PT104278B - Bioreator de fluxo contínuo bi-direcional, para cultura, em suporte tridimensional, de substitutos de tecidos de mamíferos - Google Patents
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Abstract
O BIOREATOR (BFCB) APRESENTA UM INOVADOR SISTEMA DE CULTURA AVANÇADO PARA O CRESCIMENTO TRIDIMENSIONAL DE TECIDO DE MAMÍFEROS EM MATERIAIS HÍBRIDOS (CÉLULA-MATERIAL) NA ÁREA DE ENGENHARIA DE TECIDOS E MEDICINA REGENERATIVA. O BFCB INDUZ ESTÍMULOS MECÂNICOS CELULARES ATRAVÉS DA CRIAÇÃO DE TENSÕES DE CORTES PROVOCADAS PELA PERFUSÃO DE FLUXO UTILIZANDO DIFERENTES GRADIENTES DE PRESSÃO, CONTROLADAS POR DUAS BOMBAS, UMA DE VÁCUO E UMA PERISTÁLTICA, POSICIONADAS DENTRO DE UM SISTEMA CIRCULAR DE FLUXO PROJECTADO PARA O BFCB E TAMBÉM ATRAVÉS DE MOTORES ROTACIONAIS POSICIONADOS EM LOCAIS ESPECÍFICOS. OUTRA INOVAÇÃO É PODER CULTIVAR MATERIAIS HÍBRIDOS DE GRANDES DIMENSÕES ATRAVÉS DO CONTROLO DA PERFUSÃO E GRADIENTE DE FLUXO NO INTERIOR DOS MESMOS, OBTENDO ASSIM O ACESSO DE NUTRIENTES AO INTERIOR DO MATERIAL E A REMOÇÃO DOS PRODUTOS METABÓLICOS DO INTERIOR DO MATERIAL, PROBLEMA TÉCNICO ENCONTRADO NOS BIOREATORES ATUALMENTE DISPONÍVEIS E COMERCIALIZADOS.
Description
BIOREATOR DE FLUXO CONTÍNUO BI-DIRECIONAL, PARA CULTURA, EM SUPORTE TRIDIMENSIONAL, DE SUBSTITUTOS DE TECIDOS DE MAMÍFEROS
OBJECTO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a um bioreator de fluxo continuo bidirecional, para crescimento em suporte tridimensional, de tecido de mamíferos.
ESTADO DA TÉCNICA
A engenharia de tecidos e medicina regenerativa são campos científicos multidisciplinares que combinam conhecimentos das ciências de materiais, biologia e ciências da vida e que oferecem a possibilidade de contribuir para a regeneração de tecidos humanos que sofreram lesões originadas por uma doença ou acidente.
Neste sentido, o objectivo principal destas áreas consiste num desenvolvimento de substitutos biológicos, que são obtidos semeando determinado tipo de células num material de suporte polimérico biodegradável e biocompatível, e posteriormente cultivado em condições muito específicas dentro de um sistema de cultura avançado, até se obter um material híbrido funcional, capaz de substituir o tecido original.
material de suporte funcionará como um substrato para a adesão das células e desenvolvimento de um novo tecido no organismo, à medida que se vai degradando. Apesar dos avanços significativos neste campo existem ainda muitos aspetos que limitam a concretização de um objetivo mais ambicioso.
Uma das limitações está relacionada com a impossibilidade de cultivar materiais híbridos (célula material) de grandes dimensões dentro dos sistemas de cultura atualmente disponíveis.
| Atualmente a | maioria | dos | sistemas | de | cultura | (ver | |||
| patentes US 4 | 649 | 117; | US 6 | 943 | 008; | US 4 | 649 | 118; US | 5 989 |
| 913; US 5 763 | 279; | US | 4 537 | 8 60; | US | 6 218 | 182; | US 6 943 | 008; |
| US 6 991 933; | US 6 | 875 | 605; | US 5 | 712 | 154; | US 6 | 607 910; | US 5 |
| 026 650; US 4 | 988 | 623; | US 4 | 184 916) | baseiam-se | em dois | tipos | ||
| de sistema de | cultura: | estát | ica e | de | perfusão de | fluxo. |
As estáticas na sua maioria utilizam um mecanismo (ex.
barra magnética) para agitação do meio de cultura em volta do material híbrido. Por sua vez, as de perfusão de fluxo na sua maioria utilizam bombas peristálticas para criar um controlo direcional do meio de cultura dentro das câmaras de cultura.
Tanto o tipo de sistema estático como o de perfusão de fluxo comercializados atualmente, só permitem a troca de nutrientes e remoção de produtos metabólicos, à volta do suporte tridimensional (3D) . Devido a esta limitação só é possível cultivar suportes tridimensionais (3D) de pequenas dimensões, criando assim uma limitação da utilização clínica, indispensável para o desenvolvimento futuro deste cientifico.
campo
BREVE DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO bioreator de fluxo continuo bidirecional (BFCB) vem resolver este problema técnico apresentado por esses bioreatores, através de um desenho inovador que consiste na utilização de um tubo rígido, redondo e com perfurações na parte central com comprimento igual ao suporte tridimensional (de grandes dimensões) a utilizar, que conectado a um sistema circular terá como função promover a passagem do fluxo do interior para o exterior do suporte tridimensional (ligação bomba peristáltica) ou do exterior para o interior do suporte tridimensional (ligação bomba de vácuo). Este tubo estará posicionado coaxialmente dentro de uma câmara de cultura celular com quatro saídas/entradas e hermeticamente fechada, conectada ao mesmo sistema circular, que permitirá o controlo do fluxo e do gradiente de pressão dentro da câmara e dentro do tubo perfurado.
BFCB foi desenhado com o principal intuito de solucionar a impossibilidade, que atualmente existe nos bioreatores comercializados, de cultivar suportes tridimensionais (3D) de grandes dimensões utilizados na engenharia de tecidos e medicina regenerativa.
BFCB vem criar a possibilidade de poder controlar o fluxo e o gradiente de pressão tanto no interior como no exterior do suporte tridimensional de grandes dimensões. A sua principal vantagem está relacionada exactamente com esta possibilidade de controlar a passagem do meio de cultura de dentro do suporte tridimensional para dentro da câmara de cultura celular e de dentro da câmara de cultura celular para dentro do suporte tridimensional obtendo assim o acesso de nutrientes ao interior do material e a remoção dos produtos metabólicos do interior do material.
DESCRIÇÃO DAS FIGURAS
A figura 1 representa o bioreator objeto da presente invenção. De forma a facilitar a sua compreensão os seus componentes encontram-se identificados segundo a lista abaixo:
- Câmara de cultura celular;
IA - Entrada/Saida da câmara de cultura celular
1B - Entrada/Saida da câmara de cultura celular
1C - Entrada/Saida da câmara de cultura celular
1D - Entrada/Saida da câmara de cultura celular;
- Peça de delimitação da câmara de cultura celular dividida em cinco partes distintas;
2A - Parte de impermeabilização a câmara de cultura celular;
2B - Função de apoio e batente de toda a peça;
2C - Apresenta no seu interior um sistema de rolamentos e retentores;
2D - Roda dentada que somente existe em uma peça;
2Ε - Parte da peça que apoia todo o sistema aos braços da base de apoio;
- Rolamento vedado em aço inoxidável;
- Retentor de silicone;
- Tubo coaxial perfurado;
e 7 - Peças de conexão ao tubo coaxial perfurado.
- Mecanismo de conexão por deslizamento do tubo coaxial perfurado;
- Mecanismo de conexão por roscas do tubo coaxial perfurado;
- Suporte tridimensional;
- Prolongamento ao exterior do tubo de conexão;
- Torneira de três vias;
- Braços do suporte;
- Base do suporte;
- Motor rotacional 1 (um);
- Sistema de polia ligada ao motor rotacional 1 (um) ;
- Motor rotacional 2 (dois)
- Sistema de roda dentada ligada ao motor rotacional 2 (dois).
Na Figura 2 encontra-se representado todo o sistema de cultura, no qual está inserido o bioreator da presente invenção. Os seus constituintes encontram-se identificados segundo a lista abaixo:
Câmara de cultura celular;
Bomba peristáltica;
Bomba de vácuo;
- Frasco reservatório da bomba peristáltica;
- Frasco reservatório da bomba de vácuo;
- Frasco coletor do meio de cultura;
- Válvula de três vias para controlo da direcção de fluxo.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
A principal distinção entre o BFCB e os demais bioreatores existentes e comercializados é a possibilidade de controlar a passagem do meio de cultura de dentro do suporte tridimensional para dentro da câmara de cultura celular e de dentro da câmara de cultura celular para dentro do suporte tridimensional obtendo assim o acesso de nutrientes ao interior do material e a remoção dos produtos metabólicos do interior do material.
BFCB é uma invenção que está diretamente relacionada com a cultura de células e em particular vem melhorar os métodos e os dispositivos de cultura de células em suporte tridimensionais atualmente disponíveis no mercado, sendo constituído por uma câmara de cultura celular (1) construída em acrílico arredondada, transparente, com quatro possibilidades de saídas/entradas (IA, 1B, 1C, 1D) que poderão ser utilizadas para: conexão a válvulas de três vias que serão conectadas a tubos de silicone onde fluirão os meios de cultura; sensores para medição de O2, CO2, pH, temperatura, manómetros etc.; porta de acesso para colheita de amostras ou para inoculação de células, ou de substâncias como antibióticos, factores de crescimento etc.
Em cada uma das duas extremidades livres da câmara de cultura celular serão encaixadas duas peças (2), semelhantes entre si, construídas em teflon, sendo uma das peças composta por quatro partes distintas e a outra por cinco partes distintas. A primeira parte (2A) arredondada e lisa, é responsável pelo contacto com a parte interior da câmara de cultura celular, promovendo o fecho hermético e impermeável através da utilização de dois anéis vedantes. A segunda parte (2B) tem como função servir de batente da primeira parte, apresenta uma forma hexagonal que colocada em nível com a peça da outra extremidade permite o posicionamento rectilíneo de todo o Bioreator, quando colocado numa superfície plana. A terceira parte (2C) terá uma forma arredondada e apresentará uma diferença em uma das duas peças que será a presença de uma roda dentada (2D). Ambas as peças contêm no seu interior um compartimento onde será colocado por encaixe um sistema de rolamento em aço inox impermeável (3) e retentor de silicone (4) para permitir uma vedação impermeável do interior da câmara de cultura celular, proporcionando um movimento rotacional de 360 graus relativamente ao tubo coaxial perfurado (5) . A quinta parte desta peça (2E) terá uma forma arredondada e lisa, servindo para apoiar todo o sistema aos braços (13) que se liga à base do suporte (14), que irá manter todo o sistema suspenso quando em funcionamento. Terá também a função de suporte ao movimento de 180-180 graus a que será submetida a câmara de cultura celular.
Para promover a conexão do tubo coaxial perfurado ao sistema de rolamentos serão utilizadas duas peças (6,7) em tubo de aço inoxidável, que passarão através de todo o comprimento da peça, que contém o sistema de rolamentos, prolongando-se para além do limite exterior desta (11). Entretanto cada uma dessas peças terá um mecanismo diferente
| de conexão ao | tubo coaxial perfurado, | sendo | uma | das conexões |
| realizada por | roscas (9) e a outra | por | um | mecanismo de |
| encaixe por de | slizamento (8). | |||
| No tubo | coaxial perfurado (5) | uma | das | extremidades |
apresentará uma rosca e a outra uma parte lisa e arredondada. 0 comprimento e o número de orifícios serão determinados pelo tamanho do suporte tridimensional (10), sendo que este também determina o comprimento a ser deslizado pelo tubo coaxial no interior da peça de conexão ao sistema de rolamentos para que se estabeleça uma perfeita vedação. Os tubos de aço inoxidável que saem de dentro do bioreator (11), serão ligados ao sistema de fluxo circular contínuo através de uma válvula de três vias (12) em ambos os lados, entretanto os movimentos rotacionais dos mesmos deverão ser neutralizados através da utilização de outro sistema de rolamentos (3, 4), para que não ocorra o enrolamento sobre o próprio eixo de todas as tubulações a eles conectadas.
Ao BCFB estarão acoplados dois motores: O primeiro será responsável pelo movimento rotacional, de 360 graus com um máximo de 52 RPM, do tubo coaxial perfurado, esta força motriz será transmitida ao tubo através de um sistema de polia (16). O segundo será responsável pelo movimento rotacional de 180-180 e de 360 graus com um máximo de 52 RPM da câmara de cultura celular (17), esta força motriz será transmitida a câmara de cultura celular por um sistema de roda dentada (18) .
Para o funcionamento do BCFB foi projectado um novo sistema circular de fluxo que é composto por uma bomba peristáltica (20) responsável pelo gradiente de fluxo positivo na câmara de cultura celular e tubo coaxial perfurado, uma bomba de vácuo (21) responsável pelo gradiente de fluxo negativo na câmara de cultura celular e no tubo coaxial perfurado, um frasco reservatório da bomba peristáltica (22), um frasco reservatório da bomba de vácuo (23), e um frasco coletor do meio de cultura (24). Uma válvula de três vias estará posicionada entre o frasco coletor e o frasco reservatório da bomba peristáltica, que terá como função, quando desejado, direccionar o fluxo do frasco coletor diretamente para a bomba peristáltica, permitindo assim a troca de um novo meio de cultura pelo velho meio de cultura no frasco reservatório da bomba peristáltica, sem que para tal seja necessário parar todo o sistema de fluxo.
Claims (6)
1. Bioreator de fluxo continuo bidirecional caracterizado por compreender os seguintes elementos:
câmara de cultura celular (1) com quatro possibilidades de entradas/saidas (IA, 1B, 1C, 1D);
- duas peças de conexão (2), constituídas por uma parte (2A) arredondada, lisa e responsável pelo contacto com a parte interior da câmara de cultura celular promovendo o fecho hermético e impermeável através da utilização de dois anéis vedantes, uma segunda parte (2B) que serve de batente da primeira parte, apresentando uma forma hexagonal, uma terceira parte que apresentará uma forma arredondada lisa em uma das peças (2C) e uma roda dentada na outra (2D) que servirá de encaixe a uma outra roda dentada;
- tubo coaxial em aço inoxidável (5) , redondo, liso, constituído por um conjunto de furos realizado em todo o seu diâmetro exterior, em que o tamanho e número total de furos é determinado pelo tamanho do suporte tridimensional (10) a ser utilizado;
- dois tubos em aço inoxidável (6, 7), redondos, lisos, que servem de conexão ao tubo coaxial perfurado (5) , utilizando um sistema de deslizamento (8) para conexão ao tubo coaxial perfurado em um dos tubos (7) e um sistema de rosca (9) para conexão ao tubo coaxial perfurado (5) no outro tubo (6);
- duas peças de conexão (2) que apresentam no interior da terceira parte (2C) um sistema de rolamento contendo um retentor de silicone (4) que impermeabiliza o interior da câmara de cultura celular e um rolamento em aço inoxidável impermeável (3);
- uma roldana que liga a um sistema de polia (16) acoplada num dos lados dos tubos de aço inoxidável (6, 7) ;
ligação dos tubos de aço inoxidável (6, 7), no exterior do sistema, ligados a um sistema de fluxo circular contínuo através de uma válvula de três vias (12) em ambos os lados, em que os movimentos rotacionais dos mesmos são neutralizados através da utilização de um sistema de rolamentos (3, 4), para que não ocorra o enrolamento sobre o próprio eixo de todas as tubulações a eles conectadas;
- o sistema ser sujeito a movimentos de 360°/360° e de 180°/180°, com um máximo de 52 RPM, pela ação de um motor ligado a um eixo motriz por um sistema de roda dentada o qual irá conectar a roda dentada (2D) do bioreator promovendo movimento em todo o sistema e outro motor ligado a um eixo motriz por roldana no qual será conectado um sistema de polia (16) o qual irá conectar a outra roldana acoplada em um dos lados do tubo de conexão (11) promovendo movimento ao tubo coaxial perfurado (5);
-um sistema circular de fluxo associado ao bioreator de fluxo continuo bidirecional que compreende os seguintes elementos: uma bomba peristáltica (20) responsável pelo gradiente de fluxo positivo na câmara de cultura celular e tubo coaxial perfurado; e uma bomba de vácuo (21) responsável pelo gradiente de fluxo negativo na câmara de cultura celular e no tubo coaxial perfurado.
2. Bioreator de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a câmara de cultura celular (1), ser constituída por acrílico de formato arredondado e transparente com duas aberturas nas extremidades, e quatro entradas/saídas.
3. Bioreator, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado por as entradas/saídas (ΙΑ, 1B, 1C, 1D) serem constituídas por um tubo de acrílico conectado ao interior do tubo de acrílico da câmara de cultura celular através de uma perfuração criada no mesmo, através de um sistema de rosca, será conectada uma peça para ligação macho/fêmea a uma válvula de três vias à qual serão conectados tubos de silicone onde fluirão os meios de cultura; sensores para medição de O2, CO2, pH, temperatura, manómetros etc.; portas de acesso para colheita de amostras ou para inoculação de células, ou de substâncias como antibióticos, factores de crescimento; entre outros.
4. Bioreator de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado por ambos os tubos de aço inoxidável (6, 7) passarem por dentro do sistema de rolamentos (3, 4), promovendo um movimento rotacional de 360° no tubo coaxial perfurado (5).
5. Bioreator de fluxo continuo bidirecional, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado por induzir estimules mecânicos celulares através da criação de tensões de cortes provocadas pela perfusão de fluxo utilizando diferentes gradientes de pressão.
6. Bioreator de fluxo continuo bidirecional de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores caracterizado por o sistema circular de fluxo compreender adicionalmente os seguintes elementos:
- um frasco reservatório da bomba peristáltica (22);
- um frasco reservatório da bomba vácuo (23);
- um frasco coletor do meio de cultura (24);
- uma válvula de três vias (25) posicionada entre o frasco coletor e o frasco reservatório da bomba peristáltica, que terá como função, quando desejado, direcionar o fluxo do frasco coletor diretamente para a bomba peristáltica.
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| PT104278A (pt) | 2010-06-04 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB1A | Laying open of patent application |
Effective date: 20090211 |
|
| FG3A | Patent granted, date of granting |
Effective date: 20190315 |