JP2010248151A - 活性炭の用時調製用のキット - Google Patents

Abstract

【課題】
活性炭製剤に必要とされる吸着能を損なわずに、服用性の改善された活性炭の用時調製用のキットを提供することを目的とする。
【解決手段】
下記Ａ液とＢ組成物とを混合しゼリー化して服用する用時調製用のキットであって、少なくともＡ液及びＢ組成物を含む活性炭の用時調製用のキットを提供する。
Ａ：アルギン酸塩溶液
Ｂ：少なくとも(i)活性炭、(ii)難溶性又は不溶性のカルシウム塩、及び、(iii) ソルビトール、マンニトール、マルチトール、イソマルト、白糖、乳糖、トレハロース、及びブドウ糖からなる群より選ばれる、１種以上の糖又は糖アルコール を含む組成物。
【選択図】 なし

Description

本発明は、服用時に混合しゼリー製剤とする、活性炭の用時調製用のキットに関するものである。

慢性腎不全による透析患者数は年々増加し、２００７年末では約２７万人であった。腎疾患患者の透析導入を遅らせる手段として、体内の尿毒素を特異的に吸着、排泄する活性炭が内服薬として利用されている。

市販されている活性炭は細粒とカプセルであるが、活性炭を水と共に服用するとむせたり、口腔内に残存したり、喉に詰まったりするという問題がある。こうした欠点を解消するため、服用性改善の提案がなされている。例えば、活性炭とゲル基剤とを混合し服用時に水又は液状希釈剤を添加して混合することにより、加熱や冷却処理を必要とせず、１分程度でゲル状となる易服用化剤が知られている（特許文献１）。この特許文献１の記載によれば、ゲル基材としてアルギン酸ナトリウムを使用した場合、柔らかいゲル状となるため、理想的なゼリー強度を得るためには、更なる改善が必要である。さらに、ここでは、「糖アルコールは吸湿性が高く容易に液化するため、湿度によって安定性が損なわれる医薬品との組み合わせは制限され、特に球状活性炭は水分と接触し続けると吸着能が低下するため糖アルコールと組み合わせることは不適切である」と記載されている。

一方、服用直前に水又は液状物質を添加して混合し、速やかにゲル状とする易服用化剤として、ゲル形成高分子と糖アルコールとを含有する粒状物質が知られている（特許文献２）。この特許文献２の記載によれば、ゲル基剤として水溶性ゼラチンを使用し、エリスリトールと組み合わせることにより、易服用化剤として理想的なハードゼリー状製剤が１分間以内に得られるとされている。しかし、活性炭を用いて実施してみたところ、活性炭から気泡が発生し、ホイップ状となりゼリー化には至らなかった。

また、医薬品の不快な味覚をマスキングによって軽減する方法として、ゲル基剤を利用する技術も知られている（特許文献３）。この特許文献３ではアルギン酸塩と多価イオンとの架橋ゲル化を利用して、苦味の強い抗菌剤のマスキング化薬剤と組み合わせる実施例が記載されている。しかし、活性炭を用いて実施できるかについては、一切記載されていない。

ＷＯ２００５／１２０４５８号公報 特開２００２−１０４９９７号公報 特開２０００−１０３７３０号公報

前述のように、活性炭は、服用性改善が強く望まれているが、その性質上、添加する物質によっては吸着能を損なう、又はゼリー化に至らない傾向にある。
本発明は、かかる従来の問題点に鑑みて開発されたものであり、活性炭製剤に必要とされる吸着能を損なわずに、服用性の改善された活性炭の用時調製用のキットを提供することを目的とする。

活性炭の吸着能は、水分と接触し続けることにより低下すると考えられるため、既調製ゲル状製剤においては吸着能の低下が認められた。そこで、本発明者らは、吸着能の低下を抑制するため、短時間でゼリー化し、水との接触時間を極力低減させる処方を検討した。その結果、活性炭、多価金属イオン、及び分散剤からなるＢ組成物と、架橋性高分子の水溶液からなるＡ液とを混合することにより、３分以内に理想的なゼリーが得られることを見出し、本発明を完成させた。

即ち、本発明の主な構成は次のとおりである。

(1)Ａ液とＢ組成物とを混合しゼリー化して服用する用時調製用のキットであって、少なくともＡ液及びＢ組成物を含む活性炭の用時調製用のキット。
Ａ：アルギン酸塩溶液
Ｂ：少なくとも(i)活性炭、(ii)難溶性又は不溶性のカルシウム塩、及び、(iii) ソルビトール、マンニトール、マルチトール、イソマルト、トレハロース、白糖、乳糖、及びブドウ糖からなる群より選ばれる、１種以上の糖又は糖アルコール を含む組成物。

(2)Ｂ組成物中の活性炭１００重量部に対して、Ａ液中のアルギン酸塩が１〜３０重量部、Ｂ組成物中のカルシウム塩が０．１〜１０重量部、及び、Ｂ組成物中の糖又は糖アルコールが１０〜１０００重量部の量で含有されている、前記(1)に記載のキット。

(3)Ｂ組成物中の活性炭１００重量部に対して、Ａ液中のアルギン酸塩が５〜２５重量部、Ｂ組成物中のカルシウム塩が０．５〜８重量部、及び、Ｂ組成物中の糖又は糖アルコールが３０〜１００重量部の量で含有されている、前記(1)に記載のキット。

(4)Ａ液中のアルギン酸塩の濃度が、０．２〜１５w/w％である、前記(1)から(3)のいずれかに記載のキット。

(5)Ｂ組成物中の活性炭が、Ｂ組成物全体の９〜９１w/w％である、前記(1)から(4)のいずれかに記載のキット。

(6)Ａ液とＢ組成物とを混合後３分以内のゼリー強度が、５〜１００ｇの範囲に調製される、前記(1)から(5)のいずれかに記載のキット。

本発明によれば、口腔内に残存し易い活性炭を容易に服用でき、かつ、活性炭の吸着能を損なわない活性炭の用時調整用のキットを提供することができる。また、加熱や冷蔵を必要とせず、常温でゼリー化するため、患者等が簡便に調製できる。さらに、本発明によれば、Ａ液とＢ組成物とを混合後３分以内のゼリー強度が５〜１００ｇのゼリー製剤を提供することができる。

以下に、本発明の用時調製用のキットについて説明する。本発明の「用時調製用のキット」とは、服用時に少なくともＡ液とＢ組成物とを混合するだけで、室温で速やかにゼリー化するキットをいう。速やかにゼリー化するので、有効成分である活性炭本来の吸着能が損なわれず、また、活性炭がゼリーに包まれた状態となるため、服用性が改善される。

ここで、ゼリーとは、弾性のある半固形物をいう。本発明においてゼリー強度は、レオメーター（ＣＲ−５００ＤＸ、サン科学）を用い、以下の条件にて検体を圧縮し、変異応力曲線の最大荷重（ｇ）として求めた。
フランジャー：直径5mm円筒
圧縮速度：200mm/分

本発明においては、Ａ液とＢ組成物とを混合後３分以内のゼリー強度が、５〜１００ｇであることが好ましい。より好ましくは、同様に３分以内のゼリー強度が、５〜５０ｇである。Ａ液とＢ組成物とを混合後、かき混ぜるのに３０秒程度要することを考慮すると、Ａ液とＢ組成物とを混合後３０秒〜３分以内のゼリー強度は、５〜１００ｇであることが好ましく、より好ましくは５〜５０ｇである。
さらに、Ａ液とＢ組成物とを混合後１分以内のゼリー強度が、５〜１００ｇであることが好ましく、より好ましくは５〜５０ｇである。上記同様にかき混ぜる時間を考慮すると、Ａ液とＢ組成物とを混合後、３０秒〜１分以内のゼリー強度が、５〜１００ｇであることが好ましく、より好ましくは５〜５０ｇである。
なお、ゼリー強度が１５０ｇを超える場合は、舌でつぶして服用することが困難な硬いゼリーとなる。

本発明で用いる活性炭は、経口吸着剤であり、分子選択的に尿毒素等を吸着し排泄するものであれば特に限定されない。例えば、薬用炭、球状活性炭、又は球形吸着炭等を挙げることができ、これらは市販品を購入することにより容易に入手できる。また、前記球状活性炭を更に処理した表面改質球状活性炭も使用することができる。

本発明の用時調製用のキットのＢ組成物中の活性炭の含有量は、特に規定されるものではないが、１回分の投与量を含めることが好ましい。一般的に、成人であれば、活性炭は２〜２０ｇ／日程度投与することから、前記活性炭の含有量は、０．５〜２０ｇとするのが好ましい。本発明において、Ｂ組成物中の活性炭は、Ｂ組成物全体の９〜９１w/w％であるのが好ましい。

本発明では、アルギン酸塩とカルシウム塩との架橋結合を利用した、用時調製ゼリーを提供する。アルギン酸塩がカルシウム塩と架橋結合を形成するのは、アルギン酸を構成するＤ−マンヌロン酸とＬ−グルロン酸の２種類のウロン酸のうち、グルロン酸同士の結合が捻れたポケット構造を有していることに起因する。このグルロン酸同士が結合したポケットに、カルシウムイオンが侵入することで、エッグボックスに例えられる架橋結合を形成しゲル化する。

アルギン酸塩としては、カルシウム塩との架橋結合を形成するものであれば、特に限定されない。例えば、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウム、アルギン酸アンモニウムなどが使用できるが、アルギン酸ナトリウムを使用することが特に好ましい。

アルギン酸塩の架橋ゲル化のためには、（i）先ずアルギン酸塩を充分に水和させ溶解する、（ii）次にＣａ^２＋イオンと均一に接触させイオン架橋させる、という順序が重要である。本発明では、初めからアルギン酸塩を溶液とし、アルギン酸塩溶液（Ａ）とカルシウム塩等含有組成物（Ｂ）とのキットとすることにより、服用時のゼリー化する調製をより早く、より容易となるようにした。

本発明で使用するＡ液中のアルギン酸塩の含有量は、Ｂ組成物中の活性炭１００重量部に対して１〜３０重量部が好ましく、より好ましくは５〜２５重量部である。アルギン酸塩の含量が、Ａ液とＢ組成物とを混合後のゼリー製剤中の０．２〜１．０w/w％の範囲にあれば、好適なゼリー製剤ができる。これを超える量のアルギン酸塩が存在すると、ゼリー製剤が硬くなり、舌でつぶすことができない食感の悪いゼリー製剤となる。

本発明で使用するアルギン酸塩の重量平均分子量は、好ましくは１０，０００以上、より好ましくは２００，０００以上である。アルギン酸ナトリウムの分子量が小さいほど、ゲルはゆるくなり、口腔内でゼリーがほどけて活性炭が残存しやすくなり、分子量が大きいほどゲルの食感は硬くなり、口腔内で活性炭が残存しにくくなる。

本発明のＡ液中のアルギン酸塩の濃度は、０．１〜１５w/w％であるのが好ましく、より好ましくは、０．２〜５w/w％である。
また、Ａ液アルギン酸塩溶液の粘度は、速くゼリー化するという観点から２０ｍｐａ．ｓ以上が好ましい。よって、本発明で使用するアルギン酸塩は、１％アルギン酸塩水溶液にした時の粘度が１００ｍｐａ．ｓ以上のものが好ましく、２００ｍｐａ．ｓ以上のものがより好ましい。Ａ液アルギン酸塩溶液の粘度の上限は、Ａ液とＢ組成物の混合が可能な範囲であればよく、当業者であれば適宜設定できる。
なお、本発明におけるアルギン酸塩溶液の粘度は、バイオレオライザーＥ型粘度計を使用して、温度２０℃、サンプル量０．６ｍＬにて測定した時の数値である。

本発明でアルギン酸塩の架橋のために使用するカルシウム塩は、難溶性カルシウム又は不溶性カルシウムであることが好ましい。易溶性カルシウムではゲル化が局所的に起こり、均一なゼリーを形成しないからである。
難溶性カルシウムとしては、硫酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、又はクエン酸カルシウムが挙げられる。不溶性カルシウムとしては、リン酸水素カルシウム又は炭酸カルシウムが挙げられる。なお、易溶性カルシウムとしては、塩化カルシウム又は乳酸カルシウムなどが挙げられる。

Ｂ組成物中のカルシウム塩の量は、Ｂ組成物中の活性炭１００重量部に対して、０．１〜１０重量部が好ましく、０．５〜８重量部がより好ましい。カルシウム塩が増えるに従い、ゼリー強度が増大する傾向にある。

本発明のキットでは分散剤として糖又は糖アルコールを使用する。本発明では、好ましいゼリー製剤を得るために、糖又は糖アルコールをＢ組成物中に含有する。甘味をつけるため、Ａ液中に糖又は糖アルコールを加えることもできるが、必須ではない。糖又は糖アルコールとしては、マルチトール、ソルビトール、イソマルト、マンニトール、トレハロース、白糖、ブドウ糖、及び乳糖からなる群より選ばれる、１種以上を使用する。なお、エリスリトール及びキシリトールは、球状活性炭の吸着能を阻害する傾向にあるため、好ましくない。

Ｂ組成物中の糖又は糖アルコールの含有量は、Ｂ組成物中の活性炭１００重量部に対して、好ましくは１０〜１０００重量部、より好ましくは２５〜２５０重量部、さらに好ましくは３０〜１００重量部の量である。これが１０重量部以下ではゲル化が局所的に起こり、均一なゼリーの形成が困難である。また、不必要に過量の糖アルコール等を添加することは、球状活性炭の吸着能低下を招く。

本発明を絶対量で規定すると、Ｂ組成物中の活性炭１００重量部に対して、Ａ液中のアルギン酸塩が１〜３０重量部、Ｂ組成物中のカルシウム塩が０．１〜１０重量部、及び、Ｂ組成物中の糖又は糖アルコールが１０〜１０００重量部の量で含有されているのが好ましい。Ｂ組成物中の活性炭１００重量部に対して、Ａ液中のアルギン酸塩が５〜２５重量部、Ｂ組成物中のカルシウム塩が０．５〜８重量部、及び、Ｂ組成物中の糖又は糖アルコールが２５〜２５０重量部の量で含有されているのがさらに好ましい。

本発明では、Ｂ組成物中にさらに適当な添加剤を加えることができる。添加剤としては、例えば、賦形剤、滑沢剤、流動化剤等を挙げることができる。また、Ａ液中に、保存剤、有機酸、封鎖剤、ｐＨ調整剤、着色剤、安定化剤、甘味剤などを添加することができる。有機酸としては、カルシウム塩のイオン化促進剤となるものが好ましく、クエン酸、グルコノ−δ−ラクトン、又はアジピン酸が特に好ましい。封鎖剤としては、カルシウム塩のイオン化遅延剤となるものが好ましく、ヘキサメタリン酸ナトリウム、ピロリン酸ナトリウム、又はクエン酸ナトリウムが特に好ましい。

以下、実施例によって本発明を具体的に説明するが、これらは本発明の範囲を限定するものではない。

吸着試験方法
ＤＬ−β−アミノイソ酪酸１００ｍｇを１ＬのｐＨ７．４リン酸塩緩衝液に溶かし、１００ｍｇ／ＬのＤＬ−β−アミノイソ酪酸溶液を調製した。次いで、上記のＤＬ−β−アミノイソ酪酸溶液３０ｍＬに、球状活性炭１．５ｇを加え、３７±１℃で３時間攪拌した。その後、フラスコの内容物を０．４５μｍのメンブランフィルターでろ過し試料溶液とした。
試料溶液３ｍＬに炭酸水素ナトリウム水溶液（１ｇ／３０ｍＬ）２ｍＬを加え、さらにダンシルクロリドのアセトン溶液（１ｇ／２００ｍＬ）４ｍＬを加えて、３７℃で１時間静置後、減圧留去し、得られた水溶液につき液体クロマトグラフを用いて、吸光波長２８０ｎｍにて測定した。

［実施例１］
Ａ：０．５％アルギン酸ナトリウム水溶液１０ｇ
Ｂ：(i)球状活性炭２ｇ、(ii)硫酸カルシウム０．０２５ｇ、
(iii) 粉末還元麦芽糖水アメ１ｇ
Ｂ組成物をよく混合したものをカップ容器に入れた。さらにＡ液を加えてかき混ぜ、気泡の発生が収まるところで放置した。なお、アルギン酸ナトリウムは、１％水溶液の粘度が１０００ｃｐの極高粘度品を使用した。

［実施例２］
Ａ：０．５％アルギン酸ナトリウム水溶液１０ｇ
Ｂ：(i)球状活性炭２ｇ、(ii)グルコン酸カルシウム０．１ｇ、
(iii) 粉末還元麦芽糖水アメ１ｇ
Ｂ組成物をよく混合したものをカップ容器に入れた。さらにＡ液を加えてかき混ぜ、気泡の発生が収まるところで放置した。なお、アルギン酸ナトリウムは、１％水溶液の粘度が５００ｃｐの高粘度品を使用した。

［実施例３］
Ａ：１％アルギン酸ナトリウム水溶液１０ｇ
Ｂ：(i)球状活性炭２ｇ、(ii)リン酸水素カルシウム０．１ｇ、
(iii) 粉末還元麦芽糖水アメ１ｇ
Ｂ組成物及びクエン酸０．１ｇをよく混合したものをカップ容器に入れた。さらにＡ液を加えてかき混ぜ、気泡の発生が収まるところで放置した。なお、アルギン酸ナトリウムは、高粘度品を使用した。

［実施例４］
Ａ：０．６２５％アルギン酸ナトリウム水溶液８ｇ
Ｂ：(i)球状活性炭２ｇ、(ii)硫酸カルシウム０．０２５ｇ、
(iii) 粉末還元麦芽糖水アメ１．５ｇ
Ｂ組成物をよく混合したものをカップ容器に入れた。さらにＡ液を加えてかき混ぜ、気泡の発生が収まるところで放置した。なお、アルギン酸ナトリウムは、高粘度品を使用した。

［比較例１］
Ａ：なし
Ｂ：(i)球状活性炭２ｇ、(iii) 粉末還元麦芽糖水アメ１．５ｇ
アルギン酸塩溶液に代えて、粉末のアルギン酸ナトリウムを使用した。また、難溶性又は不溶性のカルシウム塩に代えて、易溶性カルシウムである塩化カルシウムを使用した。
Ｂ組成物、塩化カルシウム０．０６ｇ、及びアルギン酸ナトリウム０．２ｇをよく混合したものをカップ容器に入れた。さらに水１２ｇ加えてかき混ぜ、気泡の発生が収まるところで放置した。なお、アルギン酸ナトリウムは、高粘度品を使用した。

［比較例２］
Ａ：０．５％アルギン酸ナトリウム水溶液１０ｇ
Ｂ：(i)球状活性炭２ｇ、(ii)硫酸カルシウム０．１ｇ、(iii)なし
糖又は糖アルコールを含有しない比較例を作成した。Ｂ組成物をよく混合したものをカップ容器に入れた。さらにＡ液を加えてかき混ぜ、気泡の発生が収まるところで放置した。なお、アルギン酸ナトリウムは、高粘度品を使用した。

（試験例１）
Ａ液とＢ組成物とを混合直後から１分経過後、４分経過後、１０分経過後のそれぞれのゼリー強度を、レオメーター（ＣＲ−５００ＤＸ、サン科学）を用いて測定した。
実施例１〜３、比較例１および比較例２のゼリー強度と外観を表１に示す。

実施例１〜３において、Ａ液とＢ組成物とを混合後１分で均一なゼリーを形成した。食感は口腔内で容易につぶれ、球状活性炭が残存することなく飲み込むことができるものであった。実施例１〜３ともに、混合後１〜１０分の範囲での服用性は良好であった。また、初めからアルギン酸塩溶液とした場合に、好ましいゼリーを得ることができた。
比較例１においては、水を加えると球状活性炭が沈降し、ゲル化しなかったため、服用性は改善されなかった。このことから、易溶性カルシウムではゼリー化には至らず、液と球状活性炭が不均一になることがわかる。
比較例２はゲル化するが局所的であり、不均一にゲル化したダマ部分と、液が混在して均一なゼリーには至らず、服用性は改善されなかった。このことから、Ｂ組成物に糖アルコール等のような分散剤が添加されていない場合、Ｃａイオンとアルギン酸塩溶液が接触したところが局所的にゲル化してダマになり、不均質で離水してしまうような製剤になると考えられる。

（試験例２）
実施例１のアルギン酸ナトリウム溶液の濃度を変えてゲル化し、ゼリー強度に与える影響を試験した。結果を表２に示す。なお、アルギン酸ナトリウムは極高粘度品を使用した。
アルギン酸ナトリウム溶液の濃度が高いほど、ゼリー強度が上昇する傾向を示した。濃度が高いアルギン酸塩溶液を使用する場合、時間が経過すればゼリー強度が１５０ｇ以上の硬いゼリーとなり、食感が悪くなるが、調製後直ぐに服用する場合には問題ない。

（試験例３）
実施例４において、粉末還元麦芽糖水アメの添加量を変えてゲル化し、ゼリー強度に与える影響について試験した。結果を表３に示す。
粉末還元麦芽糖水アメの量が少ないほどゼリー強度が高くなる傾向を示し、粉末還元麦芽糖水アメ０．５ｇの系においては、一部に局所的に固まったダマが認められた。１ｇおよび１．５ｇにおいてはこのようなダマは確認されなかった。

（試験例４）カルシウム塩の含有量
実施例１の硫酸カルシウム量を変えてゼリー強度に与える影響を試験した。結果を表４に示す。なお、アルギン酸ナトリウムは高粘度品を使用した。
硫酸カルシウム量が増えるに従いゼリー強度が高くなる傾向を示した。また、これらの範囲において、ゼリーの食感は良好であった。

（試験例６）吸着試験１
活性炭２０ｇと糖又は糖アルコール２０ｇとを混合し、７０℃で９日間の保存条件で安定性試験を実施した。安定性試験終了後、８３ｍｅｓｈの篩を用いて混合物から活性炭を取り出し、吸着試験方法に従い、吸着試験を行った。結果を表５に示す。
糖又は糖アルコールの種類により、球状活性炭のＤＬ−β−アミノイソ酪酸に対する吸着力を低下させる化合物があることが確認された。エリスリトール及びキシリトールは球状活性炭がＤＬ−β−アミノイソ酪酸を吸着するのを著しく阻害することが認められた。

（試験例６）吸着試験２
実施例１のＢ組成物を用いて６０℃で２１日間の保存条件で安定性試験を実施した。安定性試験終了後、８３メッシュの篩を用いて篩過して活性炭を取り出し、吸着試験方法に従い、吸着試験を行った。結果を表６に示す。
６０℃２１日の安定性試験の結果、実施例１のＢ組成物の処方は球状活性炭の吸着能を阻害することなく、良好な吸着力を維持することが確認された。

次に、実施例１のＡ液を用いて、４０℃２ヶ月の安定性試験を実施し、液部分の安定性を評価した。Ｂ組成物については試験毎に再度調製したものを用いた。なお、アルギン酸ナトリウムは高粘度品を使用した。結果を表７に示す。
４０℃２ヶ月の安定性試験の結果、初期のゼリー強度に差異はなく、均一なゼリーを形成した。このことから、アルギン酸ナトリウム水溶液は４０℃２ヶ月の保存によりゼリー強度が低下しないことが確認された。

Claims (6)

1. Ａ液とＢ組成物とを混合しゼリー化して服用する用時調製用のキットであって、少なくともＡ液及びＢ組成物を含む、活性炭の用時調製用のキット。
   Ａ：アルギン酸塩溶液
   Ｂ：少なくとも(i)活性炭、(ii)難溶性又は不溶性のカルシウム塩、及び、(iii) ソルビトール、マンニトール、マルチトール、イソマルト、トレハロース、白糖、乳糖、及びブドウ糖からなる群より選ばれる、１種以上の糖又は糖アルコール を含む組成物。
2. Ｂ組成物中の活性炭１００重量部に対して、Ａ液中のアルギン酸塩が１〜３０重量部、Ｂ組成物中のカルシウム塩が０．１〜１０重量部、及び、Ｂ組成物中の糖又は糖アルコールが１０〜１０００重量部の量で含有されている、請求項１に記載のキット。
3. Ｂ組成物中の活性炭１００重量部に対して、Ａ液中のアルギン酸塩が５〜２５重量部、Ｂ組成物中のカルシウム塩が０．５〜８重量部、及び、Ｂ組成物中の糖又は糖アルコールが３０〜１００重量部の量で含有されている、請求項１に記載のキット。
4. Ａ液中のアルギン酸塩溶液の濃度が、０．２〜１５w/w％である、請求項１から３のいずれかに記載のキット。
5. Ｂ組成物中の活性炭が、Ｂ組成物全体の９〜９１w/w％である、請求項１から４のいずれかに記載のキット。
6. Ａ液とＢ組成物とを混合後３分以内のゼリー強度が、５〜１００ｇの範囲に調製される、請求項１から５のいずれかに記載のキット。