PT1509241E - Novas utilizações de cefaiboles - Google Patents

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PT1509241E
PT1509241E PT03722587T PT03722587T PT1509241E PT 1509241 E PT1509241 E PT 1509241E PT 03722587 T PT03722587 T PT 03722587T PT 03722587 T PT03722587 T PT 03722587T PT 1509241 E PT1509241 E PT 1509241E
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aib
hyp
phe
xaa
pro
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PT03722587T
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Joachim Wink
Laszlo Vertesy
Matthias Schiell
Brigitte Schlegel
Albert Haertl
Udo Graefe
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Sanofi Aventis Deutschland
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Description

DESCRIÇÃO "NOVAS UTILIZAÇÕES DE CEFAIBOLES" A presente invenção refere-se à utilização de cefaiboles para a preparação de medicamentos com acção neurológica. Péptidos com até 20 aminoácidos, em parte estruturalmente invulgares são produzidos por bactérias e fungos através do seu metabolismo secundário, por meio de péptido sintetases não ribossomais. Muitos dos metabolitos secundários com estrutura peptidica conhecidos até à data possuem acções biológicas interessantes como antibióticos, inibidores de enzimas, cardiotónicos, imunomoduladores, insecticidas, nematocidas entre outros. (ver p. ex., Grafe, U. Biochemie der Antibiotika, Spektrum Heidelberg, 1992).
Dentro da classe estrutural das substâncias activas peptidicas, os denominadas peptaiboles distinguem-se por conterem um número invulgarmente elevado de aminoácidos (até 20), entre estes, uma elevada fracção em ácido alfa-aminobutírico (Bruckner, H., Kõnig, W.A., Greiner, M., Jung, G. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 18 (1979), 476-477). Além disso, os peptaiboles estão muito frequentemente acetilados na extremidade N e apresentam um residuo com um grupo álcool na extremidade C (p. ex. fenilalaninol) ou um grupo aldeido.
Em geral, assume-se a formação de poros em membranas biológicas como sendo o modo de acção dos peptaiboles (Μ. K. Das et al. Biochemistry, 25, 7110-7117, 1986). Por este meio, os 1 iões podem penetrar na célula de modo incontrolado e perturbar os processos bioquímicos vitais, o que poderia explicar a acção antibiótica de muitos peptaiboles. A par da acção antibiótica, foram observadas, para diversos peptaiboles, outras acções biológicas diferentes. As ampuloesporinas induzem a formação de pigmento em Phoma destructiva e geram acções neurolépticas no murganho, documentos DE 19740030/ DE 199148644/ M. Ritzau et al. J. Antibiotics 50, 722-728, 1997/ Kronen et al., J. Antibiotics, 54,175-178, 2001). Os componentes de bergofungina (A. Berg et al. J. Antibiotics 52, 666-669, 1999) inibem a prolil endopeptidase a concentrações submicromolares, mas não têm quaisquer acções sobre a Phoma destructiva. A clonostaquina (T. Chikanishi et al. J. Antibiotics, 50, 105-110, 1997) inibe a agregação de plaquetas. Recentemente foram descritas as peptaivirinas antivirais A e B (B.-S. Yun et al. Tetrahedron Letters, 41, 1429-1431, 2000). Devido às diferenças estruturais das peptaiboles, uma explicação unânime e previsão das actividades biológicas das diversas peptaiboles não são possíveis.
Os cefaiboles representam um outro grupo dos antibióticos de peptaibol, os quais são constituídos linearmente a partir de 16 ou 17 aminoácidos, em parte não codificáveis, ou derivados de aminoácidos. A estrutura, preparação e actividades biológicas dos cefaiboles estão descritas, por exemplo, no documento WO 00/68256 ou M. Schiell et al., J. Antibiotics, 54 (2001) 220-233.
Os cefaiboles possuem acções inibidoras contra endoparasitas e/ou ectoparasitas patogénicos para seres humanos e/ou animais, tal como tremátodos, nemátodos, aracnídeos e 2 alguns insectos. Para além disso, os cefaiboles apresentam actividades antibacterianas.
Verificou-se agora, surpreendentemente, que os cefaiboles mostram outros efeitos em diversos modelos de teste, com base nos quais estes são adequados para uma aplicação terapêutica, como agentes com acção neurológica, em particular neuroléptica.
A invenção refere-se assim à utilização de compostos da fórmula geral I
AcPhe-Aib-Aib-Aib-x-w-Leu-y-Aib-Hyp-Gln-z-Hyp-Aib-Pro-R (I) em que R significa Phe-ol ou Phe-al e w, x, y, e z têm o seguinte significado: a) w igual a Gly ou Ala; x igual a Aib und y und z igual a
Iva; b) w igual a Gly; x, y und z igual a Iva; c) w igual a Gly; x e z igual a Aib e y igual a Iva; d) w igual a Gly; x, y e z igual a Aib; ou e) w igual a Gly; x e y igual a Aib e z igual a Iva;
ou de compostos da fórmula geral II
AcPhe-Iva-Gin-Aib-Ile-Thr-Aib-Leu-Aib- x -Gin-Aib-Hyp-Aib-Pro-Phe-Ser (II) em que x significa Hyp ou Pro; bem como seus sais fisiologicamente aceitáveis para a preparação de um medicamento com acção neurológica. 3
Os compostos da fórmula geral I ou II são também designados de substâncias activas peptídicas ou cefaiboles. A invenção refere-se ainda à utilização dos cefaiboles A, Al, B, C, D, E, P e Q.
Cefaibol A designa um composto da fórmula geral I, em que R significa Phe-ol, w Gly, x Aib e y e z Iva.
AcPhe-Aib-Aib-Aib-Aib-Gly-Leu-Iva-Aib-Hyp-Gln-Iva-Hyp-Aib-Pro-Phe-ol (SEQ ID No. 1)
Cefaibol Al designa um composto da fórmula geral I, em que R significa Phe-ol, w Ala, x Aib e y e z Iva.
AcPhe-Aib-Aib-Aib-Aib-Ala-Leu-Iva-Aib-Hyp-Gin-Iva-Hyp-Aib-Pro-Phe-ol (SEQ ID No. 8) 4
Cefaibol B designa um composto da fórmula geral I, em que R significa Phe-ol, w Gly e x, y e z Iva.
AcPhe-Aib-Aib-Aib-Iva-Gly-Leu-Iva-Aib-Hyp-Gln-Iva-Hyp-Aib-Pro-Phe-ol (SEQ ID No. 2)
5
Cefaibol C designa um composto da fórmula geral I, em que R significa Phe-ol, w Gly, x e z Aib e y Iva.
AcPhe-Aib-Aib-Aib-Aib-Gly-Leu-lva-Aib-Hyp-Gln-Aib-Hyp-Aib-Pro-Phe-ol (SEQ ID No. 3)
Cefaibol D designa um composto da fórmula geral I, em que R significa Phe-ol, w Gly e x, y e z Aib.
AcPhe-Aib-Aib-Aib-Aib-Gly-Leu-Aib-Aib-Hyp-Gln-Aib-Hyp-Aib-Pro-Phe-ol (SEQ ID No. 4) 6
Cefaibol D
Phe1
Cefaibol E designa um composto da fórmula geral I, em que R significa Phe-ol, w Gly, x e y Aib e z Iva.
AcPhe-Aib-Aib-Aib-Aib-Gly-Leu-Aib-Aib-Hyp-Gln-Iva-Hyp-Aib-Pro-Phe-ol (SEQ ID No. 5)
7 que
Cefaibol P designa um composto da fórmula geral II, em x significa Hyp.
AcPhe-Iva-Gln-Aib-Ile-Thr-Aib-Leu-Aib-Hyp-Gln-Aib-Hyp-Aib-Pro Phe-Ser (SEQ ID No. 6)
que
Cefaibol Q designa um composto da fórmula geral II, em x significa Pro.
AcPhe-Iva-Gln-Aib-Ile-Thr-Aib-Leu-Aib-Pro-Gln-Aib-Hyp-Aib-Pro Phe-Ser (SEQ ID No. 7)
Cefaibol Q lls5
O Õ. Gin 11 NH2 0!
Leu8 Aib9
AcPhe representa N-acetilfenilalanina, Aib representa ácido α-aminoisobutírico, Ala representa alanina, Iva representa isovalina, Hyp representa hidroxiprolina, Phe-ol representa fenilalaninol, Phe-al representa fenilalaninal, Phe representa fenilalanina, Gly representa glicina, Leu representa leucina, Gin representa glutamina, Pro representa prolina, Ile representa isoleucina, Thr representa treonina und Ser representa serina.
Os compostos acima mencionados são conhecidos e podem ser preparados, por exemplo, como descrito no documento WO 00/68256 Schiell et al, J. Antibiotics, 54 (2001), 220-233. Os cefaiboles mencionados acima podem ser produzidos, por exemplo, pelos microrganismos Acremonium tubakii FH 1685 DSM 12774, em que o microrganismo é fermentado sob condições adequadas, até os cefaiboles se concentrarem no meio de fermentação e serem subsequentemente isolados e purificados (documento WO 00/68256; Schiell et al, J. Antibiotics, 54 (2001), 220-233) . Um isolado foi depositado, com o seguinte número: Acremonium tubakii FH 1685 DSM 12774, na Deutschen Sammlung von Mikroorganismen und 9
Zellkulturen GmbH [Colecção Alemã de Microorganismos e Culturas Celulares], Mascheroder Weg 1 B, D 38124 Braunschweig, Deutschland, de acordo com a regras do Tratado de Budapeste, no dia 31 de Março de 1999. A invenção refere-se à utilização dos cefaiboles da fórmula I e II na forma dos seus racematos, misturas racémicas, e enantiómeros puros, bem como seus diastereómeros e misturas destes. Caso os compostos acima mencionados permitam formas diastereoisoméricas ou enantioméricas e resultem, na sintese escolhida, na forma de suas misturas, a separação nos estereómeros puros é conseguida por cromatografia num material de suporte eventualmente quiral ou, caso os compostos racémicos acima mencionados sejam capazes de formar sais, por cristalização fraccionada dos sais diastereoméricos formados com auxilio de uma base, ou ácido, opticamente activos. A presente invenção abrange também à utilização de equivalentes quimicos óbvios dos compostos da fórmula I ou II. Tais são, p. ex., ésteres, éteres, sais de adição, complexos ou também produtos de hidrólise parcial.
Por sais fisiologicamente aceitáveis de compostos da fórmula I ou II entendem-se tanto os seus sais orgânicos como também inorgânicos, como estão descritos em Remington's Pharmaceutical Sciences (17a edição, página 1418 (1985)). Devido à estabilidade química e física, e à solubilidade, são preferidos, para grupos ácidos, entre outros, sais de sódio, potássio, cálcio e amónio; para grupos básicos, entre outros, sais do ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico ou de ácidos carboxílicos ou ácidos sulfónicos, tal como, p. ex., 10 ácido acético, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico e ácido p-toluenossulfónico. A invenção refere-se também a preparações farmacêuticas que contêm um ou vários dos cefaiboles. Preferida é a utilização em mistura com substâncias auxiliares ou material de suporte adequados. Como material de suporte podem ser utilizados todos os materiais de suporte e/ou substâncias auxiliares farmacologicamente aceitáveis. Como substâncias de suporte e auxiliares frequentemente utilizados sejam indicados, p. ex., carbonato de magnésio, dióxido de titânio, lactose, manitol, e outros açúcares, lactose, gelatina, amido, vitaminas, celulose e seus derivados, óleos animais e vegetais, polietilenoglicóis e solventes, tal como, por exemplo, água esterilizada, álcoois, glicerina ou álcoois polivalentes.
Os medicamentos são ministrados, em geral, por via oral, local ou parentérica, mas uma aplicação rectal também é, em princípio, possível. Formas de preparação galénicas sólidas ou liquidas adequadas são, por exemplo, granulados, pós, comprimidos, drageias, (micro-)cápsulas, supositórios, xaropes, emulsões, suspensões, aerossóis, gotas ou soluções injectáveis na forma de ampola, bem como preparados com libertação retardada da substância activa, em cuja preparação são utilizadas, habitualmente, substâncias de suporte e aditivos e/ou agentes auxiliares, tal como desintegrantes, aglutinantes, agentes de revestimento, agentes de expansão, antiaderentes ou lubrificantes, aromatizantes, adoçantes ou solubilizantes.
As unidades de doseamento para a administração oral podem ser eventualmente microencapsuladas, de modo a retardar a libertação, ou estendê-la por um período de tempo relativamente 11 longo, tal como, por exemplo, por revestimento ou incorporação da substância activa, na forma de partículas, em polímeros adequados, ceras ou idênticos.
De um modo preferido, os preparados farmacêuticos são preparados e ministrados em unidades de doseamento, em que cada unidade contém, como componente activo, uma determinada dose de um ou vários compostos dos cefaiboles de acordo com a invenção. No caso de unidades de doseamento sólidas, tal como, comprimidos, cápsulas e supositórios, esta dose pode perfazer até aproximadamente 2000 mg, de um modo preferido, contudo, aproximadamente 1 até 1000 mg, e no caso de soluções para injecção, na forma de ampolas, até aproximadamente 1000 mg, de um modo preferido, contudo, aproximadamente 10 até 300 mg, por dia. A dose diária a ministrar depende do peso corporal, idade, género e estado do mamífero. Contudo, em certas circunstâncias, também podem ser apropriadas doses diárias mais elevadas ou mais baixas. A administração da dose diária pode ocorrer tanto por administração única, na forma de uma unidade de doseamento individual, ou contudo também em várias unidades de doseamento menores, como também por administração múltipla de doses subdivididas, em determinados intervalos. A invenção refere-se também a um processo para a preparação de um medicamento que é caracterizado por se conduzir os cefaiboles com substâncias de suporte adequadas, bem como, eventualmente, aditivas e/ou auxiliares, à forma de administração adequada. 12
Os distúrbios do sistema nervoso, em particular do sistema nervoso central, são a causa de diversas doenças. São, entre outras, doenças que estão implicadas com sintomas psicopatológicos, tal como, alucinações, delusão, excitação psicomotora ou com outros sintomas. Como exemplos, sejam aqui mencionados, a esquizofrenia, a epilepsia ou a doença de Parkinson, são todavia conhecidas muitas outras doenças que afectam o controlo de funções corporais ou também são, frequentemente, de natureza psicótica. Estas são habitualmente progressivas, isto é, doenças que progridem ao longo da sua evolução. 0 seu tratamento medicamentoso é feito com psicofármacos que abrangem, p. ex., neurolépticos, antidepressivos ou tranquilizantes. A sua função consiste em eliminar ou atenuar os sintomas psicopatológicos. Os tranquilizantes são compostos com acção predominantemente calmante sobre a psique, que reduzem a ansiedade. Os antidepressivos são substâncias que elevam um humor prevalecente patologicamente depressivo e são capazes de eliminar delusões depressivas. Os neurolépticos são adequados para atenuar excitação psicomotora, excitabilidade afectiva e vigilância e reduzir impulsos, movimentos espontâneos, motricidade de expressão, devendo ser mantidas as capacidades intelectuais.
Os cefaiboles mencionados acima revelam, em ensaios in vivo em murganhos, efeitos neurolépticos, tal como, p. ex., a redução da motilidade espontânea ou uma hipotermia. Com base nestes efeitos farmacológicos observados, assume-se que os compostos da fórmula I e II e, em particular, os cefaiboles A, Al, B , c, D, E, P e Q podem ser utilizados como agentes que actuam sobre 0 sistema nervoso central e periférico e são adequados para 0 tratamento de doenças neurológicas, por exemplo, para 0 13 tratamento de doenças ou estados patológicos para os quais se utilizam psicofármacos, tal como, neurolépticos, antidepressivos ou tranquilizantes, em particular neurolépticos.
Isto inclui, por exemplo, a aplicação no caso de alucinações, delusões, excitabilidade psicomotora, agitação apreensiva, esquizofrenia, fases maniacas agudas, sindromas psicóticos agudos, tal como, por exemplo, paranoia ou estados de paranoico-alucinantes, estados de ansiedade e tensão, mas também a utilização na prémedicação de anestesia, neuroleptanalgesia ou neuroleptanestesia ou também o emprego no caso de vómitos.
Por tratamento de doenças ou estados patológicos deve ser entendido também o tratamento profiláctico para prevenir ou retardar o seu surgimento. A actividade dos cefaiboles foi testada do seguinte modo:
Acção neuroléptica dos cefaiboles no modelo murganho: a) Influência sobre a motilidade espontânea A influência dos cefaiboles A, B, C, D e E sobre a motricidade foi observada ao longo de diversos periodos de tempo (desde 5 min até 24 horas) em murganhos de laboratório. Após administração intraperitoneal de, respectivamente, 10 mg/kg de cefaibol A, B, C, D e E foi possivel observar que, ao contrário dos murganhos de controlo, após diferentes periodos de tempo de observação, a motricidade (trepar), sob as condições de ensaio seleccionadas, estava afectada. Os efeitos observados após a administração dos cefaiboles B e C estiveram particularmente pronunciados. 14 A inibição da motricidade aponta para propriedades neurolépticas dos cefaiboles testados. Reacções ao susto (a barulhos) mantiveram-se, o que exclui uma acção narcótica dos cefaiboles na disposição do ensaio. b) Hipotermia
Em comparação com os murganhos de controlo, sob as condições de ensaio seleccionadas, a administração intraperitoneal de, respectivamente, 10 mg/kg de cefaibol A, B, C e E a murganhos de laboratório provocou uma redução nítida da temperatura corporal (particularmente pronunciada no caso dos cefaiboles B e C) , observável ao longo de um período de tempo relativamente longo, o que aponta, igualmente, para propriedades neurolépticas dos cefaiboles testados.
PROTOCOLO DE SEQUÊNCIAS <110> Aventis Pharma Deutschland GmbH <120> Nova utilizações de cefaiboles <130> DEAV 2002/0027 <140> <141> <150> 10222792.6 <151> 2002-05-23 <160> 8
<170> Patentln Ver. 2.1 <210> 1 <211> 16 <212> PRT 15 <213> <22 0> acremonium tubakii <221> PÉPTIDOS <222> (D <223> <220> Xaa = AcPhe <221> PÉPTIDOS <222> (2) . . (5) <223> <22 0> Xaa = Aib <221> PÉPTIDOS <222> (8) <223> <22 0> Xaa = Iva <221> PÉPTIDOS <222> (9) <223> <22 0> Xaa = Aib <221> PÉPTIDOS <222> (10) <223> <22 0> Xaa = Hyp <221> PÉPTIDOS <222> (12) <223> <22 0> Xaa = Iva <221> PÉPTIDOS <222> (13) <223> <22 0> Xaa= Hyp <221> PÉPTIDOS <222> (14) 16 <223> Xaa = Aib <22 0> <221> PEPTIDOS <222> (16) <223> Xaa = Phe-ol <4 0 0> 1
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Leu Xaa Xaa Xaa Gin Xaa Xaa Xaa Pro Xaa
1 5 10 15 <210> 2 <211> 16 <212> PRT <213> <22 0> acremonium tubakii <221> PÉPTIDOS <222> (D <223> <22 0> Xaa = AcPhe <221> PÉPTIDOS <222> (2).. (4) <223> <22 0> Xaa = Aib <221> PÉPTIDOS <222> (5) <223> <22 0> Xaa = Iva <221> PÉPTIDOS <222> (8) <223> <22 0> Xaa = Iva <221> PÉPTIDOS 17 <222> (9) <223> <22 0> Xaa = Aib <221> PÉPTIDOS <222> (10) <223> <22 0> Xaa = Hyp <221> PÉPTIDOS <222> (12) <223> <22 0> Xaa = Iva <221> PÉPTIDOS <222> (13) <223> <22 0> Xaa = Hyp <221> PÉPTIDOS <222> (14) <223> <22 0> Xaa = Aib <221> PÉPTIDOS <222> (16) <223> Xaa = Phe- ol <4 0 0> 2
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Leu Xaa Xaa Xaa Gin Xaa Xaa Xaa Pro Xaa 1 5 10 15 <210> 3 <211> 16 <212> PRT <213> <22 0> acremonium tubakii 18 <221> PEPTIDOS <222> (1) <223> Xaa = AcPh <22 0> <221> PÉPTIDOS <222> (2) . · (5) <223> Xaa = Aib <22 0> <221> PÉPTIDOS <222> (8) <223> Xaa = Iva <22 0> <221> PÉPTIDOS <222> (9) <223> Xaa = Aib <220> <221> PÉPTIDOS <222> (10) <223> Xaa = Hyp <22 0> <221> PÉPTIDOS <222> (12) <223> Xaa = Aib <22 0> <221> PÉPTIDOS <222> (13) 1 <223> Xaa = Hyp <22 0> <221> PÉPTIDOS <222> (14) 1 <223> Xaa = Aib <22 0> 19 <221> PÉPTIDOS <222> (16) <223> Xaa = Phe-ol <400> 3
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Leu Xaa Xaa Xaa Gin Xaa Xaa Xaa Pro Xaa
1 5 10 15 <210> 4 <211> 16 <212> PRT <213> <22 0> acremonium tubakii <221> PÉPTIDOS <222> (D <223> <22 0> Xaa = AcPhe <221> PÉPTIDOS <222> (2) .. (5) <223> <220> Xaa = Aib <221> PÉPTIDOS <222> (8) .. (9) <223> <22 0> Xaa = Aib <221> PÉPTIDOS <222> (10) <223> <22 0> Xaa = Hyp <221> PÉPTIDOS <222> (12) <223> Xaa = Aib 20 <22 0> <221> PÉPTIDOS <222> (13) <223> Xaa = Hyp <22 0> <221> PÉPTIDOS <222> (14) <223> Xaa = Aib <22 0> <221> PÉPTIDOS <222> (16) <223> Xaa = Phe-ol <4 0 0> 4
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Leu Xaa Xaa Xaa Gin Xaa Xaa Xaa Pro Xaa
1 S 10 15 <210> 5 <211> 16 <212> PRT <213> <22 0> acremonium tubakii <221> PÉPTIDOS <222> (D <223> <22 0> Xaa = AcPhe <221> PÉPTIDOS <222> (2) .. (5) <223> <22 0> Xaa = Aib <221> PÉPTIDOS <222> (8) .. (9) 21 <223> XcLcL = Aib <22 0> <221> PÉPTIDOS <222> (10) <223> XcLcL = Hyp <22 0> <221> PÉPTIDOS <222> (12) <223> XcLcL = Iva <22 0> <221> PÉPTIDOS <222> (13) <223> XcLcL = Hyp <22 0> <221> PÉPTIDOS <222> (14) <223> Xclcl = Aib <22 0> <221> PÉPTIDOS <222> (16) 1 <223> XcLcL = Phe <4 0 0> 5
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Leu Xaa Xaa Xaa Gin Xaa Xaa Xaa Pro Xaa 15 10 15
<210> 6 <211> 17 <212> PRT <213> acremonium tubakii <22 0>
<221> PÉPTIDOS 22 <222> <223> <22 0> <221> <222> <223> <22 0> <221> <222> <223> <22 0> <221> <222> <223> <22 0> <221> <222> <223> <22 0> <221> <222> <223> <22 0> <221> <222> <223> <22 0> <221> <222> <223> <22 0> <221> (1)
Xaa = AcPhe
PÉPTIDOS (2)
Xaa = Iva
PÉPTIDOS (4)
Xaa = Aib
PÉPTIDOS (7)
Xaa = Aib
PÉPTIDOS (9)
Xaa = Aib
PÉPTIDOS (10)
Xaa = Hyp
PÉPTIDOS (12)
Xaa = Aib
PÉPTIDOS (13)
Xaa = Hyp PÉPTIDOS 23 <222> (14) <223> Xaa = Aib <4Ο0> 6
Xaa Xaa Gin Xaa Ile Thr Xaa Leu Xaa Xaa Gin Xaa Xaa Xaa Pro Phe 15 10 15
Ser <210> 7 <211> 17 <212> PRT <213> <220> acremonium tubakii <221> PÉPTIDOS <222> (D <223> <22 0> Xaa = AcPhe <221> PÉPTIDOS <222> (2) <223> <22 0> Xaa = Iva <221> PÉPTIDOS <222> (4) <223> <22 0> Xaa = Aib <221> PÉPTIDOS <222> (7) <223> <22 0> Xaa = Aib <221> PÉPTIDOS <222> (9) 24 <223> Xaa = Aib <22 0> <221> PÉPTIDOS <222> (12) <223> Xaa = Aib <22 0> <221> PÉPTIDOS <222> (13) <223> Xaa = Hyp <22 0> <221> PÉPTIDOS <222> (14) <223> Xaa = Aib <4 0 0> 7
Xaa Xaa Gin Xaa Ile Thr Xaa Leu Xaa Pro Gin Xaa Xaa Xaa Pro Phe 1 5 10 15
Ser
<210> 8 <211> 16 <212> PRT <213> acremonium tubakii <22 0>
<221> PÉPTIDOS <222> (1) <223> Xaa = AcPhe <22 0> <221> PÉPTIDOS <222> (2) . . (5) <223> Xaa = Aib <22 0> 25 <221> PEPTIDOS <222> (8) <223> Xaa = Iva <22 0> <221> PÉPTIDOS <222> (9) <223> Xaa = Aib <220> <221> PÉPTIDOS <222> (10) <223> Xaa = Hyp <22 0> <221> PÉPTIDOS <222> (12) <223> Xaa = Iva <22 0> <221> PÉPTIDOS <222> (13) <223> Xaa = Hyp <22 0> <221> PÉPTIDOS <222> (14) <223> Xaa = Aib <220> <221> PÉPTIDOS <222> (16) 26
Phe-ol <223> Xaa <400> 8
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Ala Leu Xaa Xaa Xaa Gin Xaa Xaa Xaa Pro Xaa 15 10 15
Lisboa, 16 de Novembro de 2006 27

Claims (5)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de compostos da fórmula I, AcPhe-Aib-Aib-Aib-x-w-Leu-y-Aib-Hyp-Gln-z-Hyp-Aib-Pro-R (I) em que R significa Phe-ol ou Phe-al e w, x, y, e z têm o seguinte significado: a) w igual a Gly ou Ala; x igual a Aib und y und z igual a Iva; b) w igual a Gly; x, y und z igual a Iva; c) w igual a Gly; x e z igual a Aib e y igual a Iva; d) w igual a Gly; x, y e z igual a Aib; ou e) w igual a Gly; x e y igual a Aib e z igual a Iva; ou de compostos da fórmula geral II AcPhe-Iva-Gln-Aib-Ile-Thr-Aib-Leu-Aib-x-Gln-Aib-Hyp-Aib- Pro-Phe-Ser (II) em que x significa Hyp ou Pro; bem como seus sais fisiologicamente aceitáveis para a preparação de um medicamento com acção neurológica.
  2. 2. Utilização dos compostos da fórmula I de acordo com a reivindicação 1, onde R significa Phe-ol, bem como seus sais fisiologicamente aceitáveis.
  3. 3. Utilização dos compostos da fórmula I ou II de acordo com as reivindicações 1 e 2, em que estes compostos significam a fórmula 1 AcPhe-Aib-Aib-Aib-Aib-Gly-Leu-lva-Aib-Hyp-GIn-lva-Hyp-Aib-Pro-Phe-ol; AcPhe-Aib-Aib-Aíb-Aib-Ala-Leu-Iva-Aib-Hyp-GIn-lva-Hyp-Aib-Pro-Phe-ol; AcPhe-Aib-Aib-Aib-lva-Gly-Leu-lva-Aib-Hyp-GIn-lva-Hyp-Aib-Pro-Phe-ol; AcPhe-Aib-Aib-Aib-Aib-GIy-Leu-lva-Aib-Hyp-GIn-Aib-Hyp-Aib-Pro-Phe-o!; AcPhe-Aib-Aib-Aib-Aib-Gly-Leu-Aib-Aib-Hyp-GIn-Aib-Hyp-Aib-Pro-Phe-ol; AcPhe-Aib-Aib-Aib-Aib-Gly-Leu-Aib-Aib-Hyp-GIn-lva-Hyp-Aib-Pro-Phe-ol; AcPhe-lva-GIn-Aib-lle-Thr-Aib-Leu-Aib-Hyp-GIn-Aib-Hyp-Aib-Pro-Phe-Ser; ou AcPhe-lva-GIn-Aib-llô-Thr-Aib-Leu-Aib-Pro-Gln-Aib-Hyp-Aib-Pro-Phe-Ser; bem como seus sais fisiologicamente aceitáveis.
  4. 4. Utilização dos compostos da fórmula I ou II de acordo com as reivindicações 1 até 3 para a preparação de um medicamento com acção neuroléptica.
  5. 5. Utilização dos compostos da fórmula I ou II de acordo com as reivindicações 1 até 3 para a preparação de um medicamento para o tratamento de alucinações, delusões, excitabilidade psicomotora, agitação apreensiva, esquizofrenia, fases maniacas agudas, síndromas psicóticos agudos, estados de ansiedade e de tensão. Lisboa, 16 de Novembro de 2006 2
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