KR20020069240A - 에녹사파린의 신규 치료 용도 - Google Patents

Abstract

본 발명은 뇌 허혈증 치료를 위한 에녹사파린의 용도에 관한 것이다.

Description

에녹사파린의 신규 치료 용도{NOVEL THERAPEUTIC USE OF ENOXAPARIN}

에녹사파린(Lovenox^R, Clexane^R)은 중간- 또는 고-위험 수술시 정맥 혈전색전증의 예방 치료, 혈액투석 동안에 체외 순환계에서의 응고 방지, 체질적인 심부 정맥 혈전증 및 불안정 협심증과 급성 비-Q파 심근경색의 치료를 위해 아스피린과 병용하기 위해 판매되는 저분자량 헤파린이다. 에녹사파린은 또한 중추신경계(WO 98/53833)의 외상 및 뇌 부종(WO 98/53834)의 예방 및/또는 치료에 유용하다.

저분자량 헤파린은 뇌 허혈증 환자의 심부 정맥 혈전증의 예방 및/또는 치료에 시험되어 왔으나 허혈증에 대한 효능은 밝혀지지 않았다(A. ELIAS et al., La Revue de Medecine Interne, 1, vol. XI, 95-98(1990); MH. PRINS et al., Haemostasis, 19, 245-250(1989); AGG. TURPIE et al., The Lancet, 523-526(1987)).

본 발명에 이르러 에녹사파린이 뇌 허혈증 후유증을 감소시킬 수 있으며 따라서 뇌 허혈증의 치료에 사용될 수 있음이 판명되었다.

본 발명은 에녹사파린의 신규 치료 적용에 관한 것이다.

본 신규 치료 용도는 하기 프로토콜에 따라 래트에서 결정된다:

Sprague Dawley 수컷 래트(230-250 g Iffa Credo)에 먹이를 주고 물을 임의량으로 공급하였으며 12시간의 명-암 주기에서 유지하였다. 할로탄(70% N₂O/30% O₂의 혼합물에서 1.4%)하에서 수술을 시행하였다. 마취 동안에, 온도조절 커버에 래트를 두어 정상체온을 유지시켰다. 좌측 총경동맥을 분리하고 거기에 헐거운 결찰사를 두었다. 좌측 중뇌 동맥을 측두하 개두술로 노출시키고 마이크로클램프를 동맥의 기부에 둔 다음, 즉시 경동맥을 결찰한다. 2시간 후, 실험동물을 재마취시키고 중뇌 동맥의 클램프 및 경동맥의 결찰사를 제거함으로써 뇌순환을 재수립하였다. 이어서 래트를 26-28℃의 온도조절실내 우리에 두었다.

수술 48시간 후, 이러한 처리를 지각하지 못하는 검사자가 각 래트에 대해서 신경학적 검사를 수행하였다. 사용된 신경학적 스케일을 표 1에 나타내었다.

아이템		정상	결핍
잡기 반사	오른쪽 앞다리	1	0
위치 반응
지지의 손실	오른쪽 앞다리	1	0
	오른쪽 뒷다리	1	0
돌기 반사
회전	오른쪽	1	0
	왼쪽	1	0
비정상 자세	없음	있음
오른쪽 앞다리의 구부러짐	1	0
신체의 꼬임	1	0
전체 신경학적 점수	7	0

신경학적 검사 후에, 래트를 인도적으로 사망시키고 그의 뇌를 적출하였다. 1.5 mm 두께 일련의 절편을 제조하고 2% 2,3,5-트리페닐테트라졸륨 클로라이드(TTC)로 염색하였다. 10% 포름알데히드 용액에서 후-고정 24시간 후, 병변 부위(뇌 경색)를 피질 및 선조체 수준에서 측정하였다; 용적은 병변 표면적을 합하여 계산한다. 값은 mm³(평균 ±S.E.M)로 표현하였다. 비-변수 분산 분석을 위한 Mann-Whitney 테스트 또는 Kruskal-Wallis 테스트에 이어 그룹간의 비교(^*:p<0.05,^**:p<0.01,^***:p<0.001 대 대조군)를 위한 Dunn 테스트로 통계학적 분석을 수행하였다.

연구 1에서, 허혈증 발병 2 및 24시간 후에 에녹사파린을 12마리 래트에 1.5 mg/kg iv로 투여하였다. 10마리 래트의 대조군은 동일 프로토콜에 따라 오직 비히클(0.9% 나트륨 클로라이드의 생리학적 용액)만을 투여받았다.

연구 2에서, 에녹사파린에 대한 기회의 치료창이 탐구되었다. 허혈증 5시간 후 치료를 시작했고 24시간에 2차 투여하였다. 이 연구는 뇌 병변상의 에녹사파린 용량-효과에 있다. 연구된 용량은 0.5:1 및 1.5 mg/kg iv (그룹 당 9-10마리 래트)이다. 11마리 래트의 대조군은 오직 비히클(0.9% 나트륨 클로라이드의 생리학적 용액)만을 투여받았다.

연구 3에서, 에녹사파린을 허혈증 발병 5 및 24시간 후에 1.5 mg/kg iv로 10마리 래트에 투여하였다. 13마리 래트의 대조군은 단지 비히클(0.9% 나트륨 클로라이드의 생리학적 용액)만을 투여받았다.

연구 4에서, 프로토콜은 다른 연구에서와 같으나 좌측 중뇌 동맥을 영구히 소작하고 좌측 경동맥의 폐색은 수행하지 않았다. 에녹사파린을 허혈증 발병 5 및 24시간 후, 1.5 mg/mg iv로 13마리의 래트에 투여하였다. 13마리 래트의 대조군은 오직 비히클(0.9% 나트륨 클로라이드의 생리학적 용액)만을 투여받았다.

얻어진 결과를 표 2에 실었다.

연구	피질 병변(㎣)	신경학적 점수7-점 스케일
연구 1	대조군에녹사파린 군2 x 1.5 mg/kg iv	186 ±18131 ±13*	1.7 ±0.33.1 ±0.2**
연구 2	대조군에녹사파린 군2 x 0.5 mg/kg iv2 x 1 mg/kg iv2 x 1.5 mg/kg iv	203 ±12164 ±15142 ±24*129 ±17*
연구 3	대조군에녹사파린 군2 x 1.5 mg/kg iv	195 ±12129 ±16**	1.8 ±0.33.4 ±0.3***
연구 4	대조군에녹사파린 군2 x 1.5 mg/kg iv	137 ±2371 ±13*	1.7 ±0.22.9 ±0.3**

이들 결과는

-연구 1에서는, 에녹사파린이 뇌 허혈증 48시간 후에 신경학적 점수를 상당히 향상시키며, 또한 피질 병변을 30%까지 상당히 감소시키고,

-연구 2에서는, 에녹사파린이 피질 병변을 30%(2 x 1 mg/kg) 및 36%(2 x 1.5 mg/kg)까지 감소시키며,

-연구 3에서는, 에녹사파린이 신경학적 점수를 상당히 향상시키며 피질 병변을 34%까지 감소시키고,

-연구 4에서는, 에녹사파린이 신경학적 점수를 상당히 향상시키며 피질 병변을 49%까지 감소시킴을 증명한다.

이러한 연구동안에 출혈은 일어나지 않았다.

약제는 불활성이거나 생리 활성일 수 있는 여타 약학적으로 적합한 산물과 배합되는 조성물 형태의 에녹사파린으로 구성된다. 본 발명에 따른 약제는 바람직하게는 정맥내 또는 피하 경로로 사용될 수 있다.

정맥내 또는 피하 투여용 멸균 조성물은 일반적으로 수용액이다. 이러한 조성물은 또한 보조제, 특히 습윤제, 등장화제, 유화제, 분산제 및 안정제를 함유할 수 있다. 멸균 과정은 여러 방식으로, 예를 들면 무균 여과로, 조성물 중으로 멸균제의 혼입에 의해 또는 조사에 의해 수행될 수 있다. 이들은 또한 사용시에 멸균수나 여타 주사 가능한 멸균 매질에 용해시킬 수 있는 멸균 고체 조성물 형태로 제조될 수 있다.

조성물의 예로서, 20 mg의 에녹사파린이 0.2 ml의 용액을 제조하기에 충분한 양의 증류수에 용해된다.

용량은 원하는 효과, 치료 지속기간 및 사용되는 투여 경로에 좌우되며; 피하 경로에는 일반적으로 하루에 0.2 내지 4 mg/kg, 즉 5 내지 280 mg 범위의 단위 용량으로는 어른을 위해서는 하루에 14 내지 280 mg이다.

일반적으로, 의사는 치료하고자 하는 개체의 연령과 체중 및 모든 개인적인 요인에 따라 적정 용량을 결정하게 된다.

본 발명은 에녹사파린 유효량의 투여를 포함하는 인간에서 뇌 허혈증을 치료하는 방법에 관한 것이다.

본 발명은 또한 뇌 허혈증의 치료에 유용한 약제의 제조를 위한 에녹사파린의 용도에 관한 것이다.

Claims (2)

1. 뇌 허혈증의 치료에 유용한 약제의 제조를 위한 에녹사파린의 용도.
2. 제 1 항에 있어서, 5 내지 280 mg의 에녹사파린을 함유하는 약제의 제조를 위한 용도.