PT1248638E - Utilização de enoxaparina para o tratamento da isquémia cerebral - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO

"UTILIZAÇÃO DE ENOXAPARINA PARA O TRATAMENTO DA ISQUÉMIA CEREBRAL" A presente invenção refere-se a uma nova utilização terapêutica da enoxaparina. A enoxaparina é uma heparina de baixo peso molecular (ΒΑΤΗ et al., Expert Opinion Invest. Drugs, vol. 7, 8, 1323-1330 (1998); GORDON et al., Clin. Neuropharmacol., vol. 13, 6, 522- 544 (1990)). A enoxaparina (Lovenox®, Clexane®) é comercializada para o tratamento profiláctico da doença tromboembólica venosa em cirurgia de risco moderado ou elevado, a prevenção da coagulação do circuito de circulação extra-corporal no decurso da hemodiálise, o tratamento das tromboses venosas profundas constituídas e em associação com a aspirina para o tratamento da angina de peito instável e do enfarte de miocárdio sem onda Q na fase aguda. A enoxaparina também é útil na prevenção e/ou tratamento do trauma do sistema nervoso central (documento W098/53833) e de edemas cerebrais (documento W098/53834).

As heparinas de baixo peso molecular foram testadas na prevenção e/ou tratamento de tromboses venosas profundas em doentes apresentado uma isquémia cerebral mas não foi demonstrado nenhum efeito sobre a isquémia (A. ELIAS et al., La Revue de Médecine Interne, 1, tome XI, 95-98 (1990); HILLBOM et al., Blood, vol. 94, 10, 183a (1999); Μ. H. PRINS et al.,

Haemostasis, 19, 245-250 (1989); AGG. TURPIE et al., The Lancet, 1 523-526 (1987)). Uma heparina de baixo peso molecular foi descrita como reduzindo o edema cerebral e a lesão em ratos submetidos a um modelo de isquémia (LI et al., Brain Res., vol. 801, 220-223 {1998)). Uma heparina de baixo peso molecular foi testada no âmbito de um estudo clinico para o tratamento do acidente vascular isquémico agudo (ZHENG et al., Chemical Abstracts, vol. 130, 1, 44 (1999)). A enoxaparina foi descrita como sendo superior à heparina na prevenção de riscos tromboembólicos em doentes apresentando uma doença respiratória grave ou um acidente vascular isquémico agudo, mas não foi demonstrado nenhum efeito sobre a isquémia (HARENBER et ai., Blood, vol. 94, 10, 399a (1999)).

Verificou-se agora que a enoxaparina permite reduzir as sequelas isquémicas cerebrais e pode, assim, ser utilizada para o tratamento de isquémias cerebrais.

Esta nova utilização terapêutica foi determinada em ratos de acordo com o seguinte protocolo:

Ratos machos Sprague Dawley (230-250 g, Iffa Credo) são mantidos com alimentação e bebida ad libitum num ciclo claro-escuro de 12 horas. A cirurgia é realizada sob acção de halotano (1,4% numa mistura de 70% de N20/30% de 02). Durante a anestesia, a normotermia é mantida colocando o rato sob um cobertor termostatizado. A artéria carótida comum esquerda é isolada e coloca-se uma ligadura frouxa. A artéria cerebral média esquerda é exposta através de uma craniotomia subtemporal e coloca-se uma micro-pinça na região proximal da artéria, imediatamente seguida por ligadura da artéria carótida. Duas horas mais tarde, os animais são reanestesiados e a circulação cerebral é restabelecida retirando a pinça da artéria cerebral média e a 2 ligadura da artéria carótida. Os ratos são, então, colocados nas suas gaiolas num compartimento termostatizado a 26-28 °C. 48 horas após a cirurgia é realizado um exame neurológico a cada rato por um examinador desconhecedor do tratamento. A escala neurológica utilizada está descrita na tabela 1. TABELA 1

Item Normal Défice Reflexo de agarrar pata anterior direita 1 0 Reacção de colocação Perda de apoio pata anterior direita 1 0 pata posterior direita 1 0 Reflexo de endireitar Rotação lado direito 1 0 lado esquerdo 1 0 Posturas anormais Ausente Presente Flexão da pata anterior direita 1 0 Torsão do corpo 1 0 Classificação neurológica global 7 0

Após o exame neurológico, os ratos são eutanasiados e os seus cérebros são retirados. Prepara-se cortes em série com 1,5 mm de espessura e cora-se com cloreto de 2,3,5-trifeniltetrazólio (TTC) a 2%. Após 24 horas de pós- fixação numa solução de formaldeido a 10%, as áreas de lesão (enfarte cerebral) são medidas aos niveis cortical e estriado; os volumes são calculados por integração das superfícies 3 lesionadas. Os valores são expressos em mm3 (média ± E.S.M.). A análise estatística é efectuada por um teste de Mann-Whitney ou por um teste de Kruskal-Wallis para análise de variância não paramétrica seguido por um teste de Dunn para comparação entre grupos (*: p < 0,05, **: p < 0,01, ***: p < 0,001 vs grupo de controlo).

No estudo 1, a enoxaparina foi administrada a 12 ratos a 1,5 mg/kg iv, 2 horas e 24 horas após o início da isquémia. Um grupo de controlo de 10 ratos recebe só o veículo (solução fisiológica de cloreto de sódio a 0,9%) seguindo o mesmo protocolo.

No estudo 2, é explorada a janela de oportunidade terapêutica da enoxaparina. O tratamento inicia-se 5 horas após a isquémia, seguido por uma segunda administração às 24 horas. Este estudo consiste num estudo do efeito da dose de enoxaparina sobre as lesões cerebrais. As doses estudadas são 0,5/ 1 e 1.5 mg/kg iv (9-10 ratos por grupo) . Um grupo de controlo de 11 ratos recebe só o veículo (solução fisiológica de cloreto de sódio a 0,9%).

No estudo 3, a enoxaparina é administrada a 10 ratos a 1.5 mg/kg iv, 5 e 24 horas após o início da isquémia. Um grupo de controlo de 13 ratos recebe só o veículo (solução fisiológica de cloreto de sódio a 0,9%).

No estudo 4, o protocolo é o mesmo que nos outros estudos mas a artéria cerebral média esquerda é cauterizada de forma permanente e não se efectua a oclusão da artéria carótida esquerda. A enoxaparina é administrada a 13 ratos a 1,5 mg/kg iv, 5 e 24 horas depois do fim da isquémia. Um grupo de controlo de 13 ratos recebe só o veículo (solução fisiológica de cloreto 4 de sódio a 0,9%).

Os resultados obtidos estão apresentados na tabela 2. TABELA 2 ESTUDOS LESÃO CORTICAL (mm3) CLASSIFICAÇÃO NEUROLÓGICA escala de 7 pontos Estudo 1 grupo de controlo grupo de enoxaparina 2 x 1,5 mg/kg iv 186 ± 18 131 ± 13* 1,7 ± 0,3 3,1 ± 0,2** Estudo 2 grupo de controlo grupos de enoxaparina 2 x 0,5 mg/kg iv 2x1 mg/kg iv 2 x 1,5 mg/kg iv 203 ± 12 164 ± 15 142 ± 24* 129 ± 17* Estudo 3 grupo de controlo grupo de enoxaparina 2 x 1,5 mg/kg iv 195 ± 12 129 ± 16** 1,8 ± 0,3 3,4 ± 0,3*** Estudo 4 grupo de controlo grupo de enoxaparina 2 x 1,5 mg/kg iv 137 ± 23 71 ± 13* 1,7 ± 0,2 2,9 ± 0,3** 5

Estes resultados demonstram que no estudo 1, a enoxaparina melhora significativamente a classificação neurológica 48 horas após a isquémia cerebral e, além disso, reduz significativamente a lesão cortical em 30%, no estudo 2, a enoxaparina reduz a lesão cortical em 30% (2 x 1 mg/kg) e 36% (2 x 1,5 mg/kg), no estudo 3, a enoxaparina melhora significativamente a classificação neurológica e reduz a lesão cortical em 34%, no estudo 4, a enoxaparina melhora significativamente a classificação neurológica e reduz a lesão cortical em 49%. Não foi encontrado qualquer problema de hemorragia durante estes estudos.

Os medicamentos são constituídos por enoxaparina na forma de uma composição em que está associada a qualquer outro produto farmacêutico compatível, que pode ser inerte ou fisiologicamente activo. Os medicamentos de acordo com a invenção podem ser utilizados, de um modo preferido, por via intravenosa ou subcutânea.

As composições estéreis para administração intravenosa ou subcutânea são, geralmente, soluções aquosas. Estas composições podem igualmente conter adjuvantes, em especial agentes molhantes, isotonizantes, emulsionantes, dispersantes e 6 estabilizantes. A esterilização pode ser feita de diversos modos, por exemplo por filtração asséptica, incorporando na composição agentes esterilizantes, ou por irradiação. Também podem ser preparadas na forma de composições sólidas estéreis que podem ser dissolvidas no momento da utilização em água estéril ou qualquer outro meio estéril injectável.

Como exemplo de uma composição, pode dissolver-se 20 mg de enoxaparina em água destilada em quantidade suficiente para preparar 0,2 mL de solução.

As doses dependem do efeito procurado, da duração do tratamento e da via de administração utilizada; elas estão, geralmente, compreendidas entre 0,2 mg e 4 mg/kg por dia por via subcutânea ou seja, de 14 a 280 mg por dia para um adulto, com doses unitárias que vão de 5 a 280 mg.

De um modo geral, o médico determinará a posologia apropriada em função da idade, do peso e de todos os outros factores inerentes ao indivíduo a tratar. A presente invenção refere-se à utilização de enoxaparina para a preparação de um medicamento destinado à redução das sequelas isquémicas cerebrais, definida por um melhoramento da classificação neurológica e/ou uma diminuição do tamanho das lesões corticais, no tratamento da isquémia cerebral.

Lisboa, 18 de Janeiro de 2007 7

Claims (2)

1. REIVINDICAÇÕES 1. Utilização da enoxaparina para a preparação de um medicamento destinado à redução das sequelas isquémicas cerebrais, definida por um melhoramento da classificação neurológica e/ou uma diminuição do tamanho das lesões corticais, no tratamento da isquémia cerebral.
2. 2. Utilização de acordo com a reivindicação 1 para a preparação de medicamentos contendo 5 a 280 mg de enoxaparina. Lisboa, 18 de Janeiro de 2007 1