões sólidas de acordo com o método de fusão e o método de secagem por atomização para a preparação de comprimidos.
Revestimento entérico:
Uma solução de 2,250 kg de ftalato de hidroxi propil metilcelulose (HPMCP, Pharmacoat HP® 50) é dissolvido numa mistura de solventes que consiste em 2,50 L de água desmineralizada, 13 L de acetona Ph. Helv. VII e 13 L de etanol 20 (94% em peso) e em seguida adiciona-se à solução 0,240 kg de óleo de ricino (Ph. Eur. II). A solução é vertida ou pulverizada em porções sobre os núcleos dos comprimidos num tambor de revestimento de modo convencional.
Após uma correspondente secagem, o revestimento em película é subsequentemente aplicado. O referido revestimento consiste numa solução de Eudragit® E 12,5% 4,8 kg, talco Ph. Eur. II 0,34 kg, óxido de titânio(VI) Cronus RN 56® 0,52 kg, verniz corado azul ZLT-2 (Siegle) 0,21 kg, e polietilenoglicol 6000 Ph. Helv. VII 0,12 kg numa mistura de solventes de 8,2 kg de 2-propanol Ph. Helv. VII, 0,06 kg de triacetato de glicerina (Triacetin®) e 0,2 kg de água desmineralizada. A distribuição homogénea no tambor de revestimento ou no leito fluidizado é seguida por secagem e polimento do modo habitual.
Exemplo 2
Preparação de cápsulas com revestimento entérico contendo 86,5 mg de sal de Ca de fumarato de monoetilo e 110,0 mg de fumarato de dietilo, o qual corresponde a um total de 150 mg de ácido fumárico
Tomando as necessárias precauções (máscara respiratória, luvas, roupa protectora, etc.), mistura-se muito bem 8,65 kg de sal de Ca de fumarato de monoetilo e 11 kg de fumarato de dimetilo com uma mistura consistindo em 15 kg de amido, 6 kg de lactose Ph. Helv. vil, 2 kg de celulose microcristalina (Avicel®), 1 kg de polivinil pirrolidona (Kollidon® 25) e 4 kg de Primogel® e homogeniza-se por meio de um peneiro 800.
Toda a mistura de pós é processada em conjunto com uma 21 solução aquosa a 2% de polivinil pirrolidona (Kollidon® 25) de um modo habitual num granulado com aglutinante e misturado com a fase exterior no estado seco. A referida fase exterior consiste em 0,35 kg de ácido silicico coloidal (Aerosil®), 0,5 kg de estearato de magnésio e 1,5 kg de talco Ph. Helv. VII. Procede-se então ao enchimento da mistura homogénea em porções de 500,0 mg em cápsulas apropriadas que são então providas com um revestimento entérico (resiste a ácido gástrico) que consiste em ftalato de hidroxi propil etil celulose e óleo de ricino como agente amaciador do modo habitual.
Exemplo 3
Preparação de microcomprimidos entéricos em cápsulas contendo 87,0 mg de sal de Ca de fumarato de monoetilo, 120 mg de fumarato de dimetilo, 5,0 mg de sal de Mg de fumarato de monoetilo e 3,0 mg de sal de Zn de fumarato de monoetilo (comprimidos "forte")
Tomando as necessárias precauções (máscara respiratória, luvas, roupa protectora, etc.), 8:7 kg de sal de Ca de fumarato de monoetilo, 12 kg de fumarato de dimetilo, 0,5 kg de sal de Mg de fumarato de monoetilo e 0,3 kg de sal de Zn de fumarato de monoetilo são esmagados, muito bem misturados e homogeneizados por meio de um peneiro 800. Prepara-se uma mistura de excipientes com a seguinte composição: 18 kg de derivado de amido (STA-RX 1500), 0,3 kg de celulose microcristalina (Avicel PH 101), 0,75 kg de PVP (Kollidon 120), 4 kg de Primogel, 0,25 kg de ácido silicico coloidal (Aerosil). Toda a mistura em pó é adicionada à mistura do ingrediente activo, homogeneizada por meio de um peneiro 200 e processada do modo habitual com uma solução aquosa a 2% de polivinil pirrolidona (Kollidon K25) para 22 se obter um granulado aglutinante que é mistura em estado seco com a fase exterior que consiste em 0,5 kg de estearato de magnésio e 1,5 kg de talco. Em seguida a mistura de pós é comprimida pelo método convencional em microcomprimidos convexos com uma massa total de 10,0 mg e um diâmetro de 2,0 mm. O revestimento entérico (resistente a ácido gástrico) é aplicado num aparelho de leito fluidizado. De forma a conseguir resistência ao ácido gástrico, porções de uma solução de 2,250 kg de ftalato de hidroxipropilmetilcelulose (HPMCP, Pharmacoat HP 50) são dissolvidas numa mistura dos seguintes solventes: 13 L de acetona, 13,5 de etanol 94% em peso desnaturado com 2% de cetona e 2,5 L de água desmineralizada. Adiciona-se 0,240 kg de óleo de rícino, como agente amaciador, à solução acabada e aplica-se em porções nos núcleos dos comprimidos do modo habitual.
Revestimento em película:
Depois da secagem estar completa, é então aplicada uma suspensão, com a seguinte composição, como um revestimento em película, no mesmo aparelho: 0,340 kg de talco, 0,4 kg de óxido de titânio(VI) Cronus RN 56, 0,324 kg de verniz corado vermelho L 86837, 4, 8 de Eudragit E 12,5% e 0,12 kg de polietilenoglicol 6000 pH 11 XI numa mistura de solventes com a seguinte composição: 8,17 kg de 2-propanol, 0,2 kg de água desmineralizada e 0,6 kg de triacetato de glicerina (Triacetina).
Os microcomprimidos resistentes ao ácido gástrico são analisados quanto aos seus componentes e procede-se depois ao enchimento em cápsulas de gelatina duras a um correspondente 23 peso líquido e as cápsulas são seladas.
Exemplo 4
Preparação de microcomprimidos entéricos em cápsulas contendo 120,0 mg de fumarato de dimetilo que corresponde a 96 mg de ácido fumárico.
Tomando as necessárias precauções (máscara respiratória, luvas, roupa protectora, etc.) 12 kg de fumarato de dimetilo são esmagados e homogeneizados por meio de um peneiro 800. Prepara-se uma mistura de excipientes com a seguinte composição: 17,5 kg de derivado de amido (STA-RX® 1500), 0,30 kg de celulose microcristalina (Avicel® PH 101), 0,75 kg de PVP (Kollidon® 120), 4 kg de Primogel®, 0,25 kg de ácido silícico coloidal (Aerosil®) . Toda a mistura de pós é adicionada à mistura do ingrediente activo, misturada, homogeneizada por meio de um peneiro 200, processada do modo habitual com uma solução aquosa a 2% de polivinil pirrolidona (Kollidon® K25) para se obter um granulado com aglutinante e mistura-se em estado seco com a fase exterior que consiste em 0,5 kg de estearato de Mg e 1,5 kg de talco.
Em seguida, a mistura de pós é comprimida pelo método convencional em microcomprimidos convexos com uma massa total de 10,0 mg e um diâmetro de 2,0 mm.
Para conseguir resistência ao ácido gástrico, porções de uma solução de 2,25 kg de ftalato de hidroxi propil metilcelulose (HPMCP, Pharmacoat® HP 50) são e. g. dissolvidos numa mistura dos seguintes solventes: acetona 13 L, etanol 94% em peso desnaturado com 2% de cetona 13,5 L e água 24 desmineralizada 1,5 L. Adiciona-se de óleo de ricino (0,24 kg) como agente amaciador à solução acabada e aplica-se em porções nos núcleos dos comprimidos do modo habitual.
Depois de completada a secagem, é então aplicada uma suspensão com a seguinte composição como um revestimento em pelicula no mesmo aparelho: talco 0,34 kg, óxido de titânio(VI) Cronus RN 56 0,4 kg, verniz corado vermelho L 86837 0,324 kg,
Eudragit E 12,5% 4,8 kg e polietilenoglicol 6000 pH 11 XI 0,12 kg numa mistura de solventes com a seguinte composição: 2-propanol 8,17 kg, água desmineralizada 0,2 kg e triacetato de glicerina (Triacetina) 0,6 kg.
Os microcomprimidos resistentes ao ácido gástrico são analisados quanto aos seus componentes e procede-se depois ao enchimento em cápsulas de gelatina duras a um correspondente peso liquido e as cápsulas são seladas.
Exemplo 5
Preparação de microcomprimidos entéricos em cápsulas contendo 120,0 mg de diamida de diglicina e ácido fumárico, que corresponde a 96 mg de ácido fumárico. 12 kg de diamida de diglicina e ácido fumárico são esmagados e homogeneizados como indicado acima. É preparada uma mistura de excipientes com a seguinte composição: 23,2 kg de celulose microcristalina (Avicel® PH 200), 3 kg de croscarmelose de sódio (AC-Di-SOL-SD-711), 2,5 kg de talco, 0,1 kg de ácido silicico anidro (Aerosil® 200) e 1 kg de estearato de Mg. Toda a mistura de pós é adicionada à mistura do ingrediente activo e mistura homogeneamente. Em seguida, a mistura de pós é prensada 25 por compactação directa em microcomprimidos convexos com uma massa total de 10,0 mg e um diâmetro de 2,0 mm.
Subsequentemente, é preparada uma solução de 0,94 kg de
Eudragit® em isopropanol que, além disso, contém 0,07 kg de ftalato de dibutilo. Esta solução é pulverizada nos núcleos dos comprimidos. Em seguida, prepara-se uma dispersão de 17,32 kg de
Eudragit® L D-55 e uma mistura de 2,8 kg de micro-talco, 2 kg de Macrogol 6000 e 0,07 kg de Dimeticon em água e pulveriza-se nos núcleos.
Subsequentemente, os microcomprimidos entéricos são analisados quanto aos seus componentes e procede-se ao enchimento em cápsulas de gelatina dura a um correspondente peso liquido e as cápsulas são seladas.
Exemplo 6
Preparação de microcomprimidos entéricos em cápsulas contendo 60,0 mg de r-1,t-2,c-3,t-4-tetraquis(metoxi carbonil)ciclobutano e 30,0 mg r-1,t-2,c-3,t-4,c-5,t-6-hexa(metoxicarbonil)ciclo-hexano 60 kg de r-1,t-2,c-1,t-4-tetraquis(metoxicarbonil)-ciclobutano e 3,0 kg de r-1,t-2,c-3,t-4,c-5,t-6-hexa(metoxicarbonil)ciclo-hexano são esmagados, muito bem misturados e homogeneizados por meio de um peneiro 800. Prepara-se uma mistura de excipientes com a seguinte composição: 18 kg de derivado de amido (STA-RX 1500®), 0,30 kg de celulose microcristalina (Avicel PH 101), 0,75 kg de PVP (Kollidon 120), 4,00 kg de Primogel, 0,25 kg de ácido silicico coloidal (Aerosil). O ingrediente activo é adicionado a toda a mistura de 26 pós e homogeneizada por meio de um peneiro 200 e processada com uma solução aquosa a 2% de polivinil pirrolidona (Kollidon K25) do modo habitual em grânulos aglutinados, e depois misturada com a fase exterior em estado seco. Esta última consiste em 0,50 kg de estearato de Mg e 1,50 kg de talco. Em seguida, a mistura de pós é comprimida em microcomprimidos convexos com uma massa total de 10,0 mg e um diâmetro de 2,0 mm pelo método habitual. O revestimento entérico (resistente ao ácido gástrico) é vertido nos núcleos dos comprimidos num tambor de revestimento clássico. Para conseguir resistência ao ácido gástrico, porções de uma solução de 2,250 kg de ftalato de hidroxi propil metilcelulose (HPMCP, Pharmacoat HP 50), são dissolvidos numa mistura dos seguintes solventes: acetona 13 L, etanol a 94% em peso desnaturado com 2% de cetona 13,50 L e água desmineralizada 2,50 L. Adiciona-se 0,240 kg de óleo de ricino como agente amaciador à solução acabada e aplica-se em porções nos núcleos dos comprimidos do modo habitual.
Revestimento com película: Depois de completada a secagem, é aplicada uma suspensão com a seguinte composição como um revestimento em película no mesmo aparelho: 0,340 kg de talco, 0, 400 kg de óxido de titânio(VI) Cronus RN 56, 0,324 kg de verniz corado vermelho L 86837, 4,800 kg de Eudragit E 12,5% e 0,120 kg de polietilenoglicol 6000 pH 11 XI numa mistura de solventes com a seguinte composição: 8,170 kg de 2-propanol, 0,200 kg de água desmineralizada e 0, 600 kg de triacetato de glicerina (Triacetina).
Subsequentemente, os microcomprimidos entéricos são analisados quanto aos seus componentes e procede-se depois ao enchimento em cápsulas de gelatina duras a um correspondente peso líquido e as cápsulas são seladas. 27
Exemplo 7
Preparação de una suspensão para aplicação parentérica contendo 60,0 mg de r-1, t-2, c-4, t-4-tetraquis(metoxi carbonil)ciclobutano e 30,0 mg de r-1,t-2,c-3,t-4,c-5,t-6-hexa(metoxicarbonil)ciclo-hexano
Ingredientes mg/mL r-1,t-2,c-3,t-4-tetraquis(metoxi carbonil)ciclobutano 60,00 r-1,t-2,c-3,t-4,c-5,t-6-hexa(metoxi carbonil)ciclohexano 30,00
Metilcelulose 0,25
Citrato de sódio, dihidrato 9,00 Ácido p-hidroxibenzóico, éster metilico 1,80 Ácido p-hidroxibenzóico, éster propilico 1,20 Água para injecção q.s.a.d.1,00
Os componentes acima referidos são processados numa suspensão parentérica utilizando técnicas correntes.
Exemplos de aplicação
Exemplo A
Dados in vivo sobre o tratamento de insuficiência cardíaca com DMF utilizando um modelo de rato.
Os efeitos de fumarato de dimetilo foram examinados na presente experiência utilizando o modelo de isquémia aguda e reperfusão do rato. Para este fim, ratos machos saudáveis foram divididos em três grupos com 17 animais cada. Nos ensaios, foi provocada uma isquémia durante 45 minutos através de uma oclusão 28 de uma artéria com o coração exposto e, subsequentemente, realizou-se a reperfusão durante 120 minutos. Finalmente, um enfarte do miocárdio foi desencadeado por meio de uma reoclusão e a área de risco foi determinada por meio de coloração com azul de ftalocianina. A administração da substância de este foi realizada iv no inicio da primeira oclusão. O grupo de controlo recebeu 0,02% de DMSO (0,5 mL/kg de peso corporal), o grupo de DMF recebeu 10 mg de fumarato de dimetilo em 0,02% de DMSO (0,5 mL/kg de peso corporal). Os animais foram pré-condicionados isquemicamente no segundo grupo (2 vezes 5 minutos cada isquémia e reperfusão).
Os resultados estão representados na Fig. 1. Evidentemente, tanto o fumarato de dimetilo (DMF) como o pré-condicionamento isquémico (IPC) limitaram o tamanho do enfarte num grau estatisticamente significativo nestas experiências, sendo a área de risco semelhante nos 3 grupos. Assim, os dados provam que o fumarato de dimetilo utilizado pode reduzir significativamente o tamanho do enfarte e impedir assim a insuficiência cardíaca.
Exemplo B
Inibição da incorporação de timidina induzida por PDGF O tratamento da asma com sucesso envolve três vias diferentes: (1) a libertação reduzida de mediadores inflamatórios em respostas alérgicas, (2) a inibição da invasão por linfócitos T e e (3) a inibição da proliferação de células mesenquimatosas. Demonstrou-se que os glucocorticóides, os quais são o tratamento de eleição na asma, inibem a proliferação das células mesenquimatosas. Este ensaio pode pois ser utilizado 29 para rastrear eventuais outras substâncias activas para tratamento da asma. Células BSM (músculo liso brônquico) foram cultivadas em RPMI, 0,3% de albumina e 0,1% de DMSO a 37 °C na presença de 0, 1, 5, 10 e 20 ng/mL em PDGF com e sem fumarato de dimetilo IO-5 M.
Após um período de tempo pré-determinado, adicionou-se 5 pCi de ^H-timidina ao meio de cultura e a incubação foi continuada durante mais 24 horas. A incorporação foi finalmente parada por meio de centrifugação, remoção do sobrenadante, lavagem e lise das células. A incorporação de -^H-timidina foi medida por determinação da radioactividade nos lisados num dispositivo de cintilações líquidas em comparação com o controlo. Os resultados estão apresentados na Fig. 2 como valores percentuais em comparação com o controlo (100%). A adição de PDGF aumenta a incorporação de ^H-timidina de forma evidente e, assim, a proliferação celular, enquanto que este aumento é, significativamente, reduzido por adição de fumarato de dimetilo.
Exemplo C Células de músculo liso brônquico foram cultivadas em placas com 96 poços até atingirem 60-70% da confluência. As células foram então privadas durante 48 h em meio RPMI isento de soro, contendo 0,3% de albumina. Uma hora antes da estimulação da proliferação celular com 10 ng/mL de PDGF, as células foram tratadas com (a) DMF a 10-5 m, (b) dexametasona (dexa) a 10-8 m ou (c) DMF a 10“5 M e a dexa 10“^ M. Como controlo utilizou-se células não tratadas (só tampão) . As células foram tratadas 30 durante 36 h, após o que se adicionou 4 pCi de ^H-timidina durante mais 8 horas. As células foram lisadas, a 3H-timidina incorporada no ADN ligada a membranas de filtração e os cpm incorporados medidos num dispositivo de cintilações liquidas. Os resultados estão apresentados na Fig. 3 em percentagem do controlo (100%) e comparados com a proliferação induzida por PDGF.
Quando as células são tratadas só com dexa (10_° M), que é uma dosagem relevante terapeuticamente, a proliferação celular foi reduzida para cerca de 117 ± 11%. Observou-se uma redução comparável com DMF a 10“^ m (116 ± 4%). A administração combinada de DMF e dexa nestas concentrações resultou num decréscimo sinérgico da proliferação celular até quase aos niveis da linha de base (95 ± 11%). Estes resultados mostram que a DMF pode ser útil no tratamento da asma, quer sozinho, quer em associação com dexametasona ou glucocorticóides em geral.
Numa forma de realização especificamente preferida para o tratamento da asma e doenças pulmonares obstrutivas crónicas esse tratamento é por isso em associação com um glucocorticóide. A administração pode ser na mesma unidade de dosagem ou em unidades de dosagem separadas. A administração também pode ser em paralelo ou sequencialmente. De um modo preferido o glucocorticóide é seleccionado do grupo que consiste em dexametasona, cortisona, hidrocortisona, prednisolona, prednisona, metilprednisolona, fluocortolona, triamcinolona, betametasona, beclometasona, budenosido, flunisonido, fluticasona e os seus sais e derivados farmaceuticamente aceitáveis. De um modo muito preferido o glucocorticóide é dexametasona. 31
Exemplo D A ratos Dahl, que são sensíveis ao sal, foram administradas dosagens variadas de DMF diariamente e foram colocados em dieta rica em sal. Após 8 semanas de tratamento os diâmetros diastólicos finais ventriculares esquerdos foram medidos em grupos de teste e de controlo por análise ecocardiográfica. Os grupos medidos foram o de controlo (0 mg de DMF; n = 9); grupo 1 (2 x 5 mg de DMF/kg/d; n=9) e grupo 2 (2 x 15 mg de DMF/kg/d; n=ll).
Na análise por ecocardiografia, a DMF impediu a dilatação do ventrículo esquerdo após 8 semanas de dieta com teor elevado de sal de forma dependente da dose. Especificamente, no grupo de DMF o diâmetro interno do ventrículo esquerdo permaneceu na mesma gama que a linha de base (ver Fig. 4) . Em contraste, os animais do grupo de controlo apresentaram um ventrículo esquerdo aumentado indicando dilatação do ventrículo esquerdo. O que é importante, a dilatação do ventrículo esquerdo marca a transição da hipertrofia compensada para a insuficiência cardíaca descompensada. Consequentemente, a DMF atrasa a transição para a insuficiência cardíaca, e impede assim os enfartes do miocárdio.
Lisboa, 7 de Dezembro de 2007 32
Claims (17)
- REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de derivados do ácido fumárico seleccionados do grupo consistindo em fumaratos de dialquilo, hidrogenofumaratos de monoalquilo, sais de ésteres monoalquilicos do ácido fumárico, monoamidas do ácido fumárico, sais do ácido monoamidofumárico, diamidas do ácido fumárico, monoamidofumaratos de monoalquilo, oligómeros carbociclicos e oxacarbociclicos destes compostos, e misturas dos compostos anteriormente referidos, para a preparação de um fármaco para o tratamento ou prevenção da insuficiência cardíaca, particularmente insuficiência ventricular esquerda, enfarte do miocárdio e angina de peito.
- 2. Utilização de derivados do ácido fumárico seleccionados do grupo consistindo em fumaratos de dialquilo, hidrogenofumaratos de monoalquilo, sais de ésteres monoalquilicos do ácido fumárico, monoamidas do ácido fumárico, sais do ácido monoamidofumárico, diamidas do ácido fumárico, monoamidofumaratos de monoalquilo, oligómeros carbociclicos e oxacarbociclicos destes compostos, e misturas dos compostos anteriormente referidos para a preparação de um fármaco para o tratamento de asma e doenças pulmonares obstrutivas crónicas em geral, especialmente asma provocada por alergias, infecções, analgésicos, condições de trabalho ou esforço físico, formas mistas de asma ou asma cardial.
- 3. Utilização de acordo com a reivindicação 2 em combinação com um glucocorticóide, de um modo preferido seleccionado do grupo consistindo em dexametasona, cortisona, 1 hidrocortisona, prednisolona, prednisona, metilprednisolona, fluocortolona, triamcinolona, beclometasona, budenosido, flunisonido, fluticasona, betametasona e os seus sais e derivados farmaceuticamente aceitáveis.
- 4. Utilização de acordo com a reivindicação 1, 2 ou 3 em que o derivado do ácido fumárico é seleccionado de um ou mais ésteres dialquilicos do ácido fumárico de fórmula I H COOR2 RiOOC H em que Ri e R.2 que podem ser iguais ou diferentes representam independentemente um radical alquiloCi-24 linear, ramificado ou cíclico, saturado ou insaturado ou um radical ariloC5-20 e em que os referidos radicais podem estar opcionalmente substituídos com halogéneo (F, Cl, Br, I), hidroxilo, alcoxiloCi-4, alquiloCi-4, nitro ou ciano.
- 5. Utilização de acordo com a reivindicação 1, 2 ou 3 em que o derivado do ácido fumárico é seleccionado de um ou mais ésteres monoalquílicos do ácido fumárico de fórmula II H COO' >=< RiOOC H n em que 2 representa um radical alquiloCi-24 R1 ramificado ou ciclico, radical ariloC5-20; linear, saturado ou insaturado ou um A representa hidrogénio, um catião de um metal alcalino ou alcalino terroso ou um catião de um metal de transição fisiologicamente aceitável, de um modo preferido seleccionado de Li+, Na+, K+, Mg2+, Ca2+, Zn2+, Fe2+ e Mn2+, e n é igual a 1 ou 2 e corresponde à valência de A.
- 6. Utilização de acordo com qualquer das reivindicações anteriores^, em que o derivado do ácido fumárico é seleccionado de um ou mais compostos de fórmulas (I) e (II) e as suas misturas.
- 7. Utilização de acordo com a reivindicação 6, em que o derivado do ácido fumárico é seleccionado do grupo consistindo em éster dimetilico do ácido fumárico, éster dietilico do ácido fumárico, éster metiletilico do ácido fumárico, hidrogenofumarato de metilo, hidrogenofumarato de etilo, fumarato de metilo e cálcio, fumarato de etilo e cálcio, fumarato de metilo e magnésio, fumarato de etilo e magnésio, fumarato de metilo e zinco, fumarato de etilo e zinco, fumarato de metilo e ferro e fumarato de etilo e ferro e as suas misturas.
- 8. Utilização de acordo com a reivindicação 1, 2 ou 3 em que o derivado do ácido fumárico é seleccionado de uma ou mais amidas do ácido fumárico de fórmula geral III 3 (III) CH ο II c Rb Ra - C - CH 0 em que Ra representa OR3 ou um radical de D- ou L-aminoácido -NH-CHR4-COOH ligado através de uma ligação amida, em que R3 é hidrogénio, um radical alquiloCi-24 de cadeia linear ou ramificada, opcionalmente substituído, um radical fenilo ou um radical ariloC6-lO ou aralquilo e R4 é uma cadeia lateral de um aminoácido natural ou sintético; e Rb representa um radical de D- ou L-aminoácido -NH-CHR5-COOH ligado através de uma ligação amida, em que R5 é uma cadeia lateral de um aminoácido natural ou sintético, que pode ser igual ou diferente de R4, ou um radical péptido com 2 a 100 aminoácidos ligado através de uma ligação amida, em que cada aminoácido pode ser igual ou diferente.
- 9. Utilização de acordo com a reivindicação 8, em que a cadeia lateral de um aminoácido natural ou sintético é seleccionada do grupo consistindo nas cadeias laterais de Ala, Vai, Leu, Ile, Trp, Phe, Met, Tyr, Thr, Cys, Asn, Gin, Asp, Glu, Lys, Arg, His, Citrulina, Hcy, Hse, Hyp, Hyl, Orn, Sar e Me-Gly, de um modo preferido Gly, Ala, Vai, Ile, Leu e Me-Gly. 4
- 10. Utilização de acordo com a reivindicação 8, em que Ra é o radical -OR3 e R]q é o radical de um L-aminoácido -NH-CHR5-COOH ou um radical péptido, sendo R5 como definido na reivindicação 8.
- 11. Utilização de acordo com a reivindicação 1, 2 ou 3 em que 0 derivado do ácido fumárico é um oligómero carbociclico consistindo em 2 a 10 unidades de ácido fumárico como unidades repetitivas, em que as unidades de ácido fumárico são derivadas de monómeros seleccionados do grupo consistindo em ácido fumárico, fumaratos de dialquilo, hidrogenofumaratos de monoalquilo, monoamidas do ácido fumárico, diamidas do ácido fumárico, monoamidofumaratos de monoalquilo e sais e as suas misturas.
- 12. Utilização de acordo com qualquer das reivindicações anteriores em que os radicais alquilo com 1 a 24 átomos de carbono são seleccionados do grupo consistindo em metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, t-butilo, pentilo, ciclopentilo, 2-etil-hexilo, hexilo, ciclo-hexilo, heptilo, ciclo-heptilo, octilo, vinilo, alilo, 2-hidroxietilo, 2 ou 3 hidroxipropilo, 2,3-di-hidroxipropilo, 2-metoxietilo, metoximetilo, 2-metoxipropilo, 3-metoxi propilo e 2,3-dimetoxipropilo.
- 13. Utilização de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, em que o fármaco é proporcionado numa forma adequada para aplicação oral, rectal, transdérmica, dérmica, oftalmológica, nasal, pulmonar ou parentérica.
- 14. Utilização de acordo com a reivindicação 13, em que o fármaco é proporcionado na forma de comprimidos, comprimidos revestidos, cápsulas, granulado, soluções para 5 beber, lipossomas, nanopartículas, nanocápsulas, microcápsulas, microcomprimidos, micropastilhas ou pós e na forma de um granulado como enchimento em cápsulas ou saquetas, microcomprimidos como enchimento em cápsulas ou saquetas, micropastilhas como enchimento em cápsulas ou saquetas, nanopartículas como enchimento em cápsulas ou saquetas ou pó como enchimento em cápsulas ou saquetas.
- 15. Utilização de acordo com a reivindicação 14, em que o fármaco está presente na forma de nanopartículas, micropastilhas ou microcomprimidos, as quais podem estar opcionalmente como enchimento em saquetas ou cápsulas.
- 16. Utilização de acordo com qualquer das reivindicações 14 a 15, em que as formas de dosagem oral sólidas são proporcionadas com um revestimento entérico.
- 17. Utilização de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, em que o fármaco contém uma quantidade de derivado(s) do ácido fumárico correspondente ala 500 mg de ácido fumárico. Lisboa, 7 de Dezembro de 2007 6
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