PT1663155E - Composição em pó seco que compreende partículas co-moídas a jacto para inalação pulmonar - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO "COMPOSIÇÃO EM PÓ SECO QUE COMPREENDE PARTÍCULAS CO-MOÍDAS A JACTO PARA A INALAÇÃO PULMONAR" A presente invenção refere-se a partículas e a métodos de preparação de partículas. Em particular, a invenção refere-se a métodos de preparação de partículas de material composto que compreendem um material farmaceuticamente activo e um material aditivo, para inalação pulmonar, cujos métodos compreendem um processo de co-moagem a jacto. 0 pulmão proporciona um alvo óbvio para a administração local de formulações que são destinadas a curar ou aliviar doenças respiratórias ou pulmonares, tais como fibrose cística (FC), asma, cancro de pulmão, etc.. 0 pulmão proporciona também uma via para a administração de formulações que actuam sistemicamente na corrente sanguínea, por exemplo, para a administração de agentes activos que não são adequados para ingestão oral, tal como agentes que se degradam no tracto digestivo antes que possam ser absorvidos, e aqueles que requerem um início extremamente rápido da sua acção terapêutica.

Conhece-se a administração de agentes farmaceuticamente activos a um paciente na forma de partículas secas finas (partículas activas), por exemplo, pela administração pulmonar de uma composição medicamentosa em partículas que é inalada pelo paciente. Dispositivos conhecidos para a administração de fármacos ao sistema respiratório incluem inaladores pressurizados doseáveis (IDMP) e inaladores de pó seco (IPS). 0 tamanho das partículas activas é de grande importância na determinação do local da absorção no pulmão. Com a finalidade de que as partículas cheguem às zonas profundas dentro dos pulmões, as partículas precisam de ser muito finas, por exemplo, tendo um diâmetro aerodinâmico 2 médio de massa (DAMM) inferior a 10 μπι. As partículas que têm diâmetros aerodinâmicos superiores a aproximadamente 10 μπι irão provavelmente impactar contra as paredes da garganta e geralmente não alcançam o pulmão. As partículas que têm diâmetros aerodinâmicos no intervalo de aproximadamente 5 μπι a aproximadamente 2 μπι serão geralmente depositadas nos bronquíolos respiratórios ao passo que partículas menores que têm diâmetros aerodinâmicos no intervalo de aproximadamente 3 a aproximadamente 0,05 μπι irão provavelmente ser depositadas nos alvéolos e ser absorvidas na corrente sanguínea.

Partículas finas, isto é, aquelas com um DAMM inferior a aproximadamente 10 μπι tendem a ser instáveis termodinamicamente de maneira crescente devido à sua elevada razão de área de superfície por volume, que proporciona uma energia livre da superfície crescente com este tamanho de partícula decrescente, e consequentemente aumenta a tendência das partículas a aglomerar e a resistência do aglomerado. No inalador, a aglomeração de partículas finas e aderência de tais partículas às paredes do inalador são problemas que têm como resultado partículas finas que saem do inalador como grandes aglomerados estáveis, ou que são incapazes de deixar o inalador e que permanecem aderidas ao interior do dispositivo, ou mesmo entopem ou bloqueiam o inalador. A incerteza quanto à extensão da formação de aglomerados estáveis das partículas entre cada accionamento do inalador, e também entre diferentes inaladores e diferentes lotes de partículas, leva a uma pobre reprodutibilidade de dose. Além disso, a formação de aglomerados significa que o DAMM das partículas activas pode ser vastamente aumentado, com aglomerados das partículas activas não alcançando a parte requerida do pulmão. A dose medida (DM) de uma formulação em pó seco é a 3 massa total de agente activo presente na forma medida apresentada pelo dispositivo inalador em questão. Por exemplo, a DM poderia ser a massa de agente activo presente numa cápsula para um Ciclohaler (marca comercial), ou num blister de folha num dispositivo Aspirair (marca comercial) . A dose emitida (DE) é a massa total do agente activo emitido do dispositivo em seguida ao accionamento. Não inclui o material deixado dentro ou nas superfícies do dispositivo. A DE é medida por meio da colheita da massa emitida total do dispositivo num aparelho com frequência denominado como um aparelho de amostragem de uniformidade de dose (DUSA), e recuperação desta por um ensaio químico por via húmida quantitativo. A dose de partícula fina (DPF) é a massa total de agente activo que é emitido do dispositivo em seguida ao accionamento que está presente num tamanho de partícula aerodinâmico inferior a um limite definido. Este limite é geralmente tomado como sendo 5 pm se não for expressamente indicado como sendo um limite alternativo, tal como 3 pm ou 1 pm, etc. A DPF é medida utilizando um impactor ou impinger, tal como um impinger de estágio duplo (IED), impinger líquido de múltiplos estágios (ILME), Impactor em Cascata de Andersen (ICA) ou um Next Generation Impactor (NGI) . Cada impactor ou impinger tem um ponto de corte de colheita de tamanho de partícula aerodinâmico predeterminado para cada estágio. 0 valor de DPF é obtido pela interpretação da recuperação do agente activo estágio por estágio quantificado por um ensaio químico por via húmida quantitativo onde um corte de estágio simples é utilizado para determinar a DPF ou uma interpolação matemática mais complexa da deposição estágio por estágio é utilizada. A fracção de partícula fina (FPF) é definida normalmente como a DPF dividida pela DE e expressa como uma 4 percentagem. No presente documento, a FPF de DE é denominada como FPF(DE) e é calculada como FPF(DE) = (DPF/DE) x 100 % A fracção < de partícula fina (FPF) pode também ser definida como a DPF dividida pela DM e expressa como uma percentagem. No presente documento, a FPF de DM é denominada como FPF(DM), e é calculada como FPF(DM) = (DPF/DM) x 100 %.

Os termos "dose administrada" ou "DA" e "dose emitida" ou "DE" são utilizados de maneira intercambiável no presente documento. Estes são medidos como é estabelecido na presente monografia EP para produtos de inalação. "Accionamento de um inalador" refere-se ao processo durante o qual uma dose do pó é removida da sua posição de repouso no inalador. Essa etapa ocorre após o pó ter sido carregado no inalador pronto para utilização. A tendência de partículas finas a aglomerar significa que a FPF de uma dada dose pode ser altamente imprevisível e uma proporção variável das partículas finas será administrada ao pulmão, ou à parte correcta do pulmão, como um resultado. Isto é observado, por exemplo, em formulações que compreendem fármaco puro em forma de partícula fina. Tais formulações exibem propriedades de fluxo pobres e FPF pobre.

Numa tentativa de melhorar esta situação e para proporcionar uma FPF consistente e DPF, formulações em pó seco com frequência incluem material aditivo. 0 material aditivo é destinado a reduzir a adesão e coesão que passam as partículas na formulação em pó seco. Pensa-se que o material aditivo interfere com as forças de ligação baixas entre as partículas pequenas, que ajudam a manter as partículas separadas e reduzir a adesão de tais partículas uma à outra, a outras partículas na formulação se estiverem presentes e às superfícies internas do dispositivo inalador. Onde aglomerados de partículas são 5 formados, a adição de partículas de material aditivo diminui a estabilidade daqueles aglomerados de modo que são mais propensos a quebrar na corrente de ar turbulenta e colisões criadas no accionamento do dispositivo inalador, no qual as partículas são expelidas do dispositivo e inaladas. À medida que os aglomerados quebram, as partículas activas pode retornar à forma de partículas individuais pequenas ou aglomerados de números pequenos de partículas que são capazes de alcançar o pulmão inferior.

Na técnica anterior, formulações em pó seco são discutidas que incluem distintas partículas de material aditivo (geralmente de um tamanho comparável a esse das partículas activas finas). Em algumas formas de realização, o material aditivo pode formar um revestimento, geralmente um revestimento descontínuo, nas partículas activas e/ou em quaisquer partículas de veículo.

Preferentemente, o material aditivo é um material antiaderente e tende a reduzir a coesão entre as partículas e também evita que as partículas finas se unam às superfícies internas do dispositivo inalador. De maneira vantajosa, o material aditivo é um agente antifricção ou uma substância de deslizamento e conferirá à formulação de pó melhores propriedades de fluxo no inalador. Os materiais aditivos utilizados deste modo não necessariamente são denominados normalmente antiaderentes ou agentes antifricção, mas que têm o efeito de diminuir a adesão e a coesão entre as partículas ou de melhorar o fluxo de pó. Em ocasiões, os materiais são denominados agentes de controlo de força (ACF) e levam normalmente a uma melhor reprodutibilidade de dose e a FPF mais elevadas.

Portanto, o material aditivo ou ACF, como é utilizado no presente documento, é um material cuja presença sobre a superfície de uma partícula pode modificar as forças superficiais adesivas ou coesivas que experimenta a partícula, na presença de outras partículas e em relação às 6 superfícies das partículas que estão expostas. Em geral, sua função é reduzir as forças tanto adesivas como coesivas. A menor tendência das partículas a ligar-se de maneira forte, umas às outras ou ao próprio dispositivo, não somente reduz a coesão e a adesão do pó, mas que também promove umas características de fluxo melhores. Isto leva a melhoras na reprodutibilidade da dose porque diminui a variação na quantidade de pó medido para cada dose e melhora a libertação de pó do dispositivo. Também aumenta a probabilidade de que o material activo, que abandona o dispositivo, alcance o pulmão inferior do paciente. É favorável que os aglomerados instáveis de partículas estejam presentes no pó quando estão no dispositivo inalador. Como foi indicado anteriormente, para que o pó deixe o dispositivo inalador de forma eficaz e reproduzível, as partículas de dito pó devem ser grandes, preferentemente maiores que aproximadamente 40 μπι. Dito pó pode estar na forma de partículas individuais que têm um tamanho de aproximadamente 40 μπι ou maior e/ou de aglomerados de partículas finas, apresentando os aglomerados um tamanho de aproximadamente 40 μπι ou maior. Os aglomerados formados podem apresentar um tamanho de como muito aproximadamente 100 μπι e, com a adição de material aditivo, é mais provável que estes aglomerados se quebrem de maneira eficaz na corrente de ar turbulenta criada após a inalação. Portanto, a formação de aglomerados de partículas instáveis no pó pode ser favorecida em comparação com um pó em que não existe aglomeração considerável. A redução na coesão e adesão entre as partículas activas pode levar a um desempenho equivalente com um tamanho de aglomerado reduzido, ou mesmo com partículas individuais.

Em outra tentativa para melhorar a extracção do pó 7 seco a partir do dispositivo dispensador e para proporcionar uma FPF e DPF coerentes, com frequência as formulações em pó seco incluem partículas de veículo grossas de material de excipiente misturadas com partículas finas de material activo. Ao invés de grudar umas a outras, as partículas activas finas tendem a aderir-se à superfície das partículas de veículo grossas enquanto estão no interior do dispositivo inalador, mas se supõe que se libertam e se tornam dispersas após o accionamento do dispositivo de dispensação e a inalação no interior do tracto respiratório, para produzir uma suspensão fina. Preferentemente, as partículas de veículo têm DAMM maiores que aproximadamente 6 0 μπι. A inclusão de partículas de veículo grossas é também muito atractiva quando se dispensam doses muito pequenas de agente activo. É muito difícil dispensar de forma precisa e reproduzível quantidades muito pequenas de pó e pequenas variações na quantidade de pó administrado representarão grandes variações na dose de agente activo, em que o pó compreende principalmente partículas activas. Portanto, a adição de um diluente, na forma de partículas de excipiente grandes fará com que a dose seja mais reproduzível e precisa.

As partículas de veículo podem ser de qualquer material de excipiente aceitável ou combinação de materiais. Por exemplo, as partículas de veículo podem estar compostas de um ou mais materiais seleccionados entre álcoois de açúcar, polióis e açúcares cristalinos. Outros veículos apropriados incluem sais inorgânicos tais como cloreto de sódio e carbonato de cálcio, sais orgânicos tais como lactato de sódio e outros compostos orgânicos tais como polissacáridos e oligossacáridos. De maneira vantajosa, as partículas de veículo compreendem um poliol. Em particular, as partículas de veículo podem ser partículas de açúcar cristalino, por exemplo manitol, 8 dextrose ou lactose. Preferentemente, as partículas de veículo estão compostas de lactose.

No entanto, encontra-se outra dificuldade ao adicionar partículas de veículo grossas a uma composição de partículas activas finas e essa dificuldade é garantir que as partículas finas se desunam da superfície das partículas grandes após o accionamento do dispositivo de administração. A etapa de dispersar as partículas activas de outras partículas activas e das partículas de veículo, se estiverem presentes, para formar um aerossol de partículas activas finas para inalação é significativa na determinação da proporção da dose de material activo que alcança o ponto desejado de absorção nos pulmões. Com a finalidade de melhorar a eficácia da dispersão, conhece-se a inclusão de materiais aditivos na composição da natureza descrita anteriormente. Os documentos WO 97/03649 e WO 96/23485 descrevem composições que compreendem partículas activas e materiais aditivos. O documento WO 02/00197 divulga a mistura de partículas de excipiente compostas que compreendem lactose e leucina com um fármaco. É um objectivo da presente invenção proporcionar um método para produzir composições em pó seco que têm propriedades físicas e químicas que levam a melhores FPF e DPF. Isto leva a uma maior eficácia de dosagem, com uma maior proporção de agente activo que está a ser dispensada e alcançando a parte desejada do pulmão com a finalidade de conseguir o efeito terapêutico desejado.

Também é outro objectivo da presente invenção proporcionar um método para produzir pós em que o método consegue uma redução adicional do tamanho das partículas activas, preferentemente de forma que as partículas sejam de um tamanho apropriado para administração à parte profunda de pulmão por meio de inalação. Preferentemente, 9 isto é possível utilizando tanto dispositivos inaladores de pó seco activos como dispositivos inaladores de pó seco passivos.

Em particular, a presente invenção pretende optimizar a preparação de partículas de agente activo utilizado na composição em pó seco por meio do desenho de engenharia das partículas que constituem a composição em pó seco e, em particular, por meio do desenho de engenharia das partículas do agente activo. Propõe-se fazer isto por meio do ajuste e da adaptação do processo de moagem utilizado para formar as partículas do agente activo.

De acordo com um primeiro aspecto da presente invenção, proporciona-se um método para preparar partículas activas de material composto para utilização na composição farmacêutica para inalação pulmonar, cujo método compreende a moagem a jacto de partículas activas na presença de um material aditivo de forma que o material aditivo reveste as partículas activas, em que o material aditivo compreende um aminoácido, um estearato de metal ou um fosfolípido. Preferentemente, a moagem a jacto é conduzida utilizando ar ou um gás compressível ou um fluido.

Na utilização convencional da palavra, "moagem" significa a utilização de qualquer processo mecânico que aplica força suficiente sobre as partículas de material activo que é capaz de quebrar as partículas grossas (por exemplo, partículas com um DAMM maior que 100 μπι) para originar a partículas finas (por exemplo, que tenham um DAMM de não mais de 50 μιη) . Na presente invenção, o termo "moagem" refere-se à desaglomeração de partículas numa formulação, com ou sem redução do tamanho de partícula. As partículas objecto de moagem podem ser grandes ou finas antes da etapa de moagem.

Na técnica anterior têm sido sugerido agentes activos de co-moagem ou co-micronização e materiais aditivos. Afirma-se que a moagem pode ser utilizada para diminuir 10 substancialmente o tamanho das partículas de agente activo. No entanto, se as partículas de agente activo já são finas, por exemplo têm um DAMM de menos de aproximadamente 2 0 μπι antes da etapa de moagem, pode ocorrer que seja possível reduzir de forma importante o tamanho dessas partículas quando a moagem ocorre na presença de um material aditivo. Ao invés disso, a moagem de partículas activas finas com partículas de aditivo utilizando os métodos da técnica anterior (por exemplo, no documento WO 02/43701) levará a um material aditivo que se deforma e produz manchas ou se funde com as superfícies das partículas activas. Encontrou-se que as partículas activas de material composto resultantes são menos coesivas após o tratamento de moagem. No entanto, existe a desvantagem de que isto não esteja combinado com uma redução significativa do tamanho das partículas. A técnica anterior menciona dois tipos de métodos no contexto da co-moagem ou a co-micronização de partículas activas e aditivos.

Em primeiro lugar, existe um método de tipo compressivo, tal como mecanofusão, ciclomistura e métodos similares. Como o próprio nome sugere, a mecanofusão é um método de revestimento em seco desenhado para fundir de maneira mecânica um primeiro material sobre um segundo material. De maneira geral, o primeiro material é mais pequeno e/ou mais macio que o segundo. Os princípios de funcionamento da mecanofusão e da ciclomistura são diferentes das técnicas de moagem alternativas porque têm uma interacção particular entre um elemento interno e a parede do recipiente, e estão baseados em proporcionar energia por meio de uma força controlada e compressiva considerável. O termo mecanofusão é utilizado no presente documento para abranger qualquer processo que opere de forma tal que aplique uma força compressiva considerável e controlada num recipiente rotacional. Os misturadores do 11 tipo "processadores de alimentos" não são considerados úteis para os métodos requeridos na presente invenção. Tais misturadores não proporcionam as forças compressivas necessárias. Incluem lâminas de mistura convencionais e não são dispostas com o espaço suficiente entre as lâminas e a parede do recipiente.

Quando se alimentam partículas finas e partículas de aditivo ao interior de um recipiente accionado por meio de mecanofusão (tal como um sistema de MechanoFusion (Hosokawa Micron Ltd.)), são submetidas a uma força centrífuga e são prensadas contra a parede interna do recipiente. 0 pó é comprimido entre a eliminação fixa da parede do tambor e um elemento interno com velocidade relativa elevada entre o tambor e o elemento. A parede interna e o elemento formam juntos um espaço ou ninho em que as partículas são prensadas juntas. Como resultado disso, as partículas experimentam forças de alto cisalhamento e tensões compressivas muito intensas à medida que ficam presas entre a parede interna do tambor e o elemento interno. As partículas são prensadas umas contra outras com a energia suficiente para aquecer localmente e abrandar, quebrar, distorcer, aplanar e envolver as partículas de aditivo ao redor da partícula principal para formar um revestimento. De maneira geral, a energia é suficiente para quebrar os aglomerados e pode ocorrer certo grau de redução de tamanho de ambos componentes.

Estes métodos de mecanofusão e ciclomistura aplicam um grau de força suficiente para separar as partículas individuais do material activo e para quebrar as aglomerados unidos de maneira intensa das partículas activas de forma que possa ser conseguida uma mistura eficaz e uma aplicação eficaz do material aditivo às superfícies dessas partículas. Um aspecto especialmente desejado dos métodos de co-moagem descritos é que o material aditivo se deforma na moagem e pode manchar ou se 12 fundir com as superfícies das partículas activas.

No entanto, na prática, este processo de compressão produz uma escassa ou nenhuma moagem (isto é, redução de tamanho) das partículas de fármaco, especialmente quando estão na forma micronizada (isto é, < 10 μπι) , a única mudança física que pode ser observada é uma deformação plástica das partículas a uma forma mais redondeada.

Em segundo lugar, existem processos de moagem de impacto envolvidos na moagem de bolas e a utilização de um homogeneizador. A moagem de bolas é um método de moagem apropriado para utilização nos processos de co-moagem da técnica anterior. A moagem centrífuga e a moagem de bolas planetárias são métodos especialmente preferidos. De maneira alternativa, pode ser utilizado um homogeneizador de alta pressão em que se força um fluido não compressível que contém partículas através de uma válvula a pressão elevada que produz condições de alto cisalhamento e turbulência. Tais homogeneizadores podem resultar mais apropriados que os moinhos de bolas para utilização em preparações em larga escala das partículas activas de material composto.

Homogeneizadores adequados incluem homogeneizadores de alta pressão de EmulsiFlex que são capazes de gerar pressões de até 4000 bar, homogeneizadores de alta pressão de NiroSoavi (capazes de gerar pressões de até 2000 bar) e microfluidizadores de microfluido (capazes de gerar pressões de até 2750 bar). De maneira alternativa, a etapa de moagem, pode envolver um moinho de meios de alta energia ou um moinho de pérolas de agitador, por exemplo, um moinho de meios de alta energia de Netzsch, ou o moinho-DYNO (Willy A Bachofen AG, Suíça).

Estes processos criam impactos de alta energia entre os meios e as partículas ou entre as partículas. Na prática, enquanto estes métodos são bons na preparação de 13 partículas muito pequenas, encontrou-se que nem o moinho de bolas nem o homogeneizador são eficazes na produção de melhoras de dispersão nos pós de fármaco resultantes na forma observada para o processo de compressão. Acredita-se que os métodos de impactos secundários não são tão eficazes na produção do revestimento do material aditivo sobre cada partícula.

Os métodos convencionais que compreendem a co-moagem do material activo com materiais aditivos (como é descrito no documento WO 02/43701) produzem partículas activas que são partículas finas de material activo com uma quantidade de material aditivo sobre as suas superfícies. Preferentemente, o material aditivo encontra-se na forma de revestimento das superfícies das partículas de material activo. 0 revestimento pode ser um revestimento descontínuo. 0 material aditivo pode estar na forma de partículas que se aderem às superfícies das partículas de material activo.

Pelo menos parte das partículas activas de material composto podem estar na forma de aglomerados. No entanto, quando se incluem as partículas activas de material composto na composição farmacêutica, o material aditivo favorece a dispersão das partículas activas de material composto após a administração dessa composição ao paciente, via o accionamento de um inalador.

Os moinhos a jacto são capazes de reduzir os sólidos a tamanhos de partícula no intervalo de uns poucos micrómetros a sub-micrónico. A energia de moagem é criada por correntes de gás procedentes de bicos de ar de moagem horizontais. Aceleram-se as partículas do leito fluidizado criadas por parte das correntes de gás em direcção ao centro do moinho, colidindo com partículas que se movem mais lento. As correntes de gás e as partículas transportadas pelas mesmas criam uma turbulência violenta e à medida que as partículas se chocam umas com outras são 14 pulverizadas .

No passado, a moagem a jacto não era considerada atractiva para co-moer as partículas de aditivo e as partículas activas, os processos de mecanofusão e ciclomistura ou equivalentes eram preferidos claramente. As colisões entre as partículas no moinho a jacto são em certo modo incontroladas e os peritos na especialidade, portanto, consideraram improvável que esta técnica proporcionasse a deposição desejada de um revestimento do material aditivo sobre a superfície das partículas activas. Além disso, acredita-se que, diferente da situação com a mecanofusão, a ciclomistura e os processos similares, a segregação dos componentes de pó ocorria em moinhos a jacto de maneira tal que as partículas finas, consideradas as mais eficazes, poderiam escapar do processo. Pelo contrário, poderia ser previsto claramente como as técnicas de mecanofusão teriam como resultado o revestimento desejado.

Também deve ser notado que se acreditava anteriormente que os processos compressivos ou de moagem de impacto deviam ser levados a cabo num sistema fechado, com a finalidade de evitar a segregação das diferentes partículas. Também foi encontrado que isto não é certo e que os processos de co-moagem a jacto de acordo com a invenção não necessitam ser levados a cabo num sistema fechado. Mesmo num sistema aberto, de maneira surpreendente, encontrou-se que na co-moagem a jacto não ocorria à perda de partículas pequenas, mesmo quando era utilizado leucina como material aditivo.

De maneira surpreendente encontrou-se que as partículas compostas do material activo e do material aditivo podem ser produzidas por meio de co-moagem a jacto destes materiais. As partículas resultantes têm excelentes características que levam a um desempenho bastante melhorado quando as partículas são administradas desde um IPS para administração por meio de inalação. Em particular, 15 a co-moagem a jacto de partículas activas e de partículas de aditivo pode levar a uma redução mais importante do tamanho de partícula. 0 que é mais , as partículas de material composto exibem uma DPF e FPF melhoradas, em comparação com as divulgadas na técnica anterior.

Encontrou-se que pode ser melhorada a eficácia da promoção da dispersão de partículas activas por meio da utilização dos métodos de co-moagem de acordo com a presente invenção em comparação com as composições que são preparadas por meio de mistura simples de partículas de tamanho similar de material activo com material aditivo. A expressão "mistura simples" significa mistura ou homogeneização utilizando dispositivos de mistura rotatórios convencionais ou mistura de alto cisalhamento e basicamente a utilização de aparelhos de mistura tradicionais que o perito na especialidade teria disponíveis num laboratório padrão.

Ao contrário do que se acreditava antes, encontrou-se que pode ser utilizada a co-moagem a jacto para produzir revestimentos suficientemente completos de material aditivo, que actualmente foi comprovado que melhoram substancialmente a dispersão dos pós desde o inalador. Também pode ser ajustado o processo de moagem a jacto com a finalidade de adaptar as partículas compostas ao tipo de dispositivo inalador a utilizar para dispensar as partículas. 0 dispositivo inalador pode ser qualquer dispositivo inalador activo, tal como Aspirair (marca comercial) ou pode ser um dispositivo passivo.

Além disso, de maneira opcional, o processo de co-moagem a jacto também pode estar desenhado de maneira que se produza a moagem considerável das partículas activas, isto é, com a finalidade de reduzir substancialmente o tamanho das partículas activas. A co-moagem a jacto da presente invenção pode mesmo, em determinadas circunstâncias, ser mais eficaz na presença de material 16 aditivo que na ausência de material aditivo. Os benefícios são tais que é possível produzir partículas pequenas para o mesmo moinho, e é possível produzir partículas moídas com menos energia. A co-moagem a jacto também deveria reduzir o problema do conteúdo amorfo por meio da criação de um material menos amorfo assim como mantendo o mesmo abaixo de uma camada de material aditivo.

As forças de impacto da co-moagem a jacto são suficientes para quebrar os aglomerados do fármaco, mesmo de fármaco micronizado, e são eficazes para distribuir o material aditivo sobre as faces consequentemente expostas das partículas. Isto é um aspecto importante da presente invenção. Foi visto que se a energia do processo não é suficiente para quebrar os aglomerados do fármaco (por exemplo, como no caso de utilizar um dispositivo de mistura convencional), o material aditivo reveste de maneira simples os aglomerados e estes aglomerados podem submeter-se ainda a compressão, tornando-os mais difíceis de dispersar. Isto é claramente indesejado quando se pretende preparar um pó seco para administração por meio de inalação.

Com frequência, no passado, partículas finas de material activo apropriado para administração pulmonar têm sido preparadas por meio de moagem. No entanto, quando são utilizadas muitas das técnicas de moagem conhecidas, uma vez que as partículas alcançam um tamanho mínimo, denominado "tamanho crítico", tendem a recombinar com a mesma velocidade com a qual foram fracturadas, ou não se fracturam de maneira eficaz e portanto não se consegue uma redução adicional do tamanho de partícula. Os tamanhos críticos são específicos para moinhos particulares e conjuntos de condições de moagem.

Deste modo, a fabricação de partículas finas por meio de moagem pode requerer muito esforço e existem factores que, por conseguinte, estabelecem limites ao tamanho mínimo 17 de partículas de material activo que pode ser conseguido, na prática, por meio de ditos processos de moagem.

Consequentemente, a presente invenção refere-se à provisão de um processo de impacto de alta energia que é eficaz na produção de melhoras nos pós de fármacos resultantes.

Além disso, ao contrário do pensamento convencional, os processos da presente invenção não necessitam ser levados a cabo num sistema fechado. Mesmo quando o material aditivo objecto de co-moagem a jacto é leucina, não existe perda observada de material aditivo ou redução do revestimento quando a moagem a jacto não é conduzida num sistema fechado. Ao invés disso, numa forma de realização da invenção, o método da presente invenção é conduzido num sistema de fluxo passante, sem perda alguma de desempenho das partículas de material composto resultantes. Esta é uma caracteristica importante desde o ponto de vista económico, porque pode aumentar substancialmente a taxa de produção dos pós da invenção.

Numa forma de realização da presente invenção, 90 % em massa das partículas activas submetidas a co-moagem a jacto têm um tamanho inicial inferior a 20 (lm de diâmetro. De maneira mais preferida, 90 % em massa das partículas activas submetidas a co-moagem a jacto têm um tamanho inicial inferior a 10 μπι de diâmetro, e do modo mais preferido inferior a 5 μπι de diâmetro.

Em outra forma de realização, 90 % em massa das partículas de aditivo submetidas a co-moagem a jacto têm um tamanho inicial inferior a 20 μπι de diâmetro. De maneira mais preferida, 90 % em massa das partículas de aditivo submetidas a co-moagem a jacto têm um tamanho inicial inferior a 10 μπι de diâmetro, e do modo mais preferido inferior a 5 μπι de diâmetro ou inferior a 3 μπι de diâmetro.

As expressões "partículas activas" e "partículas de material activo" e similares são utilizadas de maneira 18 intercambiável no presente documento. As partículas activas compreendem um ou mais agentes farmaceuticamente activos. Os agentes activos preferidos incluem: 1) fármacos de esteróides tais como alcometasona, beclometasona, dipropionato de beclometasona, betametasona, budenosido, clobetasol, deflazacort, diflucortolona, desoximetasona, dexametasona, fludrocortisona, flunisolido, fluocinolona, fluometolona, fluticasona, propionato de fluticasona, hidrocortisona, triancinolona, decanoato de nandrolona, sulfato de neomicina, rimexolona, metilprednisolona e prednisolona; 2) antibióticos e agentes antibacterianos tais como metronidazol, sulfadiazina, triclosan, neomicina, amoxicilina, anfotericina, clindamicina, dactinomicina, nistaína, mupirocina e clorexidina; 3) fármacos sistemicamente activos tais como dinitrato de isosorbido, mononitrato de isosorbido, apomorfina e nicotina; 4) antihistaminas tais como azelastina, clorfeniramina, astemizol, cetirizina, cinarizina, desloratidina, loratadina, hidroxizina, difenilhidramina, fexofenadina, cetotifeno, prometazina, trimprazina e terfenadina; 5) agentes anti-inflamatórios tais como piroxicam, nedocromil, bencidamina, diclofenaco de sódio, cetoprofeno, ibuprofeno, heparinóide, nedocromil, cromoglucato, fasafungina e iodoxamida; 6) agentes anticolinérgicos tais como atropina, benzatropina, biperideno, ciclopentolato, oxibutinina, hidrocloreto de orfenadina, glucopirrónio, glucopirrolato, prociclidina, propanotelina, propiverina, tioutrópio, tropicamida, tróspio, brometo de ipratropio e brometo de oxitrópio; 7) antieméticos tais como bestahistina, dolasetron, nabilona, proclorperazina, ondasetron, trifluoperazina, 19 tropisetron, domperidona, hioscina, cinnarizina, metoclopramida, ciclicina, dimenhidrinato e prometazina; 8) fármacos hormonais tais como protirelina, tiroxina, salcotonina, somatropina, tetracosactid, vasopressina ou desmopressina; 9) broncodilatadores tais como salbutamol, fenoterol e salmeterol; 10) fármacos simpaticomiméticos tais como adrenalina, noradrenalina, dexamfetamina, dipirefina, dobutamina, dopexamina, fenilefrina, isoprenalina, dopamina, pseudoefedrina, tramazolina e xilometazolina; 11) fármaco antifúngico tais como anfotericina, caspofungina, cloutrimazol, nitrato de econazol, fluconazol, cetoconazol, nistatina, itraconazol, terbinafina, voriconazol e miconazol; 12) anestésicos locais tais como ametocaina, bupivacaina, hidrocortisona, metilprednisolona, prilocaina, proximetacaina, ropivacaína, tiroutricina, benzocaina e lignocaína; 13) opióides, preferentemente para o tratamento da dor, tais como buprenorfina, dextromoramida, diamorfina, fosfato de codeina, dextropropoxfeno, dihidrocodeína, papavertum, folcodeína, loperamida, fentanilo, metadona, morfina, oxicodona, fenazocina, fetidina e suas combinações com um antiemético; 14) analgésicos e fármacos para o tratamento da dor de cabeça tais como clonidina, codina, coproxamol, dextropropoxifeno, ergotamina, sumatripano, tramadol e fármacos anti-inflamatórios não esteroidais; 15) agonistas de narcóticos e antídotos de opióides tais como naxolona e pentazocina; 16) inibidores de fosfodiesterase de tipo 5, tais como sildenafil (Viagra (marca comercial)); 17) antidepressivos tais como amesergida, amineptina, amitriptilina, amoxapina, benacticina, brofaromina, 20 bupropion, butriptilina, cianopramina, citalopram, clorgilina, clovoxamina, demexiptilina, desipramina, dibenzepina, dimetacrina, dotiepina, doxepina, etoperidona, femoxetina, fezolamina, fluoxetina, fluvoxamina, ifoxetina, imipramina, iprindol, iso-carboxazida, levoprotilina, lofepramina, maprotilina, medifoxamina, melitraceno, metapramina, metilfenidato, mianserina, milnacipran, minaprina, mirtazapina, moclobemida, nefazodona, nialamida, nomifensina, nortriptilina, opipramol, oxaflozano, oxaprotilina, oxitriptan, paroxetina, fenelzina, pirlindol, propizepina, proutriptilina, quinupramina, rolipram, selegilina, setralina, setiptilina, sibutramina, teniloxazina, tianeptina, tofenacina, toloxatona, tranilcipromina, trimpramina, triptofano, venlafaxina, viloxazina, vicualina e cimeldina; 18) agonistas de serotonina tais como 2-metil serotonina, buspirona, ipsaperona, tiaspirona, gepirona, dimetilamida de ácido lisérgico, alcaloides de cravagem-do-centeio, 8-hidoxi-(2-N,N-dipropilamino)-tetralina, l-(4-bromo-2,5-dimetoxifenil)-2-amino-propano, ciaprida, sumatriptano, m-clorofenilpiperazina, trazodona, zacoprida e mezacoprida; 19) antagonistas de serotonina que incluem ondansetron, granisetron, metoclopramida, tropisetron, dolasetron, trimetobenzamida, metisergida, riperidona, centaserina, ritanserina, clozapina, amitriptilina, R(+)-a-(2,3-dimetoxifenil)-l-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidina-metanol, azatadina, ciproheptadina, fenclonina, dexfenfluramina, fenfluramina, clorpromazina e mianserina; 20) agonistas adrenérgicos que incluem metoxamina, metpentermina, metaraminol, mitodrina, clonidina, apraclonidina, guanfacina, guanabenz, metilopa, amfetamina, metaanfetamina, epinefrina, norepinefrina, etilnorepinefrina, fenilefrina, efedrina, pseudo-efedrina, metilfenidato, pemolina, nafazolina, tetrahidrozolina, 21 oximetazolina, xilometazolina, fenilpropanolamina, fenietilamina, dopamina, dobutamina, coleterol, isoproterenol, isotarina, metaproterenol, terbutalina, metaraminol, tiramina, hidroxianfetamina, ritrodrina, prenalterol, albuterol, isoetarina, pirbuterol, bitolterol, fenoterol, formoterol, procaterol, salmeterol, mefenterina e propilhexedrina; 21) antagonistas adrenérgicos tais como fenoxibenzamina, fentolamina, tolazolina, prazosina, tetrazosina, dexazosina, trimasozina, yohimbina, alcaloides de cravagem-do-centeio, labetalol, centaserina, urapidilo, alfuzosina, bunazosina, tamsulosina, clorproazina, haloperidol, fenotiazinas, butirofenonas, propanolol, nadolol, timolol, pindolol, metoprolol, atenolol, esmolol, acebutolol, bopindolol, carteolo, oxoprenolol, penbutolol, carvedilol, medroxalol, naftopidilo, bucindolol, levobunolol, metipranolol, bisoprolol, nebivolol, betaxolol, celiprolol, sotalol, propafenona e indoramina; 22) bloqueadores neuronais adrenérgicos que incluem betanidina, debrisoquina, guanbexano, guanadrel, guanazodina, guanetidina, guanoclor ou guanoxano; 23) benzodiazepinas que incluem alprazolam, brotizolam, clordiazepóxido, clobazepam, clonazepam, clorazepato, demoxepam, diazepam, estazolam, flurazepam, halazepam, lorazepam, midazolam, nitrazepam, nordazapam, oxazepam, prazepam, quazepam, temazepamo e triazolam; 24) agentes mucoliticos tais como N-acetilcisteína, ADNase recombinante humano, amilorida, dextranos, heparina e heparina de baixo peso molecular; e 25) sais aceitáveis farmaceuticamente de qualquer dos anteriores.

Preferentemente, o agente activo é uma molécula pequena, ao contrário que uma macromolécula. Preferentemente, o agente activo não é uma proteína, e mais preferentemente, o agente activo não é insulina. No caso de 22 proteínas e em particular de insulina, existe um escasso ou nenhum benefício procedente da utilização de um agente de controlo na formulação de pó seco para administração por meio de inalação. A razão disso é que no caso destes agentes activos, o próprio agente activo actua como agente de controlo de força e as forças coesivas das partículas destes agentes activos unicamente são fracas.

Em formas de realização preferidas da presente invenção, o agente activo é heparina (submetida ou não a separação), apomorfina, clobozam, clomipramina ou glucopirrolato.

As expressões "partículas de aditivo" e "partículas de material aditivo" são utilizadas de maneira intercambiável no presente documento. As partículas de aditivo compreendem um ou mais materiais aditivos (ou ACF). Preferentemente, as partículas de aditivo consistem basicamente no material aditivo.

Normalmente, os materiais aditivos conhecidos consistem em material aceitável fisiologicamente, embora o material aditivo pode não sempre alcançar o pulmão. Por exemplo, quando as partículas de aditivo se unem à superfície das partículas de veículo, geralmente se depositam, junto com essas partículas de veículo, na parte posterior da garganta do paciente. E particularmente vantajoso que o material aditivo compreenda um aminoácido. 0 material aditivo pode compreender um ou mais de qualquer dos aminoácidos: leucina, lisina, valina, metionina e fenilalanina. 0 aditivo pode ser um sal ou um derivado de aminoácido, por exemplo, aspartame ou acesulfamo K. Preferentemente, as partículas de aditivo consistem basicamente num aminoácido, mais preferentemente de leucina, de maneira vantajosa L-leucina. Também podem ser utilizadas as formas D- e DL-. Como foi indicado anteriormente, encontrou-se que a leucina proporciona uma dispersão particularmente eficaz das 23 partículas activas após a inalação. 0 material aditivo pode incluir um ou mais fosfolípidos. Os fosfolípidos utilizados de acordo com a invenção podem apresentar substituintes acilo sobre os grupos fosfatidilo. Como no caso de suas contrapartes naturais, os grupos acilo podem compreender radicais acilo iguais ou diferentes, saturados ou insaturados, de maneira geral radicais acilo C14-C22, especialmente C16-C20. Deste modo, os fosfolípidos podem compreender, a modo de radicais acilo, os radicais saturados palmitoilo C16:0 e estearoilo C18:0 e/ou os radicais insaturados oleilo C18:l e C18:2. Prefere-se a substituição diacilo e os fosfolípidos utilizados nas composições de acordo com a invenção mais particularmente compreendem dois radicais acilo saturados idênticos, especialmente dipalmitoilo e diestearoilo ou uma mistura de fosfolípidos nas quais predominam ditos radicais, em particular misturas em que dipalmitoilo é o componente diaci principal. Deste modo, pode ser utilizado fosfatidil colina (PC) e PG com o mesmo perfil de diacilfosfatidilo que no caso de PC e PG extraído de fontes humanas ou animais ou vegetais, mas se forem utilizadas fontes sintéticas pode predominar o componente de dipalmitoilo, como no caso de DPPC mencionado anteriormente.

Tensioactivos apropriados incluem, por exemplo, dipalmitoil fosfatidiletanolamina (DPPE), dipalmitoil fosfatidilinositol (DPPI). Outros fosfolípidos exemplares incluem l-palmitoil-2-oleil-SN-glicero-3-fosfoglicerol (POPG), fosfoglicéridos tais como diesteroilfosfatidilcolina, diaraquidoilfosfatidilcolina, dibehenoilfosfatidilcolina, difosfatidil glicerol, fosfatidilcolinas de cadeia corta, fosfatidiletanolaminas saturadas de cadeia longa, fosfatidilserinas saturadas de cadeia longa, fosfatidilgliceróis saturados de cadeia longa, fosfatidilinositóis saturados de cadeia longa. 24

Comprovou-se que lecitina é um bom material para o material aditivo. 0 material aditivo pode compreender estearato de metal, por exemplo, estearil fumarato de sódio ou estearil lactilato de sódio. De maneira vantajosa, o material aditivo compreende um estearato de metal. Por exemplo, estearato de zinco, estearato de magnésio, estearato de sódio ou estearato de lítio. Preferentemente, o material aditivo compreende estearato de magnésio.

Preferentemente, o material aditivo compreende uma ou mais formas L-, D- ou DL- de leucina, isoleucina, lisina, valina, metionina, fenilalanina ou Aerocine, lecitina ou estearato de magnésio. Em outra forma de realização, o material aditivo compreende leucina e preferentemente 1-leucina.

Em geral, a quantidade óptima de material aditivo a incluir na formulação de pó seco depende da composição química e de outras propriedades do material aditivo e do material activo, assim como da natureza das outras partículas, tais como partículas de veículo, se é que estão presentes. Em geral, a eficácia do material aditivo é medida em termos da FPF da composição.

Numa forma de realização da presente invenção, as partículas activas de material composto produzidas por meio de co-moagem a jacto de acordo com a presente invenção são misturadas com as partículas de veículo preparadas a partir de um material de excipiente.

Quando a composição de pó compreende um material activo, um material aditivo e um material de excipiente, isto se denomina sistema de 3 componentes. Pelo contrário, o sistema de 2 componentes compreende materiais activos e materiais aditivos.

Materiais de excipiente podem ser incluídos nos pós para sua administração por meio de inalação pulmonar por um número de motivos. Por outro lado, a inclusão de partículas 25 de material de excipiente de um tamanho apropriado pode melhorar as propriedades de fluxo do pó e pode melhorar a manipulabilidade do pó. Também se adiciona material de excipiente às formulações em pó como excipientes. Pode ser muito difícil administrar de forma precisa e reproduzível uma quantidade muito pequena de pó. Quando se necessitam doses pequenas de fármaco, isto pode ser um problema e também pode ser desejável adicionar um diluente ao pó, com a finalidade de incrementar a quantidade de pó a ser dispensado.

Numa forma de realização da presente invenção, o material de excipiente está na forma de partículas de veículo relativamente grandes ou grossas. De maneira vantajosa, substancialmente todas (em peso) as partículas de veículo têm um diâmetro que está situado entre aproximadamente 2 0 μπι e aproximadamente 1000 μιη, mais preferentemente entre aproximadamente 50 μιη e aproximadamente 1000 μπι. Preferentemente, o diâmetro de substancialmente todas (em peso) as partículas de veículo é menor que aproximadamente 355 μπι e está situado entre 20 μπι e aproximadamente 250 μπι.

Preferentemente, pelo menos aproximadamente 90 % em peso das partículas de veículo têm um diâmetro entre aproximadamente 40 μπι e aproximadamente 180 μπι. O diâmetro relativamente grande das partículas de veículo melhora a oportunidade de que outras partículas mais pequenas se unam às superfícies das partículas de veículo e proporcionem boas caracteristicas de fluxo e arrastamento e uma libertação melhorada das partículas activas nas vias respiratórias com a finalidade de aumentar a deposição das partículas activas nos pulmões.

Convencionalmente, sempre foi pensado que as partículas de veículo melhoram a pobre fluidez das formulações que compreendem partículas finas de menos de 10 μπι. A pobre fluidez é devido à aglomeração das partículas 26 finas que ocorre devido às forças atractivas intensas entre as partículas pequenas. Na presença de partículas de veículo de grande tamanho, estas forças atractivas fazem com que as partículas finas se unam à superfície das partículas de veículo de grande tamanho, dando lugar à formação (normalmente descontínua) de revestimentos. Esta configuração de partículas grandes e finas leva a melhores características de fluxo que as que se observam numa formulação unicamente formada por partículas finas.

As partículas de veículo a adicionar sobre as partículas activas de material composto da presente invenção são partículas relativamente grandes de um material de excipiente, tal como lactose.

As proporções em que as partículas de veículo e partículas activas de material composto se misturam, claro, dependem do tipo de inalador utilizado, o tipo de partículas activas utilizadas e a dose requerida. As partículas de veículo podem estar presentes numa quantidade de pelo menos aproximadamente 50 %, mais preferentemente de pelo menos 70 %, mais preferentemente de pelo menos 80 %, de maneira vantajosa menos de aproximadamente 90 % e do modo mais preferido de pelo menos aproximadamente 95, com base no peso combinado de partículas activas de material composto e partículas de veículo.

Espera-se que o sistema de 3 componentes que inclui partículas de veículo, tal como o descrito anteriormente, funcione bem no dispositivo passivo. A presença de partículas de veiculo faz com que o pó seja mais fácil de extrair do blister, cápsula ou outro meio de armazenamento. A extracção de pó tende a constituir um problema nos dispositivos passivos, porque não criam um fluxo de ar turbulento através do blister após o accionamento como no caso dos dispositivos activos. Isto significa que pode ser difícil introduzir todo o pó no interior do fluxo de ar. 0 arrastamento de pó no dispositivo passivo torna-se mais 27 fácil quando o pó inclui partículas de veículo, porque isto significa que o pó é menos coesivo e exibe uma melhor fluidez, em comparação com o pó que consiste completamente em partículas pequenas, por exemplo todas com um diâmetro menor que 10 |lm.

Quando são misturadas partículas de veículo e partículas activas de material composto de acordo com a presente invenção, as partículas activas devem ser libertadas de maneira simples da superfície das partículas de veículo após o accionamento do dispositivo de administração por meio do material aditivo sobre a superfície das partículas activas. Esta libertação pode ser melhorada quando as partículas de veículo também têm um material aditivo aplicado sobre suas superfícies. Esta aplicação pode ser conseguida por meio de mistura simples ou co-moagem, por exemplo como é descrito no documento WO 97/03649.

No entanto, a combinação de partículas de veículo de grande tamanho e partículas activas finas tem as suas desvantagens. Unicamente pode ser utilizado de maneira eficaz com uma quantidade relativamente baixa (normalmente de até 5 %) de conteúdo de fármaco. Quanto maiores sejam as proporções de partículas finas utilizadas, mais e mais partículas finas falham em unir-se às partículas de veículo de grande tamanho e a segregação da formulação de pó converte-se num problema. Isto, por sua vez, pode levar a uma dose imprevisível e inconsistente. O pó também se torna mais coesivo e difícil de manipular.

Além disso, o tamanho das partículas de veículo utilizadas na formulação de pó seco pode ser influenciado após a segregação.

A segregação pode ser um problema sério na manipulação do pó após a fabricação e a carga dos dispositivos ou componentes de dispositivo (tais como cápsulas ou blisters), a partir dos quais se pretende dispensar o pó. A 28 segregação tende a ocorrer quando as misturas ordenadas não podem ser feitas suficientemente estáveis. As misturas ordenadas tornam-se instáveis e propensas à segregação quando a quantidade relativa de componente fino aumenta além da quantidade que pode ser aderida sobre a superfície do componente de grande tamanho, e torna-se assim solto e tende a separar-se da mistura principal. Quando isto ocorre, a instabilidade é exacerbada na realidade pela adição de antiaderentes/substâncias de deslizamento tais como ACF.

No caso das formulações em pó seco de fármaco de tamanho micrónico, e um veículo de tamanho típico de 60 a 150 μκι, esta instabilidade tende a ocorrer uma vez que o conteúdo de fármaco excede uma pequena percentagem, cuja quantidade exacta depende do fármaco. No entanto, foi comprovado que um veículo com um tamanho de partícula < 30 μπι não tende a inibir esta instabilidade. Acredita-se que isto é devido às partículas de veículo finas que têm uma área superficial relativamente mais elevada em comparação com as partículas de veículo grossas, e a similaridade entre o tamanho das partículas activas e as partículas de veículo. Com frequência, não são utilizadas ditas partículas de veículo finas, principalmente devido a suas pobres características de fluxo, como foi comentado anteriormente.

De acordo com outra forma de realização da presente invenção, o sistema de 3 componentes compreende as partículas activas de material composto preparadas de acordo com a presente invenção, junto com as partículas de excipiente finas. Ditas partículas de excipiente têm um tamanho de partícula de 30 μιη ou menos, preferentemente de 20 μιη ou menos e mais preferentemente de 10 μιη ou menos. De maneira vantajosa, as partículas de excipiente têm um tamanho de partícula de 30 a 50 μπι.

Seria esperado que dita formulação de pó, formada 29 unicamente por partículas finas com um tamanho de partícula de menos de 10 μιη, sofresse os problemas de coesão e fluidez observados com as formulações que compreendem partículas activas finas. As partículas activas não revestem às partículas finas de excipiente, como fazem as partículas de veículo de grande tamanho, devido às diferentes forças que existem entre as partículas finas e as partículas finas e as de grande tamanho.

No entanto, quando a formulação de pó compreende partículas activas de material composto de acordo com a presente invenção e partículas finas de excipiente, de maneira surpreendente foi comprovado que ditas formulações são dispensadas de maneira eficaz por meio de um dispositivo activo. Foi comprovado que as características de fluxo potencialmente pobres ou a manipulabilidade dos pós que unicamente compreendem partículas com um tamanho menor que 10 μπι não são importantes quando se administra o pó utilizando um dispositivo inalador activo.

Como foi mencionado anteriormente, o dispositivo activo provoca turbulência no interior do blister, cápsula ou outro dispositivo de armazenamento de pó. Isto significa que podem ser extraídos pós mesmo com partículas de excipiente finas. Além disso, a presença de partículas activas de material composto significa que os aglomerados formados a partir das partículas finas não são tão estáveis que não se quebrem após a actuação do dispositivo inalador Deste modo, de maneira surpreendente, foi comprovado que as composições que compreendem as partículas activas de material composto da presente invenção e as partículas finas de um material de excipiente, tal como lactose, podem ser dispensadas de maneira eficaz utilizando um dispositivo inalador activo.

Em outra forma de realização da presente invenção, as partículas finas adicionadas às partículas activas de material composto são submetidas elas mesmas a co-moagem a 30 jacto com material aditivo. A co-moagem a jacto das partículas activas com material aditivo e das partículas de excipiente com material aditivo pode ocorrer em separado ou juntamente, e por meio de formas similares ou diferentes de co-moagem. Por exemplo, as partículas activas podem ser submetidas a co-moagem a jacto, as partículas de excipiente podem ser co-processadas por meio de uma forma compressiva de moagem tal como mecanofusão ou métodos similares, ou vice-versa. As quantidades e a natureza dos aditivos podem ser diferentes para a substância activa e para o excipiente. Este pode ser o caso em que dois grupos de partículas têm tamanhos diferentes e portanto áreas superficiais relativas. A co-moagem a jacto das partículas finas de excipiente com o material aditivo leva ao revestimento do material aditivo sobre as superfícies das partículas de excipiente. Este revestimento pode reduzir mais o carácter coesivo do sistema de 3 componentes e pode melhorar mais a desaglomeração após o accionamento do dispositivo inalador.

De maneira geral, o fluxo das composições que compreendem partículas finas de veículo é pobre, a menos que se peletizem (por exemplo, como é feito no produto OXIS AstraZeneca (marca comercial registada)). No entanto, por meio da utilização dos processos da presente invenção, produziram-se lactoses finas (por exemplo Sorbolac 400 com um tamanho de partícula de 1 a 15 μπι) que fluem suficientemente bem para utilização em IPS com > 5 % de fármaco, e até aproximadamente 30 % e possivelmente 50 % de fármaco micronizado coesivo. Deveria ser apreciado que estas propriedades benéficas são conseguidas sem necessidade de recorrer à peletização, que tem suas próprias desvantagens de serem difíceis de levar a cabo e geralmente diminui FPF.

Deste modo, a co-moagem a jacto das partículas finas de excipiente e material aditivo de acordo com a presente 31 invenção permite a produção de misturas de materiais activos e de excipiente com um intervalo muito maior de conteúdo de agente activo que seria possível utilizando partículas de veículo convencionais (isto é, > 5 %) . As formulações em pó seco resultantes também se beneficiam da melhor formação de aerossóis.

Na presente invenção, podem ser utilizadas diferentes pressões de moagem e de injecção com a finalidade de produzir partículas com diferentes caracteristicas de revestimento. A invenção também inclui formas de realização em que se combinam pressões diferentes de moagem e injecção, com a finalidade de produzir partículas com as propriedades desejadas, isto é, para desenhar as partículas. A co-moagem a jacto pode ser levada a cabo a pressões de moagem de entre 0,1 e 12 bar. Por meio da variação da pressão é possível controlar o grau da redução do tamanho de partícula. A pressão dentro da região de 0,1-3 bar, mais preferentemente de 0,5-2 bar e do modo mais preferido de 1-2 bar, a co-moagem a jacto principalmente leva à mistura das partículas activas e as partículas de aditivo, de forma que o material aditivo reveste as partículas activas. Por outro lado, a 3-12 bar, e preferentemente a 5-12 bar, a co-moagem a jacto leva, de maneira adicional, à redução do tamanho de partícula.

Numa forma de realização, a moagem a jacto é conduzida a uma pressão de moagem de entre 0,1 e 3 bar, com a finalidade de conseguir a mistura das partículas activas e as partículas de aditivo. Como foi comentado com mais detalhe anteriormente, quando se conduzia a co-moagem a jacto da presente invenção a ditas pressões relativamente baixas, foi comprovado que as partículas resultantes se comportam bem quando são administradas utilizando dispositivos passivos. Especula-se que isto é porque as partículas são mais grandes que as que são produzidas por 32 meio de co-moagem a jacto a pressões mais elevadas e estas partículas relativamente grandes podem ser extraídas mais facilmente do blister, cápsula ou outro meio de armazenamento no dispositivo passivo, devido à menor coesão e à melhor fluidez. Embora ditas partículas relativamente grandes sejam extraídas de forma simples do blister ou cápsula no dispositivo activo, podem levar a deposição na garganta.

Em outra forma de realização, a moagem a jacto é conduzida a uma pressão de moagem de entre 3 e 12 bar, com a finalidade de conseguir uma redução dos tamanhos e das partículas de aditivo. A co-moagem a jacto a estas pressões relativamente elevadas pode produzir partículas activas de material composto extremadamente pequenas que tem um DAMM de entre 3 e 0,5 μπι. Estes tamanhos de partículas finas são excelentes para uma deposição profunda nos pulmões, mas realmente necessitam ser dispensadas utilizando um dispositivo inalador activo, porque as formulações em pó que compreendem ditas partículas finas são actualmente bastante "aderentes". Como foi comentado anteriormente, a aderência pode não supor um problema para os dispositivos activos e acredita-se actualmente que pode ser vantajosa porque pode desacelerar a extracção do pó de forma que as partículas activas de material composto viajem mais lentamente na pluma de pó gerada por o dispositivo, reduzindo deste modo a deposição na garganta.

Ensaios foram levados a cabo por meio dos quais se submeteu a co-moagem a jacto lactose pré-micronizada (como modelo de fármaco) num MC50 Hosakawa Micron com estearato de magnésio 5 %. A uma pressão de moagem de 2 bar, o material resultante tinha um d (50) de aproximadamente 3 μπι, enquanto a moagem da mesma amostra a aproximadamente 7 bar teve como resultado um material com um d (50) de aproximadamente 1 μπι. Deste modo, quando se opera com uma pressão de moagem a jacto de 0,1-3 bar, observa-se pouca 33 moagem, isto é pouca redução do tamanho de partícula. Com uma pressão de moagem de 3-12 bar, observa-se uma moagem crescente, aumentando a redução do tamanho de partícula quando aumenta a pressão. Isto significa que a pressão de moagem pode ser seleccionada de acordo com o tamanho de partícula desejado na mistura resultante.

Como foi comentado anteriormente, a co-moagem a jacto a baixas pressões produz pós que se comportam bem nos dispositivos passivos enquanto os pós moídos a pressões elevadas se comportam melhor em dispositivos activos, tais como Aspirair (marca comercial).

Os processos de co-moagem a jacto de acordo com a presente invenção também podem ser levados a cabo em duas ou mais etapas, com a finalidade de combinar os efeitos benéficos da moagem a diferentes pressões e/ou diferentes tipos de moagem ou métodos de mistura. A utilização de múltiplas etapas permite personalizar as propriedades das partículas submetidas a co-moagem a jacto com a finalidade de adequar um dispositivo inalador particular, um fármaco particular e/ou partes alvo particulares do pulmão.

Numa forma de realização, o processo de moagem é um processo de duas etapas que compreende em primeiro lugar moer a jacto o fármaco por si mesmo a uma pressão de moagem elevada para obter tamanhos de partícula muito pequenos utilizando este tipo de moagem. A seguir, o fármaco moído é submetido a co-moagem a jacto com um material aditivo. Preferentemente, esta segunda etapa é conduzida a uma pressão de moagem menor, de forma que o efeito é o revestimento das partículas activas pequenas com o material aditivo. 0 material aditivo também pode ser moído por si mesmo antes da etapa de co-moagem. Esta moagem pode ser levada a cabo num moinho a jacto, um moinho de bolas, um homogeneizador de alta pressão ou métodos de moagem ultrafina alternativos conhecidos. Preferentemente, as 34 partículas de aditivo estão numa forma com 90 % das partículas em massa de diâmetro < 10 μιη, mais preferentemente < 5 μιη, mais preferentemente < 2 μιη, mais preferentemente < 1 μι e do modo mais preferido <0,5 μιη.

Este processo de duas etapas produz melhores resultados que a co-moagem a jacto simples do material activo e do material aditivo a uma pressão de moagem elevada. Os resultados experimentais comentados anteriormente mostram que o processo de duas etapas leva a partículas mais pequenas e a uma menor deposição na garganta que no caso da co-moagem simples dos materiais a uma pressão de moagem elevada.

Em outra forma de realização da presente invenção, as partículas produzidas utilizando o processo de duas etapas comentado anteriormente passam subsequentemente por mecanofusão ou um processo compressivo equivalente. Acredita-se que a etapa de mecanofusão final "pule" as partículas activas de material composto, esfregando o material aditivo nas partículas. Isto permite usufruir das propriedades benéficas das partículas por meio de mecanofusão, em combinação com os tamanhos de partícula muito pequenos que são possíveis por meio da co-moagem a jacto. A redução de tamanho de partícula pode ser incrementada levando a cabo o método de co-moagem a jacto a temperaturas baixas. Enquanto o método de co-moagem a jacto pode ser levado a cabo a temperaturas de entre -20 °C e 40 °C, as partículas tendem a ser mais frágeis a temperaturas baixas, e portanto se fraturam mais facilmente, de maneira que as partículas moídas tendem a ser ainda mais pequenas. Portanto, em outra forma de realização, a moagem a jacto é conduzida a temperaturas abaixo de temperatura ambiente, preferentemente a uma temperatura abaixo de 10 °C, mais preferentemente a uma temperatura abaixo de 0 °C.

Preferentemente, todas as partículas têm uma 35 distribuição similar de tamanho. Isto é, substancialmente todas as partículas estão dentro do intervalo de tamanho de 0 a aproximadamente 50 μιη, de aproximadamente 0 a aproximadamente 2 0 μπι, de aproximadamente 0 a 10 μπι, de aproximadamente 0 a 5 μιη ou de aproximadamente 0 a 2 μιη.

De acordo com um segundo aspecto da presente invenção, proporciona-se uma composição farmacêutica de pó seco para inalação pulmonar, que compreende partículas activas de material composto preparadas por meio de um método de acordo com o primeiro aspecto da invenção.

Preferentemente, o DAMM das partículas activas de material composto não é superior a 10 μπι, e de maneira vantajosa não é superior a 5 μπι, mais preferentemente não mais de 3 μπι, ainda mais preferentemente não mais de 2 μπι, mais preferentemente não mais de 1,8 μπι, mais preferentemente não mais de 1,5 μπι, ainda mais preferentemente não mais de 1,2 μπι e do modo mais preferido não mais de 1 μπι.

Consequentemente, de maneira vantajosa pelo menos 90 % em peso das partículas activas de material composto têm um diâmetro de não mais de 10 μπι, de maneira vantajosa não mais de 5 μπι, preferentemente não mais de 3 μπι, ainda mais preferentemente não mais de 2,5 μπι, ainda mais preferentemente não mais de 2 μπι e mais preferentemente não mais de 1,5 μπι, ou mesmo não mais de 1,0 μπι. É um objectivo da presente invenção optimizar as propriedades de pó, de forma que a FPF e a DPF sejam melhoradas, em comparação com as que se obtêm utilizando as formulações em pó conhecidas, independentemente do tipo de dispositivo utilizado para dispensar a composição da invenção. É um objectivo particular da presente invenção proporcionar uma formulação de pó seco que tem uma FPF de pelo menos 40 %. Preferentemente, a FPF (DE) está situada entre 60 e 99 %, mais preferentemente entre 70 e 99 %, mais 36 preferentemente entre 80 e 99 % e ainda mais preferentemente entre 90 e 99 %. Além disso, é desejável que FPF (DM) seja de pelo menos 40 %. Preferentemente, a FPF (DM) está situada entre 40 e 99 %, mais preferentemente entre 50 e 99 %, mais preferentemente entre 60 e 99 %, e mais preferentemente entre 70 e 99 %, em ainda mais preferentemente entre 80 e 99 %.

Numa forma de realização preferida da presente invenção a formulação de pó seco resultante tem uma FPF (DE) reproduzível de pelo menos 70 %. Preferentemente, a FPF (DE) é de pelo menos 80 %, mais preferentemente a FPF (DE) é de pelo menos 85 % e do modo mais preferido a FPF (DE) é de pelo menos 90 %.

Em outra forma de realização preferida, a formulação de pó seco presenta uma FPF (DM) reproduzível de pelo menos 60 %. Preferentemente, a FPF (DM) é de pelo menos 70 %, mais preferentemente a FPF (DM) é de pelo menos 80 % e do modo mais preferido a FPF (DM) é de pelo menos 85 %.

Como é ilustrado por meio dos resultados que se expõem a seguir, de maneira surpreendente foi comprovado que a co-moagem de partículas activas com partículas de aditivo utilizando moagem a jacto leva a partículas activas de material composto que têm uma FPF e DPF substancialmente melhores que os produzidos por meio de co-moagem utilizando mecanofusão, quando os pós se dispensam utilizando o dispositivo inalador activo Aspirair (marca comercial).

Acredita-se que a melhora inesperada de FPF e DPF das formulações em pó preparadas é devido aos seguintes factores. Em primeiro lugar, o processo de moagem leva a partículas muito pequenas. Em segundo lugar, parece que unicamente há uma coberta parcial das partículas com o agente de controlo de força e isto significa que parte da coesão de partículas é retida, permitindo uma melhor manipulabilidade do pó apesar de que as partículas sejam muito pequenas. 37

De maneira surpreendente, foi comprovado que a co-moagem a jacto é capaz de reduzir de maneira importante o tamanho de partícula primária médio das partículas activas (por exemplo, de 3 ou 2 |im a 1 μιη) , enquanto também permite uma boa formação de aerossóis a partir do dispositivo de administração. Esta redução adicional do tamanho de partícula principal é considerada vantajosa para a administração de moléculas dirigidas de maneira sistémica à parte profunda do pulmão. 0 beneficio neste caso é a co-moagem a jacto das partículas activas com as partículas de aditivo com a finalidade de reduzir o tamanho de partícula primário ao mesmo tempo que se consegue ainda uma redução da quantidade de coesão de pó e de adesão por meio do revestimento das partículas para o material aditivo. Métodos de Teste

Todos os materiais foram avaliados num Next Generation Impactor (NGI). Os detalhes do teste são proporcionados em cada caso.

Processaram-se as formulações utilizando: 1) 0 sistema Hosokawa Micron MechanoFusion AMS. Operou-se este sistema com um novo rotor, proporcionando um espaço de compressão de 1 mm; e 2) 0 moinho a jacto de espiral Hosokawa Micron AS50. 0 teste in vitro foi levado a cabo utilizando um dispositivo Aspirair (marca comercial), que é um dispositivo inalador activo.

As formulações estavam formadas por um ou mais dos seguintes componentes:

Estearato de magnésio (qualidade padrão) L-Leucina (Ajinomoto) e submetida a moinho a jacto por Micron Technologies

Lactose Sorbolac 400

Clobozam micronizado

Cloridrato de apomorfina micronizado

Lactose micronizada 38

Leucina re-condensada (Aerocine)

Comparação de formulações submetidas a co-moagem a jacto e submetidas a mecanofusão (clobozam)

Segue-se uma comparação de sistemas de 2 componentes que compreendem partículas activas e materiais aditivos submetidos a co-moagem a jacto e mecanofusão.

Pesaram-se 1,01 g de clobozam micronizado e posteriormente foram prensados suavemente através de um crivo metálico de 300 μπι, utilizando a face arredondada de uma espátula metálica. Esta formulação foi marcada como "3A" .

Posteriormente, combinaram-se 9,37 g de clobozam micronizado com 0,50 g de L-leucina micronizada no sistema de MechanoFusion. Processou-se o material com uma configuração de 20 % de potência durante 5 minutos, seguido de uma configuração de 80 % de potência durante 10 minutos. Registou-se este material como "4A". Após a mistura, posteriormente este pó foi empurrado suavemente através de um crivo metálico de 300 μπι com uma espátula. Este material registou-se como "4B". A seguir combinaram-se 9,57 g de clobozam micronizado com 0,50 g de estearato de magnésio no sistema MechanoFusion. Processou-se o material com uma configuração de 20 % de energia durante 5 minutos, seguido de uma configuração de 80 % de energia durante 10 minutos. Este material registou-se como "5A". Após a mistura, deixou-se repousar este pó durante a noite, e posteriormente empurrou-se suavemente através de um crivo metálico de 300 μπι com uma espátula. Este material registou-se como "5B". A seguir combinaram-se 9,5 g de clobozam micronizado com 0,50 g de L-leucina no sistema MechanoFusion. Processou-se o material com uma configuração de 20 % de energia durante 5 minutos. Este processo unicamente pretendia produzir uma mistura boa dos componentes. Este material registou-se como "6A". 39

Alimentaram-se 6,09 g de "6A" a aproximadamente 1 g por minuto no interior de um moinho a jacto de espiral AS50, configurou-se com um injector de pressão de aproximadamente 7 bar e com uma pressão de moagem de aproximadamente 5 bar. Recuperou-se o material resultante e registou-se como "6B".

Após a moagem, deixou-se repousar este pó durante a noite, e a seguir empurrou-se suavemente através de um crivo metálico de 300 μπι com uma espátula. Este material registou-se como "6C".

Posteriormente, combinaram-se 9,5 g de clobozam micronizado com 0,50 g de estearato de magnésio no sistema MechanoFusion. Processou-se o material com uma configuração de 20 % de potência durante 5 minutos. Registou-se este material como "7A".

Alimentaram-se 6,00 g de "7A" a aproximadamente 1 g por minuto no interior de um moinho a jacto de espiral AS50, configurado com uma pressão de injector de aproximadamente 7 bar e uma pressão de moagem de aproximadamente 5 bar. Recuperou-se o material resultante e registou-se como "7B".

Após a moagem, empurrou-se suavemente este pó através de um crivo metálico de 300 μπι com uma espátula. Este material registou-se como "7C".

Produziu-se um lote de leucina re-condensada (também denominada "Aerocine") por meio de sublimação de um vapor de uma amostra de leucina num forno de tubo e por meio de re-condensação de uma pó muito finamente dispersado à medida que se arrefecia o vapor. Este lote foi identificado como "8A".

Posteriormente, combinaram-se 9,5 g de clobozam micronizado com 0,50 g de Aerocine, no sistema MechanoFusion. Processou-se o material com uma configuração de 20 % de potência durante 5 minutos, seguido de uma configuração de 80 % de potência durante 10 minutos. 40

Registou-se o material como "8B". Após a mistura, deixou-se repousar o material durante a noite, e posteriormente empurrou-se suavemente através de um crivo metálico de 300 μπι com uma espátula. Este material registou-se como "8C".

Combinaram-se 9,5 g de clobozam micronizado com 0,50 g de Aerocine no sistema MechanoFusion. Processou-se o material com uma configuração de 20 % de energia durante 5 minutos. Posteriormente alimentaram-se 7,00 g deste pó no interior de um moinho a jacto de espiral AS50, configurou-se com uma pressão de injector de aproximadamente 7 horas e uma pressão de moagem de aproximadamente 5 bar. Recuperou-se o material resultante e registou-se como "9A".

Após a moagem, empurrou-se suavemente este pó através de um crivo metálico de 300 μπι com uma espátula. Registou-se este material como "9B".

Um número de blisters de folha foi preenchido com aproximadamente 2 mg das seguintes formulações de clobozam: 3A - sem moagem & sem material aditivo 4B - leucina & submetida a mecanofusão 5B - estearato de magnésio & submetido a mecanofusão 6C - leucina & submetida a co-moagem a jacto 7C - estearato de magnésio & submetido a co-moagem a jacto 8C - Aerocine & submetido a co-moagem a jacto 9B - Aerocine & submetido a mecanofusão.

Posteriormente submeteram-se estas formulações a expulsão desde um dispositivo Aspirair no interior de um NGI com uma taxa de fluxo de 60 1/m. Operou-se o Aspirair sob 2 condições para cada formulação: com uma reserva de 15 ml de ar e a 1,5 bar ou com uma reserva de 30 ml de ar a 0,5 bar.

Os detalhes completos dos resultados são anexados. Os Quadros 1, 2 e 3 a seguir sumarizam os resultados do teste do impactor. 41

Quadro 1

Formulação DM (mg) DE (mg) DPF (mg) (<5 μιη) DAMM 3A 0,5 bar 30 ml 2,04 1,12 0, 88 2,91 3A 1,5 bar 15 ml 1,92 1, 74 1,23 2,86 4B 0,5 bar 30 ml 1,84 1,48 0, 82 3,84 4B 1,5 bar 15 ml 1,80 1,56 0, 81 3,32 5B 0,5 bar 30 ml 1,84 1,53 1,17 2,34 5B 1,5 bar 15 ml 1,85 1,55 1, 12 2,22 6C 0,5 bar 30 ml 1,93 1,86 1,80 1, 73 1, 67 1, 62 2,11 2,11 6C 1,5 bar 15 ml 1,97 1,86 1, 67 2,07 6C 1,5 bar 15 ml (placas revestidas com silício) 1, 74 1,65 1, 46 2,03 7C 0,5 bar 30 ml 2,06 1,99 1, 87 1,97 7C 1,5 bar 15 ml 1,89 1, 78 1, 63 1,79 42 (continuação)

Formulação DM (mg) DE (mg) DPF (mg) (<5 gm) DAMM 8C 0,5 bar 30 ml 1,82 1, 73 1, 62 2,02 8C 1,5 bar 15 ml 1,81 1, 74 1,57 2,01 9B 0,5 bar 30 ml 1,88 1, 73 1, 04 3,48 9B 1,5 bar 15 ml 1,80 1,64 0, 94 3,12

Quadro 2

Formulação FPF (DM) % (<5 pm) FPF (DE) % (<5 um) FPF (DE) % (<3 um) FPF (DE) % (<2 um) FPF (DE) % (<Vm) 3A 0,5 bar 30 ml 43 78 49 32 17 3A 1,5 bar 15 ml 64 71 45 24 6 4B 0,5 bar 30 ml 45 55 28 15 7 4B 1,5 bar 15 ml 45 52 30 18 9 5B 0,5 bar 30 ml 64 77 54 42 30 5B 1,5 bar 15 ml 61 72 52 38 25 6C 0,5 bar 30 ml 87 87 93 94 77 76 44 44 CO σ'» 6C 1,5 bar 15 ml 85 90 73 44 10 43 (continuação)

Formulação FPF (DM) % (<5 um) FPF (DE) % (<5 um) FPF (DE) % (<3 um) FPF (DE) % (<2 um) FPF (DE) % (<Vm) 6C 1,5 bar 15 ml (placas revestidas com silício) 84 89 74 45 8 7C 0,5 bar 30 ml 91 94 79 50 14 7C 1,5 bar 15 ml 86 92 82 56 16 8C 0,5 bar 30 ml 89 93 79 48 12 8C 1,5 bar 15 ml 87 90 76 46 9 9B 0,5 bar 30 ml 55 60 34 24 15 9B 1,5 bar 15 ml 52 57 34 24 15

Quadro 3

Formulação *recuperação *garganta *blister *dispositivo 3A 0,5 bar 30 ml 102 % 3 % 1 % 43 % 3A 1,5 bar 15 ml 96 % 15 % 1 % 8 % 4B 0,5 bar 30 ml 97 % 15 % 7 % 12 % 4B 1,5 bar 15 ml 95 % 27 % 6 % 8 % 5B 0,5 bar 30 ml 97 % 7 % 13 % 4 % 44 (continuação)

Formulação ♦recuperação ♦garganta ♦blister ♦dispositivo 5B 1,5 bar 15 ml 98 % 14 % 12 % 4 % 6C 0,5 bar 30 ml 97 % 101 % 2 % 3 % 19-19-_L "o -L "o 6 % 5 % 6C 1,5 bar 15 ml 104 % 6 % 3 % 3 % 6C 1,5 bar 15 ml (placas revestidas com silício) 91 % 8 % 1 % 4 % 7C 0,5 bar 30 ml 110 % 2 % 1 % 3 % 7C 1,5 bar 15 ml 99 % 6 % 2 % 3 % 8C 0,5 bar 30 ml 99 % 3 % 1 % 4 % 8C 1,5 bar 15 ml 95 % 6 % 1 % 3 % 9B 0,5 bar 30 ml 96 % 16 % 2 % 7 % 9B 1,5 bar 15 ml 95 % 26 % 4 % 5 % A partir dos resultados pode ser observado que as formulações co-moídas a jacto exibiram FPF excepcionais quando se dispensaram desde um dispositivo inalador de pó seco activo. Os valores de FPF observados foram substancialmente melhores que os das formulações submetidas a mecanofusão e as formulações que não incluíram material aditivo. Esta melhora parecia ser maior devido à menor deposição na garganta, que foi menor que 8 % para as formulações co-moídas a jacto, em comparação com 15 % para 45 o fármaco puro até 27 % para as formulações submetidas a mecanofusão.

Também se testou a reprodutibilidade dos valores de FPF. Através da uniformidade da dose ao longo da vida para o candidato principal 6C, cuja preparação foi descrita anteriormente, testou-se por meio de expulsão de 30 doses, com as doses emitidas colhidas por meio de DUSA. No gráfico da Figura 8 são apresentados os resultados de uniformidade da dose ao longo da vida. O valor de DE médio foi de 1965 μg, com um DPR (desvio padrão relativo) de 2,8 %. Consequentemente, este material demonstrou uma excelente reprodutibilidade da dose ao largo da vida. As seguintes figuras proporcionam os resultados de tamanho de partícula avaliados por Malvern para estes materiais na forma de pó. As distribuições de tamanho de partícula indicam o nível de redução de tamanho obtido por meio de co-moagem.

Os resultados do teste de dispersão destes materiais na forma de pó são proporcionados nas Figuras IA a 7B. As distribuições de tamanho de partícula indicam tanto o nível de redução de tamanho obtido por meio de co-moagem como o nível de eficácia de dispersão a varias pressões. Os diagramas d(50) e d(97) proporcionam outra indicação desta dispersibilidade dos pós em função da pressão.

Os gráficos das Figuras IA a 7A mostram a distribuição de tamanho de partícula, com as quatro curvas reapresentando o pó submetido a co-moagem a jacto a diferentes pressões, a saber 2,0 bar, 1,0 bar, 0,5 bar e 0,1 bar. Os gráficos das Figuras 1B a 7B mostram o nível de eficácia de dispersão a diferentes pressões, em termos de d(50) e d(97).

As Figuras formulação "3A". IA e 1B sao os resultados do ensaio da As Figuras formulação "4B". 2A e 2B são os resultados do ensaio da 46

As Figuras formulação "5B". 3A e 3B são os resultados do ensaio da As Figuras formulação "6C". 4A e 24 são os resultados do ensaio da As Figuras formulação "7C". 5A e 5B são os resultados do ensaio da As Figuras formulação "8C". 6 A e 6B são os resultados do ensaio da As Figuras 7A e 7B são os resultados do ensaio da formulação "9B". A partir dos gráficos, pode ser visto que a formulação 5B exibiu muito a melhor dispersão.

Este grupo de testes de dispersibilidade mostra que os pós submetidos a mecanofusão dispersam mais facilmente a baixas pressões que o fármaco original, e que estearato de magnésio proporciona a melhor dispersão dentro destes, seguido de Aerocine e leucina. Não parece que nenhum dos pós submetidos a co-moagem a jacto dispersem mais facilmente neste teste que o fármaco original, não obstante, os tamanhos de partícula principais (d(50)) são reduzidos.

Comparação de formulações submetidas a co-moagem a jacto e mecanofusão (Apomorfina)

Com a finalidade de estabelecer o efeito da co-moagem a jacto em diferentes agentes activos, foram preparadas e testadas diferentes formulações de cloridrato de apomorfina com partículas portadoras finas (isto é, um sistema de 3 componentes). 19.0 g de lactose Sorbolac 400 e 1,0 g de L-leucina micronizada foram combinados no sistema de mecanofusão. O material foi processado com uma configuração de 20 % de potência durante 5 minutos, seguido de uma configuração de 80 % de potência durante 10 minutos. O material foi recuperado e registado como "2A". 15.0 g de cloridrato de apomorfina e 0,75 g de L- 47 leucina micronizada foram combinados no sistema de mecanofusão. 0 material foi processado com uma configuração de 20 % de potência durante 5 minutos, seguido de uma configuração de 80 % de potência durante 10 minutos. 0 material foi recuperado e registado como "2B". 2,1 g de "2B" mais 0,4 g de leucina micronizada foram misturados a mão num pilão e almofariz durante 2 minutos. 2,2 g de lactose micronizada foram adicionados e misturados durante outros 2 minutos. 5 g de lactose micronizada foram adicionados e misturados durante outros 2 minutos. Em seguida a mistura foi processada num moinho a jacto de espiral AS50 utilizando uma pressão de entrada de 7 bar e uma pressão de moagem de 5 bar, taxa de alimentação de 5 ml/min. Este pó foi empurrado suavemente através de um crivo de metal de 300 μπι com uma espátula. Este material foi registado como "10A". 1,5 g de "10A" foram combinados com 0,20 g de L-leucina micronizada e 3,5 g de lactose Sorbolac 400 a mão num pilão com espátula durante 10 minutos. Este pó foi empurrado suavemente através de um crivo de metal de 300 μιη com uma espátula. Este material foi registado como "10B". 9 g de HC1 de amorfina micronizada mais 1 g de leucina micronizada foram colocados no sistema de mecanofusão e foram processados a 20 % (1000 rpm) durante 5 minutos. Em seguida a mistura inicial foi processada no moinho a jacto de espiral AS50 utilizando uma pressão de entrada de 7 bar e uma pressão de moagem de 5 bar, taxa de alimentação de 5 ml/min. Este material foi registado como "11A".

Após a mistura, deixou-se este pó durante a noite, e em seguida foi empurrado suavemente através de um crivo de metal de 300 μπι por meio de agitação. Este material foi registado como "11B". 2 g de HC1 de apomorfina micronizados mais 0,5 g de leucina micronizada foram misturados a mão num pilão e almofariz durante 2 minutos. 2,5 g de lactose micronizada 48 foram adicionados e misturados durante outros 2 minutos. Em seguida 5 g de lactose micronizada foram adicionados e misturados durante outros 2 minutos. Em seguida esta mistura foi processada no moinho a jacto de espiral AS50 utilizando uma pressão de entrada de 7 bar e uma pressão de moagem de 5 bar, taxa de alimentação de 5 ml/min. Este pó foi empurrado suavemente através de um crivo de metal de 300 μπι com uma espátula. Este material foi registado como "12A". 16,5 g de Sorbolac 400 e 0,85 g de leucina micronizada foram colocados no sistema de mecanofusão e foram processados a 20 % (1000 rpm) durante 5 minutos e depois a 80 % (4000 rpm) durante 10 minutos. Este material foi registado como "13A". 0,5 g de HC1 de apomorfina micronizada mais 2,0 g de "13A" foram misturados a mão num pilão com espátula durante 10 minutos. Este pó foi empurrado suavemente através de um crivo metálico de 300 μπι com uma espátula. Este material foi registado como "13B".

Um número de blisters foi preenchido com aproximadamente 2 mg das seguintes formulações: 10A - 20 % de HC1 de apomorfina, 5 % de 1-leucina, 75 % de lactose micronizada (submetida a co-moagem a jacto) 10C - 26,2 % de HC1 de apomorfina, 5 % de 1-leucina, 68,7 % de sorbolac (geométrica) 11B - 95 % de HC1 de apomorfina, 1 % de 1-leucina (submetida a co-moagem a jacto) 12A - 20 % de HC1 de apomorfina, 5 % de 1-leucina, 75 % de lactose micronizada (todo submetido a co-moagem a jacto) 13B - 20 % de HC1 de apomorfina, 5 % de 1-leucina, 75 % de Sorbolac 400 (leucina & Sorbolac submetidos a mecanofusão).

Posteriormente foram expulsos num dispositivo Aspirair no interior de um NGI a uma taxa de fluxo de 60 1/m. O 49

Aspirair foi operado com um reservatório de 15 ml a 1,5 bar. Cada teste in vitro foi realizado uma vez para a avaliação, e depois repetiram-se os candidatos seleccionados. Também se repetiram outros candidatos em AC1 a 60 1/min.

Quadro 4

Formulação DM (pg) DE (pg) DPF (pg) (<5 um) DAMM 10A 384 356 329 1,78 13B 359 327 200 1,54 (1793) (1635) (1000) 10C 523 492 374 1,63 11B 1891 1680 1614 1,36 1882 1622 1551 1, 44 1941 1669 1601 1, 49 Ave. 1905 1657 1589 1, 43 DP 32 31 33 0, 07 DPR 1,7 1,9 2,1 4,6 11B 1895 1559 1514 1,58 1895 1549 1485 1,62 1923 1565 1504 1,62 ACI Ave. 1904 1558 1501 1,61 DP 16 8 15 0,02 DPR 1 1 1 1 12A 414 387 363 1,63 410 387 363 1,66 406 378 355 1,68 Ave. 410 384 360 1,66 DP 4 5 5 0,03 DPR 1 1 1 2 Total ave. 2050 1920 1800 12A 395 365 341 1, 80 50 (continuação)

Formulação DM (pg) DE (pg) DPF (pg) (<5 pm) DAMM 411 385 360 1, 85 400 370 349 1, 84 ACI Ave. 402 373 350 1, 83 DP 8 10 10 0, 04 DPR 2 3 3 2 Total ave. 2011 1866 1750

Quadro 5

Formulação 2 mg, 1,5 bar 15 ml reservatório 60 1/min FPF (DM) % (<5 um) FPF (DE) % (<5 um) FPF (DE) % (<31 u®) FPF (DE) % (<2 u®) FPF (DE) % (<Vm) 10A 86 93 87 60 13 13B 56 61 52 42 19 10C 72 76 67 51 16 11B 85 96 95 81 24 82 96 93 77 22 82 96 92 74 20 Ave. 83 96 93 77 22 DP 0 1,5 3,5 2 DPR 0 1,6 4,5 9, 1 11B 80 97 94 74 14 78 96 93 70 14 78 96 94 72 12 ACI Ave. 79 96 94 72 13 DP 1 1 2 1 DPR 1 1 3 9 51 (continuação) Formulação FPF (DM) % FPF (DE) % FPF (DE) % FPF (DE) % FPF (DE) % 2 mg, 1,5 (<5 um) (<5 um) (<31 u®) (<2 u®) (<Vm) bar 15 ml reservatório 60 1/min 12A 88 94 89 68 13 89 94 89 66 12 87 94 88 64 12 Ave. 88 94 89 66 12 DP 0 1 2 1 DPR 0 1 3 5 12A 86 94 85 57 9 88 93 84 55 8 87 94 85 56 8 ACI Ave . 87 94 85 56 8 DP 1 1 1 1 DPR 1 1 2 7

Quadro 6

Formulação 2 mg, 1,5 bar 15 ml reservatório 60 1/min Recuperação Garganta Blister Dispositivo 10A 96 % 5 % 0,3 % 7 % 13B 94 % 29 % 3 % 6 % 10C 100 % 16 % 2 % 4 % 11B 101 % 2 % 0,6 % 10 % 99 % 2 % 0,2 % 14 % 102 % 2 % 0,3 % 14 % Ave. 101 % 2 % 0,4% 13 % DP 1,5 0 0,2 2,3 DPR 1,5 0 57 18 52 (continuação)

Formulação 2 mg, 1,5 bar 15 ml reservatório 60 1/min Recuperação Garganta Blister Dispositivo 11B 100 % 1 % 0,5 % 17 % 100 % 2 % 0, 1 % 18 % 101 % 2 % 0,4% 18 % ACI Ave. 100 % 2 % 0,3 % 18 % DP 1 1 0, 2 1 DPR 1 35 62 3 12A 109 % 4 % 0,3 % 6 % 108 % 4 % 0,2 % 6 % 107 % 4 % 0,02 % 7 % Ave. 108 4 % 0, 2 6 % DP 1 0 0,1 1 DPR 1 0 82 9 12A 104 % 3 % 0,4 % 7 % 108 % 4 % 0,2 % 6 % 105 % 2 % 0, 4 % 7 % ACI Ave. 106 % 3 % 0,3 7 % DP 2 1 0,1 1 DPR 2 33 35 9

Mais uma vez, as formulações co-moídas a jacto exibiram FPF excepcionais quando é dispensado utilizando um dispositivo inalador de pó seco activo. A melhora parece ser em grande parte devido à reduzida deposição na garganta que foi inferior a 5 %, em comparação com o valor de entre 16 e 29 % para as formulações submetidas a mecanofusão. "12A" foi produzido como repetição de "10A", mas excluindo a pré-mistura submetida a mecanofusão (para mostrar que não foi necessário). A reprodutibilidade dos FPF obtidos com a formulação 53 12Α foi testada, cuja preparação é descrita a seguir.

Um número de blisters de folha foi preenchido com aproximadamente 2 mg de formulação 12A. Foi testada a uniformidade de dose ao longo da vida por meio de expulsão de 30 doses, com as doses emitidas a serem colhidas por DUSA. O gráfico da Figura 2 mostra os resultados de uniformidade de dose ao longo da vida. O DP médio foi de 389 μg, com um DPR de 6, 1 % e a administração ao longo da vida desta formulação de fármaco-lactose foi muito boa.

Com a finalidade de investigar a causa das diferenças inesperadas entre as formulações submetidas a co-moagem e as preparadas por meio de mecanofusão, as formulações "11B", "ÍOA" e "2C" foram expulsas num Aspirair e registaram-se a pluma e o comportamento de vórtice num video digital. As imagens foram estudadas à vista das diferenças anteriores na deposição na garganta. O video do comportamento da pluma indicou uma diferença entre as formulações submetidas a co-moagem a jacto e as formulações submetidas a mecanofusão. As formulações submetidas a mecanofusão mostraram um bolus altamente concentrado que se movia rapidamente na parte frontal do jacto de ar. Parecia que a maioria do pó tinha sido emitido após aproximadamente 40 ms. As formulações submetidas a co-moagem a jacto mostraram uma maior dispersão da pluma. A frente da pluma move-se a uma velocidade similar, mas a frente é menos concentrada, parece que diminui a velocidade mais rapidamente e o pó é emitido durante um tempo consideravelmente maior (isto é, > 200 ms). 0 video do vórtice mostrou que os pós submetidos a mecanofusão penetraram no vórtex em 10 ms, enquanto as formulações submetidas a co-moagem a jacto levaram pelo menos 30 ms. De maneira similar, parece que os pós submetidos a mecanofusão sairam mais rapidamente do 54 vórtice, com os materiais submetidos a co-moagem formando uma névoa mais prolongada do vórtice. 0 comportamento observado dos materiais co-moidos a jacto foi descrito como uma tendência crescente à adesão, mas posteriormente escorre desde o interior do vórtice.

As distribuições do tamanho de partícula das matérias-primas e as formulações seleccionadas foram determinadas por meio de um classificador de tamanho de partícula de

Malvern, por meio de um Dispersador de pó seco Scirroco. Os dados são resumidos nos gráficos das Figuras 3 a 10. A Figura 3 mostra a distribuição de tamanho de partícula da lactose micronizada de matéria-prima. A Figura 4 mostra a distribuição de tamanho de partícula da apomorfina de matéria-prima. A Figura 5 mostra a distribuição de tamanho de partícula de clobozam de matéria-prima. A Figura 6 mostra a distribuição de tamanho de partícula da formulação de clobozam que compreende 95 % de clobozam e 5 % de estearato de magnésio submetido a mecanofusão. A Figura 7 mostra a distribuição de tamanho de partícula da formulação de clobozam que compreende 95 % de clobozam e 5 % de Aerocine submetido a co-moagem a jacto. A Figura 8 mostra a distribuição de tamanho de partícula da formulação de clobozam que compreende 95 % de clobozam e 5 % de leucina submetida a co-moagem a jacto. A Figura 9 mostra a distribuição de tamanho de partícula da formulação de apomorfina que compreende 75 % de latosa, 20 % de apomorfina e 5 % de leucina submetida a co-moagem a jacto.

Finalmente, a figura 10 também mostra a distribuição de tamanho de partícula da formulação de apomorfina que compreende 75 % de lactose, 20 % de apomorfina e 5 % de leucina submetida a co-moagem a jacto.

Quando clobozam é co-moído a jacto com um material 55 aditivo, observa-se uma importante diminuição do tamanho de partícula. Isto não é observado para a formulação de clobozam submetida a mecanofusão no presente documento.

Com os materiais de apomorfina-lactose submetidos a co-moagem, a distribuição de tamanho é reduzida (d(50) 1,8 a 1,6), quando se compara com a distribuição de tamanho de partícula da lactose micronizada que compreende 75 % da composição. No entanto, a redução de tamanho não é detectável com respeito à apomorfina pura, embora deva ser observado que esta compreende unicamente 20 % da composição em pó.

Os dados in vitro confirmam que, de maneira surpreendente, a mecanofusão das partículas activadas aumentou a deposição na garganta substancialmente. A mecanofusão tinha sido associada previamente à melhoria da capacidade de dispersão de um dispositivo passivo, e reduziu a deposição na garganta. Neste caso, a mecanofusão com estearato de magnésio leva a um deposição na garganta ligeiramente menor que a mecanofusão com leucina. A deposição na garganta parece especialmente elevada para as formulações submetidas a mecanofusão que contêm leucina. Especula-se que isto poderia ser devido ao efeito aglomerante durante a mecanofusão específica de leucina e não de estearato de magnésio, ou a um efeito electrostático específico da leucina.

No entanto, de maneira surpreendente a co-moagem a jacto produz materiais que, em comparação, proporcionam uma baixa deposição na garganta, baixa deposição no dispositivo e uma excelente dispersão desde o dispositivo activo. Esta co-moagem a jacto produz também uma redução de tamanho adicional considerável, por exemplo mudanças de d(50) desde aproximadamente 2,6 μπι até aproximadamente 1 μιη para clobozam. Quando estes factores são combinados, obtém-se um rendimento de formação de aerossol notável a partir dos testes in vitro. FPF (DE) são de 90 a 96 %. Este desempenho 56 excelente foi obtido para leucina, Aerocine e estearato de magnésio, e para 3 formulações diferentes, incluindo 2 agentes activos diferentes, com ou sem diluente de lactose. A consequência disto é conseguir uma deposição orofaringea muito pequena no paciente, tipicamente de aproximadamente 5 %. Como a deposição tanto na garganta como nas vias respiratórias altas (que corresponde à garganta do impactador e às etapas superiores do impactador) são reduzidas ao mínimo, isto leva a um componente minimizado palatável, e a uma fracção minimizada administrada ao tracto GI. Isto corresponde a uma redução de 4 vezes em comparação com formulações que não contêm material aditivo.

Observa-se que os materiais submetidos a co-moagem a jacto eram altamente aglomerados, ao contrário que as misturas submetidas a mecanofusão, que se pareciam mais como pós que fluem livremente.

Os estudos sugerem que a diferença entre o desempenho das composições submetidas a co-moagem a jacto e a mecanofusão é mais evidente quando as formulações são dispensadas utilizando um dispositivo activo, tal como Aspirair. 0 vídeo do comportamento da pluma proporcionou alguma indicação da razão para as diferenças entre as formulações submetidas a co-moagem a jacto e as formulações submetidas a mecanofusão. As formulações submetidas a mecanofusão mostraram um bolus curto rápido, enquanto as formulações submetidas a co-moagem a jacto mostraram uma pluma mais estendida. Parece que as propriedades de fluxo "melhoradas" dos pós submetidos a mecanofusão explicam seu pior desempenho de Aspirair. Parece ser benéfico reter uma certa quantidade de pó no interior do dispositivo, o que permite a formação de uma pluma menos densa e estendida.

Estas observações de vídeo sugerem que a diferença de deposição na garganta está relacionada com o tempo de vida do pó dentro do vórtice, com um tempo de vida mais longo 57 proporcionando uma menor deposição na garganta. A menor concentração de aerossol na parte frontal da pluma, o menor momento da pluma de aerossol (com menor densidade de névoa e menor tamanho de partícula) e a maior oportunidade de desaglomeração são os possíveis contribuintes a esta melhoria. Também existe mais material na última parte mais lenta da pluma. Além disso, parece que uma menor densidade de potência no ciclone leva a uma melhor dispersão.

Especula-se com que o facto de que as formulações em pó sejam difíceis de extrair do blister realmente melhora suas características de administração. Diminui a velocidade da extracção do pó e assim as partículas activas viajam de forma mais lenta quando são expelidas desde o dispositivo de dispensação. Isto significa que as partículas activas não viajam na parte frontal da pluma de pó criado quando o dispositivo é accionado e isto significa que é significativamente menos provável que as partículas activas impactem com a garganta do utilizador. Ao invés disso, acredita-se que as partículas activas estão mais atrás na pluma, o que permite que sejam inaladas e administradas aos pulmões. Naturalmente, demasiada retenção do blister será indesejável, já que resultará em agente activo permanecendo no dispositivo após o accionamento.

Em geral, a co-moagem das partículas activas com partículas de aditivo proporcionou uma retenção no dispositivo/blister reduzida em comparação com as formulações preparadas sem partículas de aditivo. Foi visto que a mecanofusão proporciona uma retenção no blister significativamente maior que a co-moagem a jacto. A pior retenção no blister foi observada para o clobozam submetido a mecanofusão com estearato de magnésio (13 %). Isto parece estar relacionado com a natureza de pó fino de ditas formulações. Os pós submetidos a mecanofusão se espalham e fluem mais facilmente, o que facilita graus maiores de contacto com as superfícies no contacto com o pó bruto. No 58 entanto, os pós submetidos a co-moagem se aglomeram de maneira pesada, de modo que reduz-se muito o contacto com as superfícies, os resíduos de pó fino são também muito menos. Também parece que para clobozam, a retenção do dispositivo é maior para os pós submetidos a mecanofusão que para os submetidos a co-moagem. No entanto, parece que a retenção no dispositivo de HC1 de apomorfina submetida a co-moagem a jacto com leucina é notavelmente alta, a 13 %. Não parece que a retenção no dispositivo e no blister sejam substancialmente diferentes entre os testes de 0,5 e 1,5 bar, excepto para o caso de clobozam puro inalterado, onde a retenção no dispositivo alcança 50 % para o teste de 0,5 bar. A tendência da formulação em pó a aderir-se ao blister pode ser solucionada nos dispositivos activos, em que se cria uma quantidade significativa de turbulência dentro do blister quando o dispositivo é accionado. No entanto, este não é o caso do dispositivo passivo. Portanto, a tendência de uma formulação a aderir-se no blister terá um efeito prejudicial sobre o desempenho de um pó administrado utilizando um dispositivo passivo. Isto é, devido a que as partículas activas de pó administrado por um dispositivo passivo não se movem tão rapidamente como no caso de ser dispersas por um dispositivo activo, o problema da deposição na garganta (normalmente um resultado das partículas activas que viajam na parte frontal da pluma) não é tão grande. Deste modo, está claro que é necessário adaptar as propriedades das partículas activas ao tipo de dispositivo utilizado para administrar o pó.

Os testes foram levados a cabo com a finalidade de comparar a FPF obtida quando as composições submetidas a co-moagem são dispensadas utilizando dispositivos passivos e activos. As experiências utilizaram um modelo de lactose expulsa num TSI. Os resultados foram os seguintes. 59

Quadro 7

Formulação FPF (DE) % FPF (DM) % (Ciclohaler) FPF (DM) % (Aspirair) Lactose micronizada 32 18 - Com 5 % de estearato de magnésio (MgSt) num misturador convencional 35 32 27 5 % de MgSt submetido a moagem a jacto a 2 bar 68 53 62 5 % de MgSt submetido a moagem a jacto a 7 bar 52 39 72 5 % de MgSt submetido a mecanofusão 69 57 49

Isto mostra que o material submetido a moagem a jacto que foi submetido a co-moagem a jacto a baixa pressão é melhor nos dispositivos passivos, enquanto os materiais submetidos a moagem a jacto a pressão elevada têm melhor desempenho nos dispositivos activos tais como Aspirair. Formulações de cloridrato de clomipramina submetidas a co-moagem a jacto em Aspirair

Cloridrato de clomipramina foi obtido na forma de pó. Foram utilizados agentes de controlo de força de leucina e estearato de magnésio.

Doze formulações foram produzidas a partir do pó original, utilizando um moinho a jacto AS50. 0 fármaco puro foi passado através do moinho ou a mistura de fármacos com 5 % em peso/peso de um agente de controlo adicionado. 0 moinho foi utilizado com um intervalo de parâmetros. 60

Principalmente, estes foram a pressão de ar de injector, a pressão de ar de moagem e a taxa de fluxo de alimentação de pó.

Formulação 14: O cloridrato de clomipramina puro foi passado através do micronizador três vezes, cada uma das vezes com uma pressão de ar de injector de 8 bar, uma pressão de ar de moagem de 1,5 bar e uma taxa de alimentação de pó de ~ 1 g/min. A medição de tamanho de partícula de Malvern (pó seco) deu um d(50) de 1,2 μιτι.

Formulação 15: a formulação 14 foi misturada numalmofariz com espátula com 1-leucina 5 % micronizada. Esta mistura foi ainda micronizada com uma pressão de ar de injector de 8 bar, uma pressão de ar de moagem de 1,5 bar e uma taxa de alimentação de pó de ~ 1 g/min. A medição de tamanho de partícula de Malvern (pó seco) deu um d(50) de 1,2 μπι.

Formulação 16: 0 cloridrato de clomipramina puro foi micronizado com uma pressão de ar de injector de 7 bar, uma pressão de ar de moagem de 5 bar e uma taxa de alimentação de pó de ~ 10 g/min. A medição de tamanho de partícula de Malvern (pó seco) deu um d(50) de 1,0 μπι.

Formulação 17: 0 cloridrato de clomipramina puro foi micronizado com uma pressão de ar de injector de 7 bar, uma pressão de ar de moagem de 5 bar e uma taxa de alimentação de pó de ~ 10 g/min. 0 cloridrato de clomipramina micronizado foi pré-misturado num almofariz com uma espátula com 1-leucina 5 % micronizada. Em seguida esta mistura foi micronizada com uma pressão de ar de injector de 7 bar, uma pressão de ar de moagem de 5 bar e uma taxa de fluxo de pó de ~ 10 g/min. A medição de tamanho de partícula de Malvern (pó seco) deu um d(50) de 0,95 μπι.

Formulação 18: O cloridrato de clomipramina puro foi pré-misturado num almofariz com uma espátula com 5 % de estearato de magnésio. Esta mistura foi micronizada com uma pressão de ar de injector de 7 bar, uma pressão de ar de 61 moagem de 5 bar e uma taxa de alimentação de pó de ~ 10 g/min. A medição de tamanho de partícula de Malvern (pó seco) deu um d (50) de 0,95 μπι.

Formulação 19: O cloridrato de clomipramina puro foi micronizado com uma pressão de ar de injector de 7 bar, uma pressão de ar de moagem de 1 bar e uma taxa de alimentação de pó de ~ 1 g/min. A medição de tamanho de partícula de Malvern (pó seco) deu um d(50) de 1,8 μπι.

Em seguida, este cloridrato de clomipramina pré-micronizado foi misturado num almofariz com uma espátula com 5 % de 1-leucina micronizada. Depois esta mistura foi micronizada com uma pressão de ar de injector de 7 bar, uma pressão de ar de moagem de 1 bar e uma taxa de alimentação de ~ 1 g/min. A medição de tamanho de partícula de Malvern (pó seco) deu um d(50) de 1,38 μπι.

Formulação 20: 0 cloridrato de clomipramina puro foi micronizado com uma pressão de ar de injector de 7 bar, uma pressão de ar de moagem de 1 bar e uma taxa de alimentação de pó de ~ 10 g/min. A medição de tamanho de partícula de Malvern (pó seco) deu um d(50) de 3,5 μπι.

Em seguida, este cloridrato de clomipramina pré-micronizado foi misturado num almofariz com uma espátula com 5 % de 1-leucina micronizada. Depois esta mistura foi micronizada com uma pressão de ar de injector de 7 bar, uma pressão de ar de moagem de 1 bar e uma taxa de alimentação de ~ 10 g/min. A medição de tamanho de partícula de Malvern (pó seco) deu um d(50) de 2,0 μπι.

Formulação 21: 0 cloridrato de clomipramina puro foi micronizado com uma pressão de ar de injector de 7 bar, uma pressão de ar de moagem de 3 bar e uma taxa de alimentação de pó de ~ 1 g/min. A medição de tamanho de partícula de Malvern (pó seco) deu um d(50) de 1,2 μπι. Em seguida, este cloridrato de clomipramina pré-micronizado foi misturado num almofariz com uma espátula com 5 % de 1-leucina micronizada. Depois esta mistura foi micronizada com uma 62 pressão de ar de injector de 7 bar, uma pressão de ar de moagem de 3 bar e uma taxa de alimentação de ~ 1 g/min. A medição de tamanho de partícula de Malvern (pó seco) deu um d ( 5 0 ) de 0,99 μπι.

Formulação 22: O cloridrato de clomipramina puro foi micronizado com uma pressão de ar de injector de 7 bar, uma pressão de ar de moagem de 3 bar e uma taxa de alimentação de pó de ~ 10 g/min. A medição de tamanho de partícula de Malvern (pó seco) deu um d(50) de 1,6 μιη.

Em seguida, este cloridrato de clomipramina pré-micronizado foi misturado num almofariz com uma espátula com 5 % de 1-leucina micronizada. Depois esta mistura foi micronizada com uma pressão de ar de injector de 7 bar, uma pressão de ar de moagem de 3 bar e uma taxa de alimentação de ~ 10 g/min. A medição de tamanho de partícula de Malvern (pó seco) deu um d(50) de 1,1 μπι.

Formulação 23: O cloridrato de clomipramina foi pré-misturado num almofariz com uma espátula com 5 % de 1-leucina micronizada. Depois esta mistura foi micronizada com uma pressão de ar de injector de 7 bar, uma pressão de ar de moagem de 5 bar e uma taxa de alimentação de ~ 10 g/min. A medição de tamanho de partícula de Malvern (pó seco) deu um d (50) de 1,8 μπι.

Formulação 24: O cloridrato de clomipramina puro foi micronizado com uma pressão de ar de injector de 7 bar, uma pressão de ar de moagem de 5 bar e uma taxa de alimentação de pó de ~ 10 g/min.

Em seguida, este cloridrato de clomipramina pré-micronizado foi misturado num almofariz com uma espátula com 5 % de estearato de magnésio. Depois esta mistura foi micronizada com uma pressão de ar de injector de 7 bar, uma pressão de ar de moagem de 1 bar e uma taxa de alimentação de ~ 10 g/min. A medição de tamanho de partícula de Malvern (pó seco) deu um d(50) de 1,38 μπι.

Formulação 25: em seguida a formulação 24 foi 63 processada no Hosokawa MechanoFusion Minikit com 1 mm de espaço de compressão durante 10 minutos. A medição de tamanho de partícula de Malvern (pó seco) deu um d (50) de 1,39 μπι.

Distribuições de tamanho de partícula

As distribuições de tamanho de partícula de Malvern mostram que o cloridrato de clomipramina micronizou de maneira muito fácil até tamanhos de partícula pequenos. Por exemplo, a Formulação 16 micronizou até 1,0 μπι num passo a uma pressão de moagem relativamente elevada de 5 bar e uma taxa de fluxo de pó mais elevada de 10 g/min.

Reduzindo a pressão de moagem, por exemplo até 1 bar como no caso do pó provisório da Formulação 19, resultou em partículas maiores (d(50) ~ 1,8 μπι) . Uma pressão de moagem intermediária (3 bar) deu uma distribuição de tamanho de partícula intermediário de (d(50) ~ 1,2 μπι como para o caso do pó provisório da Formulação 21).

De maneira similar, aumentar o taxa de fluxo de alimentação de pó, por exemplo de 1 a 10 g/min, resultou em partículas maiores, como pode ser visto comparando os d(50) das Formulações 19 e 20.

Parecer que a adição de um material aditivo, por exemplo, leucina como no caso da Formulação 23, reduz a eficácia de moagem. No entanto, esta mudança pode ter sido causada pela melhoria concomitante de fluidez do pó de fármaco original que leva a um aumento pequeno, mas importante, da taxa de alimentação de pó ao interior do moinho. Observou-se em outros estudos que a eficácia de moagem foi sensível a esta taxa de alimentação de pó, de maneira crescente, quando aumentou acima de 10 g/min. A partir desta série de exemplos, parece possível, para desenhar os parâmetros de moagem para seleccionar um d(50) particular. Por exemplo, um d(50) de ~ 1,4 poderia ser obtido ou por meio de moagem repetida a baixa pressão e taxa de alimentação baixa (Formulação 19) ou por meio de 64 mistura de moagem a pressão maior e menor a um valor de taxa de alimentação maior (Formulação 25).

Comportamento de dispersão de Aspirair

Aproximadamente 2 mg de cada formulação foram carregados depois e vedados no interior de um blister de folha. Em seguida isto foi expulso desde um dispositivo de Aspirair no interior de um Next Generation Impactor com um fluxo de ar ajustado a 60 1/min. Os dados de desempenho são resumidos no Quadro 8, 9 e 10.

Quadro 8

Formulação DM (mg) DE (mg) DPF (mg) DAMM 14 (fármaco puro, submetido a moagem a jacto a 8/1,5 bar) 1,64 1,19 1, 05 1,53 15 (5 % de leucina, submetido a moagem a jacto a 8/1,5 bar) 1,55 1,32 1, 19 1,68 16 (fármaco puro, submetido a moagem a jacto a 7/5 bar) 2, 414 1,832 1, 493 1, 80 17 (5 % de leucina, submetido a moagem a jacto a 7/5 bar) 2, 120 1,624 1, 474 1,52 18 (5 % de MgSt, submetido a moagem a jacto a 7/5 bar) 1, 737 1,519 1, 390 1, 44 19 (5 % de leucina, submetido a moagem a jacto a 7/1 bar) 2, 031 1,839 1, 550 1,90 20 (5 % de leucina, submetido a moagem a jacto a 7/1 bar) 1, 821 1,685 1, 071 2, 44 65 (continuação)

Formulação DM (mg) DE (mg) DPF (mg) DAMM 21 (5 % de leucina, submetido a moagem a jacto a 7/3 bar) 1, 846 1,523 1, 437 1,61 22 (5 % de leucina, submetido a moagem a jacto a 7/3 bar) 2,213 1,940 1, 733 1, 72 23 (5 % de leucina, passo único a 7/5 bar) 1,696 1,557 1, 147 2, 13 24 (5 % de MgSt, submetido a moagem a jacto a 7/5 bar & submetido a mecanofusão) 1, 743 1,542 1,274 1, 82 25 (5 % de MgSt, submetido a moagem a jacto a 7/5 bar) 1,677 1,570 1,351 1, 72

Quadro 9

Formulação FPF % (< 5 Mm) FPF % (< 3 Mm) FPF % (< 2 Mm) FPF % (< i μη) 14 (fármaco puro, submetido a moagem a jacto a 8/1,5 bar) 00 00 83 65 21 15 (5 % de leucina, submetido a moagem a jacto a 8/1,5 bar) 90 82 60 17 (continuação)

Formulação FPF % (< 5 Mm) FPF % (< 3 Mm) FPF % (< 2 Mm) FPF % (< i Mm) 16 (fármaco puro, submetido a moagem a jacto a 7/5 bar) 82 71 51 14 17 (5 % de leucina, submetido a moagem a jacto a 7/5 bar) 91 85 68 21 18 (5 % de MgSt, submetido a moagem a jacto a 7/5 bar) 91 90 73 20 19 (5 % de leucina, submetido a moagem a jacto a 7/1 bar) 84 74 48 10 20 (5 % de leucina, submetido a moagem a jacto a 7/1 bar) 64 46 28 6 21 (5 % de leucina, submetido a moagem a jacto a 7/3 bar) 94 88 67 14 22 (5 % de leucina, submetido a moagem a jacto a 7/3 bar) 89 80 56 14 23 (5 % de leucina, passo único a 7/5 bar) 74 57 37 9 67 (continuação)

Formulação FPF % (< 5 Mm) FPF % (< 3 Mm) FPF % (< 2 Mm) FPF % (< i Mm) 24 (5 % de MgSt, submetido a moagem a jacto a 7/5 bar & submetido a mecanofusão) 83 68 47 15 25 (5 % de MgSt, submetido a moagem a jacto a 7/5 bar) 86 74 53 21

Quadro 10

Formulação O, ~o recuperação O, ~o garganta O, ~o blister O, ~o dispositivo 14 (fármaco puro, submetido a moagem a jacto a 8/1,5 bar) 82 8 1 26 15 (5 % de leucina, submetido a moagem a jacto a 8/1,5 bar) 81 7 0 15 16 (fármaco puro, submetido a moagem a jacto a 7/5 bar) 121 10 3 21 17 (5 % de leucina, submetido a moagem a jacto a 7/5 bar) 106 5 1 23 68 (continuação)

Formulação Q. Ό recuperação Q. Ό garganta Q. Ό blister Q. Ό dispositivo 18 (5 % de MgSt, submetido a moagem a jacto a 7/5 bar) 91 6 0 12 19 (5 % de leucina, submetido a moagem a jacto a 7/1 bar) 107 10,6 1,3 8,2 20 (5 % de leucina, submetido a moagem a jacto a 7/1 bar) 96 24 1,3 6,1 21 (5 % de leucina, submetido a moagem a jacto a 7/3 bar) 97 3 0,6 16,9 22 (5 % de leucina, submetido a moagem a jacto a 7/3 bar) 116 7 0,6 16,9 23 (5 % de 87 18 2 6 69 (continuação)

Formulação % recuperação % garganta % blister % dispositivo leucina, passo único a 7/5 bar) 24 (5 % de MgSt, submetido a moagem a jacto a 7/5 bar & submetido a mecanofusão) 92 14 1 10 25 (5 % de MgSt, submetido a moagem a jacto a 7/5 bar) 87 10 1 6

Parece que a retenção do dispositivo foi alta (acima de 20 %) quando o fármaco puro foi utilizado, e especialmente aumentou com tamanhos de partícula pequenos (especialmente 1 μιη e abaixo) : por exemplo as Formulações 14 e 16 tiveram uma retenção de fármaco elevada. A retenção do dispositivo foi menor com a utilização de estearato de magnésio, por exemplo, como no caso da Formulação 18, em que a retenção foi de 12 % a pesar de um d(50) de 0,95 μιη. Também foi reduzida a retenção do dispositivo abaixo de 20 % quando se usou leucina em combinação com um tamanho de partícula acima de 1 μιη, por exemplo com a Formulação 22.

Foi reduzida proporcionalmente a deposição na garganta à medida que foi reduzido o tamanho de partícula. Ocorre uma elevada deposição na garganta (> 20 %) com um tamanho de partícula d (50) > 2 μιη: por exemplo com a Formulação 20. Observou-se uma deposição na garganta abaixo de 10 % para 70 tamanhos de partícula abaixo de 1 μπι. O comportamento inercial reduzido das partículas pequenas pode contribuir bem a esta apreciação. No entanto, como foi comentado anteriormente, a retenção no dispositivo tendeu a ser maior para as ditas partículas pequenas.

Argumenta-se que à medida que foi reduzida o tamanho de partícula, uma maior adesividade e coesividade levam a uma maior retenção no dispositivo. Esta adesividade e coesividade podem ser reduzidas e além disso a retenção no dispositivo por meio da adição de agentes de controlo de força, unidos à superfície de partículas do fármaco (ou às superfícies do fármaco e partículas de excipiente, como for apropriado). Como foi argumentando anteriormente para os exemplos de clobozam e apomorfina e demostrado pelo estudo de vídeo, acredita-se que em Aspirair é desejável um nível de adesividade e coesividade com a finalidade de prolongar a vida útil no vórtice, dando lugar a uma pluma mais lento, mas a adesividade e a coesividade não deveriam ser tão elevadas que tenham como resultado uma retenção no dispositivo elevada. Por conseguinte, é requerido um equilíbrio de tamanho de partícula, adesividade e coesividade com a finalidade de conseguir um comportamento apropriado em Aspirair. Os exemplos incluídos no presente documento indicam o modo em que pode ser conseguido o dito equilíbrio. Este equilíbrio pode requerer a modificação para cada característica particular diferente do material.

Parece que a moagem de etapa única com um agente de controlo de força é eficaz em alguns exemplos tais como na Formulação 18. O processamento de multi-etapas pode ser mais eficaz, por exemplo, no caso de que se seleccionem condições para conseguir efeitos particularmente desejáveis. Por exemplo, pode ser utilizada uma primeira etapa de moagem de alta pressão do fármaco puro para produzir a distribuição de tamanho requerido (isto é, ~ 1,4 |lm) e uma segunda etapa de co-moagem de baixa pressão 71 utilizada para misturar o agente de controlo de força, em que pode ser conseguida uma mistura melhor sem moagem e com uma segregação reduzida dos componentes do moinho. Isto é observado na Formulação 25, em que se consegue uma combinação tanto de deposição na garganta relativamente baixa como de retenção no dispositivo baixa.

Os resultados da moagem a jacto de heparina com um ACF são indicados a seguir.

Quadro 11

Formulação d (10) d (50) d (6 0) d (90) DPF < 5 μιη Heparina moída com jacto + leucina (lx) 0,85 3,4 4,2 8, 8 20, 4 Heparina moída com jacto + leucina (2x) 0,95 3,5 4,1 7,0 37, 1 Heparina moída com jacto + leucina (3x) 1,1 2, 8 3,3 5, 5 41, 0 Heparina pura moída com jacto (2x) 7,0

Moeu-se a jacto de ar a combinação de heparina e leucina (95:5) utilizando um moinho AS50 Hosokawa Micron. Passou-se o material até três vezes através do moinho. Posteriormente, encheram-se as cápsulas com o pó a 20 mg, e posteriormente expulsou-se desde um Monohaler ao interior de um dispositivo de impacto para dar uma FPF (DM) resultante. Também se analisou o pó por meio de um dispositivo de classificação de tamanho de partícula de Malvern, e os resultados são sumarizados no quadro. Moeu-se a jacto de ar a heparina com duas passagens e deu uma FPF 72 (DM) de unicamente 7 %. A quantidade óptima de material aditivo depende unicamente da composição quimica e de outras propriedades do material aditivo e da natureza do material activo e/ou do material de excipiente, se estiver presente. Em geral, a quantidade de material aditivo nas partículas activas compostas não é mais que 60 % em peso, com base no peso do material activo e qualquer material de excipiente. No entanto, acredita-se que para a maioria dos materiais aditivos a quantidade de material aditivo deve estar dentro do intervalo de 40 % a 0,25 %, preferentemente de 30 % a 0,5 %, mais preferentemente de 20 % a 2 %, com base no peso do material aditivo e do material activo objecto de moagem. Em geral, a quantidade de material aditivo é como mínimo de 0,01 % em peso com base no peso do material activo.

Existem claramente muitos desenhos diferentes de moinhos a jacto e qualquer um destes pode ser utilizado na presente invenção. Por exemplo, além do moinho a jacto AS50 Spiral e MC50 Hosakawa Micron utilizados nas experiências comentadas anteriormente, também podem ser utilizados outros moinhos a jacto de espiral, moinhos a jacto plano ou moinhos a jacto de leito fluido oposto. A taxa de fluxo dos moinhos a jacto depende do seu tamanho. Os moinhos a jacto de espiral pequenos utilizam uma taxa de fluxo de, por exemplo, 1 a 2 g por minuto, enquanto os moinhos de escala industrial têm uma taxa de fluxo da ordem de quilogramas por hora.

As propriedades das partículas submetidas a co-moagem a jacto produzidas utilizando a presente invenção podem, em certo modo, ser adaptadas ou ajustadas levando a cabo mudanças no aparelho de moagem a jacto. Por exemplo, pode ser ajustado o grau de revestimento de partícula e a redução do tamanho de partícula modificando o número de jactos que se utilizam no aparelho, e/ou ajustando sua orientação, isto é, os ângulos nos quais estão colocados. 73

DOCUMENTOS REFERIDOS NA DESCRIÇÃO

Esta lista de documentos referidos pelo autor da presente solicitação de patente foi elaborada apenas para informação do leitor. Não é parte integrante do documento de patente europeia. Não obstante o cuidado na sua elaboração, o IEP não assume qualquer responsabilidade por eventuais erros ou omissões.

Documentos de patente referidos na descrição • WO 9703649 A [0027][0081] • WO 9623485 A [0027] • WO 0200197 A [0028] • WO 0243701 A [0034][0044]

Claims (24)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Um método para preparar partículas activas de material composto para utilização numa composição farmacêutica para inalação pulmonar, cujo método compreende a moagem a jacto de partículas activas na presença de partículas de material aditivo de modo que o material aditivo reveste as partículas activas, em que o material aditivo compreende um aminoácido, um estearato de metal, ou um fosfolípido.

2. Um método de acordo com a reivindicação 1, em que a moagem a jacto é na presença de ar ou um gás compressível ou fluido.

3. Um método de acordo com a reivindicação 1, em que o material aditivo compreende um ou mais de leucina, isoleucina, lisina, valina, metionina, fenilalanina, e preferentemente o material aditivo compreende leucina, mais preferentemente L-leucina.

4. Um método de acordo com a reivindicação 1, em que o material aditivo compreende estearato de magnésio.

5. Um método de acordo com a reivindicação 1, em que o material aditivo compreende lecitina.

6. Um método de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que a moagem a jacto é levada a cabo numa pressão de entrada de entre 0,1 e 3 bar, ou numa pressão de entrada de entre 3 e 12 bar.

7. Um método de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que pelo menos 90 % em volume das partículas activas e/ou das partículas de aditivo são inferiores a 20 pm em diâmetro antes da moagem a jacto. 2

8. Um método de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que a moagem a jacto é levada a cabo a temperaturas abaixo da temperatura ambiente, preferentemente abaixo de 10 °C e mais preferentemente abaixo de 0 °C.

9. Um método de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que as partículas de veículo são também moídas a jacto com as partículas activas e as partículas de material aditivo.

10. Um método de acordo com a reivindicação 9, em que as partículas de veículo têm um tamanho de partícula de pelo menos 20 pm.

11. Um método de acordo com a reivindicação 9, em que as partículas de veiculo têm um tamanho de partícula inferior a 30 pm, preferentemente inferior a 20 pm e mais preferentemente inferior a 10 pm.

12. Partículas activas de material composto para utilização numa composição farmacêutica feita utilizando um método de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores.

13. Partículas activas de material composto de acordo com a reivindicação 12, para inalação pulmonar.

14. Partículas activas de material composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 12 e 13, em que o material aditivo forma um revestimento na superfície das partículas activas.

15. Partículas activas de material composto de acordo com a reivindicação 14, em que o revestimento de material 3 aditivo não é superior a 1 pm em espessura.

16 . Partículas activas de material composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 12-15, que têm um DAMM de não mais de 10 pm, preferentemente não mais de 5 pm, não mais de 3 pm, não mais de 2 pm, ou não mais de 1 pm.

17. Partículas activas de material composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 12-16, em que pelo menos 90 % em peso das partículas activas de material composto têm um diâmetro de não mais de 10 pm, preferentemente não mais de 5 pm, não mais de 3 pm, ou não mais de 1 pm.

18. Uma composição farmacêutica que compreende partículas activas de material composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 12-17.

19. Uma composição de acordo com a reivindicação 18, em que a composição é para inalação pulmonar.

20. Uma composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 18 e 19, em que a composição é uma composição em pó seco.

21. Uma composição de acordo com a reivindicação 20, em que a composição compreende ainda partículas de veículo.

22. Uma composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 18-21, em que a composição tem uma Fracção de Partículas Finas (da dose emitida) de pelo menos 70 %, preferentemente pelo menos 80 %, pelo menos 85 %, ou pelo menos 90 %.

23. Uma composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 18-21, em que a composição tem uma Fracção 4 de Partículas Finas (da dose medida) de pelo menos 60 %, preferentemente pelo menos 70 %, pelo menos 80 %, ou pelo menos 85 %.

24. Um inalador de pó seco que contém uma composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 18-23.