ES2287252T3 - Uso de derivados 2-alfa-ciano-4-alfa,5-alfa-epoxiandrostan-17-beta-ol-3-ona para disminuir los niveles de cortisol serico y para el tratamiento de afecciones clinicas asociadas a los mismos. - Google Patents
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Abstract
Uso de un compuesto de fórmula (I) o un éster alcanoato C1-4 de 3-enol del mismo en la fabricación de un medicamento para el tratamiento intermitente de una afección de un ser humano o mamífero no humano en el que la afección se selecciona entre Síndrome de Cushing, Enfermedad de Cushing, pseudo-Síndrome de Cushing, Alopecia X en perros, Laminitis en caballos, hipercortisolemia asociada con diabetes insulinodependiente, hipercortisolemia asociada con la edad o hipercortisolemia asociada con depresión, esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, alcoholismo, anorexia nerviosa, bulimia o adicción, comprendiendo dicho tratamiento intermitente administrar una vez al día una dosificación de hasta 10 mg/kg del compuesto de fórmula (I) o un éster alcanoato C1-4 de 3-enol del mismo: en la que R1, R2, R5 y R6 son iguales o diferentes y cada uno es hidrógeno o alquilo C1 a 4; R3 es hidrógeno, alquilo C1 a 4, alquenilo C1 a 4 o alquinilo C1 a 4; R4 es hidroxi, alcanoiloxi C1 a 4,un grupo de fórmula (II) o (III) en las que R7 es (CH2)n, donde n es un número entero de 0 a 4, R8 es hidrógeno, alquilo C1 a 4, hidroxi o NH2 y R9 y R10 son iguales o diferentes y cada uno es hidrógeno o alquilo C1 a 4; o R3 y R4 juntos son oxo, etilendioxi o propilendioxi.
Description
Uso de derivados de
2-alfa-ciano-4-alfa,
5-alfa-epoxiandrostan-17-beta-ol-3-ona
para disminuir los niveles de cortisol sérico y para el tratamiento
de afecciones clínicas asociadas a los mismos.
La presente invención se refiere al uso de un
grupo de compuestos químicamente activos para provocar la
disminución intermitente de las concentraciones en sangre de
hormonas adrenales y de este modo tratar los síntomas de afecciones
clínicas asociadas con concentraciones anormales de dichas hormonas.
Los protocolos médicos y veterinarios previamente aceptados para el
tratamiento requerían la disminución sostenida de concentraciones
séricas de estas hormonas para conseguir una respuesta clínica.
Una producción aumentada de hormonas por las
glándulas suprarrenales es responsable de una diversidad de
afecciones clínicas en el ser humano y animales. La exposición
prolongada de cada tejido en el cuerpo a un exceso de cortisol
produce el síndrome de Cushing (CS). Las causas endógenas del
síndrome de Cushing son (1) dependencia de adrenocorticotropina
(ACTH), incluyendo enfermedad de Cushing - el hipercortisolismo
provocado por la secreción excesiva de corticotropina (ACTH) por un
adenoma de la pituitaria, tumores productores de ACTH ectópicos.
Tumores que producen hormona de liberación de corticotropina (CRH),
y (2) síndrome de Cushing independiente de ACTH, incluyendo tumores
benignos y malignos adrenales productores de cortisol, e hiperplasia
adrenal rara. La incidencia del síndrome de Cushing dependiente de
ACTH debido a causas endógenas es de aproximadamente el 60%, en la
que la secreción de ACTH autónoma de la pituitaria es responsable
del 95%, y el resto son tumores productores de ACTH ectópicos. Los
tumores que secretan cortisol son responsables de aproximadamente el
40% de las causas endógenas, en las que adenoma benigno es el 90% y
carcinoma adrenocortical es aproximadamente el 10%.
Los síntomas clásicos del síndrome de Cushing
incluyen ganancia de peso central (abdominal) y un cambio típico en
el aspecto, adelgazamiento de la piel, debilidad muscular,
amenorrea, poliuria y polidipsia, resistencia a la insulina,
hipertensión, depresión, psicosis e insomnio. Además, pacientes con
hipercortisolemia crónica debida al síndrome de Cushing pueden
mostrar disfunción cognitiva en un patrón similar al observado en
enfermedad de Alzheimer (Starkman MN et al Biol
Psychiatry 1 de noviembre de 1992;
32(9):756-65). Muchos de los cambios
observados en el síndrome de Cushing son muy similares a los
observados en el proceso de envejecimiento. Esto ha conducido a
algunos a postular que un elevado nivel de cortisol, o una
sensibilidad alterada a los glucocorticoides, es responsable, al
menos en parte, de los cambios observados en los ancianos. Se ha
sugerido que muchos de los cambios observados en el proceso de
envejecimiento son una forma de "pseudo-enfermedad
de Cushing".
En un estudio de Van Cauter et al (J
Clin Endocrinol Metab julio 1996; 81
(7):2468-73), se analizó un total de 177 perfiles
temporales de cortisol plasmático de individuos normales (90 hombres
y 87 mujeres), con edades de 18-83 años. Se
calcularon doce parámetros que cuantifican niveles medios, valor y
ritmo del máximo diurno y nadir nocturno, amplitud del ritmo
circadiano, e inicio y finalización del periodo quiescente para
cada perfil individual. Tanto en hombres como en mujeres, los
niveles medios de cortisol aumentaron en un 20-50%
entre los 20-80 años de edad. Las mujeres
premenopáusicas tenían niveles medios ligeramente inferiores que
los hombres en el mismo intervalo de edad, principalmente debido a
los máximos diurnos inferiores. El nivel de nadir nocturno aumentó
progresivamente con la edad en ambos sexos. Sucedió una elevación
relacionada con la edad en la acrofase diurna en mujeres, pero no
en hombres. El ritmo diurno de la secreción de cortisol se conservó
en edad anciana, pero se amortiguó la amplitud relativa, y el ritmo
de la elevación circadiana se avanzó. Se concluyó que hay efectos
específicos de género marcados de la edad en los niveles y variación
diurna de la actividad adrenocorticotrópica humana, coherente con
la hipótesis del "desgaste y rotura" de la exposición al
estrés de toda la vida. Se sugirió que las alteraciones en la
amplitud y fase circadiana podrían estar implicadas en la etiología
de los trastornos del sueño en los ancianos. Sin embargo, la
elevación en los niveles de cortisol puede no ser una
característica universal en los ancianos como se indica por el
estudio de Lupien et al (Neurobiol Aging
enero-febrero de 1996;
17(1):95-105) en el que un grupo de 51
sujetos voluntarios ancianos sanos participó en un estudio
longitudinal de 3 a 6 años de los niveles basales de cortisol. Se
ha mostrado que los niveles de cortisol aumentan con los años en un
subgrupo, para disminuir en otro, y permanecen estables en un
tercero. Sin embargo, en pacientes que mostraron una elevación en
los niveles de cortisol con el tiempo hubo una correlación positiva
entre la respuesta a un cuestionario de obsesión/compulsión y la
velocidad de elevación del cortisol. Estos autores concluyeron que
sus resultados eran coherentes con los estudios con animales que
muestran la existencia de subpoblaciones de ratas ancianas que
difieren en la actividad
hipotálamo-pituitaria-adrenal y
eficacia cognitiva.
No sólo los niveles de cortisol tienden a
elevarse con la edad sino que el ritmo circadiano de la producción
de cortisol también se altera con el paso de los años. Milcu et
al (Endocrinologie enero-marzo 1978;
16(1):29-39) examinaron los ritmos
circadianos del cortisol plasmático en 25 personas con edades entre
70 y 100 años y los compararon con 5 personas de edades entre 17 y
38 años. Los resultados mostraron que el ritmo circadiano en el
cortisol plasmático cambia con la edad. Los fenómenos
característicos encontrados fueron una tendencia a reducir las
diferencias horarias cuantitativas, comparativamente más marcadas
entre los 90 y 100 años; la anticipación del nivel máximo de
cortisol de 08:00 horas a 04:00 horas en el grupo de 71 a 80 años, y
a las 00:00 horas en algunos de los sujetos mayores de 80. Se
encontró un ritmo circadiano normal en 2 de los 25 casos
examinados. Los cambios en los ritmos circadianos del cortisol
mostraron que los sistemas de regulación también se alteraban en el
proceso de envejecimiento. Es posible que el insomnio diurno
temprano del anciano pueda deberse a esta anticipación de la
secreción de cortisol.
Como el exceso de glucocorticoides está asociado
con el daño en el hipocampo en animales, y el hipocampo participa
en el aprendizaje y la memoria, se exploraron las relaciones entre
el volumen de formación del hipocampo (HF), la disfunción de la
memoria, y los niveles de cortisol en 12 pacientes con síndrome de
Cushing. Después de formar imágenes de resonancia magnética, se
determinó el volumen HF usando la suma digital de los rastreos de
trackball (bola rastreadora) del giro dentado, el propio hipocampo y
el subículo, corrigiendo el volumen intracraneal total. Para el
2,5% de los pacientes, el volumen HF estaba fuera de los intervalos
de confianza del 95% para un sujeto normal dado en la bibliografía.
Además, había correlaciones significativas y específicas entre el
volumen HF y los valores para el aprendizaje asociado verbal,
memoria verbal, y memoria verbal corregida para la escala completa
IQ (r = 0,57 a 0,70, p < 0,05). El volumen HF se correlacionaba
negativamente con los niveles plasmáticos de cortisol
(r = -0,73, p <0,05). Estos estudios sugieren una asociación entre el volumen HF reducido, la disfunción de la memoria, y el cortisol elevado en pacientes con CS.
(r = -0,73, p <0,05). Estos estudios sugieren una asociación entre el volumen HF reducido, la disfunción de la memoria, y el cortisol elevado en pacientes con CS.
Por tanto, se cree que los cambios observados en
pacientes con CS se deben a los efectos dañinos de los elevados
niveles de cortisol. El tratamiento de CS se basa en la reducción de
los elevados niveles de cortisol, retirando la fuente de la
producción aumentada o bloqueando la síntesis de cortisol en la
glándula suprarrenal. El objetivo es reducir el nivel medio durante
el día a 300-400 nmol/l, equivalente a la producción
normal (Internal Medicine 2^{a} edición, editores J Kumar y M L
Clark capítulo 16 pág. 815).
La enfermedad de Cushing sucede en muchas
especies animales así como el ser humano. En perros la enfermedad
está caracterizada por ganancia de peso, letargo, diabetes,
engrosamiento grueso del pelo, poliuria y polidipsia. Quizá es una
enfermedad más común en ciertas razas de perros que en seres
humanos.
En ciertas razas de perros, cambios en los
niveles de hormonas adrenales y/o gonadales pueden causar una forma
de alopecia de aparición en el adulto, Alopecia X. La unión de esta
enfermedad con las anormalidades en la hormona adrenal se ha
establecido bien, llamándose también la afección hiperplasia adrenal
congénita, síndrome tipo Cushing e hipersomatotropismo de aparición
en el adulto. Los perros afectados están sanos excepto por los
cambios en el pelo y la piel. La Alopecia X sucede muy comúnmente en
las razas nórdicas, perros tales como perros Pomerania, chow chow,
perros de agua irlandeses, huskys y caniches. La alopecia
habitualmente se desarrolla en perros adultos jóvenes entre 1 y 2
años de edad y puede suceder en cualquier sexo. Es típico un patrón
simétrico de pérdida de pelo sobre el tronco y los muslos y puede
asociarse con hiper-pigmentación intensa. Las
anormalidades hormonales asociadas con la Alopecia X varían entere
las razas; sucede una esteroidogénesis alterada en caniches
miniatura afectados y perros Pomerania con concentraciones de
cortisol y 17 hidroxi progesterona (17OHP) en sangre y orina
aumentadas. En perros kees alopécicos existe un nivel aumentado de
17OHP y estradiol en sangre. En perros chow chow y perros de agua
irlandeses alopécicos existe una concentración aumentada de 17
OHP.
Los caballos, especialmente caballos viejos,
también pueden desarrollar una variedad equina de CS. Ésta se
caracteriza por poliuria, polidipsia, letargo y depósitos de gras
peri-orbitales. Una proporción significativa de
caballos con CS también desarrolla laminitis, una afección que
afecta a los huesos pequeños del pie y que puede ser notablemente
difícil de tratar. El objetivo de tratamiento en animales es el
mismo que en seres humanos e intenta conseguir una supresión
permanente de los elevados niveles de cortisol.
De acuerdo con Nishizawa S, et al
(Neurosurgery agosto de 1999;
45(2):239-44) el objetivo del tratamiento
quirúrgico para la enfermedad de Cushing es la "cura
endocrinológica". En este estudio se evaluó el análisis
endocrinológico post-operatorio en 18 pacientes con
enfermedad de Cushing que experimentaron cirugía
trans-esfenoidal. Se midieron los niveles séricos
de hormona adrenocorticotrópica (ACTH) por radioinmunoensayo durante
la primera semana después de la cirugía. Una semana después de la
cirugía, se realizó un ensayo usando hormona liberadora de
corticotropina (CRH) en cada paciente para comprobar la función de
reserva de células secretoras de ACTH normales. En ocho pacientes
los niveles post-operatorios de ACTH estaban por
debajo del nivel de medida durante 1 semana, y la ACTH no mostró
respuesta al ensayo de CRH. En estos pacientes, los niveles séricos
de ACTH y cortisol se mantuvieron en el intervalo normal con una
variación diurna normal durante un seguimiento a largo plazo. Estos
pacientes se definieron como endocrinológicamente curados. En siete
pacientes el nivel de ACTH volvió al intervalo normal en el día
después de la cirugía pero se provocó ACTH por el ensayo CRH. Cinco
de estos siete pacientes mostraron una re-elevación
posterior de ACTH por encima del intervalo normal. Los niveles de
ACTH nunca se normalizaron en los otros tres pacientes, y los
tratamientos médicos fueron desfavorables. Los autores del estudio
definieron la cura endocrinológica en enfermedad de Cushing como la
ausencia de respuesta de ACTH al ensayo CRH en la fase
post-operatoria temprana y un bajo nivel de ACTH no
medible en la semana después de la cirugía. Obtener un intervalo
normal de nivel de ACTH post-operatorio fue
insuficiente para definir cura endocrinológica.
Un elemento esencial de tratamiento hasta ahora
ha sido la erradicación completa de la entrada de ACTH o la
extirpación de la fuente de producción aumentada de cortisol. Hoy en
día esto se consigue habitualmente por retirada quirúrgica de las
glándulas suprarrenales o destruyendo la lesión de la pituitaria
responsable de la producción aumentada de ACTH. Si la ACTH
aumentada es de un sitio ectópico el principio permanece igual, es
decir, la retirada de la fuente de ACTH. Para que todos estos
tratamientos sean satisfactorios hay una caída sostenida resultante
en los niveles de cortisol y puede requerirse que los pacientes
reciban suplementos hormonales.
El descubrimiento inesperado de esta invención
es que los compuestos de la invención son capaces de aliviar los
síntomas y tratar de forma eficaz afecciones asociadas con
concentraciones anormales de hormonas adrenales en la sangre aunque
disminuyendo sólo las elevadas concentraciones de hormona en suero
durante un corto periodo de tiempo y no durante un periodo
sostenido de las 24 horas de cada día. Este efecto puede producirse
dando dosis intermitentes de los agentes activos, habitualmente
solamente una vez al día.
En particular, la disminución intermitente de
las concentraciones de hormona en suero fue eficaz en el tratamiento
de la enfermedad de Cushing y afecciones asociadas y Alopecia X en
perros.
Por consiguiente la invención proporciona:
el uso de un compuesto de fórmula (I) o un éster
alcanoato C_{1-4} de 3-enol del
mismo en la fabricación de un medicamento para el tratamiento
intermitente de una afección de un ser humano o mamífero no humano
en el que la afección se selecciona entre síndrome de Cushing,
enfermedad de Cushing, pseudo-síndrome de Cushing,
Alopecia X en perros, laminitis en caballos, hipercortisolemia
asociada con diabetes insulinodependiente, hipercortisolemia
asociada con el envejecimiento o hipercortisolemia asociada con
depresión, esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de
Parkinson, alcoholismo, anorexia nerviosa, bulimia o adicción, cuyo
tratamiento intermitente comprende administrar una vez al día una
dosificación de hasta 10 mg/kg del compuesto de fórmula (1) o un
éster alcanoato C_{1-4} de 3-enol
del mismo.
en la
que
R_{1}, R_{2}, R_{5} y R_{6} son iguales
o diferentes y cada uno es hidrógeno o alquilo C_{1 \ a \ 4};
R_{3} es hidrógeno, alquilo C_{1 \ a \ 4},
alquenilo C_{1 \ a \ 4} o alquinilo C_{1 \ a \ 4};
R_{4} es hidroxi, alcanoiloxi C_{1 \ a \ 4},
un grupo de fórmula (II) o (III)
en las
que
R_{7} es (CH_{2})_{n}, donde n es
un número entero de 0 a 4, R_{8} es hidrógeno, alquilo C_{1 \ a
\ 4}, hidroxi o NH_{2} y R_{9} y R_{10} son iguales o
diferentes y cada uno es hidrógeno o alquilo C_{1 \ a \ 4};
o
R_{3} y R_{4} juntos son oxo, etilendioxi o
propilendioxi.
Concentraciones de trilostano en el plasma de 6
perros: día 0, fase 1 (una cápsula de 60 mg por día), Nº de estudio
GB009/01-001.
Concentraciones de cetotrilostano en el plasma
de 6 perros: día 0, fase 1 (una cápsula de 60 mg por día), Nº de
estudio GB009/O1-001.
Un nuevo concepto incluido en esta invención es
que el alivio de los síntomas del síndrome de Cushing, sea
ACTH-dependiente o
ACTH-independiente, puede conseguirse disminuyendo
intermitentemente los niveles de cortisol. Este enfoque difiere
significativamente de las terapias establecidas en las que se
permite la producción de cortisol y otras hormonas relacionadas a
bloquear durante un periodo de solamente unas pocas horas cada día
en lugar del bloqueo prolongado o permanente de la producción de
cortisol. Esto tiene ventajas específicas para el paciente, porque
proporciona un método satisfactorio de control médico de la
hipersecrección adrenal y obvia la necesidad de ablación quirúrgica
de las glándulas suprarrenales y suplemento hormonal a largo
plazo.
La presente invención se refiere principalmente
a compuestos que tienen la estructura general
2\alpha-ciano-4\alpha,5\alpha-epoxiandrostan-17\beta-ol-3-ona.
El compuesto de la fórmula anterior tiene el nombre común de
"trilostano" y se describe en la Memoria Descriptiva de
Patente Británica Nº 1.123.770 y en la Memoria Descriptiva de
Patente de Estados Unidos Nº 3.296.295. Los compuestos descritos en
esta invención se basan en la molécula de trilostano pero las
reivindicaciones también se refieren a compuestos relacionados
tales como el primer metabolito de trilostano, cetotrilostano, y
otros compuestos relacionados de forma similar, tales como
epostano. Las Memorias Descriptivas anteriores describen las
propiedades inhibidoras adrenocorticales del trilostano y compuestos
relacionados. En la Memoria Descriptiva de Patente Británica Nº
2.130.588 se describe un método mejorado de fabricación de
trilostano y compuestos relacionados. Esto permitió la
micronización de los compuestos en partículas que tienen el diámetro
del volumen de esfera equivalente medio entre 5-12
\mum, teniendo al menos un 95% de las partículas un tamaño de
partícula de menos de 50 \mum. La mayor especificidad del tamaño
de partícula mejoró la bio-disponibilidad de
trilostano y controló la cantidad de metabolito activo formado de
este modo mejorando la respuesta clínica y disminuyendo la
variabilidad de preparaciones anteriores. El trilostano se ha
estudiado extensivamente como un tratamiento de cáncer de mama
avanzado. Varios estudios publicados confirman la eficacia de
trilostano con índices de respuesta entre el 29% (Williams C.J.
et al, Brit.J.Cancer. (1993) 68, 1210-1215) y
el 38% (Ingle J.N. et al, Am. J. Clin. Oncol., 1990,
13(2), 93-97). En todos los trabajos previos
con trilostano se creyó que el modo de acción era por inhibición
competitiva del sistema enzimático
3\beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa. Se creía
que la acción se debía al agotamiento de andrógeno y se daba
hidrocortisona con trilostano para evitar cualquier mecanismo de
retroalimentación. Los compuestos mostraron no tener acción directa
sobre los receptores de estrógeno, andrógeno o progesterona
entonces conocidos.
Sin embargo, de acuerdo la Solicitud de Patente
Británica GB 0000984.5
(GB-A-2.345.851) el trilostano y
compuestos relacionados han mostrado tener una acción específica
sobre algunas isoformas del receptor de estrógeno y por lo tanto
modulan el receptor y la unión del estrógeno al receptor o
receptores. Mientras que reivindicaciones previas se han hecho
sobre la creencia, que ahora se sabe que es incorrecta, de que
solamente existía una forma de receptor de estrógeno, ahora se
establece que existen al menos dos formas principales del receptor
de estrógeno y que el trilostano y compuestos relacionados modulan
específicamente la unión de ligando a estos receptores. Mientras
que la presente invención se refiere a la acción del trilostano y
compuestos relacionados en la inhibición de la actividad 3 beta
deshidrogenasa (3\betaHSD) en la glándula suprarrenal debe saberse
que el descubrimiento de que la disminución intermitente de
cortisol en animales y seres humanos con patologías
hipercortisolémicas alivia síntomas en dichas afecciones puede no
ser solamente el resultado de la inhibición de 3\betaHSD. Puede
ser que el trilostano y compuestos relacionados modulen la unión del
cortisol y otras hormonas relacionadas a los receptores de
glucocorticoides y que el alivio prolongado de los síntomas
observado con el tratamiento intermitente (una vez al día) con
trilostano puede tener poca o ninguna relación con el nivel de
cortisol alcanzado en el suero pero estar más relacionado con el
efecto sostenido o prolongado en el receptor apropiado. Como
alternativa, la disminución de los niveles de cortisol durante un
periodo limitado cada día en lugar de la disminución sostenida
conseguida por adrenalectomía o terapia médica continua puede tener
un efecto beneficioso alterando la afinidad de ligando en el
receptor de glucocorticoides. En un estudio de Huizenga NA et
al (European Journal Endocrinology 2000;
142(5):472-6) se mostró que los mecanismos
de acción de los glucocorticoides (GC) están mediados por el
receptor de glucocorticoides intracelular (GR) y se identificó una
afinidad de ligando significativamente inferior en células de
pacientes con síndrome de Cushing en comparación con controles. Se
observó una normalización completa de la afinidad de ligando después
del tratamiento en el único paciente ensayado en este aspecto,
mientras que la cantidad de receptor no se vio afectada. En
pacientes CS, hubo una correlación negativa estadísticamente
significativa entre las concentraciones de cortisol y la afinidad
de ligando, que no se encontró en controles.
Estos autores concluyeron que había una afinidad
de ligando disminuida que posiblemente reflejaba la modificación
del receptor en respuesta a la exposición a los niveles de cortisol
continuamente elevados en pacientes con síndrome de Cushing. Esta
suposición se sustanció por el hecho de que en un paciente se
observó una normalización de la afinidad de ligando después de la
remisión completa de la enfermedad.
Los compuestos adecuados para su uso en la
invención tienen la fórmula (I), o son ésteres alcanoato C_{1 \ a \
4} de 3-enol de los mismos.
en la
que
R_{1}, R_{2}, R_{5} y R_{6}, son iguales
o diferentes y cada uno es hidrógeno o alquilo C_{1 \ a \ 4};
R_{3} es hidrógeno, alquilo C_{1 \ a \ 4},
alquenilo C_{1 \ a \ 4} o alquinilo C_{1 \ a \ 4};
R_{4} es hidroxi, alcanoiloxi C_{1 \ a \ 4},
un grupo de fórmula (II) o (III)
en las
que
R_{7} es (CH_{2})_{n}, donde n es
un número entero de 0 a 4, R_{8} es hidrógeno, alquilo C_{1 \ a
\ 4}, hidroxi o NH_{2} y R_{9} y R_{10} son iguales o
diferentes y cada uno es hidrógeno o alquilo C_{1 \ a \ 4}; o
R_{3} y R_{4} juntos son oxo, etilendioxi o
propilendioxi.
Preferiblemente R_{1} es hidrógeno o metilo
y/o R^{2} es hidrógeno o metilo y/o R_{4} es hidroxi o R_{3}
y R_{4} juntos son are oxo y/o R_{5} y R_{6} son metilo.
Más preferiblemente, R_{1}, R_{2} y R_{3}
son hidrógeno, R_{4} es hidroxi y R_{5} y R_{6} son metilo, o
R_{1}, R_{3}, R_{5} y R_{6} son metilo, R_{2} es hidrógeno
y R_{4} es hidroxi o R_{1} y R_{2} son hidrógeno, R_{3} y
R_{4} juntos son oxo y R_{5} y R_{6} son metilo.
Los compuestos particularmente preferidos para
su uso en la invención incluyen el propio trilostano, su primer
metabolito cetotrilostano y epostano. El propio trilostano tiene la
fórmula:
Con referencia a la fórmula (I), se prefiere que
se usen compuestos de fórmula (I) en la que R_{1} es hidrógeno o
metilo, R_{2} es hidrógeno o metilo y R_{5} y R_{6} son
metilo. Se prefiere adicionalmente que R_{4} sea hidroxi o
R_{3} y R_{4} juntos sean oxo. Los ejemplos de dichos compuestos
preferidos son:
Trilostano, en el que R_{1}, R_{2} y R_{3}
son hidrógeno, R_{4} es hidroxi y R_{5} y R_{6} son metilo;
ceto-Trilostano, en el que R_{1} y R_{2} son
hidrógeno, R_{3} y R_{4} juntos son oxo y R_{5} y R_{6} son
metilo; y epostano, en el que R_{1}, R_{3}, R_{5} y R_{6}
son metilo, R_{2} es hidrógeno y R_{4} es hidroxi.
Las reivindicaciones hechas en esta invención no
se limitan por el modo específico de acción del trilostano y
compuestos relacionados sino que se refieren al uso de estos
compuestos en la fabricación de un medicamento que provoque la
disminución intermitente del cortisol en suero, y los niveles de
otras hormonas relacionadas en lugar de la práctica generalmente
aceptada de disminución sostenida de cortisol. Este es un
descubrimiento inesperado y uno que cambia el modo en que se
administra trilostano y compuestos relacionados a animales y
pacientes.
Es determinante observar que recientemente se
han descrito dos formas distintas del receptor de glucocorticoides
(Oakley RH et al; Endocrinology. 1997:138;
5028-5038). Estas isoformas se han denominado
hGR\alpha y hGR\beta y se ha mostrado que hGR\beta tiene una
actividad negativa dominante en comparación con el papel positivo
de hGR\alpha (Oakley RH et al, Journal of Biological
Chemistry 1999:274; 27857-27866). Esto es muy
similar a la acción opuesta de los dos receptores de estrógeno y
como los receptores de glucocorticoides pertentencen a la
superfamilia de las proteínas receptoras de esteroide/tiroides/ácido
retinoico, es concebible que el trilostano y compuestos
relacionados tengan un efecto similar sobre los receptores de
glucocorticoides que sobre los receptores de estrógeno.
Además, la inhibición de 3\betaHSD puede tener
lugar a nivel de tejido periférico así como en la glándula
suprarrenal. Evidencias han mostrado recientemente que la 21- y
11\beta-hidroxilación de esteroides puede suceder
en una diversidad de tejidos extra-adrenales humanos
y de rata. La síntesis de aldosterona y la transcripción del ARNm
de la aldosterona sintasa se ha demostrado en células de músculo
liso aórtico de rata. La aldosterona sintasa da lugar a
corticosterona y 18-hidroxidesoxicorticosterona. Por
tanto, el trilostano y compuestos relacionados pueden ejercer su
acción inhibiendo 3\betaHSD en sitios de tejido
extra-adrenal tales como el cerebro, piel, hueso,
arterias etc.
Los efectos producidos por el tratamiento
intermitente con trilostano y compuestos relacionados también puede
ser el resultado de alterar las proporciones de cortisol a sus
precursores y/o metabolitos. Yamaguchi Y et al (Clin
Endocrinol (Oxf) septiembre de 1998;
49(3):377-83) mostró niveles reducidos de
deshidroepiandrosterona (DHEA) en suero en pacientes diabéticos con
hiperinsulinemia. La DHEA es un precursor de cortisol y se sabe que
los niveles séricos aumentan después de la administración de
trilostano. Como hasta el 90% de los pacientes con hipersecreción
de cortisol son intolerantes a la glucosa y la diabetes es una
característica del síndrome de Cushing, la proporción de cortisol a
DHEA y otros precursores puede ser muy determinante.
Además, se realizó un estudio prospectivo por
Kalmijn S, et al (J Clin Endocrinol Metab octubre de
1998; 83(10):3487-92) para investigar la
relación entre las concentraciones periféricas de las hormonas
esteroides adrenales cortisol y sulfato de deshidroepiandrosterona
(DHEAS) y la alteración y disminución cognitiva. La población del
estudio constaba de una muestra de 189 participantes sanos de la
población basada en el estudio de Rotterdam, edad de
55-80 años. Se determinaron los niveles sanguíneos
en ayunas de DHEAS antes de la administración de dexametasona y de
cortisol y de globulina de unión a corticosteroides antes y después
de la administración de 1 mg de dexametasona durante una noche. Se
usó el Mini-Examen de Estado Mental (MMSE) de 30
puntos para evaluar la cognición. El estudió mostró que un aumento
de 1 en la desviación típica (SD) en el logaritmo natural de
cortisol después de la administración de 1 mg de dexametasona (SD =
0,68) estaba asociado con una proporción de probabilidad (OR) para
la disminución cognitiva de 1,5 (95% CI, 1,0-2,3).
Un aumento 1 SD en DHEAS (SD = 2,10 micromol/l) estaba
inversamente, pero no significativamente relacionado con la
alteración cognitiva (OR = 0,5; 95% CI, 0,2-1,1) y
disminución cognitiva (OR = 0,6; 95% CI, 0,4-1,1).
La proporción de concentración de cortisol libre sobre DHEAS estaba
significativamente relacionada con la alteración cognitiva (OR =
1,8; 95% CI, 1,0-3,2). Este estudio prospectivo
entre sujetos ancianos sanos sugirió que los niveles de cortisol
libre basales estaban positivamente relacionados con la alteración
cognitiva, y los niveles de cortisol después del tratamiento con
dexametasona estaban relacionados con la disminución cognitiva. Hubo
una asociación inversa, pero no significativa, entre DHEAS y la
alteración y disminución cognitiva.
Se describen medios para disminuir los niveles
de una o más hormonas adrenales en este documento (véase el Ejemplo
2, por ejemplo). Preferiblemente, dicha hormona, o una de dichas
hormonas, es cortisol. Los tratamientos preferiblemente actúan
disminuyendo la producción de cortisol y/u otras hormonas
adrenales.
Los niveles de una o más hormonas adrenales se
diminuyen en una base intermitente. La práctica clínica y
veterinaria previamente aceptada se ha dirigido a la reducción
continua de dichos niveles, que tienen consecuencias indeseables
como se ha analizado anteriormente.
Los niveles pueden disminuirse a cualquier nivel
reducido que de un alivio parcial o total, preferiblemente alivio
total, de la afección en cuestión. Como esta invención se aplica a
más de una afección y más de una especie, el nivel deseado puede
variar, y un especialista en la técnica será capaz de definir un
nivel apropiado e idear un régimen de dosificación en consecuencia.
En particular, es posible buscar o medir niveles en individuos
normales e idear un régimen de dosificación para reducir los niveles
a o hacia el intervalo normal. Esto se puede hacer por cálculo,
experimento o una combinación de los dos. Los Ejemplos de la
presente solicitud pueden usarse como guía.
Por ejemplo, los niveles de hormas adrenales,
por ejemplo los niveles de cortisol, pueden reducirse a menos del
90%, menos del 80%, menos del 70%, menos del 60% o menos del 50% de
los niveles elevados antes del tratamiento.
Los niveles de hormonas adrenales pueden medirse
por cualquier medio adecuado. Para el cortisol, ensayos de
estimulación con ACTH, ensayos de estimulación con TRH y ensayos de
estimulación con dexametasona son todas las posibilidades. Los
ensayos de estimulación con ACTH son preferidos en perros y los
ensayos de estimulación con TRH o dexametasona son preferidos en
caballos.
En otros casos, la administración intermitente
de compuestos de la invención puede no disminuir realmente de forma
significativa el nivel de la hormona u hormonas adrenales en
cuestión pero no obstante muestra una respuesta clínica y
proporciona alivio de los síntomas de la afección. Véase el Ejemplo
1, por ejemplo.
Se cree que los compuestos de fórmula (I) o
ésteres alcanoato C_{1 \ a \ 4} de 3-enol de los
mismos actúan por uno o más de los siguientes mecanismos: bloqueo
de la esteroidogénesis adrenal, modulación de la unión de los
ligandos a receptores de glucocorticoides, inhibición de la
3-beta deshidrogenasa en sitios
extra-adrenales en el cuerpo. Los tratamientos
pueden diseñarse para centrarse en esos objetivos pero la invención
no se limita a ningún modo particular de acción.
La presente invención tiene tanto aplicaciones
médicas en seres humanos como aplicaciones veterinarias en
mamíferos no humanos. Los sujetos no humanos preferidos incluyen
caballos y perros.
La hipercortisolemia asociada con la edad,
diabetes insulinodependiente, o depresión; esquizofrenia; enfermedad
de Alzheimer; enfermedad de Parkinson; alcoholismo; anorexia
nerviosa; bulimia y adicción pueden beneficiarse del enfoque de
tratamiento intermitente descrito en este documento.
Las afecciones particularmente preferidas
incluyen síndrome de Cushing (CS), también conocido como
hiperadrenocorticismo espontáneo (HAC),
pseudo-síndrome de Cushing. CS puede ser
ACTH-dependiente (que se conoce como enfermedad de
Cushing) o ACTH-independiente. Ambos tipos son
susceptibles de tratamiento. Afecciones tratables adicionales
incluyen HAC dependiente de la pituitaria y elevados niveles de
hormonas adrenales como resultado de tumores adrenales.
El tratamiento de CS, especialmente CS
ACTH-dependiente, en seres humanos, perros y
caballos es especialmente preferido. El tratamiento de la Alopecia
X en perros también es preferido. El tratamiento de la laminitis X
en caballos también es preferido.
Los regímenes de dosificación se elegirán para
disminuir los niveles de hormonas al nivel deseado durante un
periodo de tiempo apropiado, o de modo que una administración
intermitente dé un alivio en desarrollo de los síntomas incluso si
los niveles hormonales no se cambian significativamente. Los
especialistas en la técnica serán capaces de elegir los regímenes
de dosificación apropiados dependiendo de, por ejemplo, la afección
a tratar, la especie del sujeto, el tamaño del sujeto y la gravedad
de la afección.
La administración será una vez al día.
También como guía, cuando se disminuyen los
niveles séricos de hormonas adrenales se prefiere que cada
administración conduzca a una disminución del nivel en un periodo
de hasta una hora, hasta dos horas, hasta cuatro horas o hasta seis
u ocho horas. La administración es una vez al día, de modo que un
periodo más largo de disminución (dosis mayor) puede ser
beneficiosa, por ejemplo una vez un periodo de hasta cuatro, seis u
ocho horas.
Los compuestos de la invención pueden
administrarse de cualquier modo adecuado. Se prefiere administración
oral, por ejemplo de un comprimido, cápsula o formulación en
suspensión. La inyección también es una vía preferida de
administración, especialmente administración intravenosa.
Para formulaciones orales, el documento
GB-B-2.130.588 se refiere a un
método mejorado de fabricación de trilostano y compuestos
relacionados. Este método permite la micronización de los compuestos
en partículas que tienen un diámetro de volumen de esfera
equivalente medio de 5 a 12 mm, teniendo al menos un 95% de las
partículas un diámetro de partícula de menos de 50 mm. La mayor
especificidad del tamaño de partícula mejora la
bio-disponibilidad de trilostano y controla la
cantidad de metabolito activo formado, mejorando de este modo la
respuesta clínica y reduciendo la variabilidad.
Por consiguiente, los compuestos de fórmula (I)
o ésteres alcanoato C_{1 \ a \ 4} de 3-enol de los
mismos pueden usarse en forma de composiciones particuladas. Dichas
composiciones preferiblemente serán composiciones micronizadas.
Las composiciones particuladas para su uso de
acuerdo con la invención constan deseablemente de partículas que
tienen un diámetro de partícula medio de aproximadamente 12 \mum o
menos y un 80, 85, 90, 95% o más, preferiblemente un 98% o más, un
99% o más o un 99,5% o más de las partículas tienen un diámetro de
partícula de menos de aproximadamente 50 \mum, preferiblemente
menos de 40 \mum, menos de 30 \mum o menos de 20 \mum por
ejemplo de 0,1 \mum a 10, 20, 30, 40 ó 50 \mum, 1 \mum a 10,
20, 30, 40 ó 50 \mum o 10 a 20, 30, 40 ó 50 \mum. Las
partículas preferiblemente tienen un diámetro de partícula medio de
aproximadamente 5 \mum a aproximadamente 12 \mum o de menos de
aproximadamente 5 \mum, por ejemplo de 0,1 a 5 \mum o 1 a 5
\mum. Se prefiere adicionalmente que la curva característica de
porcentaje de acumulación de exceso de tamaño frente al de tamaño
de la composición muestre una desviación típica de aproximadamente
1,5 a 2,5 \mum, preferiblemente aproximadamente 1,75 a 2,25
\mum, más preferiblemente aproximadamente 2 \mum, por ejemplo
1,9 a 2,1 \mum.
Las dosificaciones se elegirán con los objetivos
de tratamiento, regímenes de dosificación y modos de administración
en mente, y en particular respecto al tamaño del sujeto a
tratar.
Para administración oral de composiciones de
partículas micronizadas, se prefieren dosis de
10-5000 mg, más preferiblemente de 10 a 1000 mg, de
10 a 2000 mg y de 10 a 500 mg, más particularmente de 20 a 500 mg y
de 30 a 500 mg.
De forma deseable, la formulación se recubrirá
con un recubrimiento farmacéutico no tóxico o se suspenderá en un
excipiente farmacéutico líquido que lo volverá más sabroso y
reducirá la irritación gástrica.
Para inyección, especialmente inyección
intravenosa, las dosis pueden, por ejemplo ser de 10 a 500 mg, por
ejemplo de 10 a 200 o de 10 a 100. Un intervalo particularmente
preferido es de 30 a 360 mg.
Sin embargo, se hará referencia al tamaño del
sujeto a tratar. Las dosificaciones pueden, por lo tanto, medirse
en mg por kg de peso corporal, por ejemplo de 0,1 a 2, de 0,1 a 1 o
de 0,5 a 1 mg/kg, o hasta 2,5, o 10 mg/kg. En el uso de acuerdo con
la presente invención, el tratamiento intermitente comprende
administrar una vez al día una dosificación de hasta 10 mg/kg del
compuesto de fórmula (I) o un éster alcanoato
C_{1-4} de 3-enol del mismo.
Para caballos (véase el Ejemplo 1) se prefieren
dosis de 0,4 a 1 mg/kg.
Como guía, a perros de menos de 5 kg se les
puede dar 30 mg una vez al día por administración oral, a perros
entre 5 y 15 kg se les puede dar 60 mg una vez al día y a perros de
más de 15 kg se les puede dar 120 mg una vez al día, todo para
conseguir efectos similares. Por lo tanto, para perros de menos de 5
kg, se prefieren dosis de 10 a 50, por ejemplo de 20 a 40 mg
mientras que para perros de 5 a 15 kg, se prefieren dosis de 40 a
80, por ejemplo de 50 a 70 mg y para perros de más de 15 kg, se
prefieren dosis de 100 a 150 mg, por ejemplo de 110 a 130 mg.
Para cualquier forma de dosificación, se
elegirán excipientes farmacéuticos adecuados, por ejemplo agua
estéril o solución salina para inyecciones y excipientes de
cápsulas, comprimidos y suspensiones conocidos.
La capacidad de administración intermitente de
Trilostano para bloquear la esteroidogénesis adrenal se evaluó en
veinte caballos (edad media de 21, SD 5,7 años) con enfermedad de
Cushing equina. Se usó el ensayo combinado de supresión con
dexametasona y estimulación con hormona liberadora de tirotropina
(TRH) (17 caballos) o el ensayo de estimulación con TRH (3
caballos) como ensayo patrón de la función del eje
hipotalámico-pituitaria-adrenal. Se
recogieron muestras de suero para el análisis de cortisol por un
catéter permanente a intervalos de 4 horas durante 24 horas en cada
uno de los periodos de ensayo. Éstas fueron antes del tratamiento,
después a los 210 minutos (30 min después de 1 mg i.v. de TRH) y 22
horas después de 40 mg/kg de dexametasona i.m. Los caballos
afectados se trataron con 0,4 a 1 mg/kg (media 0,5 mg/kg) de
trilostano administrado una vez al día en el alimento durante un
periodo de 30 días. Después de 30 días se repitió el ensayo
endocrino. Se comparó el cortisol en suero antes y después del
tratamiento por ensayo t de muestras dependientes.
La poliuria y/o polidipsia, presente en 11
caballos, se redujo en todos después del tratamiento. El letargo
estuvo presente en algún grado en 19 caballos, pero fue evidente una
mejora en el comportamiento en todos los caballos después de la
terapia. La laminitis recurrente, crónica o persistente, presente en
17 caballos, mejoró o no mostró recurrencia en 14 casos. A seis
caballos se les interrumpió la terapia con fenilbutazona durante el
ensayo debido a la mejora en la cojera atribuida a la laminitis y a
1 caballo se le redujo la terapia con fenilbutazona de 2 g a 1 g al
día. Tres caballos mostraron laminitis grave, aguda en la
presentación, con rotación y hundimiento evidente en las
radiografías, que no respondía a trilostano. Uno de estos caballos
se sacrificó por eutanasia 14 días en el ensayo Un caballo
desarrolló un ataque leve de laminitis durante el ensayo (grado
Obel 1), pero estaba sano en el momento en que se volvió a presentar
a los 30 días.
\newpage
Aunque los niveles de cortisol iniciales (media:
141, SD 54 nmol/l) y de cortisol 22 horas después de la dexametasona
(media; 109, SD 34 nmol/l) en caballos antes del tratamiento no
eran significativamente diferentes a los de después del tratamiento
[medida inicial (media: 159, SD 64 nmol/l), después de la
dexametasona (media: 104, SD 48 nmol/l)], hubo una reducción
significativa (p = 0,023) del nivel de cortisol después de la
administración de TRH antes (media: 176. SD 52 nmol/l) y después
(media: 147, SD 61 nmol/l) de trilostano.
Los resultados mostraron que el trilostano dado
una vez al día provocaba una mejora en la mayoría de los signos
clínicos en todos los caballos, siendo el más uniforme una mejora en
el comportamiento. Hubo una disminución correspondiente en la
respuesta de cortisol a la administración de TRH aunque no hubo
cambio aparente en las concentraciones de cortisol.
El uso de trilostano para el tratamiento del
hiperadrenocorticismo espontáneo (HAC) se evaluó en 11 perros. La
incidencia de hiperadrenocorticismo (HAC), o síndrome de Cushing, en
perros se ha estimado en aproximadamente el 0,1% y por lo tanto es
una entidad bien conocida en medicina veterinaria (Chastain et
al. 1986). El hiperadrenocorticismo dependiente de la
pituitaria (PDH), que se debe al exceso de producción de hormona
adrenocorticotrópica (ACTH) por adenomas corticotrópicos de la
pituitaria, debe tratarse por eliminación del exceso de ACTH. Aunque
la hipofisectomía a veces se realiza en perros con PDH (Meji et
al. 1998), la operación no está ampliamente disponible debido a
su naturaleza delicada. El PDH canino más a menudo se trata con una
dosis de inducción y mantenimiento del fármaco adrenoconicolítico
o,p'-DDD (mitotano) al que el perro es mucho más
sensible que otras especies (Rijinbeck, 1996). Sólo recientemente,
se ha ideado un nuevo protocolo dirigido a la destrucción completa
de las cortezas adrenales por una dosis grande de
o,p'-DDD con posterior reemplazo de
mineralocorticoides y glucocorticoides (Den Hertog et al.).
Sin embargo, o,p'-DDD, un compuesto químico
relacionado con el DDT, tiene varios efectos secundarios en perros,
una elevada frecuencia de recaídas durante la terapia, y no está
ausente de riesgos para los dueños. En los últimos años, se ha
investigado la eficacia de varias sustancias con acción central o
periférica para el tratamiento de PDH (Bruyette, 1996; Rijbberk
et al, 1988; Peterson y Drucker 1978; Stolp et al,
1984, Feldman et al 1990). Con la excepción del cetoconazol,
que bloquea predominantemente la 17,20-desmolasa y
a un menor grado la 17 alfa-hidroxilasa y 11
beta-hidroxilasa, la eficacia fue mala. Además, el
L-Deprenil, del que existe la hipótesis de que
regula negativamente ACIH aumentando la concentración de dopamina,
se aprobó recientemente por la American FDA para el tratamiento de
PDH canino. Sin embargo, un estudio prospectivo mostró mejora de
los signos clínicos en solamente 2 de 10 perros estudiados (Reusch
et al. 1999).
El trilostano, un análogo esteroide activo por
vía oral, ha demostrado ser un inhibidor competitivo del sistema
enzimático 3\beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa
en animales (Potts et al., 1975) y seres humanos (Komanicky
et al, 1978). El fármaco se ha usado para modificar la
esteroidogénesis adrenal en afecciones tales como el síndrome de
Cushing (Dewis et al., 1983), aldosteronismo primario
(Hollifield et al, 1975) y también ha demostrado ser de
beneficio en el tratamiento del cáncer de mama (Williams et
al., 1993 Br. J Cancer 68; 1210-5) en seres
humanos. No existen informes de trilostano para el tratamiento de
HAC canino. Para esta invención se estudió la eficacia de
trilostano en perros con HAC en condiciones controladas. Los
pacientes se controlaron usando los signos clínicos, los resultados
de investigación de laboratorio y el ensayo de estimulación con
ACTH.
Los animales se introdujeron en un estudio
prospectivo y todos los animales requerían signos clínicos y de
laboratorio de hiperadrenocorticismo así como un diagnóstico final
de esta enfermedad. Los datos recogidos de cada caso incluían la
historia clínica y un examen físico, recuento sanguíneo completo
(CBC), perfil bioquímico en suero, urinálisis y ultrasonidos
abdominales. Se realizó un ensayo de estimulación con ACTH en todos
los perros. Si no era concluyente, a pesar de las sugerencias
clínicas y bioquímicas de hiperadrenocorticismo, se realizaba un
ensayo de supresión con dexametasona de dosis baja (LDDST) y/o
proporción de cortisol/creatinina, ensayos Discriminatorios, tales
como ensayo de supresión con dexametasona de dosis elevada (LDDST) o
se hacían los niveles de ACTH endógena si el examen con
ultrasonidos de las glándulas suprarrenales no era concluyente. Los
perros que se habían tratado para HAC con otra medicación
necesitaban primero retirarse de estos medicamentos durante al
menos 10 días. Los perros con insuficiencia renal o hepática y los
perros que recibieron esteroides no se incluyeron en el
estudio.
Para los perros que entraron en el estudio
secuencialmente en un periodo de 2-3,5 años, se
informó a los dueños acerca de la naturaleza experimental del
tratamiento y firmaron un formulario de consentimiento. El ensayo
de estimulación con ACTH se realizó por recogida de muestras de
suero antes y una hora después de la inyección intravenosa de ACTH
(Synacthen, Alliance) a una dosis de 0,125 mg para perros que
pesaban menos de 15 kg, y 0,25 mg para perros que pesaban más de 15
kg. Se midió la concentración de cortisol por radioinmunoensayo
previamente validado para perros. Se recogió sangre para el nivel de
ACTH endógena en un tubo de EDTA refrigerado en hielo, se
centrifugó inmediatamente y se congeló a -20ºC. Se realizaron
ultrasonidos abdominales por un radiólogo certificado experimentado
y se evaluó el grosor de las glándulas suprarrenales como una única
medida hecha perpendicular al eje longitudinal y se definió como la
dimensión dorso-ventral mayor.
Los siguientes resultados se consideraron
indicativos de HAC: concentración sérica de cortisol después de
estimulación con ACTH >600 nmol/l; concentración sérica de
cortisol 3 horas después de LDDST >50% la medida inicial y 8
horas después de LDDST >40 nmol/l; proporción de cortisol y
creatinina en orina 10x10^{6}; y aumento bilateral de las
glándulas suprarrenales >7 mm de diámetro determinado por
ultrasonografía. Los siguientes resultados fueron indicativos de
HAC dependiente de la glándula suprarrenal: ACTH endógena <5,0
pg/ml; concentración sérica de cortisol 3 y 8 horas después de LDDST
>50% la medida inicial, y aumento unilateral marcado y
distorsión de una glándula suprarrenal con encogimiento
contra-lateral compensatorio de la glándula
suprarrenal.
Los perros con hiperadrenocorticismo dependiente
de la pituitaria o tumor adrenal que no era reseccionable o con
dueños poco dispuestos a que se les realice cirugía,
respectivamente, se trataron con trilostano. La dosis inicial para
perros >5 kg fue 30 mg una vez al día, perros entre 5 y 15 kg
recibieron 60 mg una vez al día y perros >15 kg recibieron 120
mg una vez al día. Las dosificaciones se ajustaron en base a los
signos clínicos, los parámetros bioquímicos sanguíneos y un ensayo
de estimulación con ACTH.
Los exámenes de seguimiento tuvieron lugar
después de 10 días, 4 semanas, 3 meses, 6 meses y después cada 6
meses o en 4 semanas de ajuste de la dosificación. En estos puntos,
se cuestionó cuidadosamente a los dueños acerca de su percepción
del bienestar general de los perros, la disolución de los signos
clínicos y los efectos secundarios potenciales y se realizó un
examen físico. Se realizó un perfil bioquímico completo y se realizó
un ensayo de estimulación con ACTH. Se hicieron análisis
adicionales, tales como análisis de orina, cultivo de orina,
radiografías torácicas, etc. si se consideraba necesario. Si aún
estaban presentes los signos clínicos de hiperadrenocorticismo
(poliuria/polidipsia, polifagia, intolerancia al ejercicio, etc.) y
si la concentración de cortisol después de ACTH permanecía por
encima de 220 nmol/l, se daba trilostano dos veces al día en la
misma dosificación. Si el perro mostraba efectos secundarios o el
cortisol antes y después de ACTH era <40 nmol/l, se interrumpía
el trilostano durante dos días y después la dosis se disminuía al
siguiente intervalo de dosis inferior.
Se diagnosticó a un total de 66 perros,
compuesto de 30 razas diferentes, con HAC y comenzaron con
trilostano. Las razas más habitualmente representadas eran los
cruces (n=13), el Yorkshire terrier (n=9), y el boxer y Teckel
(cada uno n=4) que pesaban de 3 a 65 kg (SD media: 18,9, 13,3 kg).
La edad variaba de 3,5 a 15 años con una media de 9,6 (2,5) años.
Ocho perros eran hembras enteras, 25 hembras esterilizadas, 21
machos enteros y 12 machos castrados. Descubrimientos comunes a
todos los perros en el comienzo del estudio eran poliuria/polidipsia
(n=56), problemas dermatológicos incluyendo alopecia, piel delgada,
hiperpigmentación, o calcinosis cutánea (n=34), aspecto de vientre
hinchado (n=28) y polifagia (n=26), siendo las dolencias menos
frecuentes la intolerancia al ejercicio (n=12), jadeo (n=10) e
incontinencia urinaria (n=8). Dos perros presentaron inicialmente
ruptura del ligamento cruzado y uno una úlcera de la córnea no
curativa. Lysodren, dado a 4 perros durante tres días a cuatro días
antes de incluirse en el estudio, no mostró ningún efecto
clínico.
Al inicio del estudio, el ensayo de estimulación
con ACTH mostró una respuesta exagerada en 45 perros (cortisol
sérico después de ACTH: intervalo 171-1704; media
831,8; SD 357,4 nmol/l). Treinta y un perros tuvieron un LDDST
realizado en el inicio del estudio, que mostró ausencia de supresión
en 13 perros, una supresión gradual y progresiva en dos perros, en
10 perros hubo una supresión después de 3 horas pero ésta fue
solamente transitoria, mientras que 4 perros mostraron una
supresión normal, completa después de 3 y 8 horas. El HDDST,
realizado en 15 perros antes de incluirse en el estudio mostró una
rápida aparición y una supresión consecuente en 6 perros, una
supresión leve en 4 perros y ausencia de supresión en 5 perros. La
ACTH endógena se midió en 27 perros, con un intervalo de <5 a
352 pg/ml (media 82,0; mediana 37; SD 95,9). Los ultrasonidos
abdominales, hechos en 58 perros, mostraron una masa unilateral en
6 perros, glándulas suprarrenales normales en 23 perros y
adrenalomegalia unilateral o bilateral leve en 16 perros. En base a
los ensayos endocrinos globales, hubo 57 perros con PDH y 9 perros
con tumor adrenal unilateral.
El trilostano generalmente se toleró bien por
los perros. Las dosis de inicio fue entre 1,8 y 20 mg/kg (media:
6,0; SD 3,4 mg/kg). Treinta y siete perros necesitaron un ajuste de
la dosis en el periodo de su tratamiento, en 26 perros la dosis se
aumentó del 125 hasta el 900 por ciento de la dosis de inicio,
mientras que 11 perros tuvieron una disminución del 25 al 83 por
ciento de la dosis de inicio, con una dosis final media de 8,2 mg/kg
(SD; 5,9 mg/kg). Dos perros de cruce con signos clínicos clásicos y
resultados del ensayo endocrino de HAC se iniciaron en 6,5 y 7,5
mg/kg de trilostano. Aunque ambos estaban bien controlados
inicialmente, el fármaco se detuvo después de dos y tres meses
cuando ambos mostraron un ensayo de estimulación con ACTH de línea
plana. Uno de los perros también estaba hipercalémico y
hiponatrémico (proporción: 22,3). En ambos perros no se dio más
trilostano después de ello y los perros estuvieron libres de signos
clínicos después de 2,7 y 1,4 años. En los 9 perros con tumores
adrenales, que comenzaron en el mismo protocolo de dosificación que
los perros con PDH, dos tuvieron la dosis a la mitad, tres
permanecieron en la dosis original mientras que en 4 perros la
dosis se aumentó hasta el 300% de la dosis original.
Antes de comenzar el trilostano, los valores de
fosfatasa alcalina, alanina amino-transferasa y
colesterol estaban por encima del normal en 41, 13 y 18 perros
respectivamente. Dos perros tenían azotemia leve, mientras que 4
perros tenían bilirrubina sérica moderadamente elevada. Con la
excepción de las complicaciones presentadas a continuación, se
observaron las siguientes anormalidades bioquímicas, todas sin
consecuencia clínica, durante el transcurso de la terapia: un
episodio de hipercalemia, dos episodios de azotemia, tres episodios
de hiperbilirrubinemia y dos episodios de hipercalcemia.
Los signos clínicos de poliuria/polidipsia y
polifagia se disiparon en los primeros 10 días de tratamiento en 29
perros y en el primer mes de tratamiento en 14 perros. En 6 perros
se mejoraron los signos clínicos pero estos perros mostraron
siempre algún signo clínico de HAC. En todos los perros con
anormalidades cutáneas hubo una mejora marcada con crecimiento
normal del pelo 2-3 meses después de comenzar el
trilostano. En el primer re-examen los valores
séricos de cortisol después de ACTH habían disminuido en todos los
perros a menos del 61% del valor original, y las concentraciones de
cortisol permanecieron disminuidas en todo el periodo completo en
que los perros estuvieron recibiendo trilostano (tabla 3). De 54
perros con PDH, 32 estaban vivos después de una media de 417,3 días
(SD - 285,2, intervalo de 105 a 1120 días) después de comenzar el
tratamiento con trilostano. Veintidós perros con PDH se
sacrificaron con eutanasia (n=16) o murieron en casa (n=6) después
de una media de 230,9 días (SD: 195,1; intervalo
27-730 días). Tres perros con tumor adrenal
permanecieron vivos entre 200 y 450 días después de comenzar el
trilostano, aunque la supervivencia media de los seis perros que
murieron o se sacrificaron con eutanasia fue de 260 días (SD: 174,9
días).
Tres perros murieron por un episodio agudo en
casa después de un episodio de dispnea o sin ningún signo prodromal.
En todos los re-exámenes previos, estos perros no
revelaron ninguna anormalidad clínica o de laboratorio que pudiera
explicar su muerte repentina. Un perro se sacrificó con eutanasia a
causa de fibrilación auricular. No se evaluaron los valores de
electrolitos en ese momento. Finalmente, dos perros mostraron
hipercalemia e hiponatremia antes del deterioro clínico. En ambos,
se detuvo el trilostano; sin embargo, ambos perros se sacrificaron
con eutanasia a causa de arritmia grave o fallo renal agudo e
infección del tracto urinario.
Para estudiar el efecto de trilostano en el
tratamiento de la Alopecia X se examinó un total de 11 perros con
la afección junto con 10 perros no afectados. Las anormalidades
hormonales se identificaron, con aumentos en las concentraciones de
cortisol y 17 OHP. El trilostano en una dosis de una vez al día se
dio a los animales afectados. Cinco de los seis Pomerania (83%) y
los cuatro caniches miniatura han respondido al trilostano,
mostrando un re-crecimiento del pelo en las áreas
afectadas.
A los perros con enfermedad de Cushing se les
dio un ensayo de estimulación con ACTH en los 12, 35 y 81 días
(media) durante el transcurso del tratamiento con un única dosis
diaria de trilostano de 5-20 mg/kg. Los resultados
se muestran en la Tabla 3. La respuesta de cortisol está
marcadamente reducida en el grupo de tratamiento en comparación con
los controles sin tratamiento. Por tanto, el trilostano tiene una
estimulación de ACTH directa de la glándula suprarrenal.
En perros con enfermedad de Cushing, se
redujeron los niveles séricos de cortisol significativamente a las
4 horas después de la dosificación diaria con trilostano, con alguna
disminución en algunos perros a las 8 horas, pero volvieron a los
niveles normales después de ello. Con este nivel de disminución hubo
alivio de los síntomas de la enfermedad de Cushing. Los resultados
se dan en la Tabla 4.
Las concentraciones séricas de trilostano
después de la dosis diaria única que muestra un pico a las
1-3 horas con una rápida eliminación después de
ellos se muestran en la Figura 1.
Las concentraciones séricas de cetotrilostano
después de la dosis diaria única que muestra un pico a las 1 - 3
horas con una rápida eliminación después de ello se muestran en la
Figura 2. El significado de esto es que el metabolito,
cetotrilostano, no se retiene en el cuerpo durante un periodo
prolongado de tiempo.
Para caballos con enfermedad de Cushing, la
Tabla 5 muestra los niveles de cortisol después de estimulación con
TRH o después de estimulación con Dexametasona con una dosis diaria
única de trilostano. Los resultados muestran una disminución de la
respuesta a TRH en trilostano. Esto es similar a la posterior a la
estimulación con ACTH en los perros. La glándula suprarrenal no
está respondiendo a la estimulación por la hormona de la pituitaria
del mismo modo que antes del tratamiento con trilostano.
De nuevo en caballos con enfermedad de Cushing,
la Tabla 6 muestra el nivel sérico de cortisol antes y después del
tratamiento con una única dosis diaria de trilostano. Los resultados
muestran solamente una pequeña disminución en los niveles de
cortisol pero se observó una respuesta clínica.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1,5cm7
\vskip1.000000\baselineskip
La única diferencia significativa es a las 4
horas después de Trilostano
\vskip1.000000\baselineskip
La diferencia entre antes y después de
Trilostano no es significativa para los valores iniciales o después
de Dexametasona pero sí lo es para los valores después de TRH; es
elevadamente significativa para la diferencia en el porcentaje de
respuesta después de TRH.
\newpage
Cada valor es la media de 6 muestras recogidas
en 24 horas a intervalos de 4 horas. Los caballos recibieron
Trilostano una vez al día, 0,4-1,0 mg/k, durante 30
días.
No hay diferencia significativa entre los
valores antes y después de Trilostano
Claims (16)
1. Uso de un compuesto de fórmula (I) o un éster
alcanoato C_{1-4} de 3-enol del
mismo en la fabricación de un medicamento para el tratamiento
intermitente de una afección de un ser humano o mamífero no humano
en el que la afección se selecciona entre Síndrome de Cushing,
Enfermedad de Cushing, pseudo-Síndrome de Cushing,
Alopecia X en perros, Laminitis en caballos, hipercortisolemia
asociada con diabetes insulinodependiente, hipercortisolemia
asociada con la edad o hipercortisolemia asociada con depresión,
esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson,
alcoholismo, anorexia nerviosa, bulimia o adicción, comprendiendo
dicho tratamiento intermitente administrar una vez al día una
dosificación de hasta 10 mg/kg del compuesto de fórmula (I) o un
éster alcanoato C_{1-4} de 3-enol
del mismo:
en la
que
R_{1}, R_{2}, R_{5} y R_{6} son iguales
o diferentes y cada uno es hidrógeno o alquilo C_{1 \ a \ 4};
R_{3} es hidrógeno, alquilo C_{1 \ a \ 4},
alquenilo C_{1 \ a \ 4} o alquinilo C_{1 \ a \ 4};
R_{4} es hidroxi, alcanoiloxi C_{1 \ a \ 4},
un grupo de fórmula (II) o (III)
en las
que
R_{7} es (CH_{2})_{n}, donde n es
un número entero de 0 a 4, R_{8} es hidrógeno, alquilo C_{1 \ a
\ 4}, hidroxi o NH_{2} y R_{9} y R_{10} son iguales o
diferentes y cada uno es hidrógeno o alquilo C_{1 \ a \ 4}; o
R_{3} y R_{4} juntos son oxo, etilendioxi o
propilendioxi.
2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el
que el tratamiento intermitente comprende administrar una vez al
día de 2 a 5 mg/kg del compuesto de fórmula (I) o un éster alcanoato
C_{1-4} de 3-enol del mismo.
3. Uso de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2,
en el que en la fórmula (I), R_{1} es hidrógeno o metilo y/o
R_{2} es hidrógeno o metilo y/o R_{4} es hidroxi o R_{3} y
R_{4} juntos son oxo y/o R_{5} y R_{6} son metilo.
4. Uso de acuerdo con la reivindicación 3, en el
que R_{1}, R_{2} y R_{3} son hidrógeno, R_{4} es hidroxi y
R_{5} y R_{6} son metilo, o R_{1}, R_{3}, R_{5} y R_{6}
son metilo, R_{2} es hidrógeno y R_{4} es hidroxi o R_{1}, y
R_{2} son hidrógeno, R_{3} y R_{4} juntos son oxo y R_{5} y
R_{6} son metilo.
5. Uso de acuerdo con la reivindicación 1 en el
que dicho compuesto de fórmula (I) es trilostano.
6. Uso de acuerdo con la reivindicación 1 en el
que dicho compuesto de fórmula (I) es cetotrilostano o epostano.
7. Uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que el medicamento comprende un
compuesto definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6
en forma de una composición particulada.
8. Uso de acuerdo con la reivindicación 7, en el
que las partículas tienen un diámetro de partícula medio de 0 a 12
\mum y un 95% o más de las partículas tiene un diámetro de
partícula de 0 a 50 \mum.
9. Uso de acuerdo con la reivindicación 8, en el
que las partículas tienen un diámetro de partícula medio de 5
\mum a 12 \mum, o de menos de 5 \mum.
10. Uso de acuerdo con la reivindicación 7 en el
que, en dicha composición particulada, la curva característica de
porcentaje de acumulación de exceso de tamaño frente al de tamaño
muestra una desviación típica de 1,5 a 2,5 \mum.
11. Uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 7 a 10 en el que dicha composición particulada
tiene un área superficial específica de 2 m^{2}g^{-1} o mayor, o
5 m^{2}g^{-1} o mayor.
12. Uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 11, en el que dicho medicamento es para una
aplicación veterinaria.
13. Uso de acuerdo con la reivindicación 12 en
el que dicho medicamento es para el tratamiento de un perro o un
caballo.
14. Uso de acuerdo con la reivindicación 12 en
el que dicho medicamento es para el tratamiento del Síndrome de
Cushing en un perro o un caballo.
15. Uso de acuerdo con la reivindicación 14 en
el que dicho medicamento es para el tratamiento de la Enfermedad de
Cushing.
16. Uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 15 en el que dicho medicamento disminuye los
niveles de cortisol hasta el 70% o menos de sus niveles antes del
tratamiento hasta 1, 2 ó 4 horas.
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