PT1202725E - Método para tratar sintomas de alteração hormonal, incluindo afrontamentos. - Google Patents
Método para tratar sintomas de alteração hormonal, incluindo afrontamentos. Download PDFInfo
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Description
ΕΡ 1 202 725 /PT
DESCRIÇÃO "Método para tratar sintomas de alteração hormonal, incluindo afrontamentos"
CAMPO DO INVENTO O presente invento refere-se, de uma maneira geral, a métodos de tratamento de sintomas de alteração hormonal, incluindo afrontamentos, tratamento de febre e tratamento de náuseas e emese.
ANTECEDENTES DO INVENTO
Afrontamentos ou vermelhidão ocorrem normalmente em mulheres na menopausa. Isto é caracterizado por um acesso súbito de calor à cara e ao pescoço que frequentemente progride até ao peito. Um episódio destes geralmente dura vários minutos e é evidenciado por uma vermelhidão visível da pele. Estes episódios são frequentemente acompanhados de sudação, tonturas, náuseas, palpitações e diaforese. Estes sintomas podem perturbar o sono e interferir com a qualidade de vida. Embora a causa dos afrontamentos não seja completamente compreendida, pensa-se que é um distúrbio de termorregulação resultante de um abaixamento temporário do ponto de ajuste hipotalâmico de controlo da temperatura (Kronenberg et al., "Thermoregulatory Physiology of Menopausal Hot Flashes: A Review", Can. J. Physiol. Pharmacol., 65:1312-1324 (1987)). Acredita-se que em mulheres pós-menopausa, estes afrontamentos são uma consequência do declínio nos níveis de estrogénio. Assim, não é surpreendente que também ocorram afrontamentos numa percentagem elevada de mulheres que tomam a droga antiestrogénios tamoxifeno.
Os homens também podem sofrer afrontamentos após terapia de privação de androgénios (devido a orquiectomia bilateral ou ao tratamento com um agonista da hormona libertadora da gonadotropina) para o cancro metastático da próstata.
Embora a terapia de reposição de estrogénios seja o tratamento mais directo e eficaz para tratar afrontamentos em mulheres, existem mulheres para as quais esta terapia é contra-indicada, í.e., mulheres com cancro da mama ou com um 2
ΕΡ 1 202 725 /PT forte historial de cancro da mama na família, um historial de coágulos, enxaqueca grave, ou que são avessas ao consumo do medicamento.
Para essas mulheres existem medicações alternativas para evitar ou tratar as consequências sérias da menopausa, tais como osteoporose e níveis de lípidos séricos aumentados. Nesta categoria estão incluídos os moduladores selectivos dos receptores de estrogénios (SERM), tais como raloxifeno (refira-se à Patente US 5 534 526 de Cullinan), o qual se ligam e activam os receptores de estrogénios de alguns tecidos tais como o osso, e bloqueiam os receptores de outros, i.e., a mama e o útero. Desta maneira, deixa de haver o impacto negativo que a terapia prolongada com estrogénios pode ter nestes órgãos. Porém, ao contrário dos estrogénios, os SERM não são eficazes para evitar afrontamentos.
Para além da terapia de reposição de estrogénios, não existem meios eficazes para aliviar afrontamentos. Doses baixas orais de acetato de megestrol, um agente progestacional, demonstraram reduzir a frequência de afrontamentos tanto em homens como em mulheres num estudo de curta duração (Loprinzi et al., "Megestrol Acetate for the Prevention of Hot Flashes, "N. Engl. j. Med. 331:347-351 (1994)). Porém, a insuficiência supra-renal crónica pode ser um efeito colateral do acetato de megestrol em doses baixas quando tomado por um período prolongado. A clonidina transdérmica, um agonista α centralmente activo, teve apenas um efeito moderado na frequência e severidade dos afrontamentos em mulheres tratadas com tamoxifeno (Goldberg et al., "Transdermal Clonidine for Ameliorating Tamoxifen-induced Hot Flashes," J. Clin, One. 12: 155-158 (1994)).
Assim, existe necessidade para um método alternativo de tratamento de sintomas de alteração hormonal, incluindo afrontamentos, que ultrapasse as deficiências da arte relevante.
SUMÁRIO DO INVENTO
Um aspecto do presente invento refere-se a medicamentos para o tratamento de afrontamentos num paciente que é levado a cabo proporcionando um análogo do ácido γ-aminobutírico no 3
ΕΡ 1 202 725 /PT fabrico de um medicamento e administrando o composto a um paciente que sofre de afrontamentos em condições eficazes para tratar os afrontamentos.
Outro aspecto do presente invento refere-se a medicamentos para o tratamento de um sintoma de alteração hormonal num paciente que é levado a cabo proporcionando um análogo do ácido γ-aminobutírico no fabrico de um medicamento e administrando o composto a um paciente que sofre de um sintoma de alteração hormonal em condições eficazes para tratar o sintoma de alteração hormonal.
Ainda outro aspecto do presente invento refere-se a medicamentos para o tratamento de febre num paciente que é levado a cabo proporcionando um análogo do ácido γ-aminobutirico no fabrico de um medicamento e administrando o composto a um paciente que sofre de febre em condições eficazes para tratar a febre. O presente invento proporciona um tratamento melhorado para sintomas de alteração hormonal, incluindo afrontamentos, os quais podem ser bastante desconfortáveis e afectar seriamente a qualidade de vida de uma pessoa. Compostos activos na subunidade c^õ de um canal de cálcio dependente de voltagem podem ser administrados de uma maneira que seja eficaz para reduzir ou eliminar substancialmente a ocorrência ou intensidade dos afrontamentos. Além disso, a utilização terapêutica destes compostos como agentes antipiréticos e antieméticos também está contemplada. De acordo com os aspectos preferidos do presente invento, dois compostos conhecidos - gabapentina e pregabalina - podem ser administrados para efectuar estes tratamentos. Além disso, como a gabapentina é bem tolerada, não se espera que a sua utilização de acordo com o invento presentemente reivindicado apresente quaisquer problemas novos de saúde.
DESCRIÇÃO DETALHADA DO INVENTO
Um aspecto do presente invento refere-se a medicamentos para o tratamento de afrontamentos num paciente que é levado a cabo proporcionando um análogo do ácido γ-aminobutirico no fabrico de um medicamento e administrando o composto a um 4
ΕΡ 1 202 725 /PT paciente que sofre de afrontamentos em condições eficazes para tratar os afrontamentos.
Outro aspecto do presente invento refere-se a medicamentos para o tratamento de um sintoma de alteração hormonal num paciente que é levado a cabo proporcionando um análogo do ácido γ-aminobutirico no fabrico de um medicamento e administrando o composto a um paciente em condições eficazes para tratar o sintoma de alteração hormonal. Um sintoma de alteração hormonal que é facilmente tratado de acordo com o presente invento inclui, mas não está limitado a, afrontamentos.
Compostos activos na subunidade α2δ de um VGCC que são adequados incluem, sem limitação, análogos do ácido γ-aminobutirico ("GABA") assim como os seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Sais adequados podem ser preparados de acordo com técnicas conhecidas.
Os análogos do GABA são compostos derivados de GABA ou nele baseados. Os análogos do GABA encontram-se facilmente disponíveis ou são facilmente sintetizados através de metodologias conhecidas pelos peritos na especialidade. Análogos típicos do GABA e os seus sais estão descritos na Patente US 4 024 175 de Satzinger et ai., na Patente US 5 563 175 de Silverman et al., em Bryans et al., "Identification of Novel Ligands for the Gabapentin Binding Site on α2δ Subunit of a Calcium Channel and Their Evaluation as Anticonvulsant Agents", J. Med. Chem. 41:1838-1845 (1998), e em Bryans et al., "3-Substituted GABA Analogs with Central Nervous System Activity: A Review", Med. Res. Rev. 19: 149-177 (1999), os quais são aqui incorporados por referência. Os análogos do GABA preferidos para utilizar de acordo com os métodos do presente invento incluem, sem limitação, gabapentina e pregabalina.
A gabapentina, ácido (1-aminometil)ciclo-hexanoacético, é um análogo do GABA que foi utilizado anteriormente no tratamento de epilepsia, dor neurogénica, síndrome das pernas inquietas, tremor essencial, transtorno bipolar e enxaqueca (Magnus, "Nonepileptic Uses of Gabapentin", Epilepsia, 40:S66-S72 (1999), o qual é aqui incorporado por referência). A 5
ΕΡ 1 202 725 /PT gabapentina provou ligar-se com elevada afinidade a um único local no cérebro, a subunidade α2δ de um VGCC (Bryans et al., "3-Substituted GABA Analogs with Central Nervous System Activity: A Review", Med. Res. Rev. 19:149-177 (1999)). A pregabalina, ácido (S)-(3-aminometil)-5-metil-hexanóico ou (S)-isobutil GABA, é outro análogo do GABA cujo uso como anticonvulsivante tem sido explorado (Bryans et al., "Identification of Novel Ligands for the Gabapentin Binding Site on the α2δ Subunit of a Calcium Channel and Their
Evaluation as Anticonvulsant Agents", J. Med. Chem. 41:1838-1845 (1998)). A pregabalina demonstrou possuir afinidade ainda mais elevada pela subunidade α2δ de um VGCC do que a gabapentina (Bryans et al., "3-Substituted GABA Analogs with Central Nervous System Activity: A Review." Med. Res. Rev. 19:149-177(1999)).
Outros análogos do GABA que apresentam afinidade de ligação pela subunidade α2δ de um VGCC incluem, sem limitação, ácido eis-(IS,3R)-(1-(aminometil)-3-metilciclo-hexano)acético, ácido cis-(IR,3S)-(1-(aminometil)-3-metilciclo-hexano)acético, ácido la,3a,5a-(1-aminometil)(3,5-dimetilciclo-hexano)acético, ácido (9-(aminometil)biciclo[3.3.1]ηοη-9-il)acético e ácido (7-(aminometil)biciclo[2.2.1]hept-7-il)acético (Bryans et al., "Identification of Novel Ligands for the Gabapentin Binding Site on the α2δ Subunit of a Calcium Channel and Their Evaluation as Anticonvulsant Agents.", J. Med. Chem. 41:1838-1845 (1998); Bryans et al., "3-Substituted GABA Analogs with
Central Nervous System Activity: A Review", Med. Res. Rev. 19: 149-177 (1999) ) .
Podem identificar-se ainda mais compostos, incluindo outros análogos do GABA, que possuem afinidade de ligação pela subunidade α2δ de um VGCC, por meio de estudos de afinidade de ligação pela subunidade α2δ como descrito por Gee et al. ("The Novel Anticonvulsant Drug, Gabapentin (Neurotonin), Binds to the α2δ Subunit of a Calcium Channel.", J. Biol. Chem. 271(10):5768-5776(1996)), o qual apresenta ensaios de ligação de radioligandos usando uma subunidade α2δ recombinante expressa em células HEK293 ou células COS-7.
ΕΡ 1 202 725 /PT
G O presente invento descreve a administração do composto que se liga à subunidade cqõ de um VGCC de um paciente em condições eficazes para tratar um sintoma de alteração hormonal ou, mais especificamente, afrontamentos (induzidos hormonal ou cirurgicamente, por drogas ou de outra maneira). Tipicamente, as condições eficazes envolvem a administração destes compostos numa quantidade que seja eficaz para o tratamento desejado. Ao tratar o sintoma de alteração hormonal, incluindo afrontamentos, o presente invento abrange a redução do número de eventos sintomáticos, ou a redução da intensidade destes eventos, ou ambos.
As quantidades eficazes do composto que se liga à subunidade cqõ de um VGCC dependem do modo e frequência de administração, e do tipo de composição farmacêutica usada para entregar o composto a um paciente. Geralmente, as quantidades eficazes destes compostos serão desde cerca de 0,01 até cerca de 300 mg/kg de peso corporal por dia, preferivelmente desde cerca de 0,1 até cerca de 200 mg/kg de peso corporal por dia, mais preferivelmente desde cerca de 1 até cerca de 100 mg/kg de peso corporal por dia. Doses típicas diárias irão desde cerca de 10 até cerca de 5000 mg por dia para um paciente adulto médio de peso normal. Embora as necessidades individuais variem, a determinação das gamas óptimas das quantidades eficazes de cada composto, faz parte da perícia da arte.
Os compostos usados de acordo com o presente invento podem ser administrados sozinhos ou na forma de uma composição farmacêutica incluindo o(s) composto(s) e um transportador farmaceuticamente aceitável. A composição farmacêutica pode também incluir excipientes adequados, ou estabilizantes, e pode estar nas formas sólida ou líquida tais como comprimidos, cápsulas, pós, soluções, suspensões, ou emulsões. Tipicamente, a composição conterá desde cerca de 0,01 até 99 porcento, preferivelmente desde cerca de 5 até 95 porcento do(s) composto(s) activo(s), juntamente com o transportador. O composto usado de acordo com o presente invento, quando combinado com transportadores, excipientes ou estabilizantes farmaceuticamente ou fisiologicamente aceitáveis, na forma sólida ou líquida tais como comprimidos, cápsulas, pós, 7
ΕΡ 1 202 725 /PT soluções, suspensões ou emulsões, pode ser administrado pelas vias oral, parentérica, subcutânea, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, por instilação intranasal, por implantação, por instilação intracavitária ou intravesical, pelas vias intra-ocular, intra-arterial, intralesional, ou por aplicação em membranas mucosas, tais como nariz, garganta e brônquios (í.e., inalação).
Para a maioria dos fins terapêuticos, o composto usado de acordo com o presente invento pode ser administrado oralmente na forma de um sólido ou como uma solução ou suspensão na forma liquida, por injecção como uma solução ou suspensão na forma liquida, ou por inalação de uma solução ou suspensão nebulizadas.
As formas sólidas de dosagem unitária podem ser do tipo convencional. A forma sólida pode ser uma cápsula, tal como um tipo vulgar de gelatina contendo os compostos do presente invento, e um transportador, por exemplo, lubrificantes e enchimentos inertes tais como lactose, sacarose ou amido de milho. Noutra concretização, estes compostos são conformados em comprimidos juntamente com bases de comprimidos convencionais tais como lactose, sacarose ou amido de milho, em combinação com ligantes tais como goma arábica, amido de milho ou gelatina, agentes desintegrantes, tais como amido de milho, amido de batata ou ácido alginico, e um lubrificante, tal como ácido esteárico ou estearato de magnésio.
Para dosagens injectáveis, podem preparar-se soluções ou suspensões a partir destes materiais num diluente fisiologicamente aceitável juntamente com um transportador farmacêutico. Estes transportadores incluem líquidos esterilizados, tais como água e óleos, com ou sem a adição de um tensioactivo e outro transportador farmacêutica e fisiologicamente aceitável, incluindo adjuvantes, excipientes ou estabilizantes. Óleos ilustrativos são os de petróleo, de origem animal, vegetal ou sintética, por exemplo, óleo de amendoim, óleo de soja ou óleo mineral. Em geral, água, solução salina, dextrose aquosa e solução de um açúcar relacionado, e glicóis, tais como propilenoglicol ou polietilenoglicol, são transportadores líquidos preferidos particularmente para soluções injectáveis. 8
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Para utilização em aerossóis, o composto em solução ou suspensão pode ser embalado num recipiente para aerossol pressurizado juntamente com propulsores adequados, por exemplo, propulsores de hidrocarbonetos tais como propano, butano, ou isobutano com adjuvantes convencionais. Os materiais do presente invento também podem ser administrados numa forma não pressurizada tal como um nebulizador ou atomizador.
Também se contempla que a administração do composto usado de acordo com o presente invento possa ser levada a cabo em combinação com outros tratamentos terapêuticos adequados que sejam úteis para o tratamento de sintomas de alteração hormonal, incluindo afrontamentos. O paciente a tratar é qualquer paciente mamífero, preferivelmente um paciente humano. O paciente pode ser um paciente do sexo feminino ou um paciente do sexo masculino, embora a verdadeira causa dos afrontamentos possa, evidentemente, ser bastante diferente em ambos os grupos de pacientes. Por exemplo, em pacientes do sexo feminino o afrontamento é um sintoma primário resultante de alterações hormonais da menopausa ou pós-menopausa. Porém, o afrontamento também pode ser induzido por drogas, por compostos antiestrogénios (e.g., tamoxifeno, acetato de leuprolida, etc.) ou pode ser induzido cirurgicamente pela remoção de tecidos produtores de estrogénios (e.g., histerectomia total abdominal, salpingo-ooforectomia bilateral, etc.). Em pacientes masculinos, os afrontamentos ocorrem tipicamente como um efeito colateral da terapia do cancro metastático da próstata dependente de androgénios. Os afrontamentos podem ser induzidos cirurgicamente (e.g., orquiectomia bilateral) ou por drogas (e.g., tratamento com um agonista da hormona libertadora da gonadotropina, acetato de leuprolida, etc.).
Acredita-se também que os compostos usados de acordo com o presente invento possam actuar como agentes antipiréticos, deste modo moderando a termorregulação num paciente. Assim, um outro aspecto do presente invento descreve um método para tratar febre num paciente que é levado a cabo proporcionando um composto que se liga a uma subunidade α2δ de um canal de cálcio dependente de voltagem e administrando o composto a um 9
ΕΡ 1 202 725 /PT paciente com febre em condições eficazes para o tratamento da febre. Ao tratar a febre, o presente invento abrange a redução ou eliminação da febre, totalmente ou por um periodo de tempo de duração limitada (i.e., até cerca de 24 horas). Os compostos preferidos incluem análogos do GABA do tipo descrito atrás, mais preferivelmente gabapentina e pregabalina, os quais podem ser administrados isoladamente ou como parte de uma composição farmacêutica do tipo descrito atrás. O tratamento também pode ser efectuado em combinação com outros tratamentos terapêuticos adequados que sejam úteis para controlar, ou alternativamente, moderar a febre.
EXEMPLOS
Os seguintes exemplos são proporcionados para ilustrar as concretizações do presente invento mas sem qualquer intenção de limitar o seu âmbito.
Exemplo 1 - Administração de Gabapentina a Pacientes que Sofrem de Afrontamentos e Outros Sintomas de Alteração Hormonal
Seis pacientes receberam tratamentos com gabapentina para aliviar a ocorrência de afrontamentos ou outros sintomas de alteração hormonal. Os dados relevantes para os Pacientes 1-6 estão resumidos na Tabela 1 a seguir. Nestes seis pacientes, o tratamento com gabapentina resultou numa redução média de 87% da frequência dos afrontamentos.
Tabela 1: Resumo do Tratamento com Gabapentina para os
Pacientes 1-6
Paciente Causa dos Afrontamentos N.° Afrontamentos da Linha Base (em 24 horas) Dose de Gabapentina (mg.doses) N. 0 de Dias até Resposta N. 0 de Afrontamentos Pós-tratamento (em 24 horas) 1 TAH/BSO 10-15 300 . . 3 2 0 2 TAH/BSO 15-20 300 . . 3 2 1 3 Tamoxifeno 4 300 , . 3 2 1 4 Acetato de leuprolida 15 300 . . 1 1 5 5 TAH/BSO 8 200 . . 1 1 0 6 TAH/BSO 40 400 . . 5 3 5 TAH = histerectomia total abdominal; BSO = salpingo-ooforectomia bilateral. 10
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Paciente 1: O Paciente 1 é uma mulher de 52 anos que se encontrava em estado pós-operatório de histerectomia total abdominal/ salpingo-ooforectomia bilateral em 1993 devido a fibróides uterinos e que tinha sido medicada com estrogénio oral. Em 1995, a paciente começou a desenvolver enxaquecas comuns que responderam bem a sumatripano. Em Setembro de 1998, o estrogénio foi interrompido para tentar reduzir a frequência das enxaquecas. Um mês mais tarde, a paciente começou a desenvolver afrontamentos típicos que duraram até ser submetida a uma consulta neurológica em Dezembro do mesmo ano. Nessa altura, estava a ter 10 a 15 afrontamentos por dia e duas crises de enxaqueca por semana. Iniciou-se profilaxia para as enxaquecas com 300 mg de gabapentina três vezes por dia; a paciente não mencionou afrontamentos durante a sua primeira visita. Subsequentemente, a paciente referiu que as cefaleias tinham-se mantido mas, curiosamente, os seus afrontamentos tinham desaparecido completamente dois dias após o início do tratamento com gabapentina. A dose foi duplicada para maximizar a profilaxia para as enxaquecas.
De modo a estabelecer uma relação causal entre o tratamento com gabapentina e o desaparecimento dos afrontamentos, o tratamento com gabapentina foi reduzido ao longo de cinco dias. No primeiro dia em que não houve qualquer tratamento a paciente teve onze afrontamentos durante o dia e mais seis durante a noite que a impediram de dormir. O tratamento com 300 mg de gabapentina três vezes por dia foi retomado na manhã seguinte e a paciente ainda não teve outra experiência de afrontamento.
Paciente 2 A Paciente 2 é uma mulher de 49 anos que se encontrava em estado pós-operatório de histerectomia total abdominal/ salpingo-ooforectomia bilateral em 1994 na sequência da ruptura de uma trompa de falópio. Pouco tempo depois, começou a ter 15-20 afrontamentos por dia. Terapia hormonal de substituição estava contra-indicada devido a um historial de Hepatite A. A Paciente 2 acordava frequentemente com os afrontamentos. Também descreveu uma sensação constante de 11
ΕΡ 1 202 725 /PT "húmido e frio" pelo corpo inteiro durante o dia, tanto durante como entre os afrontamentos. No período de dois dias após o início de tratamento com 300 mg de gabapentina três vezes por dia, a Paciente 2 comunicou o desaparecimento da sensação disfórica de "húmido e frio" assim como também de todos os afrontamentos excepto um por dia. Todos os afrontamentos nocturnos desapareceram. Devido à persistência de sonolência, o tratamento com gabapentina foi reduzido para 300 mg duas vezes por dia sem qualquer comprometimento da eficácia.
Paciente 3: A Paciente 3 é uma mulher de 62 anos que tinha sido medicada com tamoxifeno para cancro da mama. Quase imediatamente após o início do tratamento com tamoxifeno, tinha começado a ter três a quatro afrontamentos por dia, com o pior afrontamento ocorrendo tipicamente depois de ter tomado a dose de tamoxifeno do fim de tarde. Os afrontamentos são um efeito colateral bem conhecido da terapia com tamoxifeno; o tamoxifeno actua como antiestrogénio dando origem a uma menopausa química. A Paciente 3 foi medicada com 300 mg de gabapentina três vezes por dia. Dois dias mais tarde, todos os afrontamentos tinham desaparecido excepto um por dia, que ocorria pouco tempo depois de tomar o tamoxifeno. A Paciente 3 informou que o episódio de afrontamento que persistia era de intensidade muito reduzida.
Paciente 4: O Paciente 4 é um homem de 58 anos que antes tinha sido diagnosticado com cancro da próstata em estágio I. Dez dias depois de ter recebido o tratamento normal para alteração hormonal, de 7,5 mg de injecção de depósito de acetato de leuprolida, o Paciente 4 começou a ter afrontamentos que é o efeito colateral comum do acetato de leuprolida. Tinha quinze afrontamentos por dia, dez dos quais ocorriam durante a noite e o impediam de dormir. O tratamento com uma única dose de 300 mg de gabapentina ao deitar eliminou completamente todos os afrontamentos nocturnos e a subsequente sonolência durante o dia. Como o paciente trabalhava com maquinaria pesada e preferia não tomar medicações potencialmente sedativas durante 12
ΕΡ 1 202 725 /PT ο dia, os afrontamentos persistiam de dia. Em várias ocasiões, o paciente esqueceu-se de tomar gabapentina à noite e em todas as vezes sofreu cerca de 10 afrontamentos como mais tarde deu a saber. O paciente nunca teve afrontamentos nocturnos depois de tomar gabapentina ao deitar.
Paciente 5: A Paciente 5 é uma mulher de 55 anos que se encontrava em estado pós-operatório de histerectomia total abdominal/ salpingo-ooforectomia bilateral em 1992 devido a fibróides uterinos. Tinha sido tratada com PREMARIN® durante quatro anos e não tinha tido quaisquer afrontamentos. Em 1996, a Paciente 5 deixou de tomar PREMARIN® devido aos efeitos colaterais de ganho de peso e sangramento intermenstrual persistente. Após interrupção dos tratamentos com PREMARIN®, a Paciente 5 passou a ter cerca de cinco afrontamentos nocturnos acompanhados de despertar durante a noite e subsequente sonolência durante o dia. Iniciou-se tratamento com uma única dose de gabapentina de 200 mg ao deitar que resolveu todos os afrontamentos nocturnos e melhorou imenso a sonolência durante o dia.
Paciente 6: A Paciente 6 é uma mulher de 60 anos que se encontrava em estado pós-operatório de histerectomia total abdominal/ salpingo-ooforectomia bilateral em 1992 na sequência de fibróides uterinos. Apesar de tomar 0,625 mg de PREMARIN por dia durante sete anos, a Paciente 6 continuava a ter cerca de 40 afrontamentos durante o dia e seis à noite. O PREMARIN® foi interrompido em 1997. A Paciente 6 não teve efeitos benéficos com 300 mg de gabapentina quatro vezes por dia; porém, respondeu bem a 400 mg de gabapentina cinco vezes por dia. Presentemente, a Paciente 6 tem cerca de quatro afrontamentos durante o dia e um afrontamento nocturno.
Exemplo 2 - Administração de Gabapentina a um Paciente Exibindo Disfunção Hipotalâmica O Paciente 7 é um homem de 38 anos com uma história de meningite tuberculosa infantil que resultou em atraso mental grave, crises convulsivas e disfunção hipotalâmica manifestada na forma de episódios de hipotermia ocorrendo cerca de uma vez 13 ΕΡ 1 202 725 /PT em dois anos. Adicionou-se gabapentina ao seu regime anticonvulsivante de fenobarbital e carbamazepina de controlo das crises convulsivas. Durante os seis meses seguintes, o paciente teve 23 episódios de hipotermia, frequentemente acompanhados de não responsividade. A temperatura mais baixa registada foi de 95°F, sendo a temperatura hipotérmica média de 96,7°F. Todas as temperaturas foram tiradas rectalmente. Testes ao açúcar no sangue e à função da tiróide permaneceram normais durante estes episódios. Após seis meses de tratamento com gabapentina, a sua administração foi interrompida. O episódio hipotérmico do paciente que se seguiu ocorreu cerca de um ano e meio mais tarde. O Paciente 7 sofreu outros dois episódios hipotérmicos, mas a frequência destes episódios era substancialmente inferior à observada durante os seis meses de tratamento. Não havia relato de nenhuma outra medicação na história do paciente que tivesse aumentado a frequência dos seus episódios hipotérmicos. O Paciente 7 sofreu um aumento de aproximadamente 100 vezes na frequência dos episódios hipotérmicos durante os seis meses de tratamento com gabapentina. Assim que a sua administração foi suspensa, os episódios hipotérmicos voltaram substancialmente à frequência da linha base.
Discussão
Embora o verdadeiro mecanismo de acção da gabapentina seja desconhecido, demonstrou-se que os locais de ligação únicos para a [3H]-gabapentina estão concentrados no córtex, hipocampo, gânglios basais e cerebelo do cérebro do rato macho (Thurlow et al., "Comparison of the Autoradiographic Binding Distribution of [3H]-Gabapentin with Excitatory Amino Acid Receptor and Amino Acid Uptake Site Distributions in Rat Brain", Br. J. Pharmacol., 118:457-465 (1996)). Actualmente, sabe-se que estes locais de ligação estão localizados na subunidade α2δ de um VGCC (Gee et al., "The Novel
Anticonvulsant Drug, Gabapentin (Neurontin), Binds to the Alpha 2 Delta Subunit of a Calcium Channel", J. Biol. Chem., 271: 5768-5776 (1996)). A actividade dos canais de cálcio hipotalâmicos foi implicada como mediador na regulação de temperatura (Pillai et al., "Activation of Dihydropyridine Receptors Differentially Regulates Temperature 14
ΕΡ 1 202 725 /PT
Responses in Rat", Pharmacol. Biochem. Behav., 25:549-554 (1986)). Os VGCC do tipo N estão concentrados no córtex, gânglios basais, hipocampo e hipotálamo ventromedial (VMH) do cérebro de coelhos machos e fêmeas (Whorlow et ai., "Distribution of N-Type Ca2+ Channel Binding Sites in Rabbit Brain Following Central Administration of Omega-Conotoxin GVIA", Eur. J, Pharmacol., 315:11-18 (1996)). A inibição in vivo do VMH em ratos causa hipotermia (Shiraishi et ai., "Hypothermia Following Injection of 2-deoxy-D-glucose Into Selected Hypothalamic Sites", Am. J. Phvsiol., 239:R265-R269 (1980)). O VMH também abriga a maior projecção da substância P num centro hipotalâmico principal de arrefecimento, a região pré-óptica mediana (Yamano et ai., "A Substance P-Containing Pathway from the Hypothalamic Ventromedial Nucleus to the Medial Preoptic Area of the Rat: An Immunohistochemical Analysis", Neuroscience, 18:395-402 (1986)). Sem se estar limitado por teoria, acredita-se que o VMH pode representar o local de acção da gabapentina no tratamento de afrontamentos e na exacerbação dos episódios hipotérmicos do Paciente 7.
Lisboa,
Claims (17)
- ΕΡ 1 202 725 /PT 1/2 REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de um análogo do ácido γ-aminobutírico no fabrico de um medicamento para tratar afrontamentos num paciente.
- 2. Utilização de acordo com a reivindicação 1, onde o composto é gabapentina e é administrado numa quantidade de 300 a 900 mg por dia.
- 3. Utilização de acordo com a reivindicação 1, onde o paciente é uma paciente do sexo feminino.
- 4. Utilização de acordo com a reivindicação 3, onde a paciente do sexo feminino está em pós-menopausa.
- 5. Utilização de acordo com a reivindicação 4, onde a menopausa é induzida por drogas.
- 6. Utilização de acordo com a reivindicação 5, onde a droga é um composto antiestrogénio.
- 7. Utilização de acordo com a reivindicação 6, onde o composto antiestrogénio é tamoxifeno.
- 8. Utilização de acordo com a reivindicação 1, onde o paciente é um paciente do sexo masculino.
- 9. Utilização de acordo com a reivindicação 8, onde o paciente do sexo masculino sofre de afrontamentos induzidos por drogas.
- 10. Utilização de um análogo do ácido γ-aminobutírico no fabrico de um medicamento para tratar um sintoma de alteração hormonal numa paciente do sexo feminino.
- 11. Utilização de acordo com a reivindicação 10, onde o paciente é uma paciente do sexo feminino em pós-menopausa.
- 12. Utilização de acordo com a reivindicação 11, onde a menopausa é induzida por drogas, induzida cirurgicamente ou natural. ΕΡ 1 202 725 /PT 2/2
- 13. Utilização de um análogo do ácido γ-aminobutírico no fabrico de um medicamento para tratar febre num paciente.
- 14. utilização de acordo com as reivindicações 10 ou 13, onde o análogo do ácido γ-aminobutírico é gabapentina ou pregabalina.
- 15. Utilização de acordo com a reivindicação 14, onde o análogo do ácido γ-aminobutírico é gabapentina.
- 16. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 10 ou 13, onde o medicamento é para administração oral, parentérica, subcutânea, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, por instilação intranasal, por implantação, por instilação intracavitária ou intravesical, intra-ocular, intra-arterial, intralesional ou por aplicação a membranas mucosas.
- 17. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 10 e 13, onde o medicamento está presente numa composição farmacêutica que compreende o composto e um transportador farmaceuticamente aceitável. Lisboa,
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