PT1427717E

PT1427717E - Bioprecursores destinados a uma aplicação percutânea

Info

Publication number: PT1427717E
Application number: PT02779635T
Authority: PT
Inventors: Daniel Redoules; Pascal Bordat; Jean-Jacques Perie
Original assignee: Fabre Pierre Dermo Cosmetique; Univ Toulouse
Priority date: 2001-09-17
Filing date: 2002-09-16
Publication date: 2007-02-28
Also published as: CA2460783A1; ATE346060T1; US7084172B2; CY1106040T1; US20040236098A1; FR2829762B1; FR2829762A1; ES2275923T3; EP1427717B1; DE60216296T2; EP1427717A1; DE60216296D1; JP2005508908A; WO2003024952A1

Description

DESCRIÇÃO

BIOPRECURSORES DESTINADOS A UMA APLICAÇÃO PERCUTÂNEA A presente invenção refere-se a uma composição cosmética ou farmacêutica para aplicação cutânea, contendo um composto apto a libertar duas moléculas activas (vitaminas, em particular) por acção de uma actividade esterásica contida na pele, podendo o espaçador introduzir um efeito adicional (efeito hidratante de hidroxiacido, por exemplo).

Foi anteriormente mostrado, a partir de duas fontes de enzimas cutâneas que esta enzima era bem capaz de reconhecer e de hidrolisar ésteres succinicos permitindo assim uma libertação lenta da substância activa, sem efeito de acumulação (Μ. P. Mora et coll., Chem Phys Lipids (1999), 101, 255-265, J. R. Trevithick et coll., Biochem. Mol. Biol.

Int. (1999), 47, 509-511). A estratégia dos bioprecursores foi anteriormente utilizada para a libertação de activos, nomeadamente nos casos seguintes: libertação de retinol a partir do seu éster com o ácido palmitico.

Utilizam-se em dermatologia numerosos compostos, entre os quais se reterá: - os agentes hidratantes ou mais precisamente os agentes que controlam a perspiração cutânea, tais como os sacarideos (glucose, sorbitol, ácido hialurónico), mas também o glicerol e os ácidos α-hidroxilados, ou mesmo as ceramidas de origem vegetal, hidratantes pela sua parte polar. Entre os hidroxiacidos, o ácido L-ascórbico ocupa uma posição de eleição já que ele associa a esta primeira propriedade outros 1 efeitos: um efeito antioxidante e também a capacidade de estimular a síntese do colagénio (e portanto das fibras elásticas) por um aumento específico da taxa de ARNm codificante para as três cadeias pró-α. Além disso, o ácido ascórbico activa a enzima que assegura a formação do colagénio a partir do pró-colagénio (S.R. Pinei et coll, Arch. Dermatol. (1987), 123, 1684-1687); - os agentes antioxidantes: sabe-se que eles são essenciais para evitar a degradação dos lípidos sob a acção dos radicais bem como os outros danos para as biomoléculas da superfície cutânea, danos que conduzem à formação das rugas. Entre as principais armadilhas radicalares, encontram-se os tocoferóis, os flavonóides, o ácido ascórbico bem como os agentes de quelação dos metais que bloqueiam as reacções de oxidação catalisadas pelos referidos metais; - os agentes de controlo da diferenciação: o mais importante é a vitamina A ou retinol já que uma carência se traduz por uma hiper-queratinização bem como uma atrofia das glândulas sebáceas e sudorais. 0 retinol não se utiliza como tal mas após duas oxidações enzimáticas, a primeira reversível, transformando-o em retinal, a segunda irreversível, transformando-o em ácido retinóico que é a forma activa que age sobre os receptores nucleares. 0 armazenamento é assegurado sob forma de ésteres linoléico e palmítico. Pode assegurar-se uma contribuição sob forma de ésteres ou sob forma de retinol ligado a um vector. Sabe-se que a acção do ácido retinóico é de diversas ordens: activador do metabolismo celular e controlo da queratinização, antioxidante e portanto prevenção da formação de rugas, acção ao nível da derme sobre o metabolismo dos fibroblastos por dois efeitos: inibição das enzimas que degradam o colagénio (colagenases) e estimulação dos glucosaminoglucanos que 2 aumentam o teor em colagénio e portanto aumento da elasticidade da pele; - a vitamina D que, além da sua acção sobre o metabolismo fosfocálcico, exerce por intermédio da sua forma biologicamente activa, o calcitriol, efeitos sobre a proliferação e a diferenciação celular. A incubação de queratinócitos humanos com o calcitriol conduz, com efeito a uma diminuição da sua proliferação e à indução da sua diferenciação terminal (M. F. Holick et coll. Arch. Dermatol. (1987), 123, 1677-1683). 0 calcitriol é ainda um imunossupressor potente que inibe a activação linfocitária e a produção de imunoglobulinas (M. Bagot et coll., Br. J. Dermatol. (1994), 130, 424-431).

Na técnica anterior, os bioprecursores de derivados de retinóide, em particular sob forma de ésteres de retinol são divulgados no documento WO-OO/53325. 0 documento FR 2 722 094 descreve composições destinadas a activar o bronzeamento, associando nomeadamente um carotenóide e um tocoferol numa mesma cápsula. 0 pedido WO-OO/61189 divulga uma composição hidrossolúvel compreendendo um diéster portador de uma parte terminal hidrófoba e de uma parte terminal hidrófila. Por fim, o pedido GB 2 285 805 divulga diésteres simétricos de ácido carbóxido e de esteróis ou de vitamina, em relação à sua propriedade anti-tumoral. A utilização directa destes derivados por via tópica confronta-se com um certo número de dificuldades, devido à sua falta de estabilidade no tempo e à luz, e de efeitos secundários (pró-oxidantes e irritação) resultando frequentemente de sobre-concentrações locais das moléculas activas. 3

Daí o interesse em melhorar a biodisponibilidade de activos veiculados sob forma de um percursor, associando-os e evitando assim os seus efeitos nefastos devidos à acumulação.

Ora, os inventores, após uma pesquisa de expressão pelos queratinócitos, de uma actividade lipásica ou colesterol esterásico, identificaram a lipase ácido lisosomial (Human Lysosomial Acid Lipase ou HLAL, Anderson R.A. et al., J. Biol. Chem., 266, 22479-84) e mostraram de modo surpreendente que esta esterase era capaz de interceptar certos precursores que se apresentavam sob forma de activos esterifiçados.

Em consequência, a presente invenção refere-se a um bioprecursor de fórmula (I)

na qual Αχ e A2 representam cada um, independentemente um do outro, um radical proveniente de uma molécula susceptível de ser utilizada em dermatologia ou em cosmetologia e escolhida entre as ceramidas de origem vegetal, os tocoferóis, os flavonóides, o retinol, o retinal, o ácido retinóico, X e Y representam cada um, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio, um grupo hidróxi ou um grupo alquilo(C1 — C20) , e n representa um número inteiro entre 0 e 10. 4

Num modo particular de realização da invenção, Ai e A2 representam cada um, independentemente um do outro, um radical colecalciferilo, retinilo, tocoferilo.

Num modo particularmente vantajoso de realização da invenção, Ai representa um radical tocoferilo e A2 representa um radical escolhido no grupo compreendendo os radicais retinilo e colecalciferilo.

Num modo de realização ainda mais vantajoso de acordo com a invenção, o composto de fórmula (I) é escolhido no grupo constituído pelo succinato de tocoferil-retinilo e o succinato de tocoferil-colecaldiferilo. A presente invenção abrange igualmente composições farmacêuticas ou cosméticas de uso tópico contendo pelo menos um bioprecursor de fórmula (I) associado a um veículo apropriado para a administração percutânea.

Conforme com a presente invenção, quando a referida composição é aplicada sobre a pele, o complexo sofre uma hidrólise enzimática de tipo esterase conduzindo à libertação do princípio activo, sendo o referido princípio activo libertado de forma retardada, sem efeito de acumulação nas diferentes camadas da pele.

As composições de acordo com a invenção contêm de 0,001 a 10% em peso, de preferência 0,01% a 0,1% em peso, de bioprecursores em relação ao peso total da composição.

Elas podem apresentar-se sob forma de emulsão óleo em água (O/A) ou água em óleo (A/O). Elas podem ainda apresentar-se 5 sob forma de esférulas como os liposomas, as nanocápsulas ou as nanoesferas.

Quando as composições são emulsões, a proporção da fase gorda vai de 5 a 80% em peso, de preferência de 5 a 50%, em relação ao peso total da composição. Os óleos, os emulsionantes e os coemulsionantes utilizados nestas composições, sob forma de emulsão, são escolhidos entre os classicamente utilizados em cosmética. O emulsionante e o coemulsionante estão presentes, nas composições, numa proporção indo de 0,3 a 10% em peso, em relação ao peso total da composição.

As composições de acordo com a invenção podem igualmente conter aditivos cosméticos ou dermatológicos aceitáveis. Estes aditivos podem ser, em particular, antioxidantes, outros bioprecursores desses antioxidantes como ο δ-tocoferilglucopiranósido, tensioactivos, corpos gordos, agentes hidratantes, conservantes, perfumes, gelificantes, quelantes, pigmentos como o óxido de titânio, filtros e vitaminas livres.

Os bioprecursores de fórmula (I) são preparados por técnicas conhecidas do perito.

Num modo de realização particularmente vantajoso do processo, faz-se reagir um composto de fórmula (II)

Ai - Η (II) onde Ai é tal como definido anteriormente, com um composto de fórmula (III) 6

ίΧΙΪ) onde X e Y são tais como definidos anteriormente, numa mistura contendo um solvente como o diclorometano anidro, a trietilamina, II, III, a dicloro-hexilcarbodi-imida (DCC) e a dimetilaminopiridina (DMAP), obtém-se um composto de fórmula (IV) o

composto que se faz reagir nas mesmas condições que anteriormente com um composto de fórmula (V) (V)

A2 - H e se obtém o composto de fórmula (I).

Num outro modo de realização vantajoso do processo de acordo com a invenção, faz-se reagir o composto de fórmula (II) com uma forma activada do composto de fórmula (III), por exemplo o anidrido succinico.

As vantagens desta estratégia dos bioprecursores são as seguintes: - estabilização do activo graças à neutralização da função hidroxilo mais reactiva (vitaminas D, E ou A). Devido à 7 importância da actividade esterase nas camadas vivas da epiderme e da sua quasi ausência na camada córnea (U.K. Jain et coll., Proceed. Intern. Symp. Control. Rei. Bioact. Mater. (1995, 22, 702-703), os precursores que representam a forma estabilizada dos princípios activos são preservados ao longo da lenta migração através da camada córnea, a qual corresponde à parte mais exposta ao stress oxidativo (UV e ozono) (G. Valacchi et coll., FEBS Letters (2000), 446, 165-16 8; - libertação com uma velocidade controlada (tendo em conta a regulação muito precisa da fisiologia cutânea) e efeito reservatório.

Além disso, obtém-se uma libertação orientada a partir do stratum granulosum ao nível das membranas plásmicas dos queratinócitos (M.P. Mora et coll., Chem. Phys. Lipids (1999), 101, 255-265), isto é desde que se inicia a parte viva da epiderme. O precursor, após migração nas primeiras camadas da epiderme viva, isto é ao nível do stratum granulosum, é reconhecido como pseudo-substrato pela actividade esterase implicada, responsável pela hidrólise das duas funções éster. Obtêm-se assim dois efeitos conjugados, aditivos ou mesmo sinérgicos, a partir de uma formulação única, facilitando esta última a migração.

Assim, a associação tocoferol-ácido ascórbico é particularmente interessante já que este último regenera o tocoferol após a sua oxidação, aumentando assim a sua eficácia de antioxidante. A estrutura dos precursores de acordo com a invenção assegura uma boa estabilidade ao longo da travessia da camada e uma libertação ao nivel das camadas vivas da epiderme dos activos com uma cinética que assegura uma intercepção efectivo e um efeito com remanescência no tempo. A penetração através da pele está ligada ao Kd dos compostos (Agache P. et coll., Ed. Tech. Encycl. Méd. Chir. (1995), 12-235-C-30, 1-10); ora a estrutura dos precursores de acordo com a invenção permite igualmente modular a penetração dos activos pseudo-substratos graças à presença de X e Y que representam quer grupos hidroxi, portanto hidrófilos, quer grupos alquilo (Ci-C2o) / portanto lipófilos, que permitem obter um composto anfifílico susceptível de penetrar em quantidade apreciável por difusão passiva.

Os exemplos que se seguem ilustram a invenção sem todavia a limitar.

Exemplo 1: O-(4-oxo-{ [2,5,7,8-tetrametil-2-(4, 8,12- trimetiltridecil]-3,4-hidroxi-2H-cromen-6- il]oxi}butanoil)retinol ou succinato de tocoferil-retinilo (CV-105)

1.1. Succinato de metil-2,5,7,8-tetrametil-2-(4,8,12-trimetiltridecil)-3,4-hidroxi-2H-cromen-6-ilo (CV-104) 9

Foram desenvolvidos dois métodos de síntese quer a partir do anidrido succínico, quer do ácido succínico.

Segundo o primeiro método, dissolvem-se o α-tocoferol ou vitamina E (2,15 g, 5 mmol), o anidrido succínico (750 mg, 7,5 mmol, 1,5 eq) em 20 ml de diclorometano (CH2CI2) anidro. Adicionam-se-lhes a dimetilaminopiridina (DMAP) (305 mg, 2,5 mmol, 0,5 eq) e a trimetilamina anidra (0,7 ml, 1 eq) e segue-se a reacção por cromatografia sobre camada fina (CCF) (Et20/éter de petróleo (EP) 2:3 ou acetato de etilo/EP 1:1). A reacção em geral termina ao fim de uma noite de reacção, filtra-se então a mistura, depois lava-se com ácido clorídrico (HC1) 5% aquoso. Seca-se a fase orgânica sobre

MgS04, depois evapora-se para dar um óleo amarelo (3 g aproximadamente) a purificar. 10

De acordo com o segundo método, dissolvem-se o ácido succinico (590 mg, 5 mmol), a diciclo-hexilcarbodi-imida (DCC) (1,03 g, 1 eq) e a DMAP (61 mg, 0,5 mmol, 10%) em 20 ml de CH2CI2 anidro com ultra-sons durante 10-15 minutos, depois adiciona-se-lhes o α-tocoferol ou vitamina E (2,15 g, 5 mmol, 1 eq) , em solução em 10 ml de CH2C12 anidro. Segue-se a reacção por CCF (Et20/EP 2:3 ou AcOEt/EP 1:1). Filtra-se a mistura, depois lava-se com HC1 5% aquoso, seca-se a fase orgânica sobre MgS04, depois evapora-se para dar um óleo amarelo a purificar.

Nos dois casos o produto é purificado por cromatografia flash (coluna 2,5 cm x 16 cm, eluente Et20/EP 2:3, fracções de 10-15 ml). Pode tornar-se o depósito de óleo pastoso em depósito sólido ou colocar-se em CH2CI2. O primeiro método conduz a 2,26 g de CV-104 puro, ou seja 85% de rendimento, e o segundo a 1,95 g, ou seja 73% de rendimento, de um óleo amarela pálido que endurece a -20°C e pode dar um pó branco.

Rf (Et20/EP 2:3): 0,39. RMN 3H (CDC13, 250 MHz) : 2,87 (dt, 4H, H-(ác SUcc) , 2J=21, 3 J=6,6) ; 2,58 (t, 4H, H-(C4, C3), 3J=6); 2, 08, 2, 01, 1, 97 (3s, 9H, ch3- (C5) , CH3-(C7), CH3-(C 8) ) ; 1, 6-1 (grande mult iplet O, 24H , ch3- -(Ci ) + 9 x CH2 , 3 x CH tocofero 1); 0 , 88 , 0, 84 (2 S, 12H , 4 x ch3 tocoferol). RMN 13h (CDC13, 50 MHz) 1 : 177, 51, 17i 0,96 (s, c=o ácidc , + c =0 éster ); 149,48 (s, C8a) ; 140,44 (S, c6) ; 126,73 (s, c7); 125, 00 (s, c5) ; 123 ,10 (s, C8); 117,45 ( s, C 4a ) r 75, 11 (s, r C2) ; 39, 42 (t, Ci) ; 37, 45 (t, C7' + C9' + c3. + C5 ' + C11' ) ; 32, 83 (d, C8, + C4' + C12 ' ) r 28, 97, 28,68, 24, 88, 24, 50, 21, 08 , 20,64 (Cio' + Cç' + C2' + i C4 + CH2 ác succ); 28 !, 04 (CH3 -(C2) ) ; 22,69 (Cl3' ); 19, 74, 12,7, 12,18, 12, 10, 11, 99 (CH- " (C12' + C 8 * ' + C40 + ch3 -( Cg + C7 + C5) + CH3-(Ci) ) e 11 IV (NaCl): 2924, 2856, 2735, 2638, 2540, 1746, 1694, 1455, 1421, 1378, 1323, 1246, 1155, 1106, 919, 843, 799, 728. MS (Cl, NH3) : 548 ([MNH4]+, 100); 531 [MN]+, 11,3); 530 ([M]+, 3,4) . UV (CH3CN) : 286 (0,047 a 14 μg/ml); 203 (0,61 a 14 μg/Inl). EA para C33H54O5 (530, 78): calc. C 74, 67, H 10,25; exp. C 74,85, H 10,26. 1.2. Succinato de Tocoferil-retinilo (CV-105)

ÇSMSiS

Dissolve-se o CV-104 preparado no exemplo 1.1 (356 mg, 0,67 mmol) em 20 ml de CH2CI2 anidro, adicionam-se-lhe directamente a DCC (138 mg, 1 eq) , a DMAP (20 mg). Passados 10 minutos forma-se logo um precipitado de dicloro-hexilureia (DCU), tendo de se ter já formado o anidrido de CV-104. Após 10 minutos, adiciona-se o retinol-vitamina A (192 mg, 1 eq) em solução em 5 ml de CH2CI2 anidro. A reacção, conduzida ao abrigo da luz, é seguida por CCF (CH2CI2 / EP 2:3), forma-se um novo produto menos polar. Após uma noite de reacção, filtra-se o solvente, depois evapora-se. Purifica-se o produto por cromatografia flash com AcOEt / EP (2:3) e obtém- 12 se um óleo amarelo (266 mg - 50% de rendimento) . Faz-se uma segunda purificação por HPLC (20 g de sílica 35, eluente Et20 / EP 1:9). A partir de 130 mg do primeiro lote purificado, obtêm-se 72 mg de um óleo translúcido (CV-105) , ou seja 28% de rendimento.

Exemplo 2: Succinato de Tocoferil-colecalciferilo (CV-125)

Dissolve-se o CV-104 preparado no exemplo 1.1 (423 mg, 0,798 mmol) em 10 ml de CH2C12 anidro, adicionam-se-lhe directamente a DCC (181 mg, 1,1 eq) , a DMAP (20 mg). Após 20 minutos, adiciona-se a vitamina D3 (307 mg, 1 eq) em solução em 10 ml de CH2C12 anidro. A reacção, conduzida ao abrigo da luz, é seguida por CCF (AcOEt / EP 2:8 ou 5:95), forma-se um novo produto menos polar. Após uma noite de reacção, filtra-se o 13

Purifica-se o produto por solvente, depois evapora-se. cromatografia flash com AcOEt / EP (5:95) como eluente, coluna 2 x 12 cm, fracção 6-8 ml.

Evaporam-se as fracções 4 a 10 para conduzir a 253 mg de um óleo translúcido de succinato de tocoferil-colecalciferilo (CV-125) (35% de rendimento).

Rf (AcOEt/EP 2:8): 0,91; (AcOEt/EP 5:95): 0,32. RMN XH (CDC13, 250 MHz) : 6,22 (d, 1H, H-(C7), 3J7_8=11,2); 6,04 (d, 1H, H-(C8), 3J8-7=11,2); 5,07 (s, 1H, CH2-(C4)); 4,98 (m, 1H, H-ÍCi)); 4,85 (d, 1H, CH2-(C4)); 2,92 (dd, 2H, CH2_succ, 2J=16, 3J=6,8) ; 2,75 (m, 3H, CH2^succ + CH-(C4), 2J=16, 3J=6,8); 2,60 (m, 2H, CH-(C6), CH-(C4)); 2,4 (m, 2H, CH-(C6), H-(C17)); 2, 09, 2,03, 1,99 (3s, 9H, CH3-(C5), CH3-(C7), CH3-(C8)); 1,3- 0,9 (grande multipleto, 47H, 11 x CH2_VitEf 3 x CH-(Ci2', C4-, C80 + Hx CH2-vitD3); 0,89 e 0,87 (2s, 21H, 4 x CH3 -(C12*, C4-, C8') + C25) ; 0,55 (s, 3H, CH3 - (Ci3) ) . RMN O <r> 1—1 (CDC13, 50 MHz): 171,72, 171, 07 (s, 2 0 II 0 X éster) / 149 ,47 (s, Cs); 144, 64 (s, C6) ; 142,55 (s, c8a) ; 140, 50 (s, C9) i ; 134,23 (s, C4) ; 126,76 (s , C7) ; 125, 00 (s, c5) ; 123 , 06 (s, C8) ; 122,61 (d, C7) ; 117 ,53 (d, C8) r 117, 38 (s, , C4a) ; 112 ,81 (t, ch2. (c4)); 75, 08 (s, C2); 72 , 28 (d, Ci) ; 56, 66 (d, Ci7) ; 56,43 (d, C44) ; 45,97 (s, Ci3) ; 42,19 (t, C12) ; 36, 20, 32, 84, 32,77 (d , c8 ' +C4 * +Cl2 '); 40,62, 39, - 5 7 , 39,44, 37, 47, 32,23, 31,99, 31,12, 29,59, 29,12, 28,96, 28,08, 27,76 (t,

Ci'+ C3 + C7'+C9'+C3'+ C5'+Cii'+Ci5+Cio+ C6 + C2 + C3 + Ci8-23 + 2 x CH2 ác succ); 24,89, 24,52, 23,95, 23,64, 22,29, 21,11, 29,67 (t, Cio'+C6'+C2'+C4+C24+Ci6+ Cu); 22, 91, 22, 81, 22, 71 (q, CH3-(C2+2 x C13O; 19, 76, 18,92, 13,05, 12,19, 12, 05, 11,89 (q, CH3-(C8'+C40 + CH3-( C8+C7+ C5) + C25+CH3-(C2) ) . IV (NaCl): 2950, 2867, 2119, 1758, 1736, 1463, 1412, 1377, 1240, 1202, 1146, 1110, 1079, 996, 734. 14 MS (Cl, NH3) : 914 ([MNH4]+, 100); 897 ([MN]+, 2,86); 896 ([M]+, 2,71) . EA para C60H96O5 (896): calc. C 80,30, H 10,78; exp. C 77,36, H 10,26.

Exemplo 3: Hidrólise enzimática 3.1. Modo operatório

Depositam-se sobre uma caixa contendo uma linhagem de queratinócitos HaCaT (75 cm2) em 15 ml de soro sozinho 150 μΐ de solução 1 mM em dimetilsulfóxido (DMSO). Colocam-se as células na incubadora a 37°C durante 24 horas. Procede-se à extracção do meio com 15 ml de acetato de etilo. Isola-se em seguida a fase orgânica e evapora-se.

Extraem-se as células por sonicação em 2 x 15 ml de uma mistura gelada constituída por clorofórmio e metanol (1:2,5). Após centrifugação, retira-se a fase orgânica e evapora-se até à secura. Para cada ensaio realiza-se um controlo sobre uma caixa contendo células e um meio sem substrato para ter em conta uma eventual degradação química do substrato.

Verifica-se a presença de uma actividade esterase nos queratinócitos graças a um substrato, o palmitato de 4-metil-umbeliferilo. O precursor de acordo com a invenção, utilizado como pseudo substrato, é o succinato de tocoferil-retinilo preparado no exemplo 1. 3.2. Resultados

Eles estão reunidos na tabela que se segue: 15

Substrato Taxa de hidrólise em 24 horas de incubação Parte libertada palmitato de 4-metil-umbeliferilo 2,7% + 2% 4-metil-umbelif erilo succinato de tocoferil-retinilo 5% + 3% Vitaminas A e E

Os valores obtidos mostram uma libertação simultânea das vitaminas E e A a partir do succinato de tocoferil-retinilo. Estes resultados confirmam uma muito boa cinética de intercepção nos casos de ésteres succínicos pelas esterases queratinocitárias. Além disso, constata-se uma libertação com efeito reservatório já que se encontra na dose de ensaio o precursor não degradado. 21-02-2007 16

REIVINDICAÇÕES 1. Bioprecursor de fórmula (I) &

í*í na qual

Ai representa um radical tocoferilo, A2 representa um radical proveniente de uma molécula susceptivel de ser utilizada em dermatologia ou em cosmetologia e escolhida entre as ceramidas de origem vegetal, os flavonóides, o retinol, o retinal, o ácido retinóico, a vitamina D, o calcitriol, X e Y representam, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio, um grupo hidróxi ou um grupo alquilo(C1-C20), e n representa um número inteiro entre 0 e 10. 2. Bioprecursor de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por Ai representar um radical tocoferilo e A2 representar um radical escolhido no grupo compreendendo os radicais retinilo e colecalciferilo. 3. Bioprecursor de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 2, caracterizado por ser escolhido no grupo constituído pelo succinato de tocoferil-retinilo e o succinato de tocoferil-colecaldiferilo. 4. Bioprecursor de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 3, caracterizado por ser escolhido entre 1

5. Composições farmacêuticas caracterizadas por compreenderem pelo menos um bioprecursor de acordo uma qualquer das reivindicações 1 a 4, associado a um veiculo apropriado para a administração percutânea. 6. Composições farmacêuticas de acordo com a reivindicação 5, caracterizadas por conterem de 0,001 a 10% em peso, de preferência de 0,01 a 0,1% em peso, de bioprecursores em relação ao peso total da composição. 7. Composições farmacêuticas de acordo com uma qualquer das reivindicações 5 e 6, caracterizadas por se apresentarem sob forma de emulsão óleo em água (O/A) ou água em óleo (A/O). 2 8. Composições farmacêuticas de acordo com uma qualquer das reivindicações 5 e 6, caracterizadas por se apresentarem sob forma de esférulas. 9. Composições farmacêuticas de acordo com a reivindicação 7, caracterizadas por a proporção da fase gorda ir de 5 a 80% em peso, de preferência de 5 a 50% em peso, em relação ao peso total da composição. 10. Composições farmacêuticas de acordo com uma qualquer das reivindicações 6 a 9, caracterizadas por conterem também aditivos cosméticos ou dermatológicos aceitáveis. 11. Processo de preparação dos bioprecursores de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 3, caracterizado por se fazer reagir um composto de fórmula (II) (II)

Ai - H onde Ai é tal como definido na reivindicação 1, com um composto de fórmula (III)

O onde X e Y são tais como definidos na reivindicação 1, numa mistura contendo um solvente como o diclorometano anidro, a trietilamina, II, III, a diciclo-hexilcarbodi-imida (DCC) e a dimetilaminopiridina (DMAP), obtendo-se um composto de fórmula (IV) 3 ο

que composto que se faz reagir nas mesmas condições anteriormente com um composto de fórmula (V) A2 - Η (V) e se obtém o composto de fórmula (I). 21-02-2007 4

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Bioprecursor de fórmula (I) &

í*í na qual Ai representa um radical tocoferilo, A2 representa um radical proveniente de uma molécula susceptivel de ser utilizada em dermatologia ou em cosmetologia e escolhida entre as ceramidas de origem vegetal, os flavonóides, o retinol, o retinal, o ácido retinóico, a vitamina D, o calcitriol, X e Y representam, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio, um grupo hidróxi ou um grupo alquilo(C1-C20), e n representa um número inteiro entre 0 e 10.
2. Bioprecursor de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por Ai representar um radical tocoferilo e A2 representar um radical escolhido no grupo compreendendo os radicais retinilo e colecalciferilo.
3. Bioprecursor de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 2, caracterizado por ser escolhido no grupo constituído pelo succinato de tocoferil-retinilo e o succinato de tocoferil-colecaldiferilo.
4. Bioprecursor de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 3, caracterizado por ser escolhido entre 1
5. Composições farmacêuticas caracterizadas por compreenderem pelo menos um bioprecursor de acordo uma qualquer das reivindicações 1 a 4, associado a um veiculo apropriado para a administração percutânea.
6. Composições farmacêuticas de acordo com a reivindicação 5, caracterizadas por conterem de 0,001 a 10% em peso, de preferência de 0,01 a 0,1% em peso, de bioprecursores em relação ao peso total da composição.
7. Composições farmacêuticas de acordo com uma qualquer das reivindicações 5 e 6, caracterizadas por se apresentarem sob forma de emulsão óleo em água (O/A) ou água em óleo (A/O). 2
8. Composições farmacêuticas de acordo com uma qualquer das reivindicações 5 e 6, caracterizadas por se apresentarem sob forma de esférulas.
9. Composições farmacêuticas de acordo com a reivindicação 7, caracterizadas por a proporção da fase gorda ir de 5 a 80% em peso, de preferência de 5 a 50% em peso, em relação ao peso total da composição.
10. Composições farmacêuticas de acordo com uma qualquer das reivindicações 6 a 9, caracterizadas por conterem também aditivos cosméticos ou dermatológicos aceitáveis.
11. Processo de preparação dos bioprecursores de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 3, caracterizado por se fazer reagir um composto de fórmula (II) (II) Ai - H onde Ai é tal como definido na reivindicação 1, com um composto de fórmula (III)

O onde X e Y são tais como definidos na reivindicação 1, numa mistura contendo um solvente como o diclorometano anidro, a trietilamina, II, III, a diciclo-hexilcarbodi-imida (DCC) e a dimetilaminopiridina (DMAP), obtendo-se um composto de fórmula (IV) 3 ο

que composto que se faz reagir nas mesmas condições anteriormente com um composto de fórmula (V) A2 - Η (V) e se obtém o composto de fórmula (I). 21-02-2007 4