PT1385527E - Utilização de derivados de 2-alfa-ciano-4-alfa, 5-alfa-epoxiandrostan-17-beta-ol-3-ona para baixar os níveis de cortisol do soro e para o tratamento de condições clínicas com eles associado - Google Patents

Description

DE DERIVADOS DE 2-ALFA-Cl ANO-4-ALFA, 5-ALFA-EPOXIANDROSTAN-17-BETA-OL-3-ONA PARA BAIXAR OS NÍVEIS DE CORTISOL DO SORO E PARA O TRATAMENTO DE CONDIÇÕES CLÍNICAS COM ELES ASSOCIADO"

CAMPO DA INVENÇÃO A presente invençáo refere-se á utilização de um grupo de compostos quimicamente activos para causar o abaixamento intermitente de concentrações de sangue de hormonas adrenais e por isso para tratar os sintomas de condições clínicas associados com as concentrações anormais de tais hormonas. Os protocolos médicos e veterinários previamente aceites para o tratamento necessitaram do abaixamento sustentado de concentrações de soro destas hormonas com a finalidade de se conseguir uma resposta clínica.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

Uma produção aumentada de hormonas pelas glândulas adrenais é responsável per várias condições clínicas no homem e outros slMis. A exposição prolongada de cada tecido no corpo a um excesso de cortisol proauz a síndroma de Cushing (CS). As causas Atddgtng;·: da síndroma ae Cushing são (1) a adrenocorticotropina dependente CHCfiO ,· hmluiúâú a doença de Cushing - o hypercortísolismo que resulta da secreção excessiva de çortÍcoivú-pinx ACTH) pou tumores que produzem um adenoma de hisdud:ectópico de ACTH.. Os rumores que proauzem a hormona de IiíUictHçld ÍCCRC í e (2) a síndroma de Cushing independente de ACTH, incluindo os tumores benignos ou malignos adrenaiç que produzem o cortisol, e niperpiasia adrenal rara. A incidência da síndroma de Cushing dependente de ACTH devido a causas endógenas é aproximadamente de 60 %, em que a secreção de ACTH da hipófise autónoma é responsável por 95 %, e o resto são tumores que produzem ACTH ectópico. Os tumores que segregam o cortisol são responsáveis por cerca de 40 I de causas endógenas, nos quais o adenoma benigno e de 90 % e o carcinoma adrenocortical e de aproximadamente 10 %.

Os sintomas clássicos da síndroma de Cushing incluem ganho de peso (abdominal} central e uma mudança típica na aparência, descamação da pele, enfraquecimento muscular, amenorreia, poliúria e polidipsia, resistência á insulina, hipertensão, depressão, psicose e insónia. Além disso os pacientes com hipercortisolemia crónica devido a síndroma de Cushing podem apresentar disfunção cognitiva num modelo semelhante ao visto na doença de Alzheimer (Starkman MN et ai Biol Psychiatry 1 de Novembro de 1992; 32(9):756-65). Muitas das mudanças vistas na síndroma de Cushing são muito semelhantes as vistas no processo de envelhecimento. Isto levou alguns a supor que o nível de cortisol aumentado, e uma receptividade alterada a glucocorticoides, è responsável, pelo menos em parte, pelas mudanças vistas nos idosos. Foi sugerido que muitas das mudanças vistas no processo de envelhecimento são uma forma de "doença de pseudo Cushing". estudo de V&a Cauter et ai (J. d «s, Endoc. rinol. Μθ tab. Julho de 1996; 81(7):« ««3« um total de 177 perfis temporais de cortisol do plasma de indivíduos normais (90 homens e ; ΒΊ mulheres), c om 18 a 83 anos de idade, foram analisados. Doze parâmetros que quantificam níveis médios, valor e períodos do ponto nadiral máximo diurno e nocturno, amplitude do ritmo círcadiano, e o inicio e o fim do período de descanso foram calculados para cada perfil individual. Tanto nos homens como nas mulheres, os níveis de cortisol médio aumentaram em 20-50 % entre os 20-80 anos de idade. As mulheres na pré-menopausa tiveram níveis médios ligeiramente tcaia baixos do que os homens na mesma variação de idade, principalmente por causa dos máximos matinais mais baixos. O nível do ponto nadiral nocturno aumentou progressivamente com a idade em ambos os sexos. Uma elevação relacionada com a idade na acrofase matinal ocorreu nas mulheres, mas não nos homens. A periodicidade diurna da secreção de cortisol foi preservada na idade mais avançada, mas a amplitude relativa foi amortecida, e o período da elevação circadiana foi avançada. Eles concluíram que há efeitos de idade específicos de género marcados nos níveis e variação diurna da actividade adrenocorticotrópica humana, consistente com a hipótese da depreciação por uso da exposição permanente a tensão. Eles sugeriram que as alterações na amplitude e fase circadiana podiam estar envolvidas na etiologia das desordens do sono nos idosos. No entanto, a subida dos níveis de cortisol pode não ser uma característica universal nos idosos como indicado pelo estudo de Lupien et al Aging Janeiro-Fevereiro de 1996; 17 (1):95-105) no qual um grupo de 51 sujeitos voluntários idosos saudáveis participou num estudo longitudinal de 3 a 6 sno.s de níveis de cortisol de base. Os níveis de cortisol foram mostrados como aumentando com os anos em um subgrupo, como diminuindo no outro, e permanecendo estável num terceiro. No entanto, em pacientes que mostraram uma subida dos miétris de cortisol com o tempo houve uma correlação positiva entre a resposta a um questionário de obsessão/compulsâc e a taxa de subida de cortisol. Estes autores concluíram que os seus resultados foram compatíveis com estudos dos animais que mos tiram a existência de sud-populações de ratos idosos que se diferenciam na actividade do hipotálamo-hipófise-adrenal e a eficiência cognitiva. Não só os níveis de cortisol tendem a aumentar com a idade mas o ritmo circadiano da produção de cortisol também ê perturbado com a passagem dos anos. Milcu et al {Endocrinologie Janeiro-Março de 1978; 16 (1) :29-39) examinou os ritmos circadianos do cortisol do plasma em 25 pessoas idosas entre os 70 e os 100 anos e comparou-os com 5 pessoas com idades entre os 17 e os 38 anos. Os resultados mostraram que o ritmo circadiano no cortisol do plasma se modifica com a idade. Os fenómenos característicos encontrados foram uma tendência para a redução das diferenças quantitativas de hora a hora, comparativamente mais marcadas entre os 90 e os 100 anos; a antecipação do nível máximo de cortisol das 08.00 horas às 04.00 horas no grupo de 71 a 80 anos, e às 00.00 horas em alguns dos sujeitos mais velhos do que 80. Um ritmo circadiano normal foi encontrado em 2 dos 25 casos examinados. As modificações nos ritmos circadianos de cortisol mostraram que os sistemas de regulação também são prejudicados no processo de envelhecimento. É possível que a insónia de manhã cedo do idoso possa ser devido a esta antecipação na secreção de cortisol.

Porque o excesso de glucccorticóide está associado com o dano do hipotálamo nos animais, e o hipocampo participa na aprendizagem e n». memória, as relações entre o volume da fomasáo do áijççsmpo (HF), a disfunção da memória, e os níveis de cortisol foi explorado a participação do hipocampo em 12 pacientes com a síndroma de Cushing. Depois de imagiologia por ressonância magnética, o t-olsi» HF foi determinado usando a soma digitai de marcas de rastos das esferas da circunvolução dentada, do próprio hipocampc e da estrutura de suporte de base que corrige para o volume intracranial total. Para 2,5 % dos pacientes, o volume de HF caiu para fora de 95 % dos intervalos de confiança para o volume sujeito normal dado na literatura. Mât& do mais, houve correlações específicas e significativas entre o volume de HF e os resultados para a aprendizagem que se associa com a junção verbal, lembrança verbal, e a lembrança verbal corrigida pela escala completa de QI (r = 0,57 a 0,70, p < 0,05). 0 volume de HF foi negativamente correlacionado com níveis de cortísol do plasma (r = -0,73, p < 0,05). Estes estudos sugerem uma associação entre volume HF reduzido, a disfunção da memória, e o cortísol elevado em pacientes com CS.

Assim, pensa-se que as modificações vistas em pacientes com CS são devidas aos efeitos perigosos de níveis de cortísol elevados. O tratamento de CS é baseado na redução dos níveis aumentados de cortísol, quer por se remover a fonte da produção aumentada ou por se bloquear a síntese de cortísol no adrenal. O objectivo I o de reduzir o nível Siêíiiõ durante o dia para 300-400 nmol/L, equivalente â produção normal (Internai Medicine 2a edição, editores J Kumar e M \ Clark capítulo 16 página 815) . A doença de Cushing ocorre em muitas espécies de animais bem como ao homem. Era cães a doença é caracterizada por ganho de peso, Letargia, diabetes, o engrossamento da espessura do cabelo, gjçdiúriá e polidipsia. É possivelmente uma doença asái# comum em certas raças de cães do que é em seres humanos.

Em certas rasas de cães as modificações nos níveis de hormonas ãdrenais e/ou gonadais pode causar uma forma de ataque de aiopecia no adulto, a Alopecia X. A ligação aesta doença com as anormalidades da hormona adrenal tem sido bem estabelecida, com a condição que também é chamada de hiperplasia adrenal congénita, síndroma semelhante a de

Cushing e ataque de hiposomatotropismo no adulto. Os cães afectados são saudáveis excepto nas modificações do cabelo e da pele. A Alopecia X ocorre mais usualmente nas raças nórdicas, em cães tais como pomerânios, raça de cachorro chinês, spaniels de água irlandeses, huskys e cães d'água. A alopecia desenvolve-se normalmente em cães adultos jovens entre 1 e 2 anos de idade e pode ocorrer em qualquer sexo. Um modelo simétrico da perda de cabelo acima do tronco e coxas é típico e pode ser associado com a hiper-pigmentação intensa. As anormalidades hormonais associadas com a Alopecia X variam entre as raças; a esteroidogénese alterada ocorre em cães d'água e pomerânios miniatura afectados com o sangue aumentado e o cortisol urinário e 17 concentrações de progesterona de hidroxilo (17 OHP). Nos keeshonds alopécicos há um nível de sangue aumentado de 17 OHP e de estradiol. Nas raças de cão chinês alopécicos e spaniels de água irlandeses há uma concentração aumentada de 17 OHF.

Os cavalos, especialmente os doWílot idosos, também podem desenvolver uma variedade de CS. Esta é por poliúria, polidípsia, o depósitos gordo® poeòi--

sÁifsis, uma proporção significativa do oooorlts: to® CS também desenvolvem iamínitis, uma condição q%m afecta os pequenos ossos das palas e que pode ser dilidll. de tratar. 0 objectivo do tratamento em animais é o mesmo como em seres humanos e tenta conseguir uma supressão permanente dos níveis de cortisol aumentados.

De acordo com Nishizawa S, et ai (Neurosurgery Agosto de 1999; 45 (2):239-44) o objectivo do tratamento cirúrgico para a doença de Cushing é "a cura endocrinológica". Neste estudo a análise endocrinológica pós-operativa foi avaliada em 18 pacientes com a doença de Cushing que sofreram a cirurgia trans-esfenoidal. Os níveis da hormona adrenocorticotrópica do soro (ACTH) foram medidos por radioimunoensaio durante a primeira semana depois da cirurgia. Uma semana depois da cirurgia, um teste utilizando a hormona de libertação de corticotropina (CRH) foi executado em cada paciente para verificar a função de reserva de células que segregam o ACTH normais. Em oito pacientes, os níveis de ACTH pós-operativos foram abaixo do nível mensurável de 1 semana, e o ACTH não mostrou nenhuma resposta ao teste de CRH. Nestes pacientes o ACTH do soro e os níveis de cortisol foram conservados na variação normal com uma variação diurna normal durante uma verificação a longo prazo. Estes pacientes foram definidos corno endocrinologicamente curados. Em sete pacientes o nível de ACTH voltou ã variação normal no dia seguinte a cirurgia mas o ACTH foi provocado pelo teste de CRH. Cinco destes sete pacientes mostraram a re-eievaçâo subsequente de ACTH acima da vãriàção normal. Os níveis de ACTH nunca rorai:. normalizados aos restantes três pacientes, e os tratamentos médicos foram inevitáveis. Os autores do estudo definiram a cura endocrinológica na doença de Cushing como uma falta da resposta de ACTH ao teste de CRH na fase precoce pós-operativa e um nível dn ACTH baixo de modo não annnnnivni na semana depois da cirurgia. A obtenção de uma variação normal do nível de ACTH posoperativamente foi insuficiente para definir a cura endocrinológica.

Um elemento essencial do tratamecto, tem por isso, sido a erradicação do ACTH de impulsão ou a extirpação da fonte da produção de cortísol aumentada. Isto actuaimente é normalmente conseguido pela remoção cirúrgica das glândulas adrenais ou pela destruição da Ibsdb da hipófise iesponsável pela produção de ACTH aumentada. Se o ACTH aumentado for de um local ectópico o princípio permanece o mesmo, isto é, a remoção da fonte de ACTH. Sara que todos tais tratamentos sejam prósperos há a queda sustentada resultante nos níveis de cortisol e os pacientes podem necessitar de receber suplementos hormonais. A verificação inesperada desta invenção consiste em que os compostos activos da invenção são capazes de aliviar os sintomas e tratar efectivamente as condições associadas com as concentrações anormais de hormonas adrenais no sangue enquanto que só baixam as concentrações de hormona do soro elevadas durante um período curto de tempo e não num período sustentado de 24 horas de cada dia. Este efeito pode ser produzido por se darem doses intermitentes dos; agentes activos, normalmente só una vez por diz.

Em particular, c abaixamento intermitente de conce· aações de hormonas do soro foi eficaz no tratamento M- dosoço do: Cushing e das condições associadas e da Alopecia X nos cães.

Consequentemente a invenção fornece: utilização de um composto de fórmula (I) ou de seu éster de alcanoato €:--¾ de 3-enol na fabricação de um medicamento para o tratamento Intermitente de uru condição de um mamifero humano ou não humano seleccionado a partir da síndroma de Cushing, doença de Cushing, síndroma de pseudo Cushing, Alopécía X em cães, laminitís em cavalos, hipercortisolemia associada com a diabetes dependente da insulina, hipercortisolemia associada com a idade ou a hipercortisolemia associada com a depressão, a esquizofrenia, a doença de Alzheimer, a doenya de Parklnson, o alcoolismo, a anorexia nervosa, a bulimia ou o vicio, em que o tratamento intermitente compreende a administração uma vez por dia de uma dosagem de até 10 mg/kg do composto de fórmula (1) ou de um seu éster de alcanoato hu de 3-enol.

em que Ri, R2 R5/ e Re são iguais ou diferentes e cada um é hidrogénio -vu Ch , *; B;:; |· hidtt-gè'U.1,0;.' Imi.110 Ó-; jj U Cl „ í Ou. uh.qr:;;i. ni l o íh ··:

Ri i iaidrçr.:hlp:I ue/uuuiítílcíxslh C;, í; í, ut; grupo dóPPPpííptlp 1:1; em que R? é (1¾; :·. em que n ê um número inteiro de 0 a 4, Rg ê hidrogénio, alquilo Ci hidroxilo ou NH2 e Rg e R;í.h são iguais ou diferentes e cada um e hidrogénio ou alquilo Ci , ou R3 e d.; em conjunto são oxo, etilenodioxilo ou propilenodioxilo.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

Figura 1:

As concentrações de trilostano no plasma de 6 cães: dia 0, fase 1 (uma cápsula de 60 mL por dia), estudo n° CB009/01-001.

Figura 2

Concentrações de cetotrilostano no plasma de 6 cães: dia 0, fase 1 (uma cápsula de 60 mL por dia), estudo n° 001. DESCRIÇÃO DETALHADA DA TIWEdpdi

Um novo conceito personificado nesta invenção é o do alivio dos sintomas da síndroma de Cushing, se o ACTH dependente ou o ACTH independente, puderem ser conseguidos pela baixa intermitente dos níveis do oortidol« Esta abordagem difere significativamente das terapias estabelecidas pelo facto de çtit:?. · i a produção de cortisol e outras hormonas relacionadas a serem bloqueadas durante oa período de somente algumas horas em cada dia em css ao bloqueio permanente ou prolongado da produção de cortisol. Isio tem vantagens específicas para o pelo facto de fornecer um método bem sucedido de controlo médico da hiper-secrecção adrenal e obviar a necessidade de remoção cirúrgica dos adrenais e do suplemento hormonal a longo prazo.

Compostos da Invenção - trilostano e compostos relacionados e as suas propriedades do tamanho de A presente invenção refere-se principalmente a compostos que têm a estrutura geral 1 u- -o i eco ~ -iu t< 5a ~ e tc-x 1 and r<; i i aux ·· 17 5- ui -1 -ona. 0 composto da fórmula acima tem o nome comum "trilostano e é descrito na Especificação da Patente Britânica N°.l 123 770 e na Especificação da Patente Norte Americana N°. 3 296 295. Os compostos descritos nesta invenção são baseados a volta da molécula trilostane mas as reivindicações referem-se também a compostos relacionados tais como o primeiro metabólito de trilostano, cetotrilostano, e outros compostos relacionados do mesmo modo, tais como epostano. As Especificações anteriores descrevem as propriedades de inibição adrenocorticais do trilostane e dos compostos relacionados. Na Especificação da Patente Britânica No. 2 130 5G8 foi descrito cm método melhorado de fabricação para o trilostano e compostos relacionados. Isto permitiu a micronisação dos a p-stlitiílas que têm um diâmetro de volume de esfera equivalente médio entre 5-12 pm, com pelo menos 95 % das partículas a terem um tamanho de partícula de menos de 50 um. A maior especificidade partícula melhorou a biodisponibilidade do trilcstano e controlou a quantidade de metabólito activo assim formado melhsrando a resposta clínica e reduzindo a variabilidade de preparações anteriores. 0 trilostano tem sido extensivamente estudado como um tratamento do cancro da mama adiantado. Vários estudos publicados confirmam a eficácia do trilostano com taxas de resposta de entre 29 % (Williams C. . ec al, Brit. J. Câncer (1993). 68, 1210-1215) e 38 % (Ingle J. N. et al, Am. J. Clin. Oncol., 1990, 13 (2), 93-97). Em todo o trabalho prévio com o trilostano acreditou-se que o modo da acção foi por inibição competitiva do sistema de enzima da desidrogenase de 3p-hidroxisteróide. Pensou-se que a acção foi devida a depleção do androgenio e a hidrocortisona foi dada com o trilostano para ignorar qualquer mecanismo de resposta. Os compostos foram mostrados como não tendo nenhuma acção directa nos receptores de estrogénio, androgenio ou progesterona depois conhecidos. na

No entanto, de acordo com o Pedido de Patente Britânica GB 0000984.5 (GB-A-2 345 851) o trilostano e os compostos relacionados foram mostrados como tendo uma acção específica em algumas isoformas do receptor de estrogenio e por esse meio modular o receptor e a ligação de estrogénio aoís) receptor(es). Enquanto que as reivindicações prévias tinham sido feitas na crença, agora conhecida ser incorrecta, de que só uma forma do receptor de estrogénio existia é agora estabelecido que pelo menos duas formas principais do receptor ò-a estrogénio existem e que o ·: /1 icsv.-auç e os compostos relacionados modulam específicamente a ligação dc ligando a estes receptores. Enquanto que a presente invenção se refere à acção do trilostano e a compostos relacionados na i da actividade da desidrogenase 3 beta glândula adrenal deve ser reconhecido que o descobrimento de que e abaixamento intermitente de cortiscl em animais e seres humanos com estados hipercortisolémicos que alivia os sintomas em tais condições pode não ser somente c resultado da inibição de 3βΗ30. Pode ser que o triiostano e os compostos relacionados que moduiam a ligação de cortisol e outras hormonas relacionadas com os receptores de glucocorticóide e que o alivio prolongado dos sintomas vistos com o tratamento intermitente (uma vez por dia) com o trilostãno pode sofrer de pouca ou nenhuma relação com o nível ae cortisol conseguido no soro mas estar mais relacionado com o efeito sustentado ou estendido no receptor apropriado. Alternativamente, o abaixamento dos níveis de cortisol durante um período limitado de cada dia de preferência o abaixamento sustentado conseguido por adrenalectomia ou terapia médica contínua pode ter um efeito benéfico por se alterar a afinidade do ligando no receptor de glucocorticóide. Num estudo de Huizenga N A et al (European Journal Endocrinology 2000; 142 (5):472-6) mostrou-se que os mecanismos de acção de glucocorticóides (GCs) são mediados pelo receptor de glucocorticóide intracelular (GR) e uma afinidade de ligando significativamente mais baixa foi identificada em células de pacientes com a síndroma de Cushing comparada com os controlos. Uma normalização completa da afinidade do ligando foi observada depois do tratamento no estime paciente testado oeste aspecto, enquanto que o de receptor não foi afectado. Em pacientes com CS, houve uma correlação negativa estatisticamente significativa entre as concentrações de cortisol e a afinidade do ligando, que não foi verificada nos SOhftmttSo

Estes actores concluíram que houve uma afinidade do ligando diminuída que possivelmente reflectiu a modificação do receptor na resposta à exposição aos níveis de cortisol continuamente elevados em pacientes com a síndroma de Cushing. Esta suposição fci substanciada pelo facto de que num paciente uma normalização da afinidade do ligando depois da remissão completa da doença foi vista.

Os compostos convenientes para a utilização na invenção têm a fórmula (%} t ou são os seus ésteres de alcanoato « de 3- enol.

em que RS::f R R5 e Rg, são iguais ou diferentes e cada um é hidrogénio ou alquilo Ci .¾ 4; R3 é hidrogénio, alquilo Ci Sf alcenilo Ci 4 ou alquinilo Ci αΐ R4 é hidroxilo, alcanoiloxilo, um grupo de fórmula (II) ou

em que &·? é í f‘H.à ,, em que n é um número inteiro de 0 a 4, Rg é hidrogénio, alquilo Cl §> hidroxilo ou NH2 e e são iguais ou diferentes e cada um é hidrogénio ou alquilo Οχ a ou e Es em conjunto são oxo, etilodioxilo ou propilenodioxilo.

De um modo preferido é hidrogénio ou metilo e/ou 1¾ é hidrogénio ou metilo e/ou é hidroxilo ou Ra e ?U to conjunto são oxo e/ou 1¾ e Re são metilo.

De um modo mais preferido, R2 e R3 são hidrogénio, R.; é hidroxilo e Wi e W4 são metilo, ou Ri, R3, R5 e Eg são metilo, r2 é hidrogénio e R4 é hidroxiio ou Ri e 5v: são hidrogénio, R3 e R4 em conjunto são oxo e R5 e Rg são metilo.

De um modo particularmente preferido os compostos para utilização na invenção incluem o próprio trilostano, o seu primeiro cetotrilostõno de metabólito e epostano. 0 próprio trilostano tem a fórmula:

ϋ

Com referência à fórmula (X, é pieferiao que os compostos da fórmula (I) sejam usados em que R. é hidrogénio ou metilo, R2 é hidrogénio ou metilo e r5 e R6 são metilo. É além disso preferido que seja hidroxilo ou R3 e em conjunto sejam oxo. Os exemplos de cais compostos preferidos são: 0 trilostano, em que fu* e 1:¾ são hidrogénio, R4 é hidroxilo e R5 e são meti lo; os ceto-trilostano, em que Bv e R2 são hidrogénio, R3 e :¾ em conjunto são oxo e R5 e Re são metilo; e o epostano, em que B;.# R3, R$ e Rg são metilo, R2 é hidrogénio e :¾ é hidrcxilo.

Tratamentos

Caracteristicas Gerais:

As reivindicações feitas nesta invenção não são limitadas pelo modo especifico de acção de trilcstano e compostos relacionados mas referem-se á utilização destes compostos na fabricação de um medicamento o qual causa um abaixamento intermitente do cortisol do soro, e outras hoimonas relacionadas, de preferência níveis geralmente aceites na prática do abaixamento do cortisol sustentado. Isto é um descobrimento inesperado e um que modifica a forma pela qual o trilostano e os compostos relacionados são administrados a animais e pacientes. E relevante notar que duas formas distintãs do receptor de glucocorticóide foram descritas recentemente (Oakley R H et ãl; Endocrinology. 1997:138; 5028-5038). Estas isoformas foram designadas como hGRa e hGRp e foi mostrado que o hGP-β tem uma actividade negativa dominante em com c papel positivo do hGRcx (Oakley B: H et ai; 1939:274; Ició semelhante a acção de oposição dos deis receptores de estrogênio e uma vez que cs receptores úe glucocorticóide pertencem à super-família das proteínas do receptor do ácido trt. s o ΐ'"1 ,. : - e concebível que o trilostano e os compostos relacionados tenham efeito semeihante nos receptores de glucocorticóide acs dos receptores de estrogénio.

Também a inibição de 3BHSD pode ter lugar no nível de tecido periférico bem como na glândula adrenal. A evidência mostrcu recentemente que a hidroxilação do esteróide 21 e 11 β pode ocorrer numa variedade de tecidos dos ratos e dos seres humanos extra adrenais. A síntese da aldosterona e a transcrição do mARN da sintase da aldosterona foi demonstrada nas células de músculo liso aórtico do rato. A sintase da aldosterona dá origem à corticosteruna e a 18-hidroxidesoxicorticoçterona. Assim, o trilostano e os compostos relacionados podem exercer a sua acção por inibirem o 3pHSD em locais de tecido extra adrenais tais como o cérebro, a pele, os ossos, as artérias etc.

Os efeitos produzidos pelo tratamento intermitente com o trilostano e os compostos relacionados também podem ser o resultado de se alterarem as proporções de cortisol aos seus precursores e/ou metabólitos. Yamaguchi Y et ti (Clin Endocrinol iOx-f) Setembro de 1998; 49 (3) : 377-83 j mostrou níveis de desidroepiandrosterona reduzidos no soro (DHEA' em pacientes diabéticos com hiperinsulinemia. 0 DHEA é um precursor de cortisol e os níveis de soro são conhidos v; o sendo aumentados depois da administração de trilostano. V que átá 10 % dos pacientes com IlipOíOterortíoplo de cortisol são intolerantes à glicose e diabetes é uma caracterís tica da síndroma de Cushing, a proporção de cortisol relatívamente a DHEA e outros precursores pode ser muito relevante. âl-te aisso, w estudo prospectivo foi executado por Kalmijn S, et ui (J Cli.h Endocrinol de Outubro de 1998; 83 (10):3487-92) para investigar a relação entre as concentrações periféricas do cortisol das hormonas dos esteróides adrenais e o sulfato de desidroepiandrosterona (DHEAS) e a deficiência e o declínio cognitivos. A população do estudo consistiu de uma amostra de 189 participantes saudáveis do Estudo de Roterdão baseado na população, com 55-80 anos. Os níveis de sangue em jejum de DHEAS antes da administração de dexametasona e de cortisol e a globulina ligada ao corticosteróide antes e depois da administração de 1 mg de dexametasona durante a noite foram determinados. O Exame do estado Mini-Mental de 30 pontos (MMSE) foi usado para avaliar a cognição. O estudo mostrou que um aumento do desvio padrão de 1 (SD) no logaritmo natural de cortisol depois da administração de 1 mg de dexametasona (SD = 0,68) estava associado com uma proporção de probabilidades (OR) para o declínio cognitivo de 1,5 (95 % de Cl, 1,0-2,3). Um aumento de SD de 1 em DHEAS (SD = 2,10 micromol/L) foi inversamente, mas não significativamente, relacionado com a deficiência cognitiva (OR = 0,5; 95 I de Cl, O - ,1 e o

declínio cognitivo (OR = 0,6; 95 % de Cl, 0,4-1,1). A proporção de concentração de cortisol livre em DHEAS foi significativamente relacionada com a deficiência cognitiva(OR = 1,8; 95 % de Cl, 1,0-3,2). Este estudo prospectivo entre sujeitos istuuos saudáveis sugeriu que os níveis de cortisol livres de base fossem relacionados com a deficiência cognitlm, e os níveis de cortisol depois do e o tratamento com dexametasona foram relacionados com o declínio cognitivo. Houve uma associação inversa, mos significativa, entre o DHEAS e a deficiência deciínio.

Objectivos do Tratamento

Numa forma de realização (ver o Exemplo 2, por exemplo), a presente invenção fornece meios para baixar os níveis de uma ou mais hormonas adrenais. De um modo preferido, a referida hormona, ou uma das referidas hormonas, é o cortisol. De acordo com esta forma de realização, os tratamentos da invenção actuam de um modo preferido por se baixar a produção de cortisol e/ou de outras hormonas adrenaiç.

De acordo com esta forma de realização, os níveis de uma ou mais hormonas adrenais são baixados numa base intermitente. A pratica clínica e veterinária anteriormente aceite foi dirigida a redução contínua de tais níveis, os quais têm consequências indesejáveis como discutido em cima.

Os níveis podem ser baixados para qualquer nível reduzido que dá o alívio parcial ou total, de um modo preferido o alívio total, da condição em questão. Uma vez que esta invenção se aplica a mais do que uma condição e a mais do que uma espécie, o nível desejado pode variar, e hít especialista na técnica seirâ capaz de definir um nível apropriado e consequenternente planear um regime de dcsagem. Em particular, é possível procurar ou medir os níveis em indivíduos normais e planear um regime de dosagem para reduzir os níveis a ou em direcçâo, à variação normal, isto pode ser feito por cálculo, experiência ou uma aos dois. Os da presente aplicação podem ser mãúQ® snrmv orientação.

Por exemplo, os níveis da hormona adrenal, por exemplo os níveis de cortisol, podem, ser reduzidos para menos de 90 %, menos de 80 %, menos de 70 %, menos de 60 % ou menos de 50 % dos níveis de pré-tratamento elevados.

Os níveis de hormonas adrenais podem ser medidos por quaisquer meios convenientes. Para o cortisol, co testes de estimulo de ACTH, os testes de estimulo de TRH e os testes de estimulo da dexametasona são todas as possibilidades. Os testes de estimulo de ACTH são preferidos em cães e os testes de estimulo de TRH ou de dexametasona são preferidos em cavalos.

Em outras formas de realização, a administração intermitente de compostos da invenção pode não reduzir de facto significativamente o nível de hormona ou hormonas adrenais em questão mas no entanto mostra uma resposta clínica e fornece o alívio dos sintomas da condição. Ver o Exemplo 1, por exemplo.

Acredita-se que os compostos de fórmula (I) ou os seus ésteres de alcanoato C>~j de 3-enol actuam por um ou mais dos mecanismos seguintes: por se bloqueares a esteroidogenese adrenai, por modulação da ligação de ligandos a receptores de glucocorticóide, por inibição da desidrogenase de 3-beta em locais extra adrenais no corpo. Os tratamentos podem ser designados para se concentrarem naqueles objectivos mas a invenção não é limitada a nenhum modo da acção particular. Condições a serem Testadas A presente invenção tem tanta aplicações médicas em seres humanos como aplicações veterinárias em mamíferos não humanos, Os sujeitos não humanos preferidos inciuem cavalos e caes .

Acredita-se que qualquer condição em que os níveis de hormonas adrenais são anormalmente elevados pode beneficiar da abordagem do tratamento intermitente da presente invenção. C tratamento de çtúkliçéS:* hipercortisolémicas, nas quais os níveis de cortísol são anormalmente elevados, é preferido. Por exemplo, os tratamentos de hipercortisolemia associada com o envelhecimento, a diabetes dependente da insulina, ou a depressão; esquizofrenia; a doença de Alzheimer; a doença de Parkinson; o alcoolismo; a anorexia nervosa; a bulimia e a dependência podem beneficiar da abordagem do tratamento intermitente aqui descrito.

As condições particularmente preferidas incluem a Síndroma de Cushing (CS), também conhecida como hiperadrenocorticismo espontâneo (HAC), s síndroma de pseudo-Cushing. O CS pode ser dependente do ACTH (quando è conhecido como a doença de Cushing) ou independente do ACTH. Ambos os tipos são receptivos ao tratamento de acordo com a invenção. Além disso as condições tratáveis incluem o HAC dependente da hipófise e os níveis elevados das hormonas adrenais que resultam de tumores adrenais. O tratamento de CS, especialmente o CS dependente do ACTH, em seres humanos, cães e cavalos é especiaimente preferido. 0 tratamento úã Alopecia X em cães também ê preferido. 3 tratamento d* laminitis X κ-η; cavalos também é preferido,

Os de dosagem serão fôsbddàidóé para baixar os níveis de hormonas ao nível desejado durante um período de tempo apropriado, ou de tal forma que a administração intermitente dê o alivio contínuo de sintomas mesmo se os níveis de hormonas não forem significativamente modificados. 0 especialista será capaz de escolher regimes de dosagem apropriados dependendo, por exemplo, da condição a ser tratada, da espécie do sujeito, do tamanho do sujeito e da gravidade da condição. A administração será de uma vez por dia.

Também como um guia, onde os níveis de soro das hormonas adrenais são baixados é preferido que cadâ administração leve a um abaixamento do nível durante um período de até uma hora, até duas horas, até quatro horas ou até seis ou oito horas. A administração é de uma vez por dia, para que um período longo de abaixamento (dose maior) possa ser benéfica, por exemplo, um período de até quatro, seis ou oito horas.

Administração, Dosagem e Formulação

Os compostos da invenção podem ser administrados de qualquer maneira conveniente. A administração oral é preferida, por exemplo de um comprimido, cápsula ou formulação de suspensão. A injecção e também us.ã via preferida de administração, especialmente a administração intravenosa. Para as formulações orais, o documento GB-B-2 130 588 refere-se a um odiodo melhorado de fabricação par o trilostano e os cdmpóSfvf relacionados. Este método pAttdÀÇ a micronisação dos compostos a partículas que têm ao diâmetro de óclde esfera equivalente médio de 5 a 12 mm, com pelo menos 95 % das partículas a torom um diâmetro de partícula de menos de 50 mm. A maior especificidade do tamanho de partícula melhora a bíodisponibilidade do trilostano e controla a quantidade de metabólito activo formado, melhorando assim a resposta clínica e reduzindo a variabilidade.

Os compostos sié fórmula (I) ou os seus ésteres de alconoato Cr·.* de 3-enol podem consequentemente ser usados na forma de composições particuladas. Tais composições serão de um modo preferida composições micronisadas.

As composições particuladas para utilização de acordo com a invenção consistem desejavelmente de partículas que têm um diâmetro médio de partícula de cerca de 12 pm ou menos e 80, 85, 90, 95 % ou mais, de um modo preferido 98 % ou mais, 99 % ou mais ou 99,5 % ou mais das partículas têm um diâmetro de partícula de menos de cerca de 50 pm, de um modo preferido menos de 40 pm, menos de 30 pm ou menos de 20 um por exemplo de 0,1 pma 10, 20, 30, 40 ou 50 um, de 1 pm a 10, 20, 30, 40 ou 50 pm ou de 10 a 20, 30, 40 ou 50 pm. As partículas têm de um modo preferido um diâmetro médio de partícula de cerca de 5 pm a cerca de i2 pm ou de menos de cerca de 5 pm, por exemplo de 0,1 a 5 pm ou de 1 a 5 pm. É além disso preferido que o tamanho desproporcionado da percentagem cumulativa contra a curva de caracterí stica de tPmsnho da composição apresente um desvio pldrio de cerca de 1,5 a 2,5 pm, de um modo preferido de cerca ae 1,75 a 2,25 pm, de um so-do mis preferido de cerca de 2 pm, por exemplo de 1,9 a 2,1 cm.

As dcsdcenl cario escolhidas com objccbimc;» de tratamento, regimes dê dosagem e modos da administração em mente, e com particular referência ao do sujeito a ser tratado.

Para a oral de composições de partícula micronisada, as doses de 10-5000 mg são preferidas, de um ; mais preferido de 10 a 1000 mg, de 10 a 2000 mg e de 10 a 500 mg, mais em particular de 20 a 500 mg e de 30 a 500 mg.

Desejavelmente, a formulação será revestida com um revestimento farmacêutico não tóxico ou ser suspensa num excipiente farmacêutico líquido para o tornar mais palatável e reduzir a irritação gástrica.

Para injecção, especialmente a injecção intravenosa, as doses podem, por exemplo ser de 10 a 500 mg, por exemplo de 10 a 200 ou de 10 a 100. Uma variação particularmente preferida ê de 30 a 360 mg.

Terá no entanto de ser tida consideração ao tamanho do sujeito a ser tratado. As dosagens, por isso, podem ser medidas em mg por kg de peso de corpo, por exemplo de 0,1 a 2, de 0,1 a 1 ou de a 1 mg/kg, ou até 2,5, ou 10 mg/kg. Na utilização de acordo com a presente invenção uma vez diariamente uma dosagem de até iO mg/kg do composto de fórmula (I) ou um seu éster de alcanoato Cl..; de 3-enol.

Para os cavalos as doses (ver o Exemplo 1) de 0,4 a 1 mg/kg sãc preferidas.

Como um guia, a cães com menos de 5 kg podem ser dados 30 mg uma vez por dia por oral, aos cães entre 5 e 15 kg podem ser dados €0 mg uma por dia e aos cães maiores do que 15 kg podem ser dados 120 mg uma vez por aia, todas para se conseguirem efeitos somcuiMufo®, For isso, para cães com menos de 5 kg, ss doses d« 10 a 53, por exemplo de 20 a 40 mg são preferidas ao passo que para cães de 5 a 15 kg, as doses de 40 a 80, por exemplo de 50 a 70 mg são preferidas e para cães com mais do que 15 kg, as doses de 100 a 150 mg, por exemplo de 119 a 130 mg são as preferidas.

Fara qualquer forma de dosagem, os excipientes farmacêuticos convenientes serão escolhidos, por exemplo água esterilizada ou salina para injecções e excipientes de cápsulas, comprimidos e suspecsões conhecidas.

EXEMPLOS

Exemplo 1 - Capacidade de Administração Intermitente de Trilcstano para Bloquear a Esteroidogenese Adrenal A capacidade de administração intermitente de trilostano para bloquear a esteroidogenese adrenal foi avaliada em vinte cavalos (idade média de 21, SD 5,7 anos) com a doença de Cushing equina. 0 teste de estimulação da hormona que liberta a tirotrofina da supressão de dexametasona combinada (TRH) (17 cavalos) ou o teste de estimulação de TRK (3 cavalos) foi utilizado como um teste padrão da função do eixo hipotalâmico-hipófíse-adrenal. As amostras de soro para a análise de cortisol foram reunidas através de catéter de implantação interna em intervalos de 4 horas durante 24 horas em cada um dos períodos de teste. Estas foram antes do tratamento, depois a 210 (30 minutos depois 1 mg i.v. de TRH) e 22 horas depois 40 mg/kg de dexametasona 1.1.. :. Os cavalos afectados foram tratados com de 0,.4 a 1 mg/kg, (média 0,5 mg/kg) de trilostano administrado uma vez por dia na alimentação durante um período de 30 dias. Depois de 30 dias o teste do endocrina foi repetido. O cortiço-i. do soro antes e depois do tratamento foi comparado pelo teste t unido. 0 poliúria e/ou a polidipsia, presente em li cavalos, foi reduzida em todos depois do tratamento. A letargia esteve presente em algum grau em 19 cavalos, mas o melhoramento na conduta foi evidente em todos os cavalos depois da terapia. A laminitis recorrente, crónica ou persistente, presente em 17 cavalos, melhorou ou não mostrou nenhuma recorrência em 14 casos. Seis cavalos tiveram a terapia de fenilbutazona deçcontinuada durante a experiência devido ao melhoramento no coxeio atribuído a iaminitis e 1 cavalo teve a terapia fenilbutazona reduzida de 2 g a lg por dia. Três cavalos mostraram laminitis aguda ou grave na apresentação, com rotação e afundamento evidentes nas radiografias, que não responderam ao trilostano. Um destes cavalos foi eutanisado ao fim de 14 dias na experiência. Um cavalo desenvolveu uma ataque brando de laminitis durante a experiência (grau 1 de Obel), mas foi sólidc no momento em que foi re-apresentado ao fim de 30 aias.

Enquanto qm o cortiscl de base (nédia: 141, SD 54 nmol/I) e 22 horas depois do cortisol de dexametasona (média; 109, SD 34 nrtc/I/lp em cavalos antes do tratamento não foram significativamente diferentes do pSt-trsi[base (média: 159, SD 64 sial/ll, pés- dexametasona (média: 104, SD 48 mou/l; !, houve uma redução cugr-lr.ce::i cv :p = 0,02.3) de cortisol a seguir à administração de TRH antes (média: 176, tu 52 n&ol/I) e depois (média: 147, SD 61 nmol/I) de trilostano.

Os resultados mostraram que o trilostano dado uma vez por dia e&usvtt uma melhoria n-a maior parte dos sinais clínicos em todos os cavalos, sendo o mais consistente uma melhoria no comportamento. Houve uma redução correspondente da resposta ao cortisci na administração de TRH embora não houvesse nenhuma modificação evidente nas concentrações de ccrtisol.

Exemplo 2 _ Trilostano para o Tratamento de

Hiperadrenocorticismo Espontâneo (HAC): A utilização de trilostano para o tratamento de hiperadrenocorticismo espontâneo (HAC) foi avaliada em 11 cães. A incidência de hiperadrenocorticismo (HAC), ou a síndroma de Cushing, em cães foi estimada como sendo de cerca de 0,1 % e por isso é uma entidade bem conhecida na medicina veterinária (Chastain et al. 1986). O hiperadrenocorticismo dependente da hipófise (PDH), que é devido ao excesso de produção da hormona adrenocorticotrópica (ACTH) pelos adenomas corticotréficos da hipófise, deve ser tratado pela eliminação do excesso de ACTH. Enquanto que a hipofisectomia é as vezes executada em cães com PDH (Meji et al. 1998 ), a operação não ê largamente disponível devido a sua natureza delicada. O PDH canino â muitas vezes tratado com uma indução e dose de manutenção do fármaco adrenocunicolitico o,p'-DDD (mitotano) ao qual o cão é muito mais sensível do que outras espécies (Ríjinbeck, 1996). Só recentemente, um novo protocolo apontado para a destruição completa dos córtices adrenais através de uma grande dose de ο,ρ'-DDD com a subsequente de minerais e glucocorticóides foi defendido (Den Hertog et al.). No entanto, t ο,ρ'-DDD, um produto quimico relacionado ao insecticida DDT, tem târln» efeitos colaterais em cleu.. uma elevada frequência de reincidências durante a terapia, e não é sem risco par os utilizadores. Nos últis-os anos, a eficácia de um número de substâncias com a acção central ou periférica f-ad para o tratamento de PDH (Bruyette, 1996;. Rijbberk et al, 1988; Peterson e Drucker 1978; Stolp et al, 1984, et al 1990) . Com a excepção do cetoconazole, que predominantemente bloqueia a 1 'd Ar-cjçúírcduoç e a uma extensão menor a 17 alfa-hidroxiiase e a 11 beta-nidroxilase, a eficácia foi pobre. Além disso, o L-Deprenilo, que foi suposto baixar por regulação o ACIH por se aumentar a concentração de dopamina, foi recentemente aprovado pelo FDA americano para o tratamento de PDH canino. No entanto, um estudo prospectivo mostrou uma melhoria de sinais clínicos só em 2 dos 10 cães estudados (Reusch et al. 1999). O trilostano, um análogo de esteróide oralmente activo, foi mostrado como sendo um ínibidor competitivo do sisiema de enzima da desidrogenase de 3p-hidroxisteróide em animais (Potts et al., 1975) e em seres humanos (Komanicky et al, 1978). O fármaco foi usado para modificar a esteroidogenese adrenal em condições tais como a síndroma de Cushing (Dewis et al., 1983), o aldosteronismo primário (Hollifield et al, 1975) e também mostrou como sendo benéfico no tratamento do cancro da mama (Wi lliams et al., 1993 Br. J Câncer: 68; 1210-5) em seres humanos. Não existe nenhum reiatóri o de trilostanc para o tratamento de HAC canino. Para esta invenção a de trilostano em cães com HAC foi estudada em condi es controladas i. Cs pacientes foram controlados usando os sinais olm. , os resultado, s da de iáboratirio e o teste de estimulação ae ACTH.

Os animais foram introduzidos num estudo prospectivo e todos os animais necessitaram de sinais clínicos e âm laboratório final um de hiperadrenocorticismo Sem como desta doença. Os dados reunidos de cada caso incluíram uo. exame físico e de história clínica, contagem de sangue total (CBC), perfil bioquímico do soro, análise da urina e ultra-som abdominal. Um teste de estimulação de ACTH foi executado em todos os cães. Se não conclusivo, apesar da sugestãc clínica e bioquímica de hiperadrenocorticismo, um teste de supressão de dose baixa de dexametasona (LDDST) e/ou a proporção de cortisol/creatinina na urina foi executado. Os testes discriminatórios, tais como um teste de supressão de elevada dose de dexametasona (LDDST) ou os níveis de ACTH endógenos foram feitos se o exame de ultra-som dos adrenais tiver sido não conclusivo. Os cães que tinham sido tratados para medicação diferente do HAC tinham de ser afastados desses fármacos durante pelo menos 10 dias. Os cães com insuficiência renal ou hepática e os cães que receberam esteróides não foram incluídos no estudo.

Os cães foram introduzidos no estudo sequencialmente durante um período de 2-3, 5 anos. Os proprietários foram informados sobre a natureza experimental do tratamento e assinaram uma forma de consentimento. 0 teste de estimulação de ACTH foi executado através da reunião de amostras do soro antes e uma hora depois da injecção intravenosa de ACTH (Synacthen, Alliance) a uma dose de 0,125 mg por cães que pesam menoe de 15 kg, e 25 mg por cães que pesam mais do que 15 κσ. A concentração de cortísol foi medida por radioiss^ooonoâro previ amente diddniodo para os cães. O sangue para o ACTH oodópooo: foi reunido num tubo EDTA arrefeciao em gelo* centrifugado o congelado a -20 ::'ÔO O ultra-som M)âmúf:ãl foi executado por um radiologista ooorffifoodo por oodddodhd; e o espessura adrenal foi ao'oliodo como uma medição única feita perpendicular ao eixo longo e definida como a maior dimensão dc dorso-ventral.

Os resultados seguintes foram considerados indicativos de HAC: c concentração de cortisol no soro depois da estimulação de ΚϋϊΜ > 600 o ; o concentração de cortisol no soro 3 horas depois de LDDST > 50 % de base e 8 horas depois de LDDST > 40 nmol/I; cortisol na urina; proporção de creatinina > 10 x 1Q6; e alargamento bilateral dos adrenais > 7 mm em diâmetro como determinado por ultra-scnografia. Os resultados seguintes foram indicativos de HAC dependente adrenal; ACTH endógeno < 5,0 pg/mL; a concentração de cortisol no soro 3 e 8 horas depois de LDDST > 50 %, de base e o alargamento e a distorção unilaterais marcados de uma glândula adrenal com a glândula adrenal encolhida compensatória contra-lateral.

Os cães com hiperadrenocorticismo dependente da hipófise ou tumor adrenal que não foi amputavel ou os utilizadores não tiveram vontade para mandar executar a cirurgia, respectivamente, foram tratados com trilostano. A dose inicial para cães > 5 kg foi de 30 mg uma vez por dia, os cães entre 5 e 15 kg receberam 60 mg uma vez por dia e cães > 15 kg receberam 120 mg uma vez per dia. As dosagens foram ajustadas baseadas em sinais clínicos, nos parâmetros bioquímicos do sangue e num teste de estimulação de ACTH.

Os novos exames posteriores realizaram-se depois de 10 dias, 4 semanas, 3 meses, 6 meses e depois s câdã 6 meses ou ao fim de 4 semanas de dâ dosagem. Nestes pontos, os utilizadores foram cuidadosamente questionados sobre a sua exame percepção do bem estar geral dos cães, da dissolução de dt clínicos e potenciais efeitos colaterais e físico foi executado. Um perfil bioquímico completo e um teste de estimulação ACTH foram executados. Testes adicionais, tais como a análise à urina, cultura de urina, radiografias torácicas, etc. foram feitas se considerado necessário. Se os sinais clínicos de hiperadrenocorticismo (poliúria/polidipsia, polifagia, intolerância ao exercício, etc.) estiveram ainda presentes e se a concentração de cortisol depois de ACTH permaneceu acima de 220 nmol/1, o trilostano foi dado duas v-stes por dia na mesma dosagem. Se o cão mostrou efeitos colaterais ou o cortisol pré e pós ACTH foram < 40 nmol/1, o trilostano foi descontinuado durante dois dias e a dosagem depois diminuiu para a variação seguinte de dose mais baixa.

Um total de 66 cães, constituídos por 30 raças diferentes, foram diagnosticados com HAC e começaram o trilostano. As raças mais usualmente representadas foram raças cruzadas (n = 13), os Yorkshire terrier (n = 9), e os Boxer e Bassê (cada n = 4) pesando de 3 a 65 kg (média SD: 18,9, 13,3 kg). A idade compreendida entre 3,5 a i5 anos com uma média de 9,6 (2,5) anos. Oito cães foram fêmeas completas, a 25 fêmeas extraídos os ovários, 21 machos completos e 12 machos castrados. Os descobertas comuns a todos os cães no início do estudo foram poliúria/polidipsia (n = 56), problemas dermatológicos incluindo alopecia, pele fina, hiper-pigmentação, ou calcinose da cútis (rL = 34), aparência barriguda (n = 28) e polifagia (n = 26), enquanto que as reclamações mencs frequentes são a intolerância ao exercício (n = 12), arquejamento (n = 10) e incontinência urinária (n = 8) . Dois cães foram inicialmente apresentados com ruptura de ligamentos cruzados e um com uma úlcera corneana sem cura. O lisodreno, dado a 4 cães durante três « quatro dias antes da inclusão nu estudo, não mostraram qualquer efeito clinico.

No inicio do estudo o teste de estimulação de ACTH mostrou uma resposta exagerada em 45 cães (cortisol no soro depois de ACTH: variação 171-1784; média 831,8; SD 357,4 nmol/1). Trinta e um cães tiveram um LDDST executado no início do estudo, que não mostrou nenhuma supressão em 13 cães, uma supressão gradual e progressiva era dois cães, em 10 cães houve uma supressão depois de 3 horas mas isto foi somente passageiro, enquanto 4 cães mostraram uma supressão nornal, completa depois de 3 e 8 horas. O HDDST, executado em 15 cães antes da inclusão no estudo mostrou o começo rápido e a supressão consistente em 6 cães, supressão lenta em 4 cães e nenhuma supressão em 5 cães. O ACTH endógeno foi medido em 27 cães, com uma variação de < 5 a 352 pg/ml (médio 82,0; mediano 3η; SD 95,9). O ultra-som abdominal, feito em 58 cães, mostrou uma massa unilateral em 6 cães, adrenais normais em 23 cães e adrenalomegalia unilateral ou bilateral branda em 16 cães. Baseado nos testes endócrinos totais, houve 57 cães com PDH e 9 cães com o tumor adrenai unilateral. 0 trilostano foi geralmente bem tolerado pelos cães. A dcse de partida foi entre 1,8 e 20 mg/kg (media: 6,0; SD 3,4 mg/kg). Trinta e sete cães precisaram de um ajustamento de dose no período do seu tratamento, em 26 cães a dose foi aumentada para 125 a 900 por cento da dose inicial, enquanto que 11 cães tiveram urra redução para 25 a 83 por cento da dose inicial, com uma dose final média de 8,2 mg/kg (SD; 5,9 mm/kb)„ Dois cães de raça cruzada com sinais clínicos clássicos e os resultados do teste ρρόορρίηο de HAC temam òomDçãdtm «m 6,5 e 7,5 mg/kg de trilostano. Enquanto ambos foram bem controlados inicialmente, o fármaco foi parado depois de dois e três meses quando ambos mostraram um teste de estimulação de iCTH alinhado horizontalmente. Um dos cães também foi hipercalémico e hiponatrémico (proporção: 22.3). Em ambos os cães não foi dado mais trilostano depois disso e os cães são livres de sinais clínicos depois de 2,7 e 1,4 anos. Nos 9 cães com tumores adrenais, que começaram no mesmo protocolo de dosagem que os cães com PDH, dois tiveram a dose dividida ao meio, três ficaram com a dose original enquanto em 4 cães a dose foi aumentada até 300 % da dose original.

Antes de começar o trilostano, a fosfatase alcalina, a amino-transferase de alanina e os valores de colesterol estiveram acima do normal em 41, 13 e 18 cães respectivamente. Dois cães tiveram uma azotemia branda, enquanto que 4 cães tiveram a bilirubina do soro suavemente aumentada. Com a excepção das complicações delineadas a seguir, as anormalidades bioquímicas seguintes, todos sem consequência clínica, foram observadas durante o curso da terapia um episódio de hipercalemia, dois episódios de azotemia, três episódios de hiperbilirubinemia e dois episódios de hipervalcemia.

Os sinais clínicos de poliúria/polídípsia e polifagía diçsiparâm-se dentro dos 10 primeiros dias de tratamento em 29 cães e dentro do primeiro mês de tratamento em i4 cães. Em 6 cães os sinais clínicos foram melhorãdos mas estes cães mostraram sempre âlguss# sinais clínicos de MAC. Em todos os cães com anormalidades de pele houve melhoria marcada com o crescimento de cabelo normal 2-3 meses depois do começo de trilostano. No primeiro re-exame os valores de cortisoi 0,0 soro depois de ACTB diminuíram em todos os cães em menos db 61 ! do valor original, e as concentrações de cortimol permaneceram reduzidas em todas as partes do período completo em que os cães receberam o trilostano (tabela 3). De 54 cães com FDH, 32 estavam vivos depois de uma média de 417,3 dias (SD 285,2, vátiscia de 105 a 1120 dias) depois do começo do tratamento com o trilostano. Vinte e dois cães com PDH foram eutanisados (n = 16) ou morreram em casa (n = 6) depois de uma média de 230,9 dias (SD: 195,1; variação 27-730 dias). Três cães com c tumor adrenal permaneceram vivos entre 200 e 450 dias depois de começar o trilostano, enquanto a sobrevivência mediana dos seis cães que morreram ou foram eutanisados foi de 260 dias (SD: 174,9 dias).

Três cães morreram agudamente em casa depois de um episódio de dispneia ou sem qualquer sinal de prodromal. Em todos os novos exames prévios, estes cães não revelaram nenhuma anormalidade clínica ou de laboratório que possa explicar a sua morte súbita. Um cão foi eutanisado por causa de fibrilação atrial. Nenhuns valores de eletrólito foram avaliados então. Finalmente, dois cães mostraram hipercalemia e hiponatremia antes da deterioração clínica. Em ambos, o trilostano foi parado; no entanto, ambos os cães foram eutanisados por causa de arritmia grave ou insuficiência renal aguda e infecção do tracto urinário.

Exemplo 3 - Trilostano no Tratamento da Alopecia X

Para estudar o efeito do trilostano no tratamento da Alopecia X um total de 11 cães com a condição foram examinados juntamente com 10 cães não afectados. As anormalidades hormonais foram identificadas, ccm aumentos em cortidal e concentrações de Π QHP. O trilostano numa dose de uma *mz por dia foi ílsdo aos animais afectados. Cinco dos stòs pomerânios (83 %) e todos os quatro dos cães d'água em miniatura responderam &c. trilostano, mostrandc re-crescimento de cabeio nas áreas afectadas.

Exemplo 4 - Testes de Estimulação de ACTH A cães com a doença de Cushing foi dado teste de estimulação de ACTH ao 12°, 35° e 81° dias (média) durante um período de tratamento com uma dose diária única de trilostano de 5-20 mg/kg. Os resultados são mostrados na Tabela 3. O Cortisol re-escasso e marcadamente reduzido no grupo de tratamento em comparação com os controlos de não tratamento. Assim, o trilostano embotou a estimulação de ACTH da glânduia adrenal.

Exemplo 5 - Níveis de Cortisol no Soro

Em cães com a doença de Cushing, os níveis de cortisol no soro foram reduzidos significativamente em 4 horas depois da dosagem diária com o trilostano, com um pouco de abaixamento em alguns cães a 8 horas, mas regressando a níveis normais depois disso. Com este nível de abaixamento houve alívio dos sintomas da doença de Cushing. Os resultados são dados na Tabela 4.

As concentrações de soro de trilostano depois da dose diária única que mostram o pico sss 1-3 heras com a eliminação rápida depois disso são mostradas na FIG. 1.

As concentrações de soro de cetotrilostano depois d diária única que mostram o pico em 1-3 horas com a ^’ d- ' , n rápida depois disso são mostradas na FIG. 2. A significação disto é a de que o metabólito, o cetotrilostano, não # retido no corpo durante um período de tempo extenso.

Exemplo 6 - Níveis de Cortisol Depois de T-RH ou a Estimulação de Dexametasona em Cavalos

Para os cavalos com a doença de Cushing, a Tabela 5 mostra os níveis de cortisol depois da estimulação de TRH ou aepois da estimulação de Cexametasona com a dose diária única de trilostano. Os resultados mostram um abaixamento da resposta a TRH em trilostano. Isto é semelhante à estimulação depois de ACTH nos cães. A glândula adrenal não está a responder à estimulação pela hormona da hipófise do mesmo modo que antes do tratamento com o trilostano.

Exemplo 6 - Níveis de Cortisol depois de TRH ou a

Estimulação de Dexametasona em Cavalos

Mais uma vez em cavalos com a doença de Cushing, a Tabela 6 mostra o cortisol do soro pre e pós tratamento com uma dose diária única de trilostano. Os resultados mostram só uma pequena baixa nos níveis de cortisol mas uma resposta clínica foi observada.

Tabela 1: os níveis médios de cortisol no soro em cavalos com a doença cic Orchxry equina antes e depois do tratamento com o trilostano dado oralmente por terapia intermitente. Cada valor é a média de 6 amostras tomadas em intervalos de 4 horas durante 24 horas. As amostras de pós-tratamento foram reunidas depois de 30 dias da terapia com trilostano.

Concentrações médias de cortisol durante 24 horas.

·:

;ç- 2 2.2,,

He.

Tabela 2: Resultados àcs níveis médios de cortisol no urro antes e depois da estimulação com IRH e antes e depois do trílostano administrado oralmente por dosagem intermitente.

Tabela 3

Valores de cortisol no soro no teste de estimulação depois de ACTH de cães depois de vários períodos de tratamento com trilostano (5-10 mg/k)

Tempo-dias 12 35 81 (+/-) 3f9 9,7 is

N caes

Tabela canino depois de 2 4 horas m-rè e pós tratamento c-oíb 5- 4 8 i2 i6 Nb K> CD Trilostano dado na hora 3

Tabela 5

Valeres de de cortisol em cavalos com a síndroma de ilo;;hinc na base, Testes pós : TS.w e pós Dex; antes e depois de 3C dias de tratamento com trilostano, mg/k 2í:s írtiiOBtisns | Pós trilostano j Diferença pplmpót

;Dex. mas é para os valores de pós TRH; e altamente significativa para a diferença na % de \ 5 { | resposta de pós TRH. f ---------------------------

Tabela 6

Cortisol (nmol/l) do soro em cavalos com a doença de Cushing antes e depois de trilosano. Cada valor é a média de 6 anostras reunidas durante 24 noras em 4 intervalos de a hora. Os cavalos receberam trilosano una vez per dia, 0,4- 1,0 mg/k, durante 30 dias

Lisboa, 7 de Agosto de 2007

Claims (16)

1. cte um seu Utilização de um composto de fórmuia (I) éster de alcanoato de 3-enol na fabricação de um medicamento para o tratamento intermitente de uma condição 5.e um mamífero humano ou nõò humano em que c oõndiçlo é seleccionada a partir da síndroma de Cushing, doença de Cushing, síndroma de pseudo Cushing, Alopécia X em cães, laminitis em cavalos, hipercortisolemia associada com a diabetes dependente a insulina, hipercortisolemia associada com a idade ou a hipercortisolemia associada com a depressão, a esquizofrenia, a doença de Alzheimer, a doença de Parkinson, o alcoolismo, a anorexia nervosa, a bulimia ou o vício, cujo tratamento intermitente compreende a administração uma vez por dia de uma dosagem de até 10 mg/kg do composto de fórmula (1) ou de um seu éster de alcanoato de 3-enol:

em que Ri, R5, e Re são iguais ou diferentes e cada um é iid-'úç·'. ύίο ou alquilo Ci a «; é hidrogénio, alquilo 5 alcenilo Cx OU R:; é hidroxilo, alcanoiloxilo Ch ;:*· um grupo de fórmula

em que R7 é em que n é um número inteiro de 0 a 4, Rg é hidrogénio, alquilo (ih ft 4, hidroxilo ou NH2 e 1¾ e riu? são iguais ou diferentes e cada um é hidrogénio ou alquilo CR ou R3 e K,: em conjunto são oxo, etilenodioxilo ou propilenodioxilo.

2. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que o tratamento intermitente compreende administrar um vez por dia uma dosagem de 3 a 5 mg/kg do composto de fórmula (1) ou de um seu éster de alcanoato CR- de 3-enol.

3. Utilização de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que na fórmula (I), íU e hidrogénio ou metilo e/ou RR é hidrogénio ou metilo e/ou R4 é hidroxilo ou R3 e R4 em conjunto são oxo e/ou R5 e E$ são metilo.

4. OtOiSiSçáo de acordo com a reivindicação 3, em que R:i, R2 e R3 são hickwèdio., R.;: ϊ hidroxilo e Rs e R? sáo metilo, ou R3, R5 e Re são metilo, *0 é hidrogénio e R4 E hidroxilo ou Rj e Rj são hidrogénio, R3 e R4 mm coniunto são oxo e R5 e R.;:, Rio metilo.

5. Utilização de acordo com a :>........s »„ 1 em que o referido corpospp de formula (I) è o trilostano.

6. Utilização de acordo cora a reivindicação i em aue o * Λ referido composto de fórmula (I) e o cetotrilostano ou o epostano.

Utilização de acordo com uma das reivindicações anteriores, em que o medicamento compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6 na forma de uma composiqão particulada.

8. Utilização de acordo com a reivindicação 7, em que as partículas têm um diâmetro de partícula médio de 0 a 12 pm e 95 % de mais das partículas têm um diâmetro de partícula de 0 a 50 pm.

9. Utilização de acordo com a reivindicação 8, em que as partículas têm um diâmetro de partícula médio de 5 pm a 12 pm ou de menos de 5 pm.

10. Utilização de acordo com a reivindicação 7, em que a referida composição particulada, o excesso de percentagem cumulativa versus o tamanho da curva característica apresenta um desvio padrão ae 1,5 o 2,5 pm.

11. Utilização de acordo com uma das reivindicações / a 10 que a referida composição particulada têm uma área de supurííci-ã específica de 2 spçf* ou maís elevada, ou 5 u"ç " ou mais elevada.

12. Utilização de acordo com 0-0¾ das reivindicações 1 a 11, em que o referido medicamento é para uma aplicação veterinária.

13. * de acordo com a reivindicação 12 em que o referido medicamento e para c tratamento de um cão ou de um cavalo.

14. Utilização de acordo com a reivindicação 12 em que o referido medicamento é para o tratamento da síndroma de Cushing num cão ou num cavalo.

15. Utilização de acordo com a reivindicação 14 em que o referido medicamento é para o tratamento da Doença de Cushing.

16. Utilização de acordo com uma das reivindicações 1 a 15, em que o referido medicamento baixa os níveis de cortisol para 70 % ou menos dos seus níveis de pré-tratamento durante até 1, 2 ou 4 horas. Lisboa, 7 de Agosto de 2007