PT1193265E - Imidazoles substituídos por heterociclo para o tratamento de inflamação - Google Patents

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PT1193265E
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trifluoromethyl
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Richard M Weier
Xiangdong Xu
Renee M Huff
Ish K Khanna
Paul W Collins
Yi Yu
Richard A Partis
Francis J Koszyk
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Searle Llc
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Description

ΡΕ1193265 1
DESCRIÇÃO
"IMIDAZOLES SUBSTITUÍDOS POR HETEROCICLO PARA O TRATAMENTO DE INFLAMAÇÃO"
Caso relacionado O presente caso é um pedido divisionário de PCT/US97/00300 o qual é uma "continuação-em-parte" do pedido internacional PCT/US95/09506, com data de pedido internacional de 27 de Ulho de 1995, o qual é uma "continuação-em-parte" do pedido de patente 08/464.154, com data de 5 de junho de 1995, o qual é uma "continuação-em-parte" do pedido de patente 08/282.395, com data de 28 de Julho de 1994.
Campo do Invento
Este invento está no campo de preparação de agentes farmacêuticos anti-inflamatórios e especificamente refere-se à preparação de compostos para o tratamento da inflamação e doenças associadas à inflamação, tais como artrite.
Antecedentes do Invento
As prostaglandinas têm um papel importante no 2 ΡΕ1193265 processo de inflamação e a inibição da produção de prostaglandina, especialmente produção de PGG2, PGH2 e PGE2, e tem sido um objectivo comum da descoberta de uma droga anti-inflamatória. Porém, drogas anti-inflamatórias não-esteroidais (NSAIDs) que são activas na redução da dor induzida por prostaglandina e inchaço associado ao processo de inflamação também são activas em afectar outros processos regulados pela prostaglandina não associados com o processo de inflamação. Deste modo, a utilização de altas doses de NSAIDs mais comuns podem produzir graves efeitos secundários, incluindo úlceras que põem a vida em risco, facto que limita o seu potencial terapêutico. Uma alternativa aos NSAIDs é a utilização de corticosteróides, os quais têm efeitos secundários ainda mais drásticos, especialmente quando é envolvida terapia a longo termo.
Os NSAIDs anteriores foram descobertos para evitar a produção de prostaglandinas pela inibição de enzimas na via ácido araquidónico humano/prostaglandina, incluindo a enzima ciclooxigenase (COX). A recente descoberta de uma enzima associada à inflamação (chamada "ciclooxigenase-2 (COX-2)" ou "prostaglandina G/H sintase II") fornece um objectivo viável de inibição o qual reduz mais eficazmente a inflamação e produz efeitos secundários menores e menos drásticos.
As referências seguintes que revelam actividade anti-inflamatória, mostram esforços contínuos para encontrar um agente anti-inflamatório seguro e eficaz. Os 3 ΡΕ1193265 novos imidazoles aqui revelados são agentes seguros e também eficazes indo ao encontro desses esforços. Os compostos do invento foram descobertos por terem utilidade in vivo como agentes anti-inflamatórios com efeitos secundários mínimos. Os imidazoles substituídos aqui revelados inibem selectivamente de preferência ciclo-oxigenase-2 em relação à ciclooxigenase-1.
Diaril oxazoles são descritos na patente WO, publicação 94/27980 como tendo actividade anti- inf lamatória . 4,5-diarilimidazoles substituídos foram descritos em W095/00501 e no pedido co-pendente U.S. 08/281.903. 2-Alquilimidazoles são descritos como tendo actividade angiotensina II. Por exemplo, ver Patente U.S. No. 5.185.351 e WO 91/00277. A patente U.S. No. 5.207.820 de Wriede et al. descreve ésteres 1-arilimidazole carboxílicos como protectores de herbicidas. Especificamente, é descrito [1-[2,6-dinitro-4-(metilsulfonil)fenil]-2-metil-lH-imidazole-3-il]carboxilato de etilo. O WO 93/14082, publicado em 22 de Julho, 1993, descreve derivados l-piridil-2-fenil-imidazole para o tratamento de doenças mediadas por interleucina-1. É descrito 1-(4-Piridil)-2-(4-fluorofenil)-4-metilimidazole. O WO 95/02591, publicado em 26 de janeiro, 1995, descreve 4 ΡΕ1193265 imidazoles tri-substituídos para o tratamento de doenças mediadas por citocina. A patente U.S. No. 3.487.087, de Sarett et al., descreve um método de nitração de imidazoles e especificamente l-metil-2-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-nitroimidazole. A patente U.S. No. 5.112.532, de Ninomiya et al., descreve imidazoles como um material óptico não-linear orgânico. Especificamente, é descrito 4-(4-hidroxifenil)-2-[2-formil-4-(metilsulfonil)fenil]imidazole.
As patentes U.S. Nos. 3.682.949 e 3.719.759, de Sarett et al., descrevem 2-aril-nitroimidazoles como agentes para o tratamento de parasitas e bactérias. Especialmente, é descrito 1-(2-hidroxietil)-2-(4-sulfonamidofenil)-5-nitroimidazole. A patente U.S. No. 4.822.805, de Takasugi et al., descreve piridilimidazoles como agentes anti-nflamatórios. Especificamente, é descrito 2-[2-metoxi-4-(metilsulfonil)-fenil]-4-metil-5-(3-piridil)imidazole.
Os compostos imidazolilo do invento foram descobertos por mostrarem utilidade in vivo como agentes anti-inflamatórios com efeitos secundários mínimos. ΡΕ1193265 5
DESCRIÇÃO DO INVENTO O presente invento diz respeito a um processo para a preparação de compostos da fórmula .P3
e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, compreendendo o referido processo a) Protecção do grupo sulfonamida de 4-nitrobenzenos-sulfonamida com acetonilacetona e ácido toluenossulfónico para fomar uma sulfonil-pirrol de fórmula
b) redução do grupo nitro para formar um composto de fórmula
6 ΡΕ1193265 c) tratamento da amina com nitrilo na presença de uma base para formar uma amidina de fórmula m
d) tratamento da amidina com um composto de fórmula r*
na presença de uma base para formar um derivado imidazole da fórmula
e) desidratação do derivado imidazole para formar um composto da fórmula 7 ΡΕ1193265
f) desprotecção do sulfonil-pirrol para formar um composto da fórmula
em que R2 é seleccionado de imidazolilo, tienilo, tiadiazolilo pirrolilo, oxazolilo, isooxalzolilo, triazolilo, pirimidi-nilo, isoquinolilo, quinolilo, indolilo, benzimidazolilo, pirazolilo e piridilo, em que R2 é opcionalmente substituído numa posição de substituição com um ou mais dos radicais independentemente seleccionados de metiltio, metilo, etilo, isopropilo, terc-butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, fluorometilo, difluoro-metilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, heptafluoropropilo, difluoroclorometilo, diclorofluorometilo, difluoroetilo, dofluoropropilo, dicloroetilo, dicloropropilo, metoxi, metilenodioxi, etoxi, propoxi, n-butoxi, hidroximetilo, 8 ΡΕ1193265 hidroxoetilo, metoximetilo, etoxietilo, e trifluorometoxi. R3 é um radical seleccionado de a partir de hidrogénio, metilo, etilo, isopropilo, terc-butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, ciano, fluorometilo, difluorometilo, trifluoro-metilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, heptafluoropropilo, difluoroclorometilo, diclorofluorometilo, difluoroetilo, difluoropropilo, dicloroetilo, dicloropropilo e 2-metilfeniltiometilo; R4 é um radical seleccionado a partir de hidrogénio, Ci-Cê alquilo, e halogénio; e X' é cloro ou bromo.
Os compostos obtidos por este processo de acordo com o presente invento, são compostos imidazolilo
Compostos obtidos pelo presente invento são úteis, mas a isso não limitados, para o tratamento de inflamação num sujeito, e para o tratamento de outras perturbações associadas à inflamação, tais como, como um analgésico no tratamento de dor ou enxaquecas, ou como um anti-pirético para o tratamento de febre. Por exemplo, compostos do invento são úteis no tratmento da artrite, incluindo mas não isso limitado, artrite reumatóide, espondiloartopatias, artrite gotosa, osteoartrite, lupus eritematoso sistémico e artrite juvenil. Tais compostos do invento serão úteis no tratamento da asma, bronquite, espasmos menstruais, tendinite, bursite, e doenças relacionadas com a pele tais como psoriase, eczema, 9 ΡΕ1193265 queimaduras e dermatite. Compostos do invento também são úteis para tratar doenças gastro-intestinais tais como doença inflamatória de intestino, doença de Crohn, gastrite, síndroma de intestino inflamado e colite ulcerativa, e para a prevenção ou tratamento de cancro, tal como cancro colorectal. Compostos obtidos pelo processo do invento são úteis no tratamento de inflamação em tais doenças como doenças vasculares, cefaleia hemicrânia, periartrite nodosa, tiroidite, anemia aplástica, doença de Hodgkin, esclerodoma, febre reumática, diabetes tipo I, doença de junção neuromuscular incluindo miastenia grave, doença de substância branca incluindo esclerose múltipla, sarcoidose, síndroma nefrótico, síndroma de Behcet, polimiosite, gengivite, hipersensibilidade, inchaço que ocorre depois de um traumatismo, isquemia do miocárdio, e semelhantes. Os compostos também serão úteis no tratamento de doenças oftálmicas tais como retinite, retinopatias, uveítes, conjuntivites, e lesão aguda no tecido ocular. Os compostos também serão úteis no tratamento de inflamação pulmonar, tal como a que está associada a infecções virais e fibrose cística. Os compostos também serão úteis no tratamento de certas perturbações do sistema nervoso central tal como demências corticais incluindo doença de Alzheimer. Os compostos do invento são úteis como agentes anti-inflamatórios, tais como para o tratamento de artrite, com o benefício adicional de ter significativamente menos efeitos secundários prejudiciais. Estes compostos também serão úteis no tratamento de rinite alérgica, síndroma de angustia respiratória, síndroma de choque de endotoxina, - 10 - ΡΕ1193265 arterosclerose e dano do sistema nervoso central resultante de acidente vascular cerebral, isquemia e trauma.
Além de ser útil para tratamento humano, estes compostos também são úteis para tratamento veterinário de mamíferos, incluindo animais de companhia e animais de quinta, tais como, mas não por eles limitados, cavalos, cães, gatos, vacas, ovelhas e porcos.
Os compostos obtidos de acordo com o presente invento também podem ser úteis em co-terapias, parcialmente ou completamente, em vez de outros anti-inflamatórios convencionais, tais como em conjunto com esteróides, NSAlDs, inibidores 5-lipooxigenase e inibidores hidrolase LTA4.
Inibidores LTB4 adequados incluem, entre outros, ebselen, Bayer Bay-x-1005, composto CGS-25019C Ciba Geigy, composto ETH-615 Leo Denmark, compostos LY-293111 Lilly, composto ONO-4057 Ono, composto TMK-688 Terumo, compostos LY-213024 Lilly, 264086 e 292728, composto ONO-LB457 ONO, composto SC-53228 Searle, calcitrol, compostos LY-210073, LY223982, LY233469, e LY255283 Lilly, composto ONO-LB-448 ONO, compostos SC-41930, SC-50605 e SC-51146 Searle, e composto SKF-104493 SK&F. De preferência, os inibidores LTB4 são seleccionados a partir de ebselen, Bayer Bay-x-1005, composto CGS-25019C Ciba Geigy, composto eth-615 Leo Denmark, composto LY-293111 Lilly, composto ONO-4057 ONO, e composto TMK-688 Terumo. 11 ΡΕ1193265
Inibidores 5-LO adequados incluem, entre outros, masoprocol, tenidap, zileuton, pranlukast, tepoxalin, rilopirox, hidrocloreto flezelastina, fosfato enazadrem, e bunaprolast. 0 presente invento inlui de preferência processos de fazer compostos que inibem selectivamente ciclo-oxigenase-2 em relação à ciclooxigenase-1. De preferência, os compostos têm um IC5o de ciclooxigenase-2 igual a ou menor do que cerca de 0,2 μΜ, e também têm taxa de selectividade de inibição ciclooxigenase-2 em relação à inibição de ciclooxigenase-1 de pelo menos 50, e mais preferencialmente de pelo menos 100. Ainda mais preferencialmente, os compostos têm um IC50 de ciclooxigenase-1 maior do que Ι,Ομ M, e mais preferencialmente maior do que ΙΟμΜ. Tal selectividade preferida pode indicar uma capacidade de reduzir a incidência de efeitos secundários induzidos por NSAID comum.
Uma classe preferida de compostos consiste em compostos em que R4 é hidrogénio.
Uma família de compostos de interesse que são obtidos de acordo com o presente invento consiste em compostos e seus sais farmaceuticamente aceitáveis como se segue: 4-[2-(6-metilpirindin-2-il)-4-trifluorometil-lH-imidazol-1-il]benzenossulfonamida; 12 ΡΕ1193265 4- [2-(2-metiltiazol-4-il)-4-trifluorometil-lH-imidazol-1-il]benzenossulfonamida; 4-[2-(4-metilpirindin-3-il)-4-trifluorometil-lH-imidazol-1-il]benzenossulfonamida; 4-[2-(3-metilpirindin-2-il)-4-trifluorometil-lH-imidazol-1-il]benzenossulfonamida; 4-[2-(2-tienil)-4-trifluorometil-lH-imidazole-1-il]benzenossulfonamida; 4-[4-ciano-2-(5-metilpiridin-3-il)-lH-imidazole-1-il]benzenossulfonamida; 4-[2-(2-quinolinil)-4-trifluorometil-lH-imidazole-1-il]benzenossulfonamida; 4-[2-(3-metoxipiridin-5-il)-4-(trifluorometil-lH-imidazole-1—i1]benzenossulfonamida; 4-[2-(4-metilpiridin-2-il)-4-(trifluorometil)-lH-imidazol-1—i1]benzenossulfonamida; 4-[2-(5-metilpiridn-3-l)-4-(trifluorometil)-lH-imidazole-1-il]benzenossulfonamida; 4-[2-(2-metilpiridin-3-il)-4-(trifluorometil)-lH-imidazole-1—i1]benzenossulfonamida; 4-[2-(5-metilpiridin-2-il)-4-(trifluorometil)-lH-imidazole-1—11]benzenossulfonamida; 4-[2-(4-(metilpiridin-2-il)-4-(trifluorometil)-1H-imidazole-l-il]benzenossulfonamida; 4-[2-(6-metoxipiridin-2-il)-4-(trifluorometil)-lH-imidazol-1—i1]benzenossulfonamida; 4-[2-(5-metoxipiridin-2-il)-4-(trifluorometil-lH-imidazole-1—11]benzenossulfonamida; - 13 - ΡΕ1193265 4-[2-(4-metoxipiridin-2-il)-4-(trifluorometil)-lH-imidazol-1—i1]benzenossulfonamida; 4-[2-(5-metoxipiridin-3-il)-4-(trifluorometil)-1H-imidazole-l-il]benzenossulfonamida; 4-[4-metil-2-(3-piridinil)-lH-imidazole-1-il]benzenossulfonamida; 4-[2-(piridin-3-il)-4-(trifluorometil)-lH-imidazole-1-il]benzenossulfonamida; 4-[2-[6-(metiltil)piridin-3-il]-4-trifluorometil]-1H-imidazol-l-il]benzenossulfonamida; 4[4-(difluorometil)-2-(3-piridinil)-lH-imidazol-1-il]benzenossulfonamida; 4-[2-(6-metilpiridin-3-il)-4-(trifluorometil)-lH-imidazol-1—i1]benzenossulfonamida; e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Uma família de compostos específicos de particular interesse que são obtidos de acordo com o presente invento consiste em compostos e seus sais farmaceuticamente aceitáveis como se segue: 4-[2-(piridin-3-il)-4-[[(metilfenil)tio]metil]-lH-imidazol-1-il]benzenossulfonamida; 4-[2-(6-metilpiridin-2-il)-4-trifluorometil-lH-imidazol-1-il] benzenossulfonamida; 4-[2-(4-metilpiridin-3-il)-4-trifluorometil-lH-imidazole-1-il]benzenossulfonamida; 4-[2-(3-metilpiridin-2-il)-4-trifluorometil-lH-imidazole-1- - 14 - ΡΕ1193265 il]benzenossulfonamida; 4-[2-(2-tienil)-4-trifluorometil-lH-imidazol-1-il]benzenossulfonamida; 4-[4-difluorometil-2-(piridin-3-il)-lH-imidazole-1-il]benzenossulfonamida; 4-[4-ciano-2-(piridin-3-il)-lH-imidazol-1-il]benzenossulfonamida; 4-[4-ciano-2-(5-metilpiridin-3-il)-lH-imidazol-1-il]benzenossulfonamida; 4-[2-(2-quinolinil)-4-trifluorometil)-lH-imidazol-1-il]benzenossulfonamida; 4-[2-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-4-trifluorometil-lH-imidazole-l-il]benzenossulfonamida; 4-[2-(l-metil-lH-imidazol-4-il)-4-trifluorometil-lH-imidazole-l-il]benzenossulfonamida; 4-[2-(l-metil-lH-imidazol-5-il)-4-trifluorometil-lH-imidazole-l-il]benzenossulfonamida; 4-[2-(l-metil-lH-imidazol-2-il)-4-trifluorometil-lH-imidazol-l-il]benzenossulfonamida; 4-[2-(4-metiltiazol-2-il)-4-trifluorometil-lH-imidazol-1-il]benzenossulfonamida; 4-[2-(2-metiltiazol-5-il)-4-trifluorometil-lH-imidazole-1 il]benzenossulfonamida; 4-[2-(5-metilisoxazol-3-il)-4-trifluorometil-lH-imidazole 1—il]benzenossulfonamida; 4-[2-(5-pirimidinil)-4-trifluorometil-lH-imidazole-1-il]benzenossulfonamida; 4-[2-(pirazim-2-il)-4-(trifluorometil)-lH-imidazole-1-il]benzenossulfonamida; 15 ΡΕ1193265 4-[2-(quinol-3-il)-4-(trifluorometil)-lH-imidazole-1- il]benzenossulfonamida; e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Compostos obtidos de acordo com o presente invento, especialmente em que R2 é piridilo, podem formar N-óxidos, os quais podem ser formas activas ou prodrogas que seriam convertidas em compostos obtidos de acordo com o presente invento.
Compostos obtidos de acordo com o presente invento serão também capazes de inibir citocinas, tais como TNF, IL-1, IL-6, e IL-8. Como tal, os compostos podem ser utilizados na preparação de um medicamento ou num método para o tratamento profilático ou terapêutico de doenças mediadas por citocinas, tais como TNF, IL-1, IL-6, e IL-8. 0 termo "hidrogénio" denota um átomo de hidrogénio (H) único. Este radical hidrogénio pode estar ligado, por exemplo, a um átomo de oxigénio para formar um radical hidroxilo, ou dois radicais hidrogénio podem estar ligados a um átomo de carbono para formar um radical metileno (-CH2-). Onde for utilizado, ou sozinho ou dentro de outros termos tais como "haloalquilo", "alquilsulfonilo", "alcoxialquilo" e "hidroxialquilo", o termo "alquilo" abrange radicais lineares ou ramificados tendo um até vinte átomos de carbono ou, de preferência, um até doze átomos de carbono. Radicais alquilo mais preferidos são radicais "alquilo inferior" tendo um até dez ΡΕ1193265 - 16 - átomos de carbono. Radicais alquilo inferior mais preferidos tendo um até seis átomos de carbono. Exemplos de tais radicais incluem metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, iso-amilo, hexilo ou semelhantes. O termo "halo" significa halogénios tais como flúor, cloro, bromo ou iodo. 0 termo "haloalquilo" abrange radicais em que qualquer um ou mais dos átomos de carbono do alquilo é substituído por halo como definido anteriormente. Especificamente abrangidos são radicais monoalquilo, dihaloalquilo e polihaloalquilo. Um radical monohaloalquilo, por um exemplo, pode ter quer um átomo de iodo, bromo, cloro ou flúor dentro do radical. Radicais dihalo e polihaloalquilo podem ter dois ou mais dos mesmos átomos halo ou uma combinação de diferentes radicais halo. "Haloalquilo inferior" abrange radicais que têm um até seis átomos de carbono. Exemplos de radicais haloalquilo incluem fluorometilo, difluorometilo, tri-fluorometilo, clorometlo, diclorometilo, triclorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, heptafluoeopropilo, difluoroclorometilo, diclorofluorometilo, difluoroetilo, difluoropropilo, dicloroetilo e dicloropropilo. 0 termo "hidroxialquilo" abrange radicais lineares ou ramificados que têm um até dez átomos de carbono qualquer um dos quais pode ser substituído por um ou mais radicais hidroxilo. Radicais hidroxialquilo mais preferidos são radicais "hidroxialquilo inferior" que têm um até seis átomos de carbono e um ou mais radicais hidroxilo. Exemplos de tais radicais incluem hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxi-propilo, hidroxibutilo e hidroxietilo. Os termos "alcoxi" e 17 ΡΕ1193265 "alcoxialquilo" abrangem radicais contendo oxi lineares ou ramificados tendo cada um porções alquilo de um até dez átomos de carbono. Radicais alcoxi mais preferidos são radicais "alcoxi inferior" tendo um até seis átomos de carbono. Exemplos de tais radicais incluem metoxi, etoxi, propoxi, butoxi e terc-butoxi. 0 termo "alcoxialquilo" abrange radicais alquilo tendo um ou mais radicais alcoxi ligados ao radical alquilo, isto é, para formar radicais monoalcoxialquilo e dialcoxialquilo. Radicais alcoxialquilo mais preferidos são radicais "alcoxialquilo inferior" tendo um até seis átomos de carbono e um ou dois radicais alcoxi. Exemplos de tais radicais incluem metoximetilo, metoxietilo, etoxietilo, metoxibutilo e metoxipropilo. Os radicais "alcoxi" ou "alcoxialquilo" podem ser adicionalmente substituídos por um ou mais átomos halo, tais como flúor, cloro ou bromo, para fornecer radicais "haloalcoxi" ou "haloalcoxialquilo". Radicais haloalcoxi mais preferidos são radicais "haloalcoxi inferior" tendo um até seis átomos de carbono e um ou mais radicais halo. Exemplos de tais radicais incluem fluorometoxi, clorometoxi, trifluoro-metoxi, trifluoroetoxi, fluoroetoxi e fluoropropoxi. 0 termo "cianoalquilo" abrange radicais que têm um radical ciano ou nitrilo (-CN) ligado a um radical alquilo como descrito anteriormente. Radicais cianoalquilo mais preferidos são radicais "cianoalquilo inferior" tendo um até seis átomos de carbono. Exemplos de tais radicais cianoalquilo inferior incluem cianometilo, cianopropilo, cianoetilo e cianobutilo. 0 termo "cicloalquilo" abrange radicais carbocíclicos saturados tendo três até doze átomos - 18 - ΡΕ1193265 de carbono. Radicais cicloalquilo mais preferidos são radicais "cicloalquilo inferior" tendo três até oito átomos de carbono. Exemplos de tais radicais incluem ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo e ciclohexilo. 0 termo "cicloalquenilo" abrange radicais cíclicos insaturados tendo três até dez átomos de carbono. Radicais cicloalquenilo mias preferidos são radicais "cicloalquenilo inferior" tendo cinco até oito átomos de carbono. Exemplos de tais radicais incluem ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo e cicloheptenilo. 0 termo "arilo", simples ou em combinação, significa um sistema aromático carbocíclico contendo um, dois ou três anéis em que tais anéis podem estar ligados em conjunto numa maneira pendente ou podem estar fundidos. 0 termo "arilo" abrange radicais aromáticos tais como fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indano e bifenilo. Tais radicais arilo podem ser substituídos numa posição substituível por um ou mais substituintes seleccionados a partir de halo, alquiltio, alquilsulfinil, alquilo, ciano, haloalquilo, hidroxilo, alcoxi, hidroxialquilo e haloalcoxi. Os termos "heterocíclico" e "heterociclo" abrangem radicais saturados, parcialmente saturados e insaturados em forma de anel contendo um heteroátomo, em que os heteroátomos podem ser seleccionados a partir de azoto, enxofre e oxigénio. Exemplos de radicais heterociclo saturados incluem grupo heterocíclico saturado de 3 a 6 membros contendo 1 a 4 átomos de azoto [por exemplo pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidino, piperazinilo, etc.]; grupo heteromonocíclico saturado de 3 a 6 membros contendo 1 a 2 átomos de oxigénio e 1 a 3 ΡΕ1193265 - 19 - átomos de azoto [por exemplo, morfolinilo, etc.]; e grupo heteromonocíclico saturado de 3 a 6 membros contendo 1 a 2 átomos de enxofre e 1 a 3 átomos de azoto [por exemplo, tiazolidinil, etc.]. Exemplos de radicais heterocíclico parcialmente saturados incluem dihidrotiofeno, dihidropirano, dihidrofurano e dihidrotiazole. 0 termo "heteroarilo" abrange radicais heterocíclico insaturados. Exemplos de radicais "heteroarilo" incluem grupo heteromonocíclico de 3 a 6 membros contendo 1 a 4 átomos de azoto, por exemplo, pirrolilo, pirrolinilo, imidazolilo, pirazolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, tiazolilo [por exemplo, 4H-1,2,4-triazlilo, 1H-1,2,3-triazolilo, 2H-1,2,3-triazolilo, etc.] tetrazolilo [por exemplo lH-tetrazolilo, 2H-tetrazolilo, etc.], etc.; grupo heterocíclico condensado insaturado contendo 1 a 5 átomos de azoto, por exemplo, indolilo, isoindolilo, indolizinilo, benzimidazolilo, quinolilo (quinolinilo), isoquinolilo (isoquinolinilo), indazolilo, benzotriazolilo, tetrazolopiridazinilo [por exemplo, tetrazolo[1,5-b]piridazinilo; grupo heteromonocíclico insaturado de 3 a 6 membros contendo um átomo de oxigénio, por exemplo, piranilo, 2-furilo, 3-furilo, etc.; grupo heteromonocíclico insaturado de 3 a 6 membros contendo um átomo de enxofre, por exemplo, 2-tienilo, 3-tienilo; grupo heteromonocíclico insaturado de 3 a 6 membros contendo 1 a 2 átomos de oxigénio e 1 a 3 átomos de azoto, por exemplo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo [por exemplo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, etc.] etc.; grupo heterocíclico condensado insaturado contendo 1 - 20 - ΡΕ1193265 a 2 átomos de oxigénio e 1 a 3 átomos de azoto [por exemplo benzoxazolilo, benzoxadiazolilo; grupo heteromonocíclico insaturado de 3 a 6 membros contendo 1 a 2 átomos de enxofre e 1 a 3 átomos de azoto, por exemplo, tiazolilo, tiadiazolilo [por exemplo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo ou 1,2,5-tiadiazolilo,etc. ] etc.; grupo heterociclico condensado insaturado contendo 1 a 2 átomos de enxofre e 1 a 3 átomos de azoto [por exemplo, benzotiazolilo ou benzotiadiazolilo, etc.] e semelhantes. O termo também abrange radicais em que radicais heterociclico são fundidos com radicais arilo. Exemplos de tais radicais biciclicos fundidos incluem benzofurano ou benzotiofeno. O referido heterociclo pode ser substituído numa posição substituível por um ou mais substituintes seleccionados a partir de halo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilo, ciano, haloalquilo, hidroxilo, alcoxi, hidroxialquilo e haloalquilo. Radicais heteroarilo mais preferidos incluem radicais heteroarilo de cinco a seis membros. O termo "heterocicloalquilo" abrange radicais alquilo substituídos por heterocíclicos. Radicais heterocicloalquilo mais preferidos são radicais "heterocicloalquilo inferior" tendo um até seis átomos de carbono e um radical heterociclico. Exemplos incluem tais radicais como pirrolidinilmetilo. O termo "heteroarilalquilo" abrange radicais alquilo substituído por heteroarilo. Radicais heteroaralquilo mais preferidos são radicais "heteroaralquilo inferior" tendo um a seis átomos de carbno e um radical heteroarilo. Exemplos incluem tais radicais heteroarilalquilo tais como piridilmetilo e tienilmetilo. O termo "alquiltio" abrange ΡΕ1193265 - 21 - radicais contendo um radical alquilo linear ou ramificado, de um até cerca de dez átomos de carbono ligados a um átomo de enxofre bivalente. Radicais alquiltio mais preferidos são radicais "alquiltio inferior" tendo radicais alquilo de um até seis átomos de carbono. Exemplos de tais radicais alquiltio inferior são metiltio, etiltio, propiltio, butiltio e hexiltio. 0 termo "alquiltioalquilo" abrange radicais alquiltio ligados a um radical alquilo. Radicais alquiltioalquilo mais preferidos são radicais "alquiltioalquilo inferior" tendo radicais alquilo de um até seis átomos de carbono e um radical alquiltio como descrito anteriormente. Exemplos de tais radicais incluem metiltiometilo. 0 termo "ariltio" abrange radicais contendo um radical arilo, ligado a um átomo de enxofre bivalente, tal como um radical feniltio. 0 termo "ariltioalquilo" abrange radicais ariltio ligados a um radical alquilo. Radicais ariltioalquilo preferidos são radicais "ariltioalquilo inferior" tendo radicais alquilo de um até seis átomos de carbono e um radical ariltio como descrito anteriormente. Exemplos de tais radicais incluem feniltiometilo, onde o radical fenilo pode ser substituído como descrito anteriormente. 0 termo "alquilsulfinilo" abrange radicais contendo um radical alquilo linear ou ramificado, de um até dez átomos de carbono, ligados a um radical -S(=0)- bivalente. Radicais alquilsulfinilo mais preferidos são radicais "alquilsulfinilo inferior" tendo um até seis átomos de carbono. Exemplos de tais radicais alquilsulfinilo inferior incluem metilsulfinilo, etilsulfinilo, butilsulfinilo e hexilsulfinilo. 0 termo - 22 - ΡΕ1193265 "sulfonilo", quer utilizado singularmente ou ligado a outros termos tais como alquilsulfonilo, denota respectivamente radicais -SO2- bivalentes. "Alquilsulfonilo" abrange radicais alquilo ligados a um radical sulfonilo, em que alquilo é definido como anteriormente. Radicais alquilsulfonilo mais preferidos são radicais "alquilsulfonilo inferior" tendo um até seis átomos de carbono. Exemplos de tais radicais alquilsulfonilo inferior incluem metilsulfonilo, etilsulfonilo e propilsulfonilo. Os radicais "alquilsulfonilo" podem ser substituídos por um ou mais átomos halo, tais como flúor, cloro ou bromo, para produzir radicais "haloalquil-sulfonilo". Radicais haloalquilsulfonilo mais preferidos são radicais "haloalquilsulfonilo inferior" tendo um ou mais átomos halo ligados a radicais alquilsulfonilo inferior como descritos anteriormente. Exemplos de tais radicais haloalquilsulfonilo inferior incluem fluoro-metilsulfonilo, trifluorometilsulfonilo e clorometil-sulfonilo. 0 termo "arilsulfonilo" abrange radicais arilo como definido anteriormente, ligados a um radical sulfonilo. Exemplos de tais radicais incluem fenilsulfonilo. Os termos "sulfamilo", "aminossulfonilo" e "sulfonamidilo" denotam NH202S-. 0 termo "acilo" denota um radical produzido pelo residuo depois da remoção do hidroxilo a partir de um ácido orgânico. Exemplos de tais radicais acilo incluem radicais formilo, alcanoilo e aroilo. Os radicais alcanoilo podem ser substituídos ou insubstituídos, tais como formilo, acetilo, propanoilo, butanoilo, isobutanoilo, valerilo, isovalerilo, pivaloilo, - 23 - ΡΕ1193265 hexanoilo ou semelhantes. Os termos "carboxi" ou "carboxilo", quer utilizado singularmente quer dentro de outros termos, tais como "carboxilalquilo", denota -C02H. 0 termo "carboxilo", quer utilizado singularmente quer dentro de outros termos, tais como "alcoxicarbonilo", denota -(C=0)-. 0 termo "alcoxicarbonilo" significa um radical contendo um radical alcoxi, como definido anteriormente, ligado por meio de um átomo de oxigénio a um radical carboxilo. De preferência "alcoxicarbonilo inferior" abrange radicais alcoxi tendo um a seis átomos de carbono. Exemplos de tais radicais éster "alcoxicarbonilo inferior" incluem metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, butoxicarbonilo e hexiloxicarbonilo substituídos ou insubstituídos. O termo "aralquilo" abrange radicais alquilo substituído por arilo. Radicais aralquilo preferidos são radicais "aralquilo inferior" tendo radicais arilo ligados a radicais alquilo tendo um até seis átomos de carbono. Exemplos de tais radicais fenilalquilo incluem benzilo, difenilmetilo, trifenilmetilo, feniletilo e difeniletilo. 0 arilo nos referidos radicais aralquilo pode ser substituído numa posição substituível por um ou mais substituintes seleccionados a partir de halo, alquiltio, alquilsulfnilo, alquilo, ciano, haloalquilo, hidroxilo, alcoxi, hidroxialquilo e haloalcoxi. Os termos benzilo e fenilmetilo são intermutáveis. Os termos "alquilcarbonilo", "arilcarbonilo"e "aralquilcarbonilo" incluem radicais tendo radicais alquilo, arilo e aralquilo, respectivamente, como definido anteriormente, ligados a um radical carbonilo. Radicais alquilcarbonilo mais preferidos são radicais - 24 - ΡΕ1193265 "alquilcarbonilo inferior" tendo um até seis átomos de carbono. Exemplos de tais radicais incluem metilcarbonilo e etilcarbonilo. Radicais aralquilcarbonilo mais preferidos são radicais "aralquilcarbonilo inferior" tendo radicais arilo ligados a radicais alquilo tendo um até seis átomos de carbono. Exemplos de tais radicais aralquilcarbonilo incluem benzilcarbonilo. Um exemplo de um radical arilcarbonilo é fenilcarbonilo. 0 termo "alcoxicarbonilalquilo" abrange radicais tendo "alcoxicarbonilo", como definido anteriormente ligado a um radical alquilo. Radicais alcoxicarbonilalquilo mais preferidos são "alcoxicarbonilalquilo" tendo radicais alcoxicarbonilo inferiores como definido anteriormente ligados a um até seis átomos de carbono. Exemplos de tais radicais alcoxicarbonilalquilo inferiores incluem metoxicarbonilmetilo. 0 termo "haloalquilcarbonilo" abrange radicais tendo um radical haloalquilo como descrito anteriormente ligado a um radical carbonilo. Radicais mais preferidos são radicais "haloalquilcarbonilo inferior" onde radicais haloalquilo inferior, como descrito anteriormente estão ligados a um radical carbonilo. 0 termo "carboxialquilo" abrange radicais tendo um radical carboxi como definido anteriormente, ligado a um radical alquilo. Radicais carboxialquilo mais preferidos são radicais "carboxialquilo inferior" tendo um ou mais radicais carboxi ligados a um radical alquilo tendo um até seis átomos de carbono. 0 termo "heteroaralquilo" abrange radicais alquilo substituídos por heteroarilo. Radicais heteroaralquilo mais preferidos são radicais "heteroaralquilo inferior" tendo - 25 - ΡΕ1193265 radicais heteroarilo de cinco até seis membros ligados a um até seis átomos de carbono. Exemplos de tais radicais incluem piridilmetilo, quinolinilmetilo, tienilmetilo, furiletilo e quinoliletilo. 0 heteroarilo no referido heteroaralquilo pode ser adicionalmente substituído por halo, alquilo, alcoxi, haloalquilo, e haloalcoxi. 0 termo "ariloxi" abrange radicais arilo, como definido anteriormente, ligado a um átomo de oxigénio. Exemplos de tais radicais incluem fenoxi. 0 termo "heteroariloxi" abrange radicais heteroarilo como definido anteriormente ligados a um radical oxigénio. Radicais heteroariloxi mais preferidos são radicais "heteroariloxi inferior" tendo radicais heteroarilo de cinco a seis membros. 0 termo "aralcoxi" abrange radicais aralquilo contendo oxi ligados através do átomo de oxigénio a outros radicais. 0 termo "aralcoxialquilo" abrange radicais alquilo tendo um ou mais radicais aralcoxi ligados ao radical alquilo, isto é, para formar radicais monoaralquiloxialquilo e diaralquiloxi-alquilo. Os radicais "aralcoxi" ou "aralcoxialquilo" podem ser adicionalmente substituídos na porção de anel arilo do radical. Radicais aralcoxialquilo mais preferidos são "aralcoxialquilo inferior" tendo um alcoxi ligado a um até seis átomos de carbono. Exemplos de radicais aralcoxi inferior incluem benziloximetilo. 0 termo "cicloalquiltio" abrange radicais contendo um radical cicloalquilo, de três até cerca de dez átomos de carbono ligados a um átomo de enxofre bivalente. Radicais cicloalquiltio mais preferidos são radicais "cicloalquiltio inferior" tendo radicais cicloalquilo de quatro até seis átomos de carbono. Exemplos - 26 - ΡΕ1193265 de tais radicais cicloalquiltio são ciclobutiltio, ciclopentiltio e ciclohexiltio. O termo "cicloalquil-tioalquilo" abrange radicais contendo um radical cicloalquiltio, como descrito anteriormente, ligado a um radical alquilo. Radicais cicloalquiltioalquilo mais preferidos são radicais "cicloalquiltioalquilo" tendo radicais cicloalquilo de quatro até seis átomos de carbono e radicais alquilo de um até seis carbonos. 0 termo "cicloalquilsulfonilo" abrange radicais contendo um radical cicloalquilo de três até cerca de dez átomos de carbono ligados a um radical sulfonilo bivalente. Radicais cicloalquilsulfonilo mais preferidos são radicais "cicloalquilsulfonilo inferior" tendo radicais cicloalquilo de quatro até seis átomos de carbono. Exemplos de tais radicais cicloalquilsulfonilo inferior são ciclobutil-sulfonilo, ciclopentilsulfonilo e ciclohexilsulfonilo. 0 termo "cicloalquilsulfonilalquilo" abrange radicais contendo um radical cicloalquilsulfonilo, como descrito anteriormente, ligado a um radical alquilo. Radicais cicloalquilsulfonilo mais preferidos são radicais "cicloalquilsulfonilalaquilo inferior" tendo radicais cicloalquilo de quatro a seis átomos de carbono e radicais alquilo de um até seis carbonos. 0 termo "cicloalquiloxi" abrange radicais contendo um radical cicloalquilo, de três até dez átomos de carbono ligados a um átomo de oxigénio bivalente. Radicais cicloalquiloxi mais preferidos são radicais "cicloalquiloxi inferior" tendo radicais cicloalquilo de quatro a seis átomos de carbono. Exemplos de tais radicais cicloalquiloxi inferior são ciclobutiloxi, - 27 - ΡΕ1193265 ciclopentiloxi e ciclohexiloxi. O termo "cicloalquiloxi-alquilo" abrange radicais contendo um radical cicloalquiloxi, como descrito anteriormente, ligados a um radical alquilo. Radicais cicloalquiloxialquilo mais preferidos são radicais "cicloalquiloxialquilo inferior" tendo radicais cicloalquilo de quatro a seis átomos de carbono e radicais alquilo de um até seis átomos de carbono. 0 termo "heteroariltio" abrange radicais tendo radicais heteroarilo ligados a um radical de enxofre. Radicais heteroariltio mais preferidos são radicais "heteroariltio inferior" tendo radicais heteroarilo de cinco a seis membros. Exemplos de tais radicais incluem 2-furiltio, 2-tieniltio, 3-tieniltio, 4-piridiltio e 3-piridiltio. 0 termo "heteroarilalquiltio" denotam radicais tendo um radical heteroarilo ligado a um radical alquiltio. Radicais heteroarilalquiltio mais preferidos são radicais "heteroarilalquiltio inferior" tendo radicais heteroarilo ligados a radicais alquiltio inferior como descrito anteriormente. Exemplos de tais radicais incluem furilmetiltio e quinolilmetiltio. 0 termo "heteroaril-alquiltioalquilo" denota radicais tendo um radical heteroarilo ligado a um radical alquiltio adicionalmente ligado através do átomo de enxofre a um radical alquilo. Heteroarilalquiltioalquilo mais preferidos são radicais "heteroarilalquiltioalquilo inferior" tendo radicais heteroarilalquilo inferior como descrito anteriormente. Exemplos de tais radicais incluem furilmetiltiometilo e quinolilmetiltiometilo. 0 termo "heteroariltioalquilo" denota radicais tendo um radical heteroarilo ligado a um - 28 - ΡΕ1193265 átomo de enxofre adicionalmente ligado através do átomo de enxofre a um radical alquilo. Radicais heteroariltioalquilo são "heteroariltioalquilo inferior" tendo radicais heteroariltio inferior como descrito anteriormente. Exemplos de tais radicais incluem tieniltiometilo e piridiltiohexilo. 0 termo "aralquiltio" abrange radicais tendo radicais aralquilo ligados a um átomo de enxofre em ponte. Radicais aralquiltio mais preferidos são radicais "aralquiltio inferior" tendo os radicais arilo ligados a um até seis átomos de carbono. Exemplos de tais radicais incluem benziltio e feniletiltio. 0 termo "aralquiltioalquilo" abrange radicais tendo radicais aralquilo ligados a radicais alquilo através de um átomo de enxofre em ponte. Radicais aralquiltioalquilo mais preferidos são radicais "aralquiltioalquilo inferior" tendo radicais aralquiltio ligados a um até seis átomos de carbono. Exemplos de tais radicais incluem benziltiometilo e feniletiltiometilo. 0 termo "heteroariloxialquilo" denota radicais tendo um radical heteroarilo ligado um átomo de oxigénio adicionalmente ligado através de átomo de oxigénio a um radical alquilo. Radicais heteroariloxialquilo mais preferidos são radicais "heteroariloxialquilo inferior" tendo cinco até seis radicais heteroarilo de cinco a seis membros. Exemplos de tais radicais incluem furiloxietilo, piridiloxmetilo e tieniloxihexilo. 0 termo "aminoalquilo" abrange radicais alquilo substituídos por radicais amino. Radicais aminoalquilo mais preferidos são "aminoalquilo inferior" tendo um até seis átomos de carbono. Exemplos incluem aminometilo, aminoetilo e aminobutilo. 0 termo - 29 - ΡΕ1193265 "alquilaminoalquilo" abranqe radicais aminoalquilo tendo o átomo de azoto substituído por pelo menos um radical alquilo. Radicais alquilaminoalquilo mais preferidos são "alquilaminoalquilo inferior" tendo um até seis átomos de carbono ligados a um radical aminoalquilo como descrito anteriormente. 0 termo "alquilamino" denota grupos amino os quais foram substituídos por um ou dois radicais alquilo. Radicais alquilamino mais preferidos são radicais "alquilamino inferior" tendo um ou dois radicais alquilo de um a seis átomos de carbono, ligados a um átomo de azoto. "Alquilamino" adequado pode ser mono ou dialquilamino tal como N-metilamino, N-etilamino, Ν,Ν-dimetilamino, N,N-dietilamino e semelhantes. 0 termo "aminocarbonilo" denota um grupo amida de fórmula -C(=0)NH2. 0 termo "alquilaminocarbonilo" abrange radicais alquilamino, como descrito anteriormente, a um radical carbonilo. Radicais alquilaminocarbonilo mais preferidos são "alquilamino-carbonil inferior" tendo radicais alquilamino inferior, como descrito anteriormente, ligado a um radical carbonilo. Exemplos de tais radicais incluem N-metilaminocarbonilo e N, N-dimetilaminocarbonilo. 0 termo "arilamino" denota grupos amino que foram substituídos por um ou dois radicais arilo, tais como N-fenilamino. Os radicais "arilamino" podem ser adicionalmente substituídos na porção arilo do anel do radical. Os termos "N-arilaminoalquilo" e "N-aril-N-alquilaminoalquilo" denotam grupos amino que foram substituídos por um radical arilo ou um radical arilo e alquilo, respectivamente, e tendo o grupo amino ligado a um radical alquilo. Radicais aminoalquilo mais preferidos são - 30 - ΡΕ1193265 "arilaminoalquilo inferior" tendo o radical arilamino ligado a um até seis átomos de carbono. Exemplos de tais radicais incluem N-fenilaminoetilo e N-fenil-N-metilaminometilo. O termo "alquilaminocarbonilalquilo" denota um grupo alquilaminocarbonilo o qual está ligado a um radical alquilo. "Alquilaminocarbonilalquilo inferior" são mais preferidos tendo radicais alquilaminocarbonilo inferior como descrito anteriormente ligados a um até seis átomos de carbono. O termo "ariloxialquilo" abrange radicais alquilo tendo um ou mais radicais ariloxi, radicais arilo ligados a um átomo de oxigénio bivalente, ligado ao radical alquilo, isto é, para formar radicais monoariloxialquilo e diariloxialquilo. Os radicais ariloxialquilo mais preferidos são radicais "arilxoalquilo inferior" tendo radicais ariloxi ligados a um até seis átomos de carbono. Exemplos incluem fenoximetilo. O termo "heteroariloxialcoxi" abrange radicais tendo um ou mais radicais heteroarilo ligados a um radical alcoxi. Radicais heteroarilalcoxi mais preferidos são radicais "heteroarilalcoxi inferior" tendo radicais heteroarilo de cinco a seis membros. Exemplos de tais radicais incluem 2-tienilmetoxi, 3-tienilmetoxi, 2-furilmetoxi, 3-furilmetoxi e 2-piridilmetoxi, 3-furilmetoxi e 2-piridilmetoxi, 3-piridilmetoxi, 4-piridilmetoxi. O termo "heteroarilalcoxi-alquilo" abrange radicais alquilo tendo um ou mais radicais heteroarilo ligados a um radical alcoxi, adicionalmente ligado ao radical alquilo. Radicais heteroarilalcoxialquilo mais preferidos são radicais "heteroarilalcoxialquilo inferior" tendo radicais heteroarilo de cinco a seis - 31 - ΡΕ1193265 membos. Exemplos de tais radicais incluem 2-tienilmetoximetilo. O termo "azidoalquilo" denota radicais alquilo substituídos por grupos azido (-N3) . Radicais azidoalquilo mais preferidos são "azidoalquilo inferior" tendo um até seis átomos de carbono. Exemplos incluem azidometilo, azidoetilo e aminopropilo.
Também incluídos na família dos compostos obtidos de acordo com o invento estão os seus estereoisómeros. Compostos obtidos de acordo com o presente invento podem possuir um ou mais átomos de carbono assimétricos e são deste modo capazes de existir na forma de isómeros ópticos assim como na forma de suas misturas racémicas ou não-racémicas. Portanto, alguns dos compostos deste invento podem estar presentes nas misturas racémicas as quais também estão incluídas neste invento. Os isómeros ópticos podem ser obtidos pela resolução das misturas racémicas de acordo com processo convencionais, por exemplo pela formação de sais diastereoisoméricos pelo tratamento com um ácido ou base opticamente activa. Exemplos de ácidos apropriados são ácido tartárico, diacetiltartárico, dibenzoiltartárico, ditoluoiltartárico e canfurossulfónico e depois a separação da mistura dos diastereoisómeros por cristalização seguida da libertação das bases opticamente activas destes sais. Um processo diferente para a separação de isómeros ópticos envolve a utilização de uma coluna cromatográfica quiral optimamente escolhida para minimizar a separação dos enanteómeros. Ainda outro método disponível envolve a síntese de moléculas diastereoisoméricas - 32 - ΡΕ1193265 covalentes pela reacção da funcionalidade amina de percursores para compostos de Fórmula I com um ácido opticamente puro numa forma activada ou um isocianato opticamente puro. Alternativamente, derivados diastereoméricos podem ser preparados pela reacção da funcionalidade carboxilo de percursores para compostos de Fórmula I com uma base amina opticamente pura. Os diastereoisómeros sintetizados podem ser separados por meios convencionais tais como cromatografia, destilação, cristalização ou sublimação, e depois hidrolizados para distribuir o composto enanteomericamente puro. Os compostos opticamente activos de Fórmula I podem da mesma maneira ser obtidos utilizando materiais de partida opticamente activos. Estes isómeros podem estar na forma de um ácido livre, uma base livre, um éster ou um sal.
Estão também incluídos na família de compstos de Fórmula I os seus sais farmaceuticamente aceitáveis. 0 termo "sais farmaceuticamente aceitáveis abrange sais comunmente utilizados para formar sais de metal alcalino e para formar sais de adição de ácidos livres ou bases livres. A natureza do sal não é crítica, contando que seja farmaceuticamente aceitável. Sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis adequados dos compostos de Fórmula I podem ser preparados a partir de um ácido inorgânico ou de um ácido orgânico. Exemplos de tais ácidos inorgânicos são ácido clorídrico, bromídrico, iodrídico, nítrico, carbónico, sulfúrico e fosfórico. Ácidos orgânicos apropriados podem ser seleccionados a partir de classes de - 33 - ΡΕ1193265 ácidos orgânicos alifático, cicloalifático, aromático, aralifático, heterocíclico, carboxilico e sulfónico, exemplos dos quais são ácido fórmico, acético, propiónico, succinico, glicólico, glucónico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, glucurónico, maleico, fumárico, pirúvico, aspartico, glutâmico, benzóico, antranalitico, mesilico, salicilico, p-hidroxibenzóico, fenilacético, mandélico, embónico (pamóico), metanos-sulfónico, etilssulfónico, benzenossulfónico, pantoténnico, toluenossulfónico, 2-hidroxietanossulfónico, sulfanilico, esteárico, ciclohexilaminossulfónico, algénico, β-hidroxibutirico, salicilico, galactárico e galacturónico. Sais de adição e base farmaceuticamente aceitáveis adequados de compostos obtidos de acordo com o presente invento incluem sais metálicos feitos a partir de alumínio, cálcio, lítio, magnésio, potássio, sódio e zinco ou sais orgânicos feitos a partir de Ν,Ν'-dibenziletilenodiamina, colina, cloroprocaína, dietanolamina, etilenodiamina, meglumina (N-metilglucamina) e procaína. Todos estes sais podem ser preparados por meios convencionais a partir do composto correspondente de Fórmula I pela reacção, por exemplo, do ácido ou base apropriada com o composto obtido de acoordo com o presente invento. Álcool racémico contendo compostos pode ser resolvido nos seus enanteómeros singulares pelo processo seguinte. Tratamento dos alcoóis racémicos com um agente de acetilação, tal como acetato vinilo ou acetato isopropenilo, na presença de uma enzima apropriada resulta - 34 - ΡΕ1193265 na acetilação selectiva de um dos alcoóis enanteoméricos constituintes, conduzindo a um produto bruto consistindo essencialmente de álcool enanteoméricamente puro. Enzimas apropriadas incluem, mas não são por elas limitadas, lipases (tais como AMANO Lipase PS30), colinesterases e proteases. A reacção pode ser monitorada para completar a acetilação de um dos enanteómeros utilizando HPLC. 0 álcool enanteoméricamente puro pode ser separado do acetato enanteomericamente puro por coluna cromatográfica. Saponificação do acetato utilizando base aquosa produz o outro álcool enanteomericamente puro.
Alternativamente, alcoóis podem ser resolvidos por meio de processos referidos em E. Eliel and S. Wilen, Stereochemistry of Organic compounds, 337-340 (1994).
PROCESSOS DE SÍNTESE GERAIS
Em seguida, os métodos de acordo com o presente invento são ilustrados com referência no Esquema I, em que os substituintes R4-R14 são como definidos anteriormente, excepto onde for adicionalmente anotado. ΡΕ1193265 - 35 -
ESQUEMA I
0 Esquema I de síntese descreve o método de formação de l-aril-2-piridil-imidazoles 53 a partir de 4- - 36 - ΡΕ1193265 nitrobenzenossulfonamida 47. A protecção de 4-nitrobenzenossulfonamida 47, tal como pela reacção com acetonilacetona com ácido p-toluenossulfónico como catalisador num solvente tal como tolueno, forma o sulfonilpirrolilo 48 protegido. Um agente de protecção preferido é 2,5-alquil inferior-pirrol, e mais preferido é 2,5-dimetil-pirrol. A redução do composto nitro 48, tal como pela hidrogenação catalizada de Nickel de Raney, rende a benzenamina 49 protegida. Amidina 50 é sintetizada pela reacção de benzenamina 49 primeiro com uma base adequada, e depois com nitrilo 33. Exemplos de bases adequadas incluem bis(trimetilsilil)amida de sódio, hidreto de sódio, metoxido de sódio, n-butillítio e diisopropilamida de litio. Esta reacção pode decorrer em solventes tais como sulfóxido dimetilo, tetrahidrofursno, dimetoxietsno, metanol, ou semelhantes. A reacção de amidina 50 com um derivado 2-halo-cetona 18 (X' = Br ou Cl) na presença de bases tais como bicarbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de sódio, bicarbonato de potássio ou N, 77'-diisopropiletilamina dá a hidroxiimidazole 51. Alguns dos solventes adequados para esta reacção são isopropanol, acetona e dimetilformamida. A reacção pode ser efectuada a 20 até 90°C. O intermediário 51 é desidratado na presença de um ácido catalisador tal como ácido 4-toluenossulfónico para dar 1-(4-sulfonil)aril imidazoles protegidos 52. Solventes adequados para esta fase de desidratação são por exemplo, tolueno, xileno e benzeno. A desprotecção ácida de 52 tal como com ácido trifluoroacético (TFA) à temperatura de refluxo produz as sulfonamidas 53. - 37 - ΡΕ1193265
Os pedidos referidos a seguir estão correntemente pendentes: Pedido Internacional PCT/US95/09506, Pedido de Patente Série No. 08/464,154, e Pedido de Patente Série No. 08/282.395. O seguinte exemplo contém descrições detalhadas dos métodos de acordo com o presente invento. Estas descrições detalhadas caem dentro do âmbito, e servem para exemplificar, os anteriormente descritos Processos Sintéticos Gerais os quais formam parte do invento. Estas descrições detalhadas são apresentadas só para fins ilustrativos e não pretendem ser uma restrição no âmbito do invento. Todas as partes estão por peso e as temperaturas estão em graus centígrados a não ser indicado em contrário. Todos os compostos mostrados no espectro RMN são consistentes com as estruturas assinaladas. Em alguns casos, as estruturas assinaladas foram confirmadas pelas experiências do efeito Overhauser nuclear (NOE).
Processos alternativos para a síntese de imidazoles substituídas por heterociclo as quais são adequadas para o tratamento de inflamação são revelados no pedido de patente internacional WO-A 96/03388.
Adicionalmente, métodos gerais para a síntese de compostos imidazole são rvelados em Houben-Weyl, "Methoden der Organischen Chemie" Vol. E8C, "Hetarene III, Teil 3", Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1994, páginas 26-30 - 38 - ΡΕ1193265 (utilizando α-hidroxi ou α-halocetonas e amidinas). Processos adicionais para a síntese de amidinas empregues no processo de acordo com o presente invento são revelados em J.-A. Gautier, et al., Bulletin de la Societe Chimique de France, No. 1, 1970, páginas 200-207. As amidinas são obtidas a partir de nitrilos e aminas aromáticas num solvente de amoníaco líquido.
Os seguintes derivados de imidazole no Quadro I podem ser obtidos de acordo com os processos do presente invento.
Os derivados sulfonamida foram sintetizados a partir das sulfonas correspondentes utilizando processo experimental dado para os exemplos 26-27, e 45 de EP 0 880 504 BI a partir de nitrobenzenos protegidos como no Exemplo 1 seguinte. ΡΕ1193265 39-
Quadro I: Caracterização dos Compostos
R Y z Pf DSC(°C) Análise elementar Calc'd Encontrado C H N S C H N S nh2 cf3 3-metoxi-5-piridil 262-264 48,24 3,29 14,06 8,05 48,49 3,34 13,55 8,01 nh2 H 5-metil-2-piridil 216 50,26 3,43 14,65 50,58 3,49 14,50 nh2 cf3 6-metil-2-piridil 260 50,26 3,43 14,65 50,33 3,60 14,39 - 40- ΡΕ1193265
Quadro IV: Caracterização dos compostos R Y z Pf DSC(°C) Análise elementar Calc'd Encontrado C H N S C H N S nh2 CF3 2-metil-4-tiazolil 224-227 43,30 2,85 14,43 16,51 43,28 2,79 14,14 16,48 nh2 CFj 4-metil-3-piridil 224-227 50,26 3,43 14,65 8,39 49,94 3,49 14,44 8,58 nh2 CFj 3-metil-2-piridil 235 50,26 3,43 14,65 49,92 3,34 14,43 nh2 cf3 2-tienil 225,5-226,5 45,04 2,70 11,25 17,18 44,92 2,62 11,09 17,48 nh2 cf3 2-quinolil 245 54,54 3,13 13,39 54,35 2,92 13,38 nh2 cf3 5metil-3-piridil 280-283 54,46 3,71 19,85 54,84 3,83 19,50 ΡΕ1193265 - 41 - EXEMPLO 1
4-[2-(2-Metilpiridin-3-il)-4-(trifluorometil)-lH-imidazol-1-il]benzenossulfonamida
Fase 1: Preparação de 4-[(2,5-dimetil-lH-pirrol-l- il)sulfonil]nitrobenzeno
Uma mistura de 4-nitrobenzenossulfonamida (30,3g, 0,15 mol), acetonilacetona (34,2g, 0,30 mol) e ácido 4- toluenossulfónico (3,Og, catalisador) em 200 mL de tolueno foi aquecido ao refluxo sob azoto utilizando um sifão Dean-Stark durante 18 horas. A reacção foi arrefecida e filtrada através de gel e silica (700 g), eluindo com misturas de acetato de etilo e hexano. A remoção do solvente in vacuo deu um sólido castanho em bruto. O produto em bruto em acetato de etilo foi tratado com carvão activado, e recristalizado a partir de acetato de etilo e hexano para produzir 4-[(2,5-dimetil-lH-pirrol-l-il)sulfonil]nitrobenzeno (32,5g, 77%) como um sólido amarelo claro: pf (DSC): 101-103°C.
Anál. Cale. Para C12H12N2O4S: C, 51,42; H, 4,32; N, 9,99; S, 11, 44 - 42 - ΡΕ1193265
Encontrado: C, 51,62; H, 4,18; N, 9,96; S, 11,31.
Fase 2: Preparação de 4-[(2,5-dimetil-lH-pirrol-l- il)sulfonil]benzenamina
Uma mistura de 4-[ (2,5-dimetil-lH-pirrol-l-il)sulfonil]nitrobenzeno (Fase 1) (7,3 g, 26 mmol) e Niquel de raney (0,7 g) em 70 ml de metanol foi hidrogenada num aparelho Parr a uma pressão de 50 psi. Depois de 3 horas, o catalisador foi filtrado e o filtrado foi concentrado até dar 4-[(2,5-dimetil-lH-pirrol-l-il)sulfonil]benzenamina (6,4 g) como um sólido amarelo pálido:pf (DSC): 110-111°C. Anál. Cale. Para C12H14N2O2S : C, 57, 58; H, 5,64; N, 11,16; S, 12,81
Encontrado: C, 57,44; H, 5,78; N, 11,11; S, 12,30.
Fase 3: Preparação de 1-[4-[(2,5-dimetil-lH-pirrol-l-il)sulfonil]fenil]-4,5-dihidro-2-(2-metilpiridin-3-il)-4-(trifluorometil)-lH-imidazol-4-ol A uma solução de bis(trimetilsilil)amida de sódio (120 mL de 1,0M em tetrahidrofurano, 0,12 mol) foi adicionada gota a gota uma solução de 4-[(2,5-dimetil-lH-pirrol-l-il)sulfonil]benzenamina (Fase 2) (28,43 g, 0,114 mol) em 35 mL de tetrahidrofurano à temperatura ambiente. A solução escura foi agitada durante 10 minutos. Uma solução de 3-ciano-2-metilpiridina em 20 mL de tetrahidrofurano foi adicionada rapidamente. A mistura de reacção foi agitada durante 16 horas, deitada em 1 L de água e extraída com ΡΕ1193265 - 43 - acetato de etilo (500 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio e filtrada. O filtrado foi concentrado para dar 22,0 g da amidina em bruto como um sólido amarelo pálido o qual foi utilizado na fase seguinte sem purificação. A uma suspensão da amidina em bruto (21,9g, 0, 065 mol) e bicarbonato de sódio (8,20 g, 0,098 mol) em 600 mL de isopropanol a 50°C, foi adicionada uma solução de 3-bromo-l,1,1-trifluoroacetona 818,6 g, 0, 098 mol) em 30 mL de isopropanol durante 30 minutos. A mistura foi agitada a 80°C durante 4 horas, arrefecida e filtrada. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi tratado com acetato de etilo/hexano para dar 28,6g de l-[4-[(2,5-dimetil-lH-pirrol-l-il)sulfonil]fenil]-4,5-dihidro-2-(2-metilpiridin-3-il)-4-(trifluorometil)-lH-imidazol-4-ol como um sólido amarelado (53%): pf (DSC) 213-216°C.
Anál. Cale. Para C22H19F3N4O3S : C, 55, 46; H, 4,02; N, 11,76; S, 6,73
Encontrado: C, 54,71; H, 4,40; N, 11,21; S, 6,78.
Fase 4: Preparação de 3[1-[4-[(2,5-dimetil-lH-pirrol-l-il)sulfonil]fenil]-4-(trifluorometil)-lH-imidazol-2-il]-2-metilpiridina
Uma mistura de 1-[4-[(2,5-dimetil-lH-pirrol-l-il)sulfonil]fenil]-4,5-dihidro-2-(2-metilpiridin-3-il)-4-(trifluorometil)-lH-imidazol-4-ol (Fase 3) (18,Og, 38 mmol) e ácido p-toluenossulfónico (1,8 g) em 400 mL de tolueno foi aquecida ao refluxo com um sifão Dean-Stark sob uma atmosfera de azoto durante 36 horas. A mistura foi - 44 - ΡΕ1193265 arrefecida até à temperatura ambiente e filtrada. 0 filtrado foi basificado com hidróxido de amónio e extraída com acetato de etilo (400 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio e filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia em gel de silica (acetato de etilo/hexano, 95:5) para dar 3-[1-[4-[(2,5-dimetil-lH-pirrol-l-il)sulfonil]fenil]-4-(trifluorometil)-lH-imidazol-2-il]-2-metilpiridina como um sólido branco (11,86g, 72%) : pf (DSC) 141-143°C.
Anál. Cale. Para C22H19F3N4O2S : C, 57, 64; H, 3,74; N, 12,22; S, 6,99
Encontrado: C, 57,27; H, 4,03; N, 11,79; S, 7,05.
Fase 5: Preparação de 4[2-(2-metilpiridin-3-il)-4- (trifluorometil)-lH-imidazol-l-il]benzenossulfonamida
Uma mistura de 3-[1-[4-[(2,5-dimetil-lH-pirrol-l-il)sulfonil]fenil]-4, 5-dihidro-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il]-2-metilpiridina (Fase 4) (4,6 g, 0,01 mol) em 75 mL de TFA e 25 mL de água foi aquecida ao refluxo durante 2 horas. A solução foi arrefecida, tratada com 400 mL de água e basifiçada com bicarbonato de sódio até pH 8. A fase aquosa foi extraída com acetato de etilo (400 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio e filtrada. O filtrado foi concentrado e o produto em bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica (acetato de etilo/hexano, 95:5) para dar 4 — [2 — (2 — metilpiridin-3-il)-4-(trifluorometil)-lH-imidazol-l-il] -benzenossulfonamida como um sólido branco (3,0g, 78%): pf - 45 - ΡΕ1193265 (DSC) 235-237°C.
Anál. Cale. Para C16H13F3N3O2S : C, 50,26; H, 3,43; N, 14,65; S, 8,39
Encontrado: C, 50,06; H, 3,29; N, 14,4; S, 8,52.
Apesar deste invento ter sido descrito com respeito a execuções específicas, os detalhes destas execuções não devem ser consideradas limitações.
Lisboa, 22 de Fevereiro de 2007

Claims (16)

  1. ΡΕ1193265 1 REIVINDICAÇÕES 1. Processo de fazer um composto de Fórmula R
    OsS, NHi ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. a) protegendo o grupo sulfonamida de 4-nitrobenzenos-sulfonamida com acetonilacetona e ácido toluenossulfónico para formar um sulfonil pirrol de fórmula
    b) redução do grupo nitro para formar um composto de fórmula 2 ΡΕ1193265 c) tratamento da amina com nitrilo na presença de uma base para formar uma amidina de fórmula Λ
    d) tratamento da amidina com um composto de fórmula ψ 6 * na presença de uma base para formar um derivado imidazolilo da fórmula
    e) desidratação do derivado imidazolilo para formar um composto de fórmula 3 ΡΕ1193265
    f) desprotecção do sulfonil pirrol para formar um composto de fórmula
    em que R2 é seleccionado a partir de imidazolilo, tienilo, tiazolilo, pirrolilo, oxazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, pirimidinilo, isoquinolilo, quinolinilo indolilo, benzimidazolilo, pirazolilo e piridilo, em que R2 é opcionalmente substituído numa posição substituível com um ou mais radicais seleccionados independentemente seleccionados a partir de metiltio, metilo, etilo, isopropilo, terc-butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, hepta-fluoropropilo, difluoroclorometilo, diclorofluorometilo, difluoroetilo, difluoropropilo, dicloroetilo, dicloro-propilo, metoxi, metilenodioxi, etoxi, propoxi, n-butoxi 4 ΡΕ1193265 hidroximetilo, hidroxietilo, metoximetilo, etoximetilo, e trifluorometoxi; R3 é um radical seleccionado a partir de hidrogénio, metilo, etilo, isopropilo, terc-butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, ciano, fluorometilo, difluorometilo, trifluoro-metilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, heptafluoropropilo, difluoroclorometilo, diclorofluorometilo, difluoroetilo, difluoropropilo, dicloroetilo, dicloropropilo, e 2-metilfeniltiometilo; R4 é um radical seleccionado a partir de hidrogénio, Ci-C6 alquilo, e halogénio; e X' é cloro ou bromo.
  2. 2. Método de acordo com a Reivindicação 1 em que R4 é hidrogénio.
  3. 3. Método de acordo com a Reivindicação 1 em que o composto é seleccionado a partir do grupo que consiste em: 4-[2-(6-metilpiridin-2-il)-4-trifluorometil-lH-imidazol-1- il]benzenossulfonamida; 4-[2-(2-metiltiazol-4-il)-4-trifluorometil-lH-imidazol-1-il]benzenossulfonamida; 4-[2-(4-metilpiridin-3-il)-4-trifluorometil-lH-imidazol-1-il]benzenossulfonamida; 4-[2-(3-metilpiridin-2-il)-4-trifluorometil-lH-imidazol-1-il]benzenossulofnamida; 5 ΡΕ1193265 4-[4-ciano-2-(5-metilpiridin-3-il)-lH-imidazol-1-il]benzenossulfonamida; 4-[2-(2-quinolinil)-4-trifluorometil-lH-imidazol-1-il]benzenossulfonamida; 4-[2-(3-metoxipiridin-5-il)-4-(trifluorometil)-lH-imidazol 1—i1]benzenossulfonamida; 4-[2-(4-metilpiridin-2-il)-4-(trifluorometil)-lH-imidazol-1—i1]benzenossulfonamida; 4-[2-(5-metilpiridin-3-il)-4-trifluorometil-lH-imidazol-1-il] benzenossulfonamida; 4-[2-(2-metilpiridin-3-il)-4-(trifluorometil)-lH-imidazol-1—i1]benzenossulfonamida; 4-[2-(5-metilpiridin-2-il)-4-(trifluorometil)-lH-imidazol-1—i1]benzenossulfonamida; 4-[2-(4-metilpiridin-2-il)-4-(trifluorometil)-lH-imidazol-1—i1]benzenossulfonamida; 4-[2-(6-metoxipiridin-2-il)-4-(trifluorometil)-lH-imidazol 1—i1]-benzenossulfonamida; 4-[2-(5-metoxipiridin-2-il)-4-(trifluorometil)-lH-imidazol 1—i1]benzenossulfonamida; 4-[2-(4-metoxipiridin-2-il)-4-(trifluorometil)-lH-imidazol 1—i1]benzenossulfonamida; 4-[2-(5-metoxipiridin-3-il)-4-(trifluorometil)-lH-imidazol 1—i1]benzenossulfonamida; 4-[4-metil-2-(3-piridinil)-lH-imidazol-1-il]benzenossulfonamida; 4-[2-(piridin-3-il)-4-(trifluorometil)-lH-imidazol-1-il]benzenossulfonamida; 6 ΡΕ1193265 4-[2-[6-(metiltio)piridin-3-il]-4-trifluorometil)-1H-imidazol-l-il]benzenossulfonamida; 4-[4-(difluorometil)-2-(3-piridinil)-lH-imidazol-1-il]benzenossulfonamida; 4-[2-(6-metilpiridin-3-il)-4-(trifluorometil)-lH-imidazol- 1—i1]benzenossulfonamida; e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
  4. 4. Método de acordo com a Reivindicação 1 em que o composto é seleccionado a partir do grupo que consiste em: 4-[2-(piridin-3-il)-4-[[(metilfenil)tio]metil]-lH-imidazol-1—i1]benzenossulfonamida; 4-[2-(6-metilpiridin-2-il)-4-trifluorometil-lH-imidazol-1-il] benzenossulfonamida; 4-[2-(4-metilpiridin-3-il)-4-trifluorometil-lH-imidazol-1-il]benzenossulfonamida; 4-[2-[3-metilpiridin-2-il)-4-trifluorometil]-lH-imidazol-1-il] benzenossulfonamida; 4-[2-(2-tienil)-4-trifluorometil-lH-imidazol-1-il]benzenossulfonamida; 4-[4-difluorometil-2-(piridin-3-il)-lH-imidazol-1-il] benzenossulfonamida; 4-[4-ciano-2-(piridin-3-il)-lH-imidazol-1-il]benzenossulfonamida; 4-[4-ciano-2-(5-metilpiridin-3-il)-lH-imidazol-1-il] benzenossulfonamida; 7 ΡΕ1193265 4-[2-(2-quinolinil)-4-trifluorometil-lH-imidazol-1-il]benzenossulfonamida; 4-[2-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-4-trifluorometil-lH-imidazol-l-il]benzenossulfonamida; 4-[2-(l-metil-lH-imidazol-4-il)-4-trifluorometil-lH-imidazol-l-il]benzenossulfonamida; 4-[2-(l-metil-lH-imidazol-5-il)-4-trifluorometil-lH-imidazol-l-il]benzenossulfonamida; 4-[2-(l-metil-lH-imidazol-2-il)-4-trifluorometil-lH-imidazol-l-il]benzenossulfonamida; 4-[2-(4-metiltiazol-2-il)-4-trifluorometil-lH-imidazole-1-il]benzenossulfonamida; 4-[2-(2-metiltiazol-5-il)-4-trifluorometil-lH-imidazol-1- il]benzenossulfonamida; 4-[2-(5-metilisoxazol-3-il)-4-trifluorometil-lH-imidazol-1- il]benzenossulfonamida; 4-[2-(5-pirimidinil)-4-trifluorometil-lH-imidazol-1-il]benzenossulfonamida; 4-[2-(pirazin-2-il)-4-(trifluorometil)-lH-imidazol-1-il]benzenossulfonamida; 4-[2-(quinol-3-il)-4-(trifluorometil)-lH-imidazol-1- il]benzenossulfonamida; e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
  5. 5. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-4, em que a protecção do grupo sulfonamida é executada em tolueno.
  6. 6. Método de acordo com qualquer uma das 8 ΡΕ1193265 reivindicações 1-5, em que o grupo nitro é reduzido por hidrogenação catalítica.
  7. 7. Método de acordo com a reivindicação 6, em que Niquel de Raney é o catalisador.
  8. 8. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-7, em que a base é seleccionada a partir do grupo que consiste em bis(trimetilsilil)amida de sódio, hidreto de sódio, metóxido de sódio, n-bitillítio e diisopropilamida de litio.
  9. 9. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-8, em que a reacção da amina com o nitrilo é executada na presença de um solvente, o qual é seleccionado a partir do grupo que consiste em dimetilsulfóxido, tetrahidrofurano, dimetoxietano, e metanol.
  10. 10. Método de acordo com qualquer uma das reiindicações 1-9, em que a base na fase d) é seleccionada a partir do grupo que consiste em bicarbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de sódio, bicarbonato de potássio e N,N'-diisopropiletilamina.
  11. 11. Método de acordo com a reivindicação 10, em que a fase d) compreende adicionalmente a presença de um solvente, o qual é seleccionado a partir do grupo que consiste em isopropanol, acetona e dimetilformamida. 9 ΡΕ1193265
  12. 12. Método de acordo com qualque uma das reivindicações 1-11, em que a desidratação é executada com um ácido.
  13. 13. Método de acordo com a Reivindicação 12 em que o ácido é ácido 4-toluenossulfónico.
  14. 14. Método de acordo com a Reivindicação 12 em que a desidratação é efectuada num solvente, que é seleccionado a partir do grupo que consiste em tolueno, xileno e benzeno.
  15. 15. Método de acordo com qualquer uma das Reivindicações \—1 1 \—1 em que a desprotecção do sulfonil pirrol é feita em ácido trifluoroacético aquoso.
  16. 16 . Método de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1-15, em que a desprotecção é executada num solvente ao refluxo. Lisboa, 22 de Fevereiro de 2007
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