PT109030A - Preparação de partículas inaláveis de zafirlukast - Google Patents

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Abstract

UM MÉTODO PARA A PREPARAÇÃO DE PARTÍCULAS INALÁVEIS DE ZAFIRLUKAST NA FORMA MONO-HIDRATADA, COMPREENDENDO A REDUÇÃO DE TAMANHO DE ZAFIRLUKAST NA FORMA AMORFA SUSPENSO EM ÁGUA ATÉ QUE UMA NANO-SUSPENSÃO SEJA PREPARADA, ACOPLADA COM A CONVERSÃO DA FORMA POLIMÓRIFCA, E SECAGEM POR ATOMIZAÇÃO, OU VARIAÇÕES DO MESMO MÉTODO, PARA ISOLAR O PÓ SECO.

Description

Descrição
Preparação de partículas inaláveis de zafirlukast lllllllil) da Ti.G^ic|||| A presente invenção refere-se em geral a zafirlukast, e em particular a métodos de controlo do tamanho de partícula e da forma polimõrfica envolvendo este ingrediente ativo farmacêutico (API)> Maís particularmente, a presente invenção diz respeito ao campo técnico de preparação de partículas de zafirlukast mono-hidratado adequadas para produtos de inalação, em que o controlo do tamanho de partícula e da forma cristalina, ê critico. A invenção também se refere a formulações farmacêuticas que compreendem . as partículas, métodos para a sua. preparação, por exemplo, formulações de pó seco,· e a métodos para a sua utilização.
Zafirlukast é um antagonista do recetor de leucotrienos para o tratamento da asma, atualmente comercializado como uma forma sólida de um põ medicamentoso para. administração orai, muitas vezes utilizada em conjunto com outras terapias de inalação. Zafirlukast bloqueia a ação dos cistenil-leucotrienos, reduzindo assim a constrição das vias respiratórias, a acumulação de muco nos pulmões e a inflamação das vias respiratórias.
As patentes US5,504,216, US5,4S2,963, US5,319,097, USS,993,859, US5,612,367, e US6,143,775 divulgam várias formas polímórficas cristalinas de zafirlukast, nomeadamenfce uma forma amorfa, uma forma cristalina mono-hidratada e uma forma cristalina anidra. Formas polímórficas constituem diferentes arranjos e/ou conformações da mesma molécula na estrutura cristalina. Estes arranjos diferentes podem conduzir a diferentes propriedades químicas e físicas, incluindo o ponto de fusão, reatívidade química, solubilidade, taxa de dissolução, propriedades óticas e mecânicas, pressão de vapor e densidade. [Guidance for Industry, ANDAs; Pharmaceutical Solid Polymorphism Chemistry, Manufacturing and Controls. U. S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER.) , July 2007] . Estas patentes referem ainda que as fornas cristalinas mono-hidratada e anidra são fisicamente estáveis, apresentando, contudo, uma fraca biodisponibílidade. Por outro lado, a forma amorfa é a mais biodispcnível, cal como divulgado nas patentes, mas também a menos fisicamente estável. Assim, 035,504,216, US5,482,963, US5,319,097, US5,993,859, US5,612,367 e US6,143,775 descrevem também composições farmacêuticas que compreendem a forma amorfa de safirlukast e polxvínilpirrolidona, utilizada para estabilizar a forma amorfa de safirlukast, de modo a preparar com êxito as formas de dosagem solidas orais, assegurando, era || s imultâneo......|h||álÍ!|evãda. ;h;||ii;isponibi.lidade.. §|||||||
No entanto, para administração pulmonar de zafirlukast com vista ao tratamento de doenças locais, tais como asma e doença pulmonar obstrutiva crónica [COPD}, entre outras, é desejável uma absorção/bíodisponíbilidade sistémica reduzida de modo a que os efeitos colaterais sejam minorados e que medicamentos mais seguros possam ser formulados. Além disso, a forma mono-hidratada cristalina á mais estável do que a forma, amorfa. Assim., para o desenvolvimento de uma formulação de inalação zafirlukast, observou-se que seriam desejáveis métodos que permitissem a preparação da forma cristalina mono-hidratada^ de preferência, substancialmente livre de outras formas físicas, de modo a assegurar o controlo apropriado sobre as propriedades do medicarnento.
As patentes US5,504,216, US5,482,963, US5,319,097, US5,993,853, US5,612,357, e US6,143,775 apresentam métodos para a preparação da forma amorfa substancialmente livre de outras formas por aquecimento da forma cristalina mono-hidratada, e métodos para a preparação da forma cristalina mono-hidratada subsfcancialmente livre de outras formas por cristalização a partir de acetona aquosa quente. Embora estas patentes indiquem que a forma amorfa, na presença de água, possa ser convertida na forma cristalina mono-hidratada, nenhum método é divulgado que assegure a conversão da forma amorfa em material substancxalmente cristalino. Além disso, os métodos de preparação de composições farmacêuticas para administração oral incluem a mistura de zafirlukast na forma amorfa cora poliviniipirrolidona em água, reivindicando que a forma amorfa é mantida. Contudo, na verdade, a exposição da forma amorfa à água não é suficiente para assegurar a sua conversão na forma mono-hidratada. Portanto, os presentes inventores reconhecem a ainda existente necessidade de métodos para a conversão da forma amorfa de zafírlukast na forma cristalina mono-hidratada substançialmente livre de outras formas polimõrficas, uma vez que os processos convencionais de cristalização resultam tipicamente na forma amorfa de zafírlukast misturada com outras formas: polimõrf icas. F i.n a .I merits, as patentes supracitadas indicam que a forma amorfa pode ser micronizada antes da formulação, sem fornecerem qualquer informação sobre os métodos, de micronização ou sobre o impacto destes métodos na forma física final do material:. Em suma, estas patentes referem-se à aplicação de zafirlukast para formas de dosagem oral e não fornecem qualquer ensinamento para a preparação de zafirlukast adequado a formulações para ..................inalação..
Depois de processadas de acordo com a presente invenção, as partículas de zafirlukast são preferencialmente compostas por 90% (em peso) ou mais da forma cristalina mono-hidratada exibindo um tamanho de partícula adequado para produtos farmacêuticos de inalação.
Na área da administração pulmonar de medicamentos, existem: muitos tipos de dispositivos de inalação capazes de administrar o ingrediente farmacêutico ativo(API) como um pó ou ura aerossol líquido, nomeadamente, inaladores de pô seco (DPI), inaladores pressurizados (pMDI) e nebulizadores. Para a formulação de DPI e pMDI, muitas vezes existe a necessidade de reduzir o tamanho das partículas do ingrediente farmacêutico ativo (API)para um tamanho de partícula, tipicamente, entre I e 5 microns, com o objetivo de assegurar a sua correta deposição nos pulmões e, por conseguinte, a sua eficácia.
Em inalação, a técnica de redução de tamanho padrão que tem vindo a ser aplicada é a micronisação a jacto (ou métodos semelhantes de moagem a seco}, Contudo, a utilização de técnicas de redução de tamanho em que o API se encontra suspenso num anfcí-solvente tem vindo recentemente a ganhar relevo, devido a um conjunto de vantagens, discutidas nos pedidos de patente; WQ 2009/074666 e WQ 2011/131947. Existem diversas variações de técnicas assistidas por solvente incluindo, mas nao exclusivamente.. í) moinhos de bolas, ii) homogeneização de alta pressão, iii) microfluidização, e iv) homogeneização ultrasónica. Após a redução de tamanho, a etapa preferencial de isolamento do po descrita na patente WO 2011/131947 ê a secagem por atomização (a combinação da redução de tamanho utilizando técnicas assistidas por solvente com secagem por atomização foi designado de "wet polishing")- A utilização da redução de tamanho por técnicas assistidas por solvente com o zafirlukast foi reivindicado em pedidos de patente WO 2006/096462 e WO 2006/099591 para a preparação de nanossuspensões com uma melhor solubilidade em água.
iii:!de. wo 2'áiÍiÍj/''ÍÍilÊil;6 consídilã !I ||||pre|^ard|i|l iniciallldo ingrediente|;ái;|;ÍVÓ:; 1..I farmacêutico na forma cristalina enquanto a patente WO 2011/131947 reivindica a manutenção da forma polimórfica do API durante o processo. Surpreendentemente, a invenção aqui descrita: considera a conversão da forma amorfa zafirlukast numa suspensão aquosa da forma cristalina mono-hidratada, principaImente durante a etapa de moagem em meio líquido, como consequência da elevada energia fornecida. Por outro lado, as patentes WO 2006/096462 e WO 2006/099591 reivindicam composições de nano--suspensões de zafirlukast que compreendem pelo menos um estabilizador de superfície, sem revelar a forma polimórfica final do zafirlukast. Estes pedidos de patente também reivindicam composições nanopart.icula.das compreendendo adicionalmente excipientes farmacêuticos. Na presente invenção, a suspensão resultante apôs a etapa de redução de tamanho é ausente de qualquer estabilizador de superfície ou agente tensioactivo para assegurar a preparação de nanopartlculas, o que é uma vantagem significativa considerando o número limitado de excipientes aprovados ou considerados seguros para formulações para inalação.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se em. particular a um método .........para' a produção de pà rt iculáf ......na f opla!! cri. stall na mono - hidratada S: paial inalação, compreendendo a redução de tamanho de uma suspensão aquosa: .|pi|ial de. zi|:|p|i|iii:||||lil|ii:iiii ......|1 acoplada com a conversão da forma física, resultando era nanopartlculas, seguido de isolamento através de secagem por atomização ou equivalentes ou variações do mesmo método. Partículas inaláveis podem ser formadas durante a secagem por atomização através da aglomeração de nanopartícuias, estabilizadas adicionalmente por material amorfo residual., ou através da adição de excipaentes ã suspensão. Este conceito inovador garante a preparação de partículas de zafirlukast adequadas para o tratamento local de doenças respiratórias tais como a asma ou COPD !!!!IÍlÍl!!|lodispoilieid a nivel s:istêmip|ll||||||!
Num aspeto da invenção aqui descrita, as partículas 11111111¾ zaf írlukas t na foriiilllllilistal ina mono - hidratada podem ser geradas por aglomeração de nanoparliiplas após |||i||||||||solamento da nanossuspensão ..aferavés^de:.:.:·:. secagem ..por^afeomízação ou por qualquer outro método semelhante de elimínaçrão de solvente baseado em atomização da suspensão. A aglomeração através de secagem por atomização foi anteriormente descrita por Walzel et al. para uma molécula inorgânica, obtendo-se partículas inadequadas para administração pulmonar com um tamanho de partícula superior a 5 μπι [Influence of the spitãy tietíliiilliihli" Product Quality and Morphology in Spray Drying, Chemical Engineering Technology (2011), 34: 1039- 1048] . Os aglomerados formam-se devido à natureza coesiva ou de elevada energia de superfície das nanopartícuias. II Neste liiifjètò da presente invenção, os aglómeradii!! podem:, !!;|: se desejado, ser ainda adicionalmente estabilizados por !!!!;iigu-s de zaf irlukast na Êorr|Í!| vítreal! amorfa, que ligam as nanopartícuias, não exigindo quaisquer excípientes adicionais, conforme descrito nas |||||àte||es f| i 2Q':G:S||§||62: e||!! 2d0||§|§§9l ou Pilc||| et alj§ !!!!!fPorT||!iatí;Ín.............au§|!i!i!i:;'cha|ã^........of..............lxp;iÍ|poate'd!|..... ίΠϋ'i:oi|irarnycdη | ii$£y !!!!i|p;É|iir inhaIát|o|f|:
Pharmaceutical Research (2006), 23: 931-940]. Mo entanto, a presente invenção nâo exclui a utilização de exc.ipient.es como agentes espessantes, materiais amorfos ou estabilízantes para estabilizar ainda mais as nanoparticulas de zafirlukast como partículas inaláveis. O tamanho final das partículas· é controlado na etapa de secagem por atomizaçãc, controlando o tamanho das gotas após atomização, como será compreendido pelos péritos nesta área de estudo.
Num outro aspeto da invenção, é apresentada uma composição farmacêutica de aglomerados zafirlukast inaláveis e estáveis, com um tamanho de partícula entre 1 a S /ira, e partículas -transportadoras, partículas transportadoras de preferência grosseiras, adequada para administração pulmonar através de um dispositivo de inalação de pó seco é descrita ("carrier based DPI formulation") - Figura 1.
Os transportadores são necessários para melhorar o desempenho aerodinâmico e permitir a calibração e dosagem bem-sucedidas dos aglomerados zafirlukast, considerando-se que as doses típicas de API para administração pulmonar são na gama dos mícrogramas.
Num outro aspeto da invenção, é apresentada uma composição farmacêutica em que os excipíentes solúveis em água com precedência em inalação, tais como açúcares,· aminoácidos, sais: ou |||i::||meros,| ipóllem. seillladiclonadóilllhllllliihi || redução de tamanho na etapa de moagem em meio líquido, obtendo-se partículas compósitas de nanoparticulas de zafirlukast numa matriz de excipient, e após secagem por atomização, com um tamanho de partícula entre 1 a 5 um, que sao adequadas para administração pulmonar através de um dispositivo de inalador de pó seco {"carrier-free composite particles DPI formulation*}. As partículas compósitas eliminam a necessidade de etapas adicionais de formulação para a preparação de uma formulação de inalação final, obtendo-se uma composição farmacêutica isenta de transportadores ~ Figura 2.
Num outro aspeto da invenção:, uma composição farmacêutica ê apresentada em que as partículas compósitas inaláveis de nanopartícuias de zafirlukast são adicionalmente misturadas com partículas transportadoras, tais como partículas transportadoras grosseiras, obtendo~se uma formulação adequada para administração pulmonar através de um dispositivo de inalação de pó seco ("carrier··based composite particles DPI formulation") - Figura 3. Esta formulação elimina a necessidade de se utilizar zafirlukast na forma parcíalmente amorfa para estabilizar ainda mais os aglomerados de nanopartículas zaf.irluk.ast na IIFflllllilllique 1 irado hM Ih formulação dos aglomerados com partículas transportadoras. ........A . ....... pr esihliillí n§ãh|ãi!l:imi tti mil!.....ou.....uiiiapáiiállii!. limitações detetadas no estado da técnica, por i) abordar especifícamente o problema de gerar partículas de !!!!li!li.iu!!!;!!; nã|||'õitea crlilii ína monoi!!Íii!!ii||i! u^lllidóáíí ;paii:§t<do .inliiálmêíit'e de ; i iii; ii) permitir a preparação de partículas inaláveis de zafirlukast adequadas para formulações de inalação para o tratamento local de doenças respiratórias tais como a asma.
De acordo com um aspeto da presente invenção, é apresentado um método para a preparação de partículas inaláveis de zafirlukast na forma mono-hidratada compreendendo as seguintes etapas: a. Preparação de uma suspensão aquosa de zafirlukast na forma amorfa b. Redução de tamanho do zafirlukast em nanopar ti cuias- com a conversão em suspensão na forma cristalina mono-hidratada ,* c. 0 isolamento do zafirlukast na forma cristalina sob a forma, de um pó seco. 0 pó pode, por exemplo, ser isolado por secagem por .........atomízação ou por um processo equivalente, que seja adequado para formar um pó seco, tais como liofilízação por atomização ou por extração ou secagem por fluidos supercríticos. 0 pó isolado pode serformulado numa composição farmacêutica, com ou sem partículas transportadoras ou esccipíentes adicionais. Uma formulação preferentialé uma adequada para um DPI. A etapa de redução de tamanho compreende preferencialmente uma técnica em meio líquido. Preferencialmence, uma técnica de elevada entrada de energia ê utilizada, tais como mici'of luidização, homogeneização de alta pressão, moinho de bolas, ou homogeneização ultrasóníca, e o perito no estado da técnica estará ciente de como podem ser aplicadas estas técnicas.
Num aspeto preferencial, após a etapa (c) pelo menos 90% (em peso) de zafirlukast estâ presente na fôrma cristalina mono'-hidratada.
Num aspeto preferencial, apôs a etapa (c) as partículas possuem um tamanho de partícula de X a cerca de S um,De preferência, as referidas partículas compreendem aglomerados de nanopartícuias zafirlukast, emboratal não seja essencial.
Num aspeto preferencial, um ou maia excipientes farmacêuticos podem ser adicionados antes da etapa de isolamentodozafirlukast naformacristalina. De preferência, a etapa de isolamento compreende, em seguida, secagem por atomização, embora possa ser utilizado qualquer processo equivalente adequado. Deste modo, ê possível isolar partículas compósitas que compreendem, no interior dê cada partícula, zafirlukast na forma cristalina mono-hidratada e um ou mais dos excipientes escolhidos 1|||||||
Num aspeto preferencial, o excípiente ou os excipientes adicionados antes da etapa de isolamento do zafirlukast na forma cristalina é escolhido ou são escolhidos a partir de açúcares, aminoãcidos, sais, polímeros,: ou misturas dá qualquer urh ou ruais dos mesmos. De preferência, o excipiente ou os excipientes compreendem trehalose, manítol, leucina ou misturas de qualquer um ou mais dos mesmos.
Num aspeto preferencial, no método da invenção, até e incluindo a etapa (b) (isto é, a etapa de reducao de tamanho de partícula), o processo não compreende a utilização de qualquer agente tensioativo, estabilizador de superfície ou agente activo de superfície.
Num aspeto relacionado, o processo da invenção permite a produção de novas partículas que compreendem zafirlukast, em particular, partículas que são adequadas para administração por inalação. Assim, a invenção apresenta partículas inaláveis de zafirlukast caracterisadas por compreenderem zafirlukast na forma cristalina mono-lllfiidr atada·:·......... ................... ................................ ||||De acordo- W§m· a |||.4||||||i|i|||| as parlíi||lasllliiiiifeis. deli !l|za:firlukast l;||o cãiãiiliililias. prefefi|pialí|l:lli:( pelb|| !!!|menos 90% (ssÉáii preiihtilliia. forma lllp ri.stãl ina t|iid' hi'iiáiiff á llllll
Preferenciaimente, as partículas inaláveis de zafirlukast compreendem um tamanho da partícula de cerca de 1 a cerca de 5 um de acordo com a invenção.
Num aspeto preferido, as partículas inaláveis zafirlukast compreendem aglomerados de nanopart ícuias de zafirlukast de aco.rdo com a invenção.
Num aspeto, as partículas inaláveis zafirlukast podem compreender um ou ma is excipíentes de acordo com a invenção. 0 excipiente ou os excípientes podem ser, por exemplo, escolhido ou escolhidos a partir de açúcares, amínoãcidos, sais, polímeros, ou misturas de qualquer um ou mais dos mesmos. A presente invenção também apresenta partículas inaláveis de zafirlukast passiveis de serem obtidas, ou obtidas por umprocesso de acordo com a invenção aqui descrita.
Num aspeto adicional, a invenção apresenta ainda uma composição farmacêutica compreendendo partículas inaláveis de zaf.irlukast acordo com a invenção.
Tal composição farmacêutica pode, por exemplo, destinar-se a um inalador de pó seco e compreender ainda uma partícula transportadora. As partículas transportadoras adequadas serão conhecidas pelos especialistas na área de formulação de DPIs. Por exemplo, a partícula transportadora pode compreender um sacãrído. De preferência, a partícula transportadora compreende lactose ou lactose mono-hidratada. A invenção também apresenta a utilização de partículas inaláveis de zafirlukast de acordo com a invenção, ou a utilização de uma composição farmacêutica de acordo com a invenção, para o tratamento de doenças respiratórias, tais como asma ou COPD. A invenção também apresenta partículas inaláveis de zafirlukast de acordo com a invenção, ou uma composição farmacêutica de acordo com a invenção, para utilização em medicina. A utilização em medicina pode ser, por exemplo, para o uso no tratamento de doenças respiratórias tais como a asma ou COPD.
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS
Figura 1: Esquema das principais etapas do método que
conduz à formação dos aglomerados de zafirlukast na forma cristalina mono-hidratada em formulações de DPI contendo partículas transportadoras {"carrier-based DPI !!!llil!iiiat: ioífi" } *: I!!!!!!!!! .......................................
Figura 2: Esquema das principais etapas do método que
conduz à formação de partículas compósitas de zafirlukast na forma cristalina mono-hidratada em formulações de DPI isentas de partículas transportadoras {"carrier-free DPI formulations'*) .
Figura 3: Esquema das principais etapas do método que conduz à formação de partículas compósitas de zafirlukast na forma cristalina mono-hidratada em formulações de DPI contendo partículas transportadoras ("carrier-based composite particles DPI formulations").
Figura 4: DVS de zafirlukast na forma amorfa, gerado através de secagem por atomização de uma solução de acetona, expresso como ganho de peso (W) em função da humidade relativa (RH): (1.) adsorção e (2) deserção.
Figura 5: (l) Difractograma de difração de raio-X em pó (XRPDj de zafirlukast na forma cristalina mono-hidratada após aplicação de moagem em meio líquido de baixa energia (técnica de mistura de alto corte) e (2) difractograma de XRPD de zafirlukast na forma cristalina mono-hidratada após aplicação de moagem em meio líquido de elevada energia (microfluidização).
Figui~a 6: Mici'oscopia de varrimento electrónico (SEM) de zafirlukast na forma cristalina mono-hidratada (A) após redução do tamanho em meio líquido e (B) depois de secagem llll|)Í|lll|om ização.
Figura 7 c SEM de partículas compósitas de zafirlukast na forma cristalina mono-hidratada com manitol após secagem por atomização.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
As características preferenciais da invenção são descritas tnais detalhadamente em baixo: a) A invenção compreende a preparação de uma suspensão ãquosa inicialde zafirlukast naformaamorfa, em que a água é o anti-solvente. Tal como é aqui utilizado, o termo "zafirlukast na forma amorfa" é definido como o material de partida de zafirlukast em que pelo menos 70% {em peso} do zafirlukast esta no estado amorfo. b} A invenção compreende uma etapa de redução de tamanho em meio líquido, como uma forma de reduzir o tamanho e converter o zafirlukast em suspensão que se encontra na forma amorfa, em nanoparticulas na forma cristalina mono-hidratada, devido à aplicação de elevada energia. As nanoparticulas dezafirlukast são tipicamente caracterizados por um tamanho inferior a cerca de 1000 nra. Tal como é aqui utilizado, o termo "tamanho de partícula" é definido como o valor abaixo do qual 50% do volume do material existe como medido por difração de laser ou outro método equivalente. Na etapa de redução de tamanho de partícula em meio liquido, a micronizaçáo decorre princípalmente através de colisões entre partículas, forças de cisalhamento e cavítação do solvente, fornecendo energia para suportar a cristalização. c) A invenção utiliza um aparelho de secagem por atomização, ou equivalente ou suas variações, para isolar as nanoparticulas como um pó seco. Num processo de secagem por atomização convencional., a suspensão líquida é atomízada em pequenas gotas. Quando estas gotas entram na câmara de secagem, juntamente com uma corrente de gás de secagem, as gotas sofrem uma evaporação rápida, em que o anti-solvente é x'emovido da superfície das partículas. 0 pó formado é posteriormente movido parai um •ciclone, onde as partículas em contacto com as forças centrífugas são recolhidos ou movidos para um filtro de mangas ou semelhante para. recolha. Para um perito na arte, equivalentes ou variações de secagem: por atomização convenciona1 compreendem qualquer método em que a suspensão é atomizada em gotas e o anti-solvente removido por outros mecanismos que não a evaporação, nomeádamente sublimação, extração ou adsorção. Exemplos dessas variações incluem iiof. ilização por atomizaçáo ou por extração ou secagem por fluidos supereriticos. d) A invenção compreende, preferencialmente, a formação de aglomerados inaláveis no intervalo de tamanho de partícula entre 1 e cerca de 5 um de nanoparticulas primárias de zafirlukast na forma mono-hidratada através de secagem por atomização. Tal como é aqui utilizado, o termo zafirlukast “inalâvel", ou expressões semelhantes, significa que o API esta numa forma adequada para administração aos pulmões de tal forma que pode exercer um efeito farmacêutico, quando administrado por via !!!!l!ã||!!l!ilii! as||i|||! preferencial, o zafirlukast..................... inalâvel compreende partículas possuindo um tamanho de partícula de 1 a cerca de 5 ura. A formação e estabilização dos aglomerados devem-se à alta coesívidade (energia superficial) das nanoparticulas isoladas, bem como uma ||pdonb|i|i|Í||i||i;Í||||| de qu4lͧidá<$B de Wi zafirlukast solubilízado formando um vidro amorfo que liga as nanoparticulas durante a secagem por atomização. O tamanho final das partículas pode ser conurolado através dos parâmetros de secagem por atomização, como será entendido pelos peritos na arte. e) A invenção pode compreender a adição de excípientes farmacêuticos antes da secagem por atomização (ou um processo equivalente) para gerar partículas compósitas de tamanho compreendido no intervalo de 1 a cerca de 5 um de zafírlukast na forma cristalina mono-hidratada com excípientes, tais como açucares, aminoãcidos, sais e polímeros. 0 tamanho de partícula final é controlado através dos parâmetros de secagem por atomização. Os excípientes podem ser usados como agentes amorfos ou agentes de volume para a preparação de partículas compósitas de zafirlukast com estabilidade acrescida durante o armazenamento. Os excípientes preferenciais incluem, mas não estão limitados a trehalose, sacarose, rafincse, manitol, glicina, leucína, cloreto de sódio, cloreto de cálcio, cloreto de magnésio, lactose e polímeros biodegradáveis tais como o ácido poli-láctico, ácido poli-lãctico-glicólíco-ácido, poli Usina e ácido hialurônico. f) A invenção engloba composições farmacêuticas que compreendem os aglomerados preparados de zafirlukast na
.......f oiiilllli cr ísliilna: i||||mono -hidratáÍÍ| liÓi®' par tíÍhl|.:S transportadoras relevantes para inalação, tipicamente, lactose mono-hidratada, para um DPI. g) A invenção também apresenta uma composição f ai-macêut ica. que compreende partículas compósitas de zafirlukast na forma cristalina mono-hidratada e urn ou rnais excipientes farmacêuticos, adequados para o uso em DPI. h) A invenção também fornece uma composição farmacêutica compreendendo as partículas compósitas de zafirlukast na fôrma cristalina mono-hidratada e partículas transportadoras adequadas para inalação, tipicamente lactose mono-hidratada, apropriada para o uso em DPI.
As principais vantagens da presente invenção incluem a preparação de partículas de zafirlukast na fojrma cristalina mono-hidratada fisicamente estáveis e menos biodisponíveis ao nível sistémico adequadas para formulações de inalação, acoplando a engenharia de partículas aos métodos de conversão de formas polimórficas, assegurando o controlo sobre as propriedades de API. Estas partículas podem ser utilizadas, por exemplo, em formulações com base em partículas transportadoras para DPI, "carrier-based dpi formulation" ............... (com ou::i||||i:õ|||| par#1011 as compôsItllll de
If zafirlukast) ,· Além.. dis:30:|llii|ll|Qrmuiiii|:ie.s de: 'DP|lli:séilÍi: de. partículas transportadoras, "carrier-free DPI formulation" de zafirlukast na forma cristalina podem ser preparadas através do método da invenção, contornando os desafios de assegurar homogeneidade e o da baixa eficiência associada a formulações "carrier-based" tradicionais permitindo, em simultâneo, um desempenho aerodinâmico independente do teor relativo de API na matriz de excipiente.
EXEMPLOS
Os seguintes exemplos sâo meramente ilustrativos e não visam restringir o contexto era que a invenção se insere. EXEMPLO 1
Este exemplo demonstra a formação bem sucedida de partículas de zafirlukast na forma cristalina mono-hidratada com um tamanho de partícula na gama de inalação atravésdo presenteinvenção, Um exemplo comparativo é também demonstrado para ilustrar que a conversão da forma física ocorre apenas fornecendo uma elevada quantidade de energia durante a etapa de redução de tamanho de partícula em meio aquoso ,11||
Uma. solução foi preparada dissolvendo zafirlukast na forma amorfa em acetona a uma concentração total de sólidos de 5% p/p. A solução foi seca por atomisação numa unidade de secagem por atomização à escala, laboratorial (BtíCHI modelo B290 Advanced} âs condições operatórias apresentadas na tabela em baixo {ensaio #1}. O perfil dinâmico de adsorção de vapor (DVS) indica que o material amorfo não ê muito higroscópico e que não ocorrem conversões no estado sólido durante a análise visto ascurvas deadsorção·e desadsorção serem semelhantes - Figura 4. Assim, a forma amorfa não pode ser convertida na forma cristalina mono-hidratada por exposição a condições ambientais*
Uma mistura foi preparada suspendendo zafirlukast grosseiro na forma· amorfa em água a uma concentração total de sólidos de 2,6% w/w &amp; foi processada utilizando um misturador de alto corte a 8000 rpm {teste #2} , seguido: de filtração de secagem numa estufa de vácuo. O difractograma deXRPD era semelhante ao padrão atribuído à forma cristalina mono-hidratada mas um halo amorfo podia ainda ser observado - Figura 5. A análise termograv.imétrica {TGA} demonstrou uma redução em peso de 1,8% p/p a 129 *0 (a quantidade teórica deágua para a forma cristalina monohidratada é 3% ρ/ρ) , confirmando assim que o sólido final é constituído por uma mistura de zafirlukast. na forma amorfa e cristalina tnono-hidratada com cerca de 60% da forma cristalina monohidratada presente (como estimado pelo quociente entre o teor de água por TGA dos pós secos e o teor teórico de água para a forma mono-hidratada}*
Três suspensões de zafirlukast grosseiro na forma amorfa em água foram preparadas cora uma concentração total de sólidos de. 5% p/p, tendo sido processadas por microfluidização (modelo Mierofluidies M110-EH30), uma técnica de redução de tamanho de partículas mais energética do que mistura por alto corte, seguido de secagem numa unidade de secagem por atomizaçâo ã escala laboratorial. (BUCHI modelo 8-290 Advanced) . As condições operatórias encontram-se resumidas na tabela em baixo; testes |1| 3 a # 5., 0 tárnanho de Ipáiticula da sdͧ|ênsão 111 11 fina 1 éilprr; pó seco por atomiz açãplllíoó de t erm iniillf"" numa' '111 dispersão pelo método de difração de laser (expresso: coroo tamanho de partícula abaixo do qual 5 0% do volume de material existe). Q tamanho das partículas obtido após a microfiuidizaçâo dos testes # 3 a # 5 indica que uma nanossuspensão é obtida, o que é ainda confirmado pelas mícrografias de SEM na Figura 6
Apôs a secagem por atoreização, os difractogramas de XRPD para os testes #3a #5indicaram a presençadominante da forma cristalina mono-hidratada, como ilustrado na Figura 5 para o teste # 3. A análise TGA para os testes resultaram num teor de água acima de 2,7% p/p para os põs secos por âtomização de zafirlukast, o que indica que, pelo menos, maís do que 90% de material na forma cristalina mono-hidratada foi obtido. 0 tamanho final das partículas situava-se na típica gama inalável de l a 5 pro, indicando que a aglomeração das nanopartículas primárias ocorreu. Esta observação foi também confirmada peia análise SEM do pó, como ilustrado na Figura 6.
Nota,: T oacrada ~ temperatura do gás de secagem à entrada; T^saida - tempera tara. do gás de secagem à salda:; N. Λ P, -.........São""ap'1'Icave i;.....M. D.......-'' ná.o detee tavel...............................................................................................
Assim, os resultados demonstram que a presente invenção está apta a cumprir os objectivos anteriormente definidos que visam a obtenção de partículas inaláveis de zafirlukast na forma cristalina mono - hidratada. EXEMPLO 2 .Este exemplo- sucedíd;|llll|Íll: partículas ; .de zaf .l|iuliii||||l|ía f.orma:l||||iiis'tal ina ::j!!|ipiil| hidratada, preparadas como descrito anteriormente (Exemplo 1} numa mistura ternária de lactose para apoiar a avaliação do desempenho aerodinâmico utilizando dois inaladores à base de cápsulas·. o inalador protótipo da Hovione e o inalador comercial PlasfciApe - "carrier-based DPI formulation", tal como ilustrado na Figura 1 A formulação ternária à base de lactose foi preparada por diluição geométrica dos aglomerados de zafirlukast na forma cristalina mono-hidratada em 1,67% p/p utilizando um misturador Turbula (Glen Mills). A mistura final mostrou ser homogénea, tal como avaliado por cromatografia líquida de alta pressão (HPLC). Foram dispensados 15 mg por cápsula de forma a suportar a caracterização do desempenho aerodinâmico num impactador, nomeadamente um "Next Generation Impactor" (NGI) a 4 kPa de queda de pressão. Os resultados estão resumidos na tabela em baixo para os llllpsaios # iliiii # !!!!!!
Os resultados do NGI indicara que uraa "carrier-based DPI formulation" usando partículas de zafirlukast na forma mono-hidratada ê viável para um desempenho aerodinâmico compatível com a administração para os pulmões, dado que ura diâmetro aerodinâmico médio de massa ÍMMAD) inferior a 5 um foi obtido com êxito.
NotaíRSD ~desvio padrão residualdaquantificaçãoem zafirlukast da mistura ternária; ED - dose emitida; FPF;W -Fração de partículas finas da dose emitida; MMAD -diâmetro médio de massa aerodinâmico.
Assim, os resultados demonstram: que a presente invenção pode ser utilizada para preparar composições farmacêuticas d.e zafirlukast na forma cristalina mono-hidratada para o uso em DPI. EXEMPL(|1||||||
Este exemplo demonstra a preparação com êxito de partículas compósitas de zafirlukast na forma cristalina mono- hidi'atada que pode suportar diretamente uma composição farmacêutica para DPI sem a necessidade de posterior mistura cora partículas transportadoras "carrier-free DPI formulation", tal como ilustrado na Figura 2. 0 desempenho aerodinâmico das partículas compósitas foi avaliado utilizando um inalador à base de cápsulas - Plastiape.
Geraram-se partículas compósitas por dissolução de manitol como um excipients numa suspensão aquosa de nanopartícuias de zafirlukást na forma cristalina obtida após a etapa de redução de tamanho (detalhado .no Exemplo l) , a diferentes rácios de manitol e de nanopartícuias de zafiriukast na forma cristalina e mono-hidratada -- testes # 1 e # 2
Outras partículas compósitas foram preparadas por dissolução de trehalose e leucina como excipientes - teste # 3. Todas as suspensões resultantes foram secas num secador de atomização à escala laboratorial (3DCHI modelo B-290 Advanced) Os pôs···· secos por atomizaçãoforam: caracterizados quanto ao tamanho de partícula por dlfração de laser e XRPD. O desempenho aerodinâmico foi avaliado utilizando um impactador de Rastreio Rápido (FSI), conforme detalhado na tabela abaixo.
Foram obtidas partículas bem definidas com um tamanho de acordocom ointervalo inalãvelde1a5um, como ilustrado nas imagens de difraççãp a laser e de SEM da Figura 7. 0 di fractograma de XRPD dos testes # 1 e # 2 demonstraram a presença de manitol na forma cristalina (mistura de formas polimórficas a e S) . Por outro lado, quando se usa a trehalose e a leucina como excipientes, o XRPD mostra a presença de trehalose na forma amorfa e de picos de leucina. na forma cristalina. Os resultados indicam que uma formulação de partículas compósitas de flãÉlrlufcast ; na Élrma 0'pe!|viãvãll: pifai! iiiUilii' desempe nho diÊpdínâmicdllsdiilftpat a admiuidlr á:|áoi!i: para os pulmões; foram obtidas fracções de partículas iiiiiiiiliinas sobre a da:iiii!emitida {.FPPEl|li:i:iibimai:i;||te SdiSi..
Nota:: T entrada - temperatura
do gás de secagem â entrada; T_saida ™ temperatura do gás de secagem à salda; C_solids
- concentração total de sólidos dissolvidos/suspensos; ED - dose emitida; FPFsr - Fração de partículas finas da dose emitida.
Assim, os resultados demonstram que a presente invenção pode ser utilizada para preparar composições farmacêuticas de partículas compósitas de zaf.iriuka.st na forma iiiiiidiipcalina ϊ|| t|dnO''-hidÍÍ:|ãÍ:áÍ: ± siii:|)ar.|:ldu|ls:i iiiiiiilihsportadõiai: para o '::dibi!^êm Dpi. EXEMPLO 4
Este exemplo demonstra a formulação toem sucedida dé partículas compósitas de zafirlukast na forma, cristalina mono-hidratada numa mistura ternária de lactose para apoiar a avaliação do desempenho aerodinâmico cora um inalador ã base de cápsulas: o inalador protótipo da Hovione ~ carrier-toased composite particles DPI formulation tal como ilustrado na Figura 3.
Produzi ram-se partículas compósitas por dissolução de manitol numa suspensão aquosa de nanopartícuias de safirlukast na forma cristalina obtidas após a etapa de redução de tamanho (detalhado no Exemplo I) de acordo com as com os rácios na tabela em baixo - teste # I* A suspensão de alimentação foi seca por atomízação à escala III laboratorial (BUCHI modelo B ·· 2 9 0 Advanced):reini^iáhddlliiem.......... III part I cuias......bem,... def in idas.....com.....ura.....tamanho.....de......â|óÍÍÍ|||l||||Í||:' II intervalo inalâvei de 1 a 5 μτη, O difrac:togrÍ|ÍÍ||ÍÍ||Í:|;Ê^ mostrou a presença de material totalmente cristalino de | aeoriilliói! ό Exemplo 3 . A formulação ternária à. base de lactose foi preparada por diluição geométrica das partículas compósitas de ......iiilliilukas'l I na forma cri st a li na mond|iÍÍiÍÍãlÍiÍ:â.' -6: - manitol a
5,0% ip/psa um mísiirador Tu.|blli||||Í:|en Mills):, A mistura final mostrou ser homogénea, tal como avaliado por HPLC, Uma quantidade de IS mg de mistura foram dispensados por cápsula para apoiar a caracterização do desempenho aercd.i nârai co pelo NGI a 4 kPa. de queda de pressão. Os resultados encontram-se: resumidos na tabela em baixo..
Note*.....T entrada -.....tempérlTtWa''13d"'^ãs^e"‘&amp;e^gém^~entràdà.; T_salda - temperatura do gás de secagem à saída; C sólidos - concentração total de sólidos dissolvidos/suspensos? RSD ~ desvio padrão residual da quantificação em zafírlukast da mistura ternária; ED - dose emítid; FPFsr> - Fração de partículas finas da dose emitida.; MMAD - diâmetro médio ........sdllliiiiid aerodinâmico |||
Os resultados do NGI indicam que um "carrier-based DPI formulation" uÍÍÉÉi§uido |lllll|!iil;iculiill| compo:Í:Í:||iÍ||||||||é ê'.....Viiiiiil||ia. compatível cora ........adminis t ração /|§;Í:iálllO:S. .........o:Çdó!!!| demons, t r ado pel a, .........qltl:§:ít|âtí MMAD infdiíibilliiiiiipm. |||||!!| AS'SÍ:g:i|||,0:S reélaltados íÍÍÍííÍÍÍÍÍíIÍí: que||Í||l|>re:S:ente invenção pode ser utilizada para a preparação de partículas compósitas de zafírlukast na forma cristalina tono- hidratada como composições farmacêuticas à base de partículas transportadoras para uso em DPI.
Sete Casas, 15 de Dezembro 2015

Claims (16)

  1. Reivindicações
    1. Um método para a preparação de partículas inaláveis de zafirlukast na forma τηαηο-hidratada compreendendo as seguintes lllillpie til a. preparação de uma suspensão aquosa de zafirlukast na forma amorfa; b. redução de tamanho da partícula de zafirlukast em ......suSpe r|| aq . par a : :||riqp:| rt:||pl :ái|||ç^|ddpveil I·#. ji|ál|:|drma :,çri 1t Ji i π|||Ι :.:.:.:.:.:;mpndi·; hidratada; ||| c. isolamento de zafirlukast na forma cristalina em pó seco.
  2. 2. Um método de acordo com a reivindicação 1 em que o pó ê !!í::is||;ado através de íiléçaqémililór' aiómizalád^ oill por .dmítspiódesi^ equivalente que. ||. 1|d#:|;uado^ '|l|ãJf folmai um pó |ίί|§Ρ1||:> I pomÉIÍ I io-|:|i|.i ração por |t.omÍ|áç;id||ód|:pxt;ráóãG Jifki ..lipcallétllpor fididóf supeidilÉícos^ i 3» lllilimétodo êi açi|í|Q;.......çom ÍlIÍQÍ:iinliea|Íoii;l. |féiii:quis' <f |p: é|i ísolad||::ÍiiavéS' de|||:eçai|'e.m.......pótl:ãtoi:iz.aç:ao:,: lllllllll íliiiiétodo ll|iaçi:rdói:':iÓi|la:s;:iiBàv|hdiÇãçÓe| :|1 ,:i|||liid 13 éP .1 |||É$ÉII&amp; de t|||||çãqi:::de......támlplló......compreende uma técnica de elevada entrada de energia como a microfluidização, homogeneização de alta pressão, moinho de bolas, ou !!!ÍÓÍÍ:l|ne:iz:llão; uitillóni:.^ 5 * niétodo de acordo com as reivindicações. 1, 2, 3 ou 4 6m cíue após a etapa (o; pelo menos 30% tem peso) do zafirlukast presente encontra-se na fortna cristalina mono-hidratada. °v método de ecQrd©:; com qualquer das reivindicações anteriores em que após a etapa (c) as partículas apresentam um ............... ^1=;! | ^|| 5 μιη, lllllll ,f §f ,1 If'.,ΐΡ^'^ΡϊΙ.....|Pr|f alópdp|| com. a s|||||l|}f diõi|ão |i|||||í|||p||| |M:P 11 .ílPl^P^RÊll® .:íÉÍll^:f dqp ;iõ|t^tqÍhdem||agl:ÍiÍiÍ|iod|lÍe 1.1| If. ..Jell .iâ|i..rl:.g|:ast,-::,:,........ 3* dm método de acordo com qualquer das reivindicações anteriores em que um ou rnais excipienfces farmacêuticos são adicionados antes da etapa de isolamento de zafirlukast na f ifõPíM ídr i.llt:allihilllllllt
  3. 9 - Um método de acordo com a reivindicação 8 em que a etapa de isolamento compreende a secagem por atomização
  4. 10. Um método de acordo com as reivindicações 8 ou 9 em que um ou raais excipíentes são escolhidos de açucares, aminoáoidos, sais, polímeros ou misturasde qualquer um destes ou variações. 1 i. Jlfra íifÉiftis <$§§ acordo com a ||i:|ii|iincfieáç^......em........Ifié.........um...... m^;|i|||||jicempreende fcrllillie, marti|lll lleucina..............ou................. ::::#1;|:;1:|ίί|ί§β destes oUlIÉ^ilaçoeá .
  5. 12. Um método de acordo com qualquer das reivindicações anteriores em que até e incluindo a etapa (b) , o processo não compreende o uso de nenhum tensioat.ivo, estabilizador de superfícies ou agente ativo de superfície.
  6. 13. Partículas inaláveis de Zafirlukast caracterizadas por compreenderem zafirlukast na forma cristalina, mono-hidratada.
  7. 14. As partículas inaláveis de Zafirlukast de acordo com a reivindicação 13 em que pelo menos 90% {em peso) de zafirlukast presente encontra-se na forma cristalina mono-hidratada.
  8. 15. As partículas inaláveis de Zafirlukastde acordo com as reivindicações 13 ou 14 em que o tamanho da partícula está compreendido entre 1 e 5 ?m. IS. As partículas inaláveis de Zafirlukast de acordo com as ........cgérvihEx'daipieilll3''''á|!í5'''em que'|á|i:p;ái't'leuíás.....estão comp ree:hdidas....... | ill. aglomeráiiillie n|hoparti:Cu:liii||||l -pia. ir:t| ........Êè............Zafirlukast de acordo com. qualquer uma das reivindicações 13 a 15 em que: as partículas compreendem um ou maia excipientes.
  9. 18. As partículas inaláveis de. Zafírlukast de acordo com a reivindicação 17 em que um ou maís excipient.es são escolhidos de açucares, aminoácidos, sais, polímeros ou misturas dê I qualquer iiff diiifes ou ||ral|ã.çc>éè| 1| | 19.. Ill Ai|||^|jarÍ;|Íulas||H||Íil:ã:i|í,i| l|.e llafirldÉi^t ||de: serem çliidas|l||i: aci:|'ddl|cd|i:| q| |pocê§:s|| dÍIII||qali§IÍÍll|;iBI Pas· reivindicações 1 a 12.
  10. 20. Uma composição farmacêutica compreendendo partículas de acordo com as reivindicações 13 a 19.
  11. 21. Uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 20 para um inalador de pó seco compreendendo ainda, uma partícula transportadora.
  12. 22. Uma composição farmacêutica de acordo com a | :|e|;ii.nÍ|cÍ|ãQ ;2|||i^i que |d iiiij^|i!±r fc | ip?fi|paÇ:|;|i:iiÍ|, I i' p§: Ill' :'UÍil:;| cõfpil' i ção | llilirnacêulillal' f f <|ê'; :||' |IõÕÍÊ||||||sÇom a 1 i reivindicação.........22.....sp;q|s%i|e §sf to,iίϊ.·a.·i|iitcõi|piçnde lactose ou lacto.se mono-hidratada.
  13. 24. O uso de partículas inaláveis de zafírlukast. de acordo com qualquer uma das reivindicações 13 a 19 ou uma. composição IF f armflllllilM^ âé| acordo JiSpilt q|á'l|pet:? qpl|?Éas..:.::::lii||l;i4^1:Íp^:^::::^........a................. 21' .ípiia o tratamento .;Pi2sÍÍ:enpàsllÍespiF;a:to:Íl;ÍSsí..........
  14. 25. O uso de acordo com a reivindicação 24 em que a doença respiratória é asma ou COPD.
  15. 26. Partículas inaláveis de Zafirlukast de acordo com as reivindicações 13 a 19 ou a composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 0 a 2.3 para uso em medicina.
  16. 27. Partículas inaláveis de :£a£irlukast de. acordocom qualquer uma das reivindicações 13 a 19, ou uma composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 20 a 23 para o uso no tratamento de doenças respiratórias como asma IlIlllopD. llllllll III? Sete 2®!f|
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