PT1576081E

PT1576081E - ''utilização de agentes activos de superfície papa limpar lentes de contacto''

Info

Publication number: PT1576081E
Application number: PT03814179T
Authority: PT
Inventors: Bor-Shyue Hong; Howard Allen Ketelson; David L Meadows
Original assignee: Alcon Inc
Priority date: 2002-12-23
Filing date: 2003-12-17
Publication date: 2007-08-10
Also published as: KR20050089981A; ES2287577T3; DK1576081T3; US6995123B2; NO20053580L; NO337439B1; US20050282715A1; WO2004058929A1; ATE368098T1; TWI322828B; AU2003301080A1; KR100950132B1; BR0317653A; NZ541289A; CN1732255A; DE60315191T2; TW200427473A; ZA200503974B; DE60315191D1; HK1075464A1

Description

DESCRIÇÃO "UTILIZAÇÃO DE AGENTES ACTIVOS DE SUPERFÍCIE MULTIFUNCIONAIS PARA LIMPAR LENTES DE CONTACTO"

Antecedentes da Invenção A presente invenção refere-se a composições aquosas para a limpeza de lentes de contacto, de um modo particular, lentes de contacto moles. São formados depósitos, tais como proteínas, lípidos e cálcio nas lentes de contacto quando estas lentes são utilizadas no olho. As proteínas adsorvem em quase todas as superfícies e a minimização ou eliminação da adsorção de proteínas tem sido o tema de vários estudos e tecnologias. A remoção de proteínas de uma lente de contacto é necessária devido à irritação e desconforto que resulta da formação dos depósitos na superfície da lente. Têm sido utilizadas várias composições e métodos para limpar lentes de contacto anteriormente à presente invenção. As composições e métodos anteriores incluíam agentes de limpeza, tais como tensioactivos, agentes quelantes e enzimas proteolíticas. A presente invenção está particularmente direccionada para a remoção de depósitos proteicos de lentes de contacto. 0 componente principal de tais depósitos é a lisozima. A lisozima é um dos principais componentes proteicos nas lágrimas humanas. É uma enzima que actua como um agente 1 antimicrobiano, por degradação de ligações glicosídicas entre unidades de ácido N-acetilmurâmico e N-acetilglucosamina da parede celular microbiana. Assim, a presença de lisozima nas lágrimas humanas é um mecanismo de defesa natural contra infecções oculares. Infelizmente, quando as lentes de contacto são colocadas no olho, o tempo prolongado que as lentes passam mergulhadas nas lágrimas conduz a depósitos de lisozima nas lentes. A lisozima é uma proteína e os depósitos de lisozima nas lentes de contacto são compostos, tipicamente, por uma mistura de proteínas, lípidos e outros materiais. Estes depósitos ligam-se às lentes e, consequentemente, são difíceis de remover. A utilização de enzimas proteolíticas (e. g., pancreatina) para remover os depósitos de proteína das lentes de contacto, tem sido razoavelmente eficaz. No entanto, o tratamento das lentes de contacto com composições de limpeza contendo enzimas proteolíticas é considerado por alguns utilizadores de lentes de contacto como indesejável, tendo em vista o custo, conveniência e outros factores. Consequentemente, a utilização de produtos enzimáticos proteolíticos para remover depósitos proteicos das lentes de contacto tem tido um grande declínio durante a última década. Os produtos enzimáticos têm sido amplamente substituídos por agentes de complexação contidos em soluções "multiuso" que são utilizadas para limpar e desinfectar lentes de contacto numa base diária. Por exemplo, a Patente U.S. N° 5858937 (Richard, et al.) descreve a utilização de fosfonatos em soluções multiusos para remover depósitos proteicos. Embora as soluções multiusos contendo tais agentes de complexação tenham tido sucesso comercial, existe uma necessidade por soluções melhoradas, particularmente soluções que sejam mais eficazes na prevenção e remoção de depósitos proteicos. A presente invenção aborda esta necessidade. 2 A patente U.S. N° 4738790 descreve composições de detergente compreendendo um tensioactivo aniónico anfolitico tipo amidoamina ou; e tiureia ou um redutor.

Sumário da Invenção A presente invenção baseia-se na verificação de que certos tipos de tensioactivos aniónicos são particularmente úteis na remoção de depósitos das lentes de contacto. Os tensioactivos aniónicos utilizados na presente invenção possuem propriedades quelantes e activas de superfície e são, por isso, referidos como sendo "multifuncionais". A combinação das propriedades de sequestramento e hidrofóbicas torna os tensioactivos aniónicos multifuncionais aqui descritos particularmente eficazes para a remoção de material proteico insolúvel, sais de cálcio inorgânico e lípidos das lentes de contacto. Têm-se verificado que mesmo a níveis baixos, os agentes multifuncionais aqui descritos proporcionam propriedades de limpeza superiores relativamente aos tensioactivos e agentes quelantes comuns (e. g., tensioactivos não iónico de copolímeros em bloco, tais como as poloxaminas, vendidas sob o nome comercial de "Tetronic®", e os poloxâmeros, vendidos sob o nome comercial de "Pluronic®", e agentes quelantes, tais como EDTA, ácido 1-hidroxietilideno-l,1-difosfónico e citrato de sódio). Além disso, os agentes multifuncionais possuem, de um modo preferido, hidrofobicidade suficiente para conferir propriedades antimicrobianas à molécula. 3

Os agentes de limpeza multifuncionais aqui descritos podem ser inseridos em vários tipos de composições para o tratamento de lentes de contacto, tais como soluções de humedecimento, soluções de submersão, soluções de limpeza, soluções de conforto e soluções multiusos. A função principal dos tensioactivos aniónicos multifuncionais nas composições da presente invenção é facilitar a limpeza das lentes de contacto, mas estes agentes podem também servir para melhorar a actividade antimicrobiana das composições, prevenir ou reduzir a absorção de biocidas pelas lentes e melhorar a humidificação das lentes. A actividade antimicrobiana melhorada pode ser útil na prevenção de contaminação microbiana das composições aqui descritas (i. e., uma função de conservação antimicrobiana) ou para matar microorganismos que se encontram nas lentes de contacto (i. e., uma função de desinfecção).

As vantagens dos agentes multifuncionais incluem propriedades quelantes superiores, eficácia a baixas concentrações, uma capacidade para remover todos os tipos de depósitos de lente (proteina, cálcio e lipido) e compatibilidade com as propriedades de desinfecção da formulação.

Descrição Detalhada da Invenção

Os agentes multifuncionais utilizados na presente invenção são compostos de dissociação aniónicos que contêm grupos de cabeça de dissociação hidrofilicos. Os grupos da cabeça devem ser capazes de se dissociar a niveis de pH fisiológico. Os compostos possuem uma cadeia hidrocarbonada de comprimento de Ce a Ci8. Os grupos aniónicos podem ser derivados de ácidos, tal como carboxilico. Exemplos de estruturas para agentes 4 multifuncionais que possuem grupos acetato incluem etilenodiaminotriacetatos da seguinte formula:

O 0 © H2COO i\la (IV)

R

H2CO(Ala® © © CH2CO(j Na onde R é um grupo alquilo alcenilo ou linear ou ramificado contendo um total de cerca de 8 a 18 átomos de carbono.

Os agentes multifuncionais preferidos são aqueles em que R é um grupo alquilo contendo nove ou dez átomos de carbono ("Cg ou Cio") · A classe de agentes multifuncionais utilizada de acordo com esta invenção é a dos etilenodiaminotriacetatos de fórmula (IV), acima. Estes agentes são aqui referidos pelo termo "ED3A". 0 etilenodiaminotriacetato mais preferido é o lauriletilenodiaminotriacetato (também conhecido como "LED3A"), que possui a seguinte fórmula: H3C(H2C)1o

Θ Θ IHzCOO Na \ 0 © XH2COO Na © © CH2COO Na 5 LED3A-Lauriletilenodiaminotriacetato, pH Fisiológico Aniónico

Os agentes multifuncionais da fórmula (IV) acima são conhecidos e estão disponíveis comercialmente. Por exemplo, o etilenodiaminotriacetato LED3A está disponível na Hampshire Chemical Corporation sob o nome comercial "Hampshire LED3A".

As seguintes publicações podem ser referidas para mais detalhes no que se refere às propriedades e utilizações dos agentes multifuncionais ED3A descritos acima:

Crudden, J.J., Parker, B.A., Lazzaro, J.V., "The Properties and Applications of N-Acyl ED3A Chelating Surfactants", 4th World Surfactant Congress, Barcelona, páginas 139-158 (1996);

Crudden, J.J., Parker, B.A., "The Irritancy and Toxicology of N-Acyl ED3A Chelating Surfactants", 4th World Surfactant Congress, Barcelona, páginas 52-66 (1996);

Patente US N° 5177243;

Patente U.S. N° 5191081;

Patente U.S. N° 5191106;

Patente U.S. N° 5250728;

Patente U.S. N° 5284972; e

Patente U.S. N° 6057277. 6

Os conteúdos totais das publicações citadas acima que se referem às propriedades estruturais e físicas dos agentes multifuncionais do ED3A estão, deste modo, incorporados na presente descrição por referência. A quantidade de agente multifuncional contido nas composições da presente invenção irá depender do agente em particular seleccionado, do tipo de formulação na qual o agente está contido e da função ou funções a serem efectuadas pelos agentes (i. e., limpeza, melhoria da actividade antimicrobiana e/ou prevenção da absorção de biocida pelas lentes de contacto) e outros factores que serão evidentes para os especialistas na técnica. A quantidade de agente multifuncional necessária para alcançar a limpeza das lentes de contacto é aqui referida como "uma quantidade eficaz para limpar". A quantidade de agente multifuncional necessária para melhorar a actividade antimicrobiana é referida como "uma quantidade eficaz para melhorar a actividade antimicrobiana". A quantidade de agente multifuncional necessária para prevenir a absorção de biocidas pelas lentes de contacto é referida como "uma quantidade eficaz para prevenir a absorção de biocida". As composições da presente invenção irão conter, tipicamente, um ou mais agentes multifuncionais numa concentração na gama de 0,001 a cerca de 1 em percentagem peso/volume (%p/v"), de um modo preferido, cerca de 0,05 a 0,5% p/v e, de um modo mais preferido, entre 0,1 a 0,2% p/v.

Os agentes multifuncionais da presente invenção podem também ser combinados com outros componentes utilizados normalmente em produtos para o tratamento de lentes de contacto, tais como modificadores reológicos, enzimas, agentes antimicrobianos, tensioactivos, agentes quelantes ou suas 7 combinações. Os tensioactivos preferidos incluem tensioactivos aniónicos, tais como RLM 100 ou tensioactivos não iónicos, tais como poloxaminas e poloxâmeros. Além disso, podem ser adicionados vários agentes tamponantes, tais como borato de sódio, ácido bórico, citrato de sódio, ácido cítrico, bicarbonato de sódio, tampões de fosfato e suas combinações. O pH das soluções deverá ser, de um modo preferido, cerca de 7,0-8,0. Embora possa ser utilizado hidróxido de sódio para aumentar o pH das formulações, podem ser, também, utilizadas outras bases, tais como 2-amino-2-metil-l-propanol ("AMP"), trietanolamina, 2-amino-butanol e Tris(hidroximetil) aminometano. Como será evidente para os especialistas na técnica, as propriedades micelares e outras propriedades de superfície activa dos tensioactivos iónicos estão dependentes de vários factores, tais como o grau de ligação do contra-ião e, consequentemente, o tipo de base utilizada pode ser importante. As propriedades de contra-ião tais como a valência, polarização e hidrofobicidade são factores que requerem consideração quando se escolhem as bases para ajustar o pH dos tensioactivos para condições fisiológicas.

As composições oftálmicas da presente invenção podem conter um ou mais agentes antimicrobianos oftalmicamente aceitáveis numa quantidade eficaz para prevenir contaminação microbiana das composições (aqui referido como "uma quantidade eficaz para preservar") ou numa quantidade eficaz para desinfectar lentes de contacto ao reduzir substancialmente o número de microorganismos viáveis presentes nas lentes (aqui referidos como "uma quantidade eficaz para desinfectar").

Os níveis de actividade antimicrobiana necessários para conservar composições oftálmicas de contaminação microbiana ou para desinfectar lentes de contacto são bem conhecidas pelos especialistas na técnica, com base na experiência pessoal e oficial, padrões publicados, tais como aqueles apresentados na United States Pharmacopoeia ("USP") e publicações semelhantes noutros países. A invenção não está limitada no que se refere aos tipos de agentes antimicrobianos que podem ser utilizados. Os biocidas preferidos incluem: cloro-hexidina, polímeros de biguanida de poli-hexametileno ("PHMB"), poliquatérnio-1 e as aminobiguanidas descritas no Pedido de Patente co-pendente U.S. N° de Série. 09/581952 e Publicação Internacional correspondente (PCT) N° WO 99/32158, cujos conteúdos totais estão, deste modo, aqui incorporados na presente descrição por referência.

As amidoaminas e aminoálcoois podem também ser utilizados para melhorar a actividade antimicrobiana das composições aqui descritas. As amidoaminas preferidas são miristamidopropildimetilamina ("MAPDA") e compostos relacionados descritos na Patente U.S. N° 5631005 (Dassanayake, et al.). Os aminoálcoois preferidos são 2-amino-2-metil-l-propanol ("AMP") e outros aminoálcoois descritos na Patente U.S. N° 6319464. Os conteúdos totais das patentes '005 e '464 estão, deste modo, incorporados na presente descrição por referência. A aminobiguanida muito preferida é identificada no Pedido de Patente U.S. N° de Série 09/581952 como "Composto Número 1". Este composto apresenta a seguinte estrutura: 9

.2HCI

É referida abaixo através do número de código "AL-8496".

Os agentes antimicrobianos 'muito preferidos para utilização em soluções multiuso para o tratamento de lentes de contacto são poliquatérnio-1 e MAPDA.

As composições oftálmicas da presente invenção irão, geralmente, ser formuladas como soluções aquosas estéreis. As composições devem ser formuladas de modo a que sejam compatíveis com os tecidos oftálmicos e materiais das lentes de contacto. As composições irão, geralmente, apresentar uma osmolaridade de cerca de 200 a cerca de 400 miliosmois/quilograma de água ("mOsm/kg") e um pH fisiologicamente compatível. A limpeza das proteínas das superfícies tem sido anteriormente efectuada via várias composições químicas (e. g., tensioactivos, agentes quelantes e enzimas). Embora não desejando estar ligado por qualquerteoria, acredita-se que a eficácia de limpeza superior dos tensioactivos aniónicos multifuncionais aqui descrita é o resultado de uma combinação de propriedades auto-quelantes hidrofóbicas.

As composições da presente invenção e a capacidade destas composições para limpar lentes de contacto são ilustradas posteriormente nos seguintes exemplos. 10

Exemplo 1

As formulações apresentadas na Tabela 1 abaixo foram testadas para avaliar a capacidade dos tensioactivos multifuncionais descritos acima para remover depósitos proteicos (i. e., lisozima) de lentes do Grupo IV. 0 desempenho na limpeza foi comparado com agentes de limpeza convencionais. Os processos de teste são descritos abaixo e os resultados da limpeza são apresentados no final da Tabela 1.

Materiais/Métodos

Os materiais e métodos utilizados na avaliação foram como se segue:

Solução Salina Tamponada com Fosfato ("PBS")

Os materiais e métodos utilizados na avaliação foram como se segue: 1,311 g de fosfato de sódio monobásico (mono-hidrato), 5,74 g de fosfato de sódio dibásico (anidro) e 9,0 g de cloreto de sódio foram dissolvidas em água desionizada, e o volume perfeito para 1000 mL com água desionizada após dissolução completa dos solutos e ajuste do pH (se necessário).

As concentrações finais do fosfato de sódio e cloreto de sódio foram de 0,05 M e 0,9 em %p/v, respectivamente. O pH final foi de 7,4. 11

Solução de Lisozima

Foi preparada uma solução de 1,0 mg/mL de lisozima por dissolução de 500 mg de lisozima em 500 mL de solução salina tamponada com fosfato.

Solução de Extracção de Lente (ACN/TFA)

Foi preparada uma solução de extracção de lente por mistura de 1,0 mL de ácido trifluoroacético com 500 mL de acetonitrilo e 500 mL de água desionizada. O pH da solução variou desde 1,5 até 2,0.

Processo de Deposição na Lente (Modelo de Deposição Fisiológica)

Cada lente foi imersa com 5 mL de solução de lisozima num frasco de amostra de vidro Wheaton. O frasco foi fechado com uma tampa de plástico de pressão e incubado num banho de água a temperatura constante a 37 °C durante 24 horas. Após incubação, as lentes depositadas foram removidas do frasco e enxaguadas por imersão em três provetas consecutivas contendo 50 mL de água desionizada para remover qualquer excesso da solução de deposição. A lente foi depois limpa cuidadosamente com uma toalha de laboratório (Kaydry EX-L, de Kimberly-Clark). Estas lentes foram utilizadas como lentes sujas para a avaliação da eficácia de limpeza das soluções de teste. 12

Processo de Deposição nas Lentes (Modelo de Combinação Fisiológica/Térmica) A lente foi imersa num frasco de amostra de vidro Wheaton contendo 5 mL de solução salina UNISOL® 4. 0 frasco foi fechado com uma tampa de plástico de pressão fixa com uma cápsula metálica para prevenir que a tampa salte durante o tratamento térmico. 0 frasco foi depois aquecido num esterilizador de lentes de contacto profissional a 90 °C durante 15 minutos. Após arrefecimento para a temperatura ambiente, as lentes foram removidas do frasco e enxaguadas por imersão uma vez em 50 mL de solução de UNISOL® preparada de fresco e limpas cuidadosamente com uma toalha de laboratório (Kaydry EX-L). Estas lentes foram adoptadas como lentes sujas do modelo de combinação fisiológica/térmica para a avaliação da eficácia de limpeza.

Processo de Limpeza

Cada uma das lentes sujas foi submersa e agitada com 5 mL da solução de teste num frasco de cintilação, à temperatura ambiente, durante 12 horas. Após o período de submersão, as lentes foram removidas das suas respectivas soluções de teste e enxaguadas por imersão em três provetas consecutivas contendo 20 mL de solução de UNISOL® 4. Não foi aplicado polimento mecânico ao regime de limpeza. As lentes de contacto foram então sujeitas ao processo de extracção descrito abaixo e a quantidade de lisozima presente nas soluções de submersão foi determinada por espectrofotómetro de fluorescência. 13

Extracção e Determinação da Extracção de Lisozima

As lentes limpas foram extraídas com 5 mL de solução de extracção de ACN/TFA num frasco de cintilação de vidro tapado com rosca. A extracção foi efectuada por agitação do frasco com um agitador rotativo (Red Rotor) à temperatura ambiente durante, pelo menos, 2 horas (normalmente de um dia para o outro).

Determinação de Lisozima

Foi efectuada uma determinação quantitativa da quantidade de lisozima na solução de extracto das lentes e soluções de submersão das lentes, através de um espectrofotómetro de fluorescência em interface com um injector automático e a um computador. A intensidade de fluorescência de uma aliquota de 2 mL de cada solução de amostra foi determinada por estabelecimento do comprimento de onda de excitação/emissão a 280 nm/346 nm com fendas de excitação/emissão de 2,5 nm/10 nm, respectivamente, e a sensibilidade do fotomultiplicador foi estabelecida a 950 volts.

Foi estabelecida uma curva padrão para a lisozima por diluição da solução stock de lisozima para concentrações a variar desde 0 até 60 yg/mL, quer com solução de ACN/TFA ou com OPTI-FREE® Rinsing, Disinfecting and Storage Solution (Alcon Laboratories, Inc.) e determinada a intensidade da fluorescência utilizando os mesmos parâmetros instrumentais como os utilizados para as soluções dos extractos das lentes e submersão das lentes. As concentrações de lisozima para todas as amostras foram calculadas com base no declive calculado a partir da curva padrão linear para a lisozima. 14

Eficácia da Limpeza

Foi calculada a eficácia de limpeza em percentagem das soluções de teste por divisão da quantidade de lisozima presente na solução de submersão pela soma das quantidades presentes na solução de extracto e solução de submersão de lente, e multiplicando o quociente resultante por 100. A eficácia de limpeza das formulações descritas na Tabela 1 abaixo, foi avaliada com base nos processos descritos acima. A Tabela 1 apresenta os resultados da eficácia de limpeza utilizando um veiculo tamponado de sorbitol/ácido bórico/cloreto de sódio. A eficácia de limpeza do veiculo de controlo (formulação E) foi de 14,3%, enquanto que as eficácias de limpeza das soluções contendo os agentes multifuncionais aqui descritos variam de 39,4% até 67,1%. 15

Tabela 1

Demonstração da Eficácia de Limpeza

Concentração (; O p/v) Componente A B C D* E Poliquatérnio-1 - - 0,0011% - 0,0011% REW AM2C - - - 0,5 - LED3A 0,1 0,2 0,5 - - Sorbitol 1,5 1,5 1,5 1,5 1,5 Ácido Bórico 0,6 0,6 0,6 0,6 0, 6 Cloreto de 0,32 0,32 0,32 0,32 0,32 Sódio Água Qs Qs Qs Qs Qs 100% 100% 100% 100% 100% Osmolaridade - - 275 - - (mOsm kg’1) PH 7,5 7,5 7,5 7,5 7,5 Eficácia de 39,4+/- 67,1+/- 66,4+/- 52,3+/- 14,3+/- limpeza em % 0,7 1,5 2,2 0,7 0,4 *Comparativo

Exemplo 2

Foi efectuado um segundo estudo de limpeza in vitro para avaliar também as eficácias de limpeza das composições da presente invenção. Os processos de teste foram os mesmos como descrito no Exemplo 1. A Tabela 2 abaixo apresenta as formulações que foram avaliadas e os resultados obtidos: 16

Tabela 2

Formulações de limpeza comparativas e controlos de veiculo em tampão.

Concentração % p/v) Componente A B C D E F G Lauril - 0,2 - - - - iminodiacetato Lauril - - - 0,2 0,5 - - Glutamato REW AM2C - - - 0,5 REW AMC - - - 0,5 Sorbitol 1,5 1,5 1,5 1,5 1,5 1,5 1,5 Ácido Bórico 0,6 0,6 0,6 0, 6 0,6 0,6 0,6 Cloreto de Sódio 0,32 0,32 0,32 0,32 0,3 0,32 0,32 EDTA Dissódico - 0,2 - - - - Agua Qs Qs Qs Qs Qs Qs Qs 100% 100% 100% 100% 100% 100% 100% PH 7,5 7,5 7,5 7,5 7,5 7,5 7,5 Eficácia de 7,6± 19,4± 30,3± 28,4± 77,2± 15,4± 52,3± limpeza em % 0,1 0,9 1,8 1,0 2,2 0,6 0,7 A formulação A foi utilizada como uma solução de controlo. Contém o veiculo sorbitol/ácido bórico/cloreto de sódio utilizado em todas as composições testadas, mas sem qualquer agente de limpeza. A eficácia de limpeza em percentagem ("% de CE") da formulação A foi de 7,6%. A formulação B foi utilizada como uma segunda solução de controlo. Foi idêntica à formulação A, excepto para a adição de EDTA a uma concentração de 0,2% p/v. 17 0 EDTA é amplamente utilizado em produtos de manutenção de lentes de contacto. 0 tensioactivo multifuncional LED3A é semelhante ao EDTA, excepto para a substituição do grupo do ácido acético por um grupo acilo (i. e., uma cadeia C12 no caso do LED3A). Uma comparação dos resultados obtidos com a solução de EDTA (i. e., formulação B) com os resultados obtidos com as soluções de LED3A (ver Tabela 1-Formulações A e B) demonstra que a eficácia de limpeza utilizando EDTA a uma concentração de 0,2% foi de 19,4%, enquanto que as eficácias de limpeza das soluções de LED3A a concentrações de 0,1 e 0,2% foram de 39,4% e 67,1%, respectivamente.

Exemplo 3

Foi também efectuado um estudo de limpeza in vitro para avaliar a eficácia de limpeza das composições, em que o tensioactivo multifuncional LED3A foi combinado com citrato de sódio, na ausência de cloreto de sódio. As formulações testadas e os dados de limpeza são proporcionados na Tabela 3 abaixo: 18

Tabela 3

Concentração (% p/v) Componente 9819- 9819- 9819- 9819- Veículo 44C 44D 44E 44G de Controlo LED3A 0, 03% 0,075 0,1 0,2 - Sorbitol 0,4% 0,4% 0,4% 0,4% 0,4% Borato de Sódio 0,2% 0,2% 0,2% 0,2% 0,2% Citrato de Sódio 0, 6% 0,6% 0,6% 0,6% 0, 6% Propilenoglicol 1,0% 1,0% 1,0% 1,0% 1,0% EDTA Dissódico 0, 05 0,05 0,05 0,05 0, 05 Água Qs Qs Qs Qs Qs 100% 100% 100% 100% 100% pH 7,8 7,8 7,8 7,8 7,8 Eficácia de limpeza em % 29,5 47,5 56,0 60,2 22

Os dados na Tabela 3 apresentam a resposta à dose da adição de LED3A a um veículo tamponado com borato contendo citrato de sódio a 0,6%. O veículo contendo citrato sem LED3A apresenta uma eficácia de limpeza de 22%. A adição de LED3A a concentrações de 0,03 e 0,075% aumentou a eficácia de limpeza das formulações para 29,5% e 47,5%, respectivamente. Aumentado a concentração de LED3A para 0,1% e 0,2% aumentaram também os níveis de limpeza para 56,0 e 60,2%, respectivamente. 19

Exemplo 4

Foi também efectuado um estudo de limpeza in vitro para avaliar a eficácia de limpeza dos agentes multifuncionais de ED3A preferidos com tensioactivos com cadeias alquilo de comprimento C9 e Ci0 (i. e., C10-ED3A e C9-ED3A) . As tensões de superfície e eficácias de limpeza das soluções contendo os agentes foram avaliadas de acordo com os processos descritos no Exemplo 1. Os resultados são apresentados na Tabela 4, abaixo:

Tabela 4

Concentração (% p/v) Formulação Química (%peso/%vol) A B C Al-8496* 0,0004 0,0004 0,0004 C9-ED3A - - 0,2 C10-ED3A - 0,2 “ Sorbitol 0,4 0,4 0,4 Borato de Sódio 0,2 0,2 0,2 Citrato de sódio 0,6 0,6 0, 6 Propilenoglicol 1,0 1,0 1,0 Edetato de Dissódio 0,05 0,05 0, 05 Água Purificada QS QS QS pH 7,8 7,8 7,8 Eficácia de Limpeza em % 20,8 40,1 39,8 Tensão de Superfície (mNm"1) 53,3 60,8 * Como base 20

Os resultados demonstram que as soluções contendo os tensioactivos multifuncionais C9-ED3A (i. e., formulação C) e C10-ED3A (i. e., formulação B) exibiram uma eficácia de limpeza significativamente superior à solução de controlo (i. e., formulação A).

Exemplo 5

As formulações descritas na Tabela 5 abaixo representam exemplos da utilização de tensioactivos multifuncionais, tal como utilizando C9-ED3A e C10-ED3A, em soluções contendo o agente antimicrobiano Polyquad® (poliquatérnio-1). Foi determinado que a actividade antimicrobiana do poliquatérnio-1 não ficou comprometida pelos tensioactivos multifuncionais utilizados na presente invenção.

Tabela 5

Concentração (% p/v) 997 9-7 4A 9979-74B 9979-74C 997 9-7 4D 9979-74E 9979-74F 0,0002 2,4

Componente

Poliquatérnio-1 Ensaio (ppm) Poloxamina 1304

Propilenoglicol

Cloreto de Sódio

Sorbitol

Borato de Sódio

Cg-ED3A

Ci0-ED3A PH 0,0002 1,9 0,0002 0,0002 1,8 1,8 0, 05 0,05 1,0 0,6 0,3 0,4 0,4 0,6 0,6 0,2 0,2 7,8 7,8

0,0002 0,0002 1,8 2,3 0,05 0,05 1,0 O CO 0, 3 0,4 0,4 0, 6 0, 6 0,1 0,1 7,8 CO

0,05 0,05 1,0 O co o CO 0,4 0,4 0, 6 0, 6 7,8 CO 21

Microorganismo Tempo (horas) 9979-74A 9979-74B 9979-74C 9979-74D 9979-74E 9979-74F C. albícans 6 2,3 1,7 2,4 1,5 2,2 1,4 24 3,2 2,4 2,8 1,8 2,8 1,9 S. marcescens 6 6,1* 3, 6 5,4 4,4 5,4 4,9 24 6,1 6,1 6,1 5,4 6,1 6,1 S. aureus 6 5,9 4,1 4,5 4,7 4,3 3,1 24 5,9 5, 9 5, 9 5, 9 4,3 5, 9 *Os números sublinhados indicam que não houve sobreviventes (<10 CFU/mL) recuperados

Exemplo 6

Redução da absorção de AL-8496 pela lente utilizando C9-ED3A A Tabela 6 abaixo mostra que a absorção da lente após 2 ciclos, utilizando 4 ppm de AL-8496, pode ser reduzida utilizando C9-ED3A. As soluções de controlo (i. e., 9979-65H e 9979-651) proporcionaram absorções da lente de 17,4 yg/Lente e 14,0 yg/Lente, respectivamente. Aumentar a concentração de C9-ED3A de 0,1% para 0,2% conduziu a reduções significativas na absorção da lente relativamente a estes controlos. 22

Tabela 6

Concentração (%p/v) Componente 9979-65B 9979-65C 9979-65D 9979-65H AL-8496* 0,0004 0,0004 0,0004 0,0004 Análise 3,8 3,9 3,9 3,9 C9ED3A 0,1 0,15 0,2 - Ácido Bórico — - - Propilenoglicol 1,0 1,0 1,0 1,0 Citrato de sódio 0,6 0,6 0,6 0,6 Sorbitol 0,4 0,4 0,4 0,4 Borato de Sódio 0,2 0,2 0,2 0,2 Poloxamina 1304 0, 05 0,05 0,05 0, 05 Edetato de Dissódico 0, 05 0,05 0,05 0, 05 Água Purificada QS QS QS QS pH 7,8 7,8 7,8 7,8 Absorção(Acuvue: 2 ciclos) yg/Lente 13,4 11,2 10,4 17,4 *Como base

Exemplo 7

Redução na absorção de AL-8496 pela lente utilizando C10-ED3A A Tabela 7 abaixo mostra que a absorção da lente após 2 ciclos, utilizando 4 ppm de AL-8496, pode ser reduzida utilizando o tensioactivo multifuncional C10-ED3A. As soluções de controlo (i. e., 9979-65G e 9979-65H) proporcionam absorções de lente de 13,8 yg/Lente e 13,2 yg/Lente, respectivamente. 23

Aumentar a concentração de C10-ED3A de 0,05% para 0,1% conduziu a reduções significativas na absorção da lente, relativamente a estes controlos.

Tabela 7

Concentração (% p/v) Componente 9979-67A 9979-67B 9979-67C 9979-67G AL-8496* 0,0004 0,0004 0,0004 0,0004 C10ED3A 0,05 0,075 0,1 - Propilenoglicol 0,1 1,0 1,0 1,0 Citrato de sódio 0,6 0,6 0,6 0, 6 Sorbitol 0,4 0,4 0,4 0,4 Borato de Sódio 0,2 0,2 0,2 0,2 Poloxamina 1304 0,05 0,05 0,05 0,05 Edetato de Dissódico 0,05 0,05 0,05 0,05 Água Purificada QS QS QS QS pH 7,8 7,8 7,8 7,8 Absorção(Acuvue: 2 ciclos) pg/Lente 9,4 7,8 7,0 13, 8 * Como base

Exemplo 8 A formulação apresentada na Tabela 8 abaixo é um outro exemplo de uma solução multiuso preferida para limpeza, enxaguamento, desinfecção e armazenamento de lentes de contacto: 24

Tabela 8

Componente Concentração (% p/v) Poliquatérnio-1 0, 01 MAPDA 0,0005 C9-ED3A 0,1 Sorbitol 1,2 Ácido Bórico 0, 6 Citrato de Sódio 0, 65 Cloreto de Sódio 0,1 Poloxamina 1304 0,1 EDTA 0, 05 AMP (95%) 0,45 Água Purificada Qs pH 7,8 A solução descrita acima pode ser preparada como se segue: 1. Num recipiente de composição de tamanho apropriado adicionar os seguintes ingredientes ao recipiente de composição seguido por adição de 80% do volume final do lote de água purificada com mistura: a. Poloxamina 1304 b. Sorbitol c. Borato de sódio d. Ácido Bórico 25 e. Citrato de Sódio

f. C9-ED3A g. Cloreto de Sódio h. AMP (95%) 2. Continuar a mistura durante um mínimo de 10 min até o C9-ED3A se dissolver. 3. Pipetar a quantidade correcta de soluções stock de poliquatérnio-1 e MAPDA. Ajustar para 90% do volume final com água purificada. 4. Verificar o pH e, se necessário, ajustar o pH para 7,80+0,05 quer com solução de ácido clorídrico 6 N ou hidróxido de sódio 6N e misturar (não deverá ser necessário nenhum).

Registar o pH. 5. Adicionar água purificada para perfazer para 100% do volume e misturar.

Lisboa, 31 de Julho de 2007 26

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Composição oftálmica aquosa, estéril para limpeza de lentes de contacto, compreendendo uma quantidade eficaz de um tensioactivo aniónico seleccionada do grupo consistindo de etilenodiaminotriacetato da seguinte fórmula:

(IV)

em que R é um grupo alquilo ou alcenilo linear ou ramificado, contendo um total de cerca de 8 a 18 átomos de carbono.
2. Composição de acordo com a Reivindicação 1, em que R é alquilo C9 ou Ci0.
3. Composição de acordo com a Reivindicação 1, em que o etilenodiaminotriacetato compreende LED3A.
4. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, compreendendo ainda um agente antimicrobiano oftalmicamente aceitável numa quantidade eficaz para prevenir contaminação microbiana da composição.
5. Composição de acordo com a reivindicação 4, em que o referido agente antimicrobiano compreende poliquatérnio-1. 1
6. Composição de acordo com a reivindicação 5, em que o referido agente antimicrobiano compreende ainda miristamidopropildimetilamina.
7. Composição de acordo com a reivindicação 4, em que o referido agente antimicrobiano compreende um polimero de poli-hexametilenobiguanida.
8. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, compreendendo ainda um tensioactivo não iónico.
9. Composição de acordo com a reivindicação 8, em que o referido tensioactivo não iónico é um tensioactivo de poloxamina.
10. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, em que a composição contém o referido tensioactivo aniónico a uma concentração de 0,001 até 1% p/v.
11. Composição de acordo com a reivindicação 10, em que a composição contém o referido tensioactivo aniónico a uma concentração de 0,05 até 0,5% p/v.
12. Composição de acordo com a reivindicação 11, em que a composição contém o referido tensioactivo aniónico a uma concentração de 0,1 até 0,2% p/v.
13. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, em que a composição possui uma osmolaridade de 200 até 400 mOsm/kg. 2
14 . Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13 que compreende um tampão e o pH da composição é 7,0 até 8,0.
15. Utilização de um tensioactivo aniónico seleccionado do grupo consistindo de etilenodiaminotriacetato da seguinte fórmula:

em que R é um grupo alquilo ou alcenilo linear ou ramificado, contendo um total de cerca de 8 a 18 átomos de carbono, para limpar lentes de contacto.
16. Utilização de acordo com a reivindicação 15, em que R é alquilo Cg ou Cio.
17. Utilização de acordo com a reivindicação 15, em que o etilenodiaminotriacetato compreende LED3A.
18. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 a 17, em que o tensioactivo aniónico é combinado com um tensioactivo não iónico.
Utilização de acordo com a reivindicação 18, em que o tensioactivo não iónico é uma poloxamina. 3 19.
20. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 a 19, em que o referido tensioactivo aniónico serve ainda para melhorar a humidificação de lentes de contacto. Lisboa, 31 de Julho de 2007 4