PT1374874E - Composições líquidas de antiácido. - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO "COMPOSIÇÕES LÍQUIDAS DE ANTIÁCIDO" A presente invenção refere-se a preparações liquidas de antiácido que compreendem, pelo menos, um composto neutralizante de ácidos e uma combinação de propilenoqlicol e glicerina. Estas preparações têm maior resistência à contaminação microbiana.

Antecedentes da Invenção

As preparações de antiácido são agentes que neutralizam ou removem ácido dos conteúdos gástricos. As preparações de antiácido são largamente utilizadas no tratamento de vários distúrbios gastrointestinais, tais como úlceras pépticas e gastrite. Também são utilizadas para o alivio da indigestão ácida, acidez gástrica, dispepsia, azia, esofagite de refluxo e semelhantes. A utilização clinica de preparações de antiácido tem por base a sua capacidade de neutralizar ácidos no estômago e aumentar o pH dos conteúdos gástricos.

As preparações de antiácido utilizadas hoje em dia são feitas a partir de vários compostos activos neutralizantes de ácidos, tais como carbonato de cálcio, bicarbonato de sódio, sais de magnésio e sais de alumínio. 0 hidróxido de magnésio e o hidróxido de alumínio são os compostos de magnésio e alumínio mais potentes e são utilizados muitas vezes em conjunto. Além disso, são também utilizados óxido de magnésio, carbonato de 1 magnésio, fosfato de alumínio, magaldrato e trisilicato de magnésio.

As preparações de antiácido estão tipicamente disponíveis como suspensões líquidas, bem como em formas de dosagem sólidas. Em geral, são preferidas suspensões em vez de comprimidos ou pós, já que estas são solubilizadas de modo mais rápido e eficaz têm uma maior capacidade de reagir com, e neutralizar, o ácido gástrico.

As preparações líquidas de antiácido são susceptíveis a contaminação microbiana, que geralmente é controlada por ajuste do pH da preparação ou adicionado um ou mais conservantes. Contudo, é conhecido que os conservantes podem degradar-se em solução, dependendo do pH. Uma solução para este problema é adicionar quantidades superiores de conservantes. Contudo, isso afecta adversamente o sabor da preparação, já que os conservantes têm geralmente um sabor amargo. Isto, combinado com o fraco sabor dos compostos activos neutralizantes de ácidos, resulta numa menor complacência dos doentes. Consequentemente, existe uma necessidade de preparações líquidas de antiácido que tenham tanto um sabor aceitável como baixa susceptibilidade a contaminação microbiana durante o prazo de validade do produto. É conhecida a adição de propilenoglicol ou glicerina a elixires e líquidos farmacêuticos com propriedades acídicas (com pH na ordem de 3,0 a 5,5) . Quando utilizados em tais produtos, os níveis recomendados de propilenoglicol e glicerina são 15 a 30% em peso e mais de 20% em peso, respectivamente, de modo a funcionarem como um conservante antimicrobiano. Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2a Edição, American Pharmaceutical Association 1994. 2 0 documento WO 94/27577 refere-se a uma composição líquida de antiácido que compreende (a) carbonato de cálcio, (b) ésteres de alquilo de cadeia curta de ácido p-hidroxibenzóico, (c) álcool benzílico, (d) opcionalmente, mas de uma forma preferida, um composto bis-biguanida ou sais, ésteres, isómeros farmaceuticamente aceitáveis e suas misturas, e (e) outros excipientes. Os outros excipientes podem ser utilizados para proporcionar um conteúdo de sólidos solúveis elevado na composição de modo a aumentar a eficácia conservadora. Podem compreender cerca de 60 a cerca de 95% um peso da composição. O propilenoglicol e a glicerina são apresentados como exemplos dos outros excipientes. Contudo, nenhuma quantidade de ambos os compostos é descrita como sendo especialmente útil. O documento GB-A-1269987 divulga uma composição de antiácido que compreende um antiácido e, pelo menos, um agente gelante farmaceuticamente aceitável que é um éter coloidal aniónico dispersível em água e/ou um éster de um polímero de monossacarideos, em que o agente gelante e o antiácido são seleccionados e as suas proporções são tais que: (1) a composição contém uma proporção maior de antiácido e uma proporção menor de agente gelante, com base no peso total combinado do antiácido e agente gelante na composição; (2) a composição, quando preparada em suspensão aquosa de forma a alcançar uma viscosidade de 300 cps a 25 °C, deve ser capaz de conter uma maior concentração de sólidos de antiácido total do que a atingível sem a inclusão de agentes gelantes, e (3) com a adição progressiva de incrementos de menos de 2 cc. de solução fosfato, tendo a composição definida abaixo, por 100 gramas de uma suspensão aquosa de consistência fluida da formulação, cumprindo os critérios 1 e 2, é obtido um aumento em viscosidade em relação a uma viscosidade maior do que a viscosidade inicial 3 da suspensão de consistência fluida, sendo a referida solução de fosfato preparada dissolvendo 41,6 g de NasPCg, I2H2O e 55,3 g de NaH2P04, H20 em aproximadamente 25 mL de água destilada quente e diluindo a solução resultante até um volume de 100 mL. O documento JP-63132840, tal como descrito no DATABASE WPI Section Ch, Week 198828 Derwent Publications Ltd., London, GB; Class A96, AN 1988-194675 XP002253226, divulga uma formulação de antiácido que contém (1) 2-20% p/v de agente antiácido inorgânico insolúvel em água que é um óxido metálico (e. g., óxido de magnésio); um hidróxido metálico (e. g., hidróxido de aluminio ou hidróxido de magnésio); um carbonato metálico (e. g., carbonato de cálcio ou carbonato de magnésio); ou um composto metálico (e. g., silicato de magnésio ou aluminato); (2) 0,1-5% Volume/Peso de hidroxialquilcelulose; e (3) 2-20% Volume/Peso de álcool polibásico, que é um triol (e. g., glicerina) ou um poliol (e. g. sorbitol, manitol, maltitol ou xilitol). O documento US-A-5858413 divulga uma composição farmacêutica do uso oral, compreendendo: entre 12% em peso e 30% em peso de, pelo menos, uma substância activa de antiácido, seleccionada do grupo consistindo em hidróxido de aluminio, hidróxido de magnésio, trissilicato de magnésio, carbonato de magnésio, fosfato de magnésio, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio, citrato de sódio, óxido de magnésio, magaldrato, hidrotalcite, hidrogenocarbonato de sódio, subcarbonato de bismuto, e suas misturas; mais de 45% em peso de um açúcar ou álcool de açúcar; e entre 12% e 35% em peso de água, em que a referida composição tem uma consistência líquida a semisólida e é substancialmente livre de conservantes. 4

Os requerentes descobriram agora que a adição de baixos niveis específicos de propilenoglicol e glicerina a preparações liquidas de antiácido proporciona uma excelente eficácia conservante.

Os requerentes descobriram adicionalmente que uma preparação liquida de antiácido com excelente eficácia conservante pode ser formulada substancialmente livre de conservantes, utilizando baixos niveis específicos de propilenoglicol e glicerina.

Sumário da Invenção

De acordo com a presente invenção, é proporcionada uma preparação líquida de antiácido como definido nas reivindicações em apêndice.

Descrição Detalhada da Invenção

Os antiácidos são produtos farmacêuticos que neutralizam, pelo menos, 5 miliequivalentes (mEq) de ácido por dose de produtos. Os compostos activos úteis que neutralizam ácidos são misturas de hidróxido de alumínio/hidróxido de magnésio. Os compostos activos neutralizantes de ácidos podem ser utilizados como pós individuais, e. g., pós micronizados, ou como géis amorfos. Os compostos activos preferidos neutralizantes de ácidos são hidróxido de alumínio a 13% e hidróxido de magnésio a 98% na forma de géis. Nas misturas efectuadas de hidróxido de alumínio a 13%/hidróxido de magnésio a 98%, a proporção em peso de hidróxido de alumínio a 13% em relação ao hidróxido de 5 magnésio a 98% é, de uma forma preferida, de cerca de 10:90 a cerca de 90:10, de uma forma mais preferida, 50:50.

Um adjuvante antimicrobiano, seleccionado de misturas de propilenoglicol e glicerina, está presente na preparação numa quantidade total que varia desde cerca de 2 a cerca de 20%. Em formas de realização onde o propilenoglicol é utilizado em associação com glicerina, a quantidade de propilenoglicol é, a associação de uma forma preferida, desde cerca de 3 a cerca de 10%, e. g.r desde cerca de 4 a cerca de 7%, ou, numa forma de realização particular, o nivel de propilenoglicol é 5%.

Vantajosamente, estes baixos niveis específicos de propilenoglicol e glicerina conferem uma excelente eficácia conservante em preparações líquidas de antiácido. Isto é surpreendente, vistos que o propilenoglicol, por exemplo, quando presente em formulações acídicas, é convencionalmente utilizado em níveis de 15% em peso e superiores, de modo a funcionar como um agente antimicrobiano. A eficácia conservante das presentes preparações é mantida ao longo do seu prazo de validade. A eficácia conservante é medida de acordo com <51> Teste de Eficácia Antimicrobiana, USP.

Nas formas de realização em que a glicerina é utilizada em combinação com propilenoglicol, o nível de glicerina é, de uma forma preferida, desde cerca de 3 a cerca de 10%, e. g., desde cerca de 4 a cerca de 7%, ou numa forma de realização o nível de glicerina é 4%. Descobriu-se que a glicerina, em particular, confere um bom sabor à preparação.

Uma preparação particularmente preferida de acordo com a invenção utiliza cerca de 4 a cerca de 6,25% em peso de 6 propilenoglicol e cerca de 3 a cerca de 7% em peso de glicerina. Descobriu-se gue esta combinação proporciona uma excelente eficácia conservante e sabor. 0 pH da preparação encontra-se, de uma forma preferida, no intervalo de cerca de 7 a cerca de 12, de uma forma preferida cerca de 7 a cerca de 11 e de uma forma mais preferida cerca de 7 a cerca de 9.

As composições liguidas da invenção são suspensões aguosas que contêm os ingredientes activos em mistura com excipientes farmaceuticamente aceitáveis que se encontram usualmente em suspensões aquosas para administração oral. Tais excipientes podem ser agentes de suspensão adequados, por exemplo, alginato de sódio, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto, goma de acácia, goma de xantano, goma de alfarroba e derivados de celulose, tais como carboximetilcelulose de sódio, celulose microcristalina, hidroxietilcelulose, metilcelulose ou hidroxipropilmetilcelulose ou suas misturas. Pode também estar incluídos juntar agentes dispersantes ou molhantes, tais como ésteres de sorbitano ou lecitina, aditivos antigelantes, modificadores de superfície, veículos aquosos ou não-aquosos, tais como solução de sorbitol, álcool etílico ou óleos vegetais fraccionados, ou diluentes. A preparação pode também compreender um ou mais conservantes antimicrobianos. Os ésteres de alquilo de ácido para-hidroxibenzóico (os parabenos, e. g., butilparabeno, metilparabeno e propilparabeno) são preferidos e podem ser utilizados individualmente ou em combinação. De um modo geral, os parabenos são utilizados numa concentração de cerca de 0,02% 7 p/v. Outros conservantes antimicrobianos incluem bis-biguanidas e ácido sórbico.

Numa forma de realização, a preparação pode ser substancialmente livre de parabenos ou bis-biguanidas, ou outros conservantes antimicrobianos convencionais. Esta forma de realização é vantajosa em termos do sabor do produto, já que os conservantes antimicrobianos, em particular os parabenos, são conhecidos por colocar objecções no sabor dos produtos. É portanto desejável utilizar o menor nivel necessário destes conservantes para conferir eficácia conservante à preparação. A preparação também pode conter aromatizantes, corantes e/ou edulcorantes conforme apropriado. Os aromatizantes adequados incluem aromas de fruta, hortelã-pimenta, alcaçuz ou aromas de pastilha elástica. Os agentes edulcorantes podem ser, por exemplo, edulcorantes de volume ou polióis (e. g., maltitol, sorbitol) e/ou edulcorantes intensos, tais como sucralose, sacarina, aspartame ou acessulfamo K.

Podem ser adicionados outros agentes activos à preparação. Numa forma de realização particularmente preferidos, um agente activo adicional é a simeticone.

Como aqui utilizado, o termo "simeticone" refere-se à classe mais ampla de polidimetilsiloxanos incluindo, mas não limitado a, simeticone e dimeticone. Exemplos de polidimetilsiloxanos adequados, que incluem, mas não estão limitados a dimeticone e simeticone, são aqueles divulgados nas Patentes dos Estados Unidos N°. 4906478, 5275822 e 6103260. A preparação líquida de antiácido pode ser feita utilizando técnicas bem conhecidas na indústria farmacêutica. Por exemplo, o composto activo neutralizante de ácidos, o adjuvante antimicrobiano e outros excipientes e ingredientes desejados podem ser misturados, dispersados num veículo aquoso e homogeneizados utilizando equipamento e procedimentos conhecidos na técnica. A preparação pode ser administrada, por exemplo, 1 a 4 vezes por dia. A dosagem dependerá do composto activo neutralizante de ácidos utilizado, da condição a ser tratada, e da idade e peso do doente. As dosagens típicas incluem 5-30 mL da preparação. O intervalo de doses para as preparações que contêm misturas de hidróxido de alumínio a 13%/hidróxido de magnésio a 98% é desde 200 a 700 mg por 5 mL. A capacidade de neutralização de ácidos das preparações da presente invenção é, pelo menos, 5 mEq por dose e, de uma forma preferida, pelo menos, 10 mEq por dose. Para formulações típicas da presente invenção, a capacidade de neutralização de ácidos é, pelo menos, 5 mEq por 20 mL e, de uma forma preferida, pelo menos, 10 mEq por 20 mL.

De modo a ilustrar adicionalmente a presente invenção e as suas vantagens, são apontados os seguintes exemplos específicos. EXEMPLO 1

As preparações líquidas de antiácido de acordo com a invenção foram preparadas como suspensões que contêm os seguintes ingredientes: hidróxido de alumínio USP, hidróxido de 9 magnésio USP, propilenoglicol USP, propilparabeno NF, glicerina USP, butilparabeno NF, solução de sorbitol USP a 70%, hidroxietilcelulose NF, água purificada USP, emulsão de simeticona USP a 30%, sacarina de sódio USP, corantes e aromatizantes. As suspensões foram preparadas adicionando e misturando primeiramente o propilenoglicol e glicerina, propilparabeno e butilparabeno, solução de sorbitol, hidroxietilcelulose, água purificada e emulsão de simeticone. Depois foi introduzido hidróxido de aluminio. De seguida, foi adicionado o hidróxido de magnésio. A sacarina de sódio foi depois adicionada, seguida pelos corantes. Finalmente, foram adicionados os aromatizantes e cada lote foi completado com uma etapa final de mistura durante 30 min. Os lotes terminados foram, cada um, submetidos a um homogeneizador a 500 P.S.I.

As amostras de cada lote foram analisadas quanto à eficácia conservante de acordo com USP 24, <51>. Os testes foram executados prontamente nas amostras iniciais de cada lote. Todas as amostras respeitaram os critérios de Eficácia Antimicrobianos USP, depois de 28 dias de testes. Estas amostras foram formuladas com niveis de parabeno ajustados aos seus niveis esperados no fim do periodo de expiração do produto. Pode-se concluir por isso que os produtos respeitarão os critérios de Eficácia Antimicrobianos USP no fim do seu prazo da validade (ou periodo de expiração). 10

Exemplo Propilenoglicol (% peso) Glicerina (% peso) Níveis de Parabeno (% peso alvo) 1 10 10,0 25 2 7,5 10,0 25 3 5, 0 10,0 25 4 10 10,0 0 5 5, 0 10,0 25 6 10 10,0 100 7 5, 0 10,0 25 8 5, 0 5, 0 25 9 5, 0 5, 0 25 10 4,0 6, 0 25 11 3, 0 7,0 25 12 6,25 4,0 25 13 5, 0 4,0 25 14 5, 0 3, 0 25 15 4,0 5, 0 25 16 4,0 4,0 25

As preparações da invenção exibiram excelente eficácia conservante. EXEMPLO 2

Uma preparação líquida de antiácido de acordo com a invenção foi comparada em termos de sabor com o líquido comercialmente disponível Regular Strength Mylanta® Original. A preparação de acordo com a invenção tinha a seguinte composição: 11

Ingrediente

Unidade de Peso (mg/5 mL) 953,000

Solução de Sorbitol, USP Água purificada, USP 2,992,500 Hidroxietilcelulose NF 17,000 Emulsão de Simeticone, USP 70,000 Hidróxido de Magnésio, USP 204,100 Hidróxido de Alumínio, USP 787,400 Butilparabeno NF 1,000 Propilparabeno NF 1500 Glicerina, USP 230,000 Propilenoglicol, USP 287,500 Sacarina de Sódio, USP 1,000 Antiácido N&A FF #19003 20,000

Exemplo 3

Utilizando uma concepção proto-monádica, instruiram-se 241 indivíduos a engolir uma pequena quantidade (cerca de 5 mL) de um produto. Os indivíduos classificaram em quatro atributos hedónicos, três atributos de intensidade, e três atributos de escalas "exactamente certo". Eles foram então instruídos para provar a segunda amostra. Depois de provar a segunda amostra, foram instruídas a fazer uma escolha de preferência global. Os dois produtos foram distribuídos de ordem aleatória e equilibrada. O sabor da preparação da invenção foi preferido de forma igual em relação ao líquido Regular Strength Mylanta® Original, 49% a 51%.

Lisboa, 24 de Outubro de 2006 12

Claims (10)

1. REIVINDICAÇÕES 1. Preparação líquida de antiácido compreendendo: a) um composto activo neutralizante de ácidos consistindo de uma mistura de compostos que contêm alumínio e compostos que contêm magnésio; e b) um adjuvante antimicrobiano seleccionado de combinações de propilenoglicol numa quantidade de 3 a 10 por cento em peso com glicerina numa quantidade de 3 a 10 por cento em peso, com base no peso total da preparação, em que a preparação líquida de antiácido contém 200 a 700 mg de composto activo neutralizante de ácido por 5 i mL de preparação líquida de antiácido e em que o composto activo neutralizante de ácido é uma mistura do hidróxido de alumínio a 13% e hidróxido de magnésio a 98%
2. • 2 . Preparação da reivindicação 1, em que a capacidade de neutralização de ácido da formulação é, pelo menos, 5 mili-equivalentes por dose.
3. 3. Preparação da reivindicação 1, em que a capacidade de neutralização de ácido da formulação é, pelo menos, 5 mili-equivalentes por 20 mililitros.
4. 4. Preparação da reivindicação 1 que tem um pH no intervalo de 7 a 12.
5. 5. Preparação da reivindicação 1, sob a forma de suspensão.
6. 6. Preparação da reivindicação 1 que compreende ainda simeticone. 1
7. 7. Preparação da reivindicação 1, em que o adjuvante antimicrobiano é uma combinação de propilenoglicol e glicerina e o propilenoglicol compreende 4 a 7 por cento em peso da preparação.
8. 8. Preparação da reivindicação 1, em que o adjuvante antimicrobiano é uma combinação de propilenoglicol e glicerina, e a glicerina compreende 4 a 7 por cento em peso da preparação.
9. 9. Preparação liquida de antiácido que compreende: a) um composto activo neutralizante de ácidos consistindo essencialmente de uma mistura de hidróxido de aluminio e hidróxido de magnésio; e b) um adjuvante antimicrobiano compreendendo uma combinação de propilenoglicol numa quantidade de 3 a 10 por cento em peso com glicerina numa quantidade de 3 a 10 por cento em peso com base no peso total da preparação, em que a preparação liquida de antiácido contém 200 a 700 mg de composto activo neutralizante de ácido por 5 mL de preparação liquida de antiácido, e em que o composto activo neutralizante de ácido é uma mistura de hidróxido de aluminio a 13% e hidróxido de magnésio a 98%.
10. 10. Preparação da reivindicação 9, que compreende ainda simeticone. Lisboa, 24 de Outubro de 2006 2