CN201643113U - 双向灌注式生物反应器控制系统 - Google Patents

Abstract

本实用新型公开一种双向灌注式生物反应器控制系统，其主要改进一方面在于其中的生物反应器，在生物反应器内部的滤膜上，利用一结扎件约束滤膜与芯轴相箍紧进行结扎，使滤膜与芯轴之间形成的缝隙被分为多个互不连通的隙区，另一方面在于提供一流向控制器对流经生物反应器的第二流体的流向进行自动切换流向。本实用新型综合解决了现有的生物反应器存在的灌注不均、死腔、堵塞及交换率低等问题。

Description

双向灌注式生物反应器控制系统

【技术领域】

本实用新型涉及生物医学技术领域，尤其涉及一种双向灌注式生物反应器控制系统。

【背景技术】

肝功能衰竭是各种肝病的终末期表现，患者病情危重，病死率高，预后极差。肝脏移植手术是目前公认的最为有效的治疗方法，但由于供体缺乏、技术难度高等原因，极大地限制了肝移植手术的广泛开展。以体外培养肝细胞为基础的生物人工肝等治疗手段的出现，有望像人工肾曾使肾衰竭治疗产生革命性变化一样，为肝衰竭的现代治疗提供有效手段，然而，如何合理设计新型生物反应器，实现体外肝细胞的长期大规模培养，仍是目前强烈限制生物人工肝发展的瓶颈问题，也是目前亟待解决的重要课题。

生物反应器是生物人工肝的核心部分，其性能直接关系到人工肝的支持效果。目前研究及应用的众多生物反应器主要分为以下几种类型，虽然已有部分生物人工肝生物反应器已进入临床实验，但目前仍未有一种理想的生物反应器可充分满足临床运用需要：

1、中空纤维型生物反应器：是目前研究及应用最为广泛的一类反应器。其优点是异种蛋白可以隔离，同时防止人体内针对异种细胞抗原的预存抗体对装载细胞的杀伤作用。因而比较适合异种细胞类(如猪肝细胞)生物反应器。目前该反应器仍存在以下问题：(1)容积有限，细胞装载量小，培养液与肝细胞交换面积有限，不利于体外规模化扩增；(2)半透膜的侧孔易被细胞团堵塞，影响交换效率，亦不利于肝细胞的功能与活力的长期有效维持；因此中空纤维型生物反应器不是最佳的生物人工肝生物反应器。

2、平板生物反应器：该类反应器是将肝细胞直接种植于平板上，它的优点是细胞分布均匀，微环境一致，但表面积与体积之比下降，反应器细胞为单层培养，不能长期有效存活并保持功能与活性，且不易放大，无法达到临床要求。

3、微囊悬浮生物反应器：该生物反应器是将肝细胞用一种半透膜材料包裹，制成多孔微囊，然后进行灌注培养.其优点是所有细胞有相同的微环境，有大量细胞培养的空间，减少免疫反应的发生.缺点是由于半透膜的存在以及肝细胞间的相互聚集，导致囊内外物质能量的交换受限。此外，Hoshiba[11]等研究亦表明，肝细胞为贴壁依赖性细胞，如失去对支架材料的贴附，可促发细胞发生凋亡。因此，这类生物反应器亦不是体外规模化培养肝细胞的最佳选择。

4、搅拌式生物反应器是一类开发较早且在研究和生产中应用广泛的灌注床/支架生物反应器。该反应器是通过搅拌来使细胞及支架材料达到悬浮状态，在罐体顶端还装有传感器，可连续监测培养物的温度、pH、pO2、葡萄糖消耗等参数，其最大优点是能培养各种类型的动物细胞、培养工艺容易放大，但这种生物反应器也有美中不足之处，即机械搅拌会产生一定剪切力，容易对细胞造成较大程度上的损伤，因而限制了其进一步的运用。

鉴于对目前各种类型生物反应器设计思路的分析，有必要借鉴一些现有技术来进行优化。

请参阅1999年11月23日公开的US5989913号专利申请，其公开的一种培养器，该培养器包括：一筒形器皿，具有第一和第二端壁和置于该两个端壁之间的一筒形壁，一入口，一出口，及第一和第二过滤器，所述第一和第二过滤器具有多个开口，该开口允许液体培养基和细胞代谢废料通过并阻止细胞和细胞簇通过；一培养室，由所述筒形壁、第一和第二端壁，以及所述第一和第二过滤器共同定义，该培养室具有一通透的纵长轴；一装置，用于围绕水平的纵长轴旋转该筒形器皿；一泵，用于维持液态培养基脉流通过该培养室。

目前由美国航空航天局(NASA)设计并应用于微重力生命科学领域的旋转培养系统(RCCS)，经过近二十几年的相关研究，已成功广泛地运用于兔角膜细胞、骨骼肌细胞、成骨细胞等多个组织工程领域中。其系列产品中的最新成员旋转灌注微重力生物反应器(RCMW)，具有与前述US5989913号专利申请相应的结构，可通过培养容器水平旋转来达到使容器中的微载体与细胞克服重力而达到悬浮状态，并通过外置蠕动泵来实现容器内氧气、营养物质与代谢产物的双向循环。但是，本申请人在前期运用该生物反应器的过程中发现，该反应器目前仍存在营养供应不足、灌注不均一及易堵塞等瓶颈问题，主要表现在：

首先，培养器皿内双向物质交换效率低：由于培养器皿内部的纵长轴的出口及入口均被滤膜所包覆，导致一部分培养基穿过滤膜后与膜外培养室内的培养基进行养分和氧气的交换，实现“有效循环”；另一部分培养基则以滤膜与该纵长轴之间的间隙为通道，直接流出培养器皿之外，不能完成养分和氧气交换的功能，会导致培养器皿内的细胞组织营养供应不足，成为“无效循环”。

其次，培养容器内灌注不均一，存在死腔：在RCMW循环模式中，增大滤膜的通透性有助于提高滤膜外循环，减少“无效循环”，但由于培养容器中央(转动轴线处)的液体压力低于其外周的液体压力，使培养容器中央的培养基流速及更换速率较快，容器外周培养基流速及更换速率较慢，导致容器内的灌注不均一，在培养容器外周形成死腔。

再者，在RCMW循环模式中，由于培养容器内液体循环流向单一，培养液出口面积小且位置集中(出口为4个小侧孔)，从而造成细胞及微载体在出口位置堵塞的问题。

【实用新型内容】

本实用新型的目的在于提供一种能增强参与反应的两种流体进行交换时的交换效率和均匀程度，以及克服交换时存在的死腔和堵塞等不足的双向灌注式生物反应器控制系统；

为实现该目的，本实用新型采用如下技术方案：

一种双向灌注式生物反应器控制系统，包括：

生物反应器，其包括筒体、芯轴及滤膜，筒体形成反应室以提供给溶合了第一物质的第一流体和溶合了第二物质的第二流体进行反应，芯轴横贯筒体轴向设置，芯轴两端各形成一个通路，该滤膜包覆该芯轴，以阻止第一物质、允许第二物质通过，滤膜与芯轴之间形成有缝隙；

电机，用于驱动所述生物反应器绕其芯轴旋转；

储料瓶，用于储存溶合了第二物质的第二流体；

动力泵，用于维持储料瓶中的第二流体经生物反应器的一个通路进入反应室后经另一个通路回到储料瓶以构成循环回路；

该控制系统还包括流向控制器，用于切换所述循环回路的流向；

该生物反应器中，滤膜至少一处被结扎件所结扎以将所述缝隙分开为互不连通的多个隙区以阻止第二流体直接经该缝隙流出。

该储料瓶与至少一个氧合器相连通，氧合器与动力泵相连通，动力泵与流向控制器相连通以使第二流体进入流向控制器，流向控制器还与储料瓶直接连通以使第二流体回流至储料瓶，流向控制器还与生物反应器的两个通道分别连通以使第二流体经过该生物反应器后回流。所述流向控制器包括两个定向端电控三通阀和两个换向端电控三通阀，每个三通阀均具有两个顺水口和一个垂直口，每个定向端电控三通阀的两个顺水口分别与两个换向端电控三通阀的各一个顺水口连通，第一定向端电控三通阀的垂直口与动力泵相连通，第二定向端电控三通阀的垂直口与储料瓶相连通，两个换向端电控三通阀的垂直口分别与生物反应器的一个通路相连通。

该结扎件呈圆环状，直接将滤膜与芯轴相箍紧。该结扎件位于芯轴轴向中央设置。至少一个隙区所对应的滤膜与芯轴之间，套设有网片筒，网片筒上设置有若干网孔。

该控制系统还包括一为循环回路中的第二流体供氧的氧合器。该氧合器包括一筒体，筒体具有筒墙和两个端墙及由它们所定义的合成腔，合成腔内设有由多条中空纤维并排组成的纤维组，该纤维组的纵长方向的两侧与合成腔粘固以在两处粘固部位间形成供第二流体通过的液流室，各中空纤维的中空内腔共同形成供氧气通过的气流室，筒体上设有连通该气流室的进气口和出气口，且设有连通该液流室的进液口和出液口。所述进液口和出液口处的截面设有缓冲板以使第二流体呈现以非直线通路进入液流室。

所述生物反应器的筒体设有取样口和加样口。

所述生物反应器的任意通路，均具有自生物反应器外侧轴向深入芯轴的口和自芯轴内部径向伸出生物反应器内侧反应室的口。

与现有技术相比，本实用新型具备如下优点：

首先，本实用新型通过改进生物反应器的内部结构，使得反应器内部滤膜与芯轴之间的缝隙被结扎，第二流体不会从入口通路进入反应器后直接经该缝隙向出口通路逃逸，而能先经反应室后再经出口通路流出，这样便杜绝了“无效循环”的现象，能够增强反应器内第一流体与第二流体之间的交换效率。

其次，通过结合本实用新型提出的控制系统和控制方法，巧妙地利用流向控制器对循环回路中的第二流体的流向进行切换，实现双向灌注的功能，结构简单，便于实现，使得本实用新型能进一步保证反应室内两种流体的充分交换，不会仅积聚在反应室的一端。

再者，通过进一步为生物反应器提供置于滤膜和芯轴之间的网片筒，而网片筒上形成的多个网孔是第二流体进入出口通路之前的出口，将进入出口通路之前的第二流体分散经多个出口进入出口通路，这样，在反应室这一侧的直径相对较大的第一物质及其第一流体不会仅积聚在一个出口处，这样便不会造成第一物质在出口通路处的堵塞，保证生物反应器控制系统的正常工作。

此外，改进了结构的氧合器，使得流经其中的氧气能充分与循环回路中的第二流体进行溶合，且可以结合相应的控制手段对进入该种氧合器的供氧量进行有效控制，无疑，对实现生物反应器控制系统的量化管理有较大的助益。

【附图说明】

图1为本实用新型所采用的生物反应器的纵剖图，示出其内部结构；

图2为图1所示生物反应器内部隙区增加网片筒的结构示意图；

图3a、图3b、图3c及图3d为图2中网片筒展开时的示意图，以示出其不同形成的网孔；

图4为本实用新型的一个实施例的生物反应器控制系统的结构示意图，其同时采用两种氧合器；

图5为本实用新型的一个实施例的生物反应器控制系统的结构示意图，其仅采用图4中的一种氧合器；

图6为本实用新型的一个实施例的生物反应器控制系统的结构示意图，其采用不同于图4所示实施例的另一种氧合器；

图7为本实用新型的一个实施例的生物反应器控制系统的结构示意图，其与图6的区别仅在于循环回路中第二流体的流向不同；

图8为本实用新型的一个实施例的氧合器的纵剖图，示出其内部结构；

图9为本实用新型的一个实施例的流向控制器的内部结构原理示意图。

【具体实施方式】

下面结合附图和实施例对本实用新型作进一步的说明：

本实用新型所称的第一流体与第二流体之间能发生生化反应，在需要进行生化反应的两种流体中，流体之一与流体之二发生生化反应后，其中之一可以成为目标物，该目标物即为已达到某种制备或治疗的目的的对象。所进行的生化反应，更具体的说法，是由于第一流体所溶合或存在的第一(类)物质与第二流体所溶合或存在的第二(类)物质相互之间发生反应。例如，在模拟生物人工肝时的细胞培养阶段，先在生物反应器中灌注溶合了待培养细胞的培养基作为第一流体，其中的第一物质即为细胞，再令溶合了养分(氨基酸、葡萄糖等)和氧气的培养基作为第二流体通过该生物反应器，以对生物反应器中的待细胞进行培养，其中的养分和氧气即为第二(类)物质。又例，在模拟生物人工肝时的治疗阶段，在生物反应器中灌注的第一流体为包含健康细胞的人体健康血液，健康细胞成为此处的第一(类)物质，而通过该生物反应器的第二流体则为患者血液，患者血液中的代谢废料及毒素此时成为第二(类)物质，在与第一流体溶合时，代谢废料与毒素均被健康血液细胞所吞噬，从生物反应器中流出的第二流体将成为相对健康的血液。以上两例，共同揭示本实用新型的生物反应器内部所进行的两种生化反应，均是利用细胞机理所实施。同理，本领域技术人员应当知晓，本实用新型的生物反应器也可以应用于其它生化反应的场合。

由以上两例可以看出，本实用新型的第一流体与第二流体一般具有相同的成分，例如前述的培养基，而第二流体在经过生物反应器前后的成分会有所变化，主要表现在第二物质(养分和/或氧气)会与反应室内的第一物质(细胞)发生生化反应而导致第二物质的量变或消失，而且其中的共有部分如培养基也可能在第一流体与第二流体之间已发生过交换。当第二流体初始提供时，其第二物质仅包括一些养分，当向该第二流体中溶入了氧气之后，则其第二物质便同时包括养分与氧气，当第二流体自生物反应器流出时，其中的部分第二物质已锐减甚至消失。可见，作为动力学概念，成分的变化不应影响对本实用新型不同“流体”的理解。

本实用新型以下将以前述第一例为主进行描述，也即，采取溶合了待培养细胞的培养基作为第一流体，采取包含了养分和氧气的培养基作为第二流体，由此，下述生物反应器中的反应室也可称之为培养室，以便其命名更符合本领域技术人员的习惯。

请先参阅图4至图7，各图中揭示了本实用新型的双向灌注式生物反应器控制系统的结构，该控制系统包括生物反应器50、电机56、流向控制器55、动力泵54、氧合器52，53以及储料瓶51，这些部件共同构成一循环回路。以下详细揭示生物反应器控制系统的各个组成部分。

请参阅图1，所述的生物反应器50，整体呈筒形，其包括筒体1、芯轴3及滤膜2。

筒体1具有两端壁11，12和与该两端壁11，12连成一体的柱壁13，两端壁11，12与该柱壁13共同定义一反应室10以提供给溶合了细胞的培养基(第一流体)和溶合了养分及氧气的培养基(第二流体)进行生化反应。

芯轴3横贯筒体1的两端壁11，12设置，除入口通路31和出口通路32的设置外，本实施例的芯轴3基本为实心材质，芯轴3的轴线最好与筒体1的轴线重合，芯轴3两端分别形成供溶合了养分和氧气的培养基(第二流体)进入该反应室10的入口通路31和供参与反应后的培养基(第二流体)自反应室10流出的出口通路32。该入口通路31在第一端壁11的圆心处开孔并且轴向深入芯轴3内部，然后在芯轴3内部径向穿出芯轴3以连通至该反应室10，为此，适应该入口通路31的设置，第一端壁11外侧形成有一个供携带养分和氧气的培养基进入的外侧入口310，芯轴3一侧柱面形成有一个或多个进入反应室10的内侧入口313。同理，该出口通路32在第二端壁12的圆心部位处开孔并且轴向深入芯轴3内部，然后在芯轴3内部径向穿出芯轴3以连通至该反应室10，为此，适应该出口通路32的设置，第二端壁12外侧形成有一个供参与反应后的培养基回流至储料瓶51的外侧出口320，芯轴3另一侧柱面则形成有一个或多个供参与反应后的培养基流出反应室10的内侧出口323。显然，入口通路31的内侧入口313和出口通路32的内侧出口323的具体位置和距离，在绝大多数情况下决定了大部分流体在反应室10内的运动量程。

该滤膜2因包覆于该芯轴3的柱面而呈筒状，滤膜2表面形成有孔径适中的多个微型小孔(未图示)，以便阻止前述第一流体尤其是第一物质通过，而允许前述的第二流体尤其是第二物质通过，具体而言，由于细胞的直径较之养分和氧气分子大，故将滤膜2的小孔大小设置在小于第一物质大小而大于第二物质大小的尺寸范围内，即可实现此一功能。滤膜2由于其结构相对稀松，性质柔软，故与芯轴3之间易形成缝隙20。如此，第二流体从入口通路31进入后，一部分会透过滤膜2进入反应室10，为了避免第二流体的另一部分经该缝隙20逃逸到出口通路32的内侧出口323，然后经出口通路32直接流出反应室10，故如图1所示，在滤膜2纵长方向的中部处，采用一结扎件400对滤膜2所形成的筒形进行结扎，由此，滤膜2在结扎部位处与芯轴3相箍紧而紧密贴合，所述缝隙20便被分开为互不连通的两个隙区201，203，因两个隙区201，203间彼此不连通，故第二流体进入反应室10后，将全部进入反应室10内参与反应后再流出，故能使其与第一流体的交换率增强。

该结扎件400被设计成圆环状，对其径向宽度没有要求，其横截面可呈正圆形，但其最好具有一定的弹性，以便用户对结扎位置进行调节。当然，将结扎件400沿其径向扩大，使其呈片状，以不阻挡反应室10内混合流体的流通，这样也是可行的。在一个典型的应用中，可以采用橡胶材料制成的橡皮圈直接作为结扎件400使用。此外，在一些未图示的实施例中，适当调整结扎件400在滤膜2上的结扎位置是可行的，例如将其靠入口通路31或出口通路32设置，均可避免“无效循环”现象。

注意到图1所示，入口通路31的内侧入口313与第一端壁11之间的滤膜段，以及出口通路32的内侧出口323与第二端壁12之间的滤膜段，该两处滤膜段与芯轴3之间也易形成收容流体的死腔，为了杜绝此处的死腔，采用结扎件401，402在该两处进行结扎，即可克服。一种可替换的方式是将入口通路31的内侧入口313和出口通路32的内侧出口323靠近相应的端壁11或12设置，如此便不会存在需要两端结扎的问题。

注意滤膜2两端的结扎件401，402与中间的结扎件400的区别是，滤膜2两端的结扎件401，402在反应室10内流体运动量程之外，是为了防止滤膜2与芯轴3之间两侧的死腔而设置，而滤膜2中部的结扎件400则置于流体在反应室10内的运动量程中，是为了阻止第二流体直接经滤膜2与芯轴3间的缝隙20逃逸。而理论上，只要入口通路31的内侧入口313与第一端壁11之间的距离足够小，且该侧滤膜2与芯轴3之间被第一端壁11所紧固；同理，只要出口通路32的内侧出口323与第二端壁12之间的距离足够小，且该侧滤膜2与芯轴3之间被第二端壁12所紧固，在这种情况下，则不必设置所述两端结扎件401，402。

此外，为了便于从反应室10中取样和加样，在筒体1柱壁13任意位置处分别设置一取样口14和一加样口15，平时用塞件140，150分别紧盖，仅在需要时才揭开塞件加以使用。

作为对生物反应器的进一步改进，请结合图2，被一个结扎件400一分为二的由滤膜2和芯轴3之间缝隙20共同形成的两个隙区201，203中，由出口通路32尤其指其内侧出口323所占据的隙区201中设有一网片筒28。该网片筒28适应于芯轴3的形状而呈筒状，绕其筒状柱壁13设有多个网孔280，该网孔280可自由设计，参阅图3a至3d所示，其排列既可以规则也可以不规则，其形状可以是矩形、方形(图3a)、菱形(图3b)、圆形(图3c)、三角形、混合形(图3d)等任意形状。网孔280的设置，使得参与反应后的第二流体，其在穿过滤膜2进入该隙区201之后，首先需穿过该网片筒28后才能经内侧出口323进入出口通路32，由于网片筒28柱面设有多个网孔280，故穿过滤膜2之后的第二流体能分散经网片筒28的多个网孔280进入出口通路32，这样，滤膜2表面无疑形成多个无形的“入口”，使得携带反应室10内的混合流体不会在某一处积聚，而会相对分散地在整个滤膜2表面流向隙区201、穿过网片筒28再进入出口通路32，如此，便能避免反应室10内细胞在出口通路32的内侧出口323所对应的滤膜2处的积聚所引起的堵塞问题。

结合图4至图7，本实用新型的电机56主要用于驱动所述生物反应器50绕其轴线进行旋转，由于芯轴3的轴线与生物反应器50的筒件1的轴线基本重合，实质上绕芯轴3的轴线转动芯轴3即可转动整个筒件1，从而实现整个生物反应器50的转动。转动方向可以是单向也可以是双向，电机56的转动方向并不影响本实用新型的实施。

本实用新型的储料瓶51，用于盛装溶合了养分的培养基。

在双向灌注式生物反应器控制系统中，储料瓶51通过管路与生物反应器50的外侧入口310和外侧出口320分别连通以形成循环回路，故需在该循环回路中利用一动力泵54驱动储料瓶51的第二流体在该回路中的循环，为了使储料瓶51中培养基携带足量氧气，还需结合至少一个氧合器52，53将自然空气或氧气提供源(未图示)中的氧气成分溶合于该回路的第二流体中，此外，还需为该回路配备流向控制器55。

请结合图5和图9，本实用新型的流向控制器55通过结合多个三通阀(未图示)组成，其具有两个输入端和两个输出端，通过采用电子或手动的形式，可以使流向控制器55内的两个输入端与两个输出端实现流向的切换，这种切换是通过合理导向不同三通阀的连接关系实现的。所述流向控制器55包括两个定向端电控三通阀71，72和两个换向端电控三通阀73，74，每个三通阀均具有两个顺水口701，702和一个垂直口703，第一定向端电控三通阀71的两个顺水口701，702分别与两个换向端电控三通阀73，74的各一个顺水口连通，第一定向端电控三通阀71的垂直口703可与动力泵54直接连通，第二定向端电控三通阀72的两个顺水口也分别与两个换向端电控三通阀73，74的各一个顺水口连通，第二定向端电控三通阀72的垂直口可直接与储料瓶51连通，第一换向端与第二换向端的电控三通阀73，74的垂直口与生物反应器50之间的连接，由于可通过流向控制器55对电控三通阀的控制而不断切换，故不需严格指定。实质上，由于流向控制器55的实现，生物反应器50与流向控制器55各端在物理上的连通关系已经变得不再严格，而是依赖于流向控制器的自行切换。

本实用新型的控制系统使用该种生物反应器50，以如下结构和方式实现：其首先在储料瓶51中盛装溶合了养分的培养基溶液作为第二流体，在生物反应器50中盛装包含了待培养细胞的培养基溶液作为第一流体，以如图4至7所示的结构，通过两条引自储料瓶51的管路，管路之一先与至少一个氧合器52，53连通以在此处进行氧气合成，再由氧合器52，53与动力泵54相连通以在此处施加促进第二流体进行循环的动力，继而，由动力泵54与流向控制器55的第一定向端电控三通阀71的垂直口完成该管路之一的连通，并且，流向控制器55的第二定向端电控三通阀72的垂直口直接与管路之二相连通，再将流向控制器55两换向端电控三通阀73，74分别与生物反应器50的外侧入口310和外侧出口320相连接，即可完成整个控制系统的物理连接。流向控制器55中预设自动切换流向的参数后，循环回路流向便能自动定时被切换，不需人工干预便可等时间间隔地进行切换。由此可见，对于第一实施例的生物反应器50而言，其出口通路32和入口通路31是相对的，两者彼此可互换，视流向控制器55所决定的流向而定。

工作时，以图6所示的一个方向为例，在动力泵54的驱动下，携带了养分的培养基从储料瓶51出发，经管路之一到达氧合器52，53与氧气相溶，随后自氧合器52，53出来的溶合了养分和氧气的培养基经过动力泵54进入流向控制器55，流向控制器55将来自动力泵54的第二流体导通至生物反应器左侧的入口通路31的外侧入口310中，第二流体继而进入反应室10与第一流体进行生化反应，第一流体中的细胞吸收了第二流体中的养分和氧气后，第二流体经图中右侧的出口通路32的外侧出口320回流至流向控制器55，流向控制器55继而将其导通至储料瓶51的另一管路，完成一个循环。其中，氧合器52，53与动力泵54是实时参与工作的，而流向控制器55则根据用户设定定时进行流向切换，此三者的工作相对循环回路而言是并行进行的。

如图7所示，当流向控制器55自动切换内部流向后，经动力泵54进入的第二流体会被导通至图中右侧的入口通路31的外侧入口310中，最后会经图中左侧的出口通路32的外侧出口320进入流向控制器55，再由流向控制器55将参与反应后的第二流体导流至前述另一管路回流到储料瓶51完成循环。

由上述工作过程的介绍进一步揭示，生物反应器50的出口通路32与入口通路31是可以互换的，只是基于其功能而出现不同的命名，本质上均为通路，均具有内侧口和外侧口。至于生物反应器50内部，由于结扎件400位于其芯轴3的纵长方向的中间部位处，故对反应室10内形成的双向灌注所起到的效果是一致的，更优之处在于，双向灌注使得反应室10两侧不会如单向灌注那样造成细胞密度不均，而会使得整个反应室10内两种流体的交换更为均匀。

注意到图4中使用了两个氧合器52和53，其中之一53为本实用新型的独立改进，能更适用于本实用新型中。

请参阅图8，氧合器53包括一筒体6，该筒体6具有筒墙60和两个端墙61，62，所述两个端墙61，62均为设有内螺纹的盖体，筒墙60轴线方向两端外壁则形成了外螺纹，由此，两个端墙61，62便可以分别螺锁在筒墙60的两端，形成紧密的连接。当然，如不考虑安装、拆卸、维护上的便利，在未图示的实施例中，也可以将至少一个端墙61或62与筒墙60一体成型。

所述两个端墙61，62与筒墙60之间，在筒体6内部定义了一个合成腔63，该合成腔63内设有由多条中空纤维并排群集制成的纤维组620，纤维组620中的每条中空纤维均以其纵长方向平行于筒体6的轴线设置，故可以理解为纤维组620的纵长方向与筒体6的轴向相平行。中空纤维与中空纤维之间存有间隙。纤维组620的轴线方向的两侧与该筒体6的合成腔63的腔壁以粘胶粘固密封，在纤维组620两处粘固部位64处，各中空纤维之间也被粘固以求纤维组620外部在该处的整体密封，两处粘固部位64之间的纤维与纤维间间隙由便构成了一个属于该合成腔63一部分的液流室632，而各中空纤维的中空内腔便共同构成属于该合成腔63另一部分的气流室631。众所周知地，中空纤维呈管状，纤维管壁相对气体而言具有穿透性，而相对液体而言则具有密封性，故气体可在各纤维的中空内腔通过的同时，一部分气体能穿透纤维管壁，而液体则不能穿透纤维管壁进入其中空内腔。

由纤维组620与筒体6共同构成的气流室631和液流室632具有互不重叠却又相互错开的结构特征。在筒体6的横截面视角中，液流室632基本上包围气流室631设置，或视之为包围多个更细小的支气流室设置。

如前所述，气流室631用于通过氧气，液流室632用于通过培养基流体(第二流体)。气流室631与液流室632之间因为纤维组620的半通透作用而使得流体只能在液流室632内流通而不能穿过中空纤维管壁进入气流室631，而气流室631的氧气却可以穿透中空纤维管壁进入液流室632与培养基流体相溶合。因此，在液流室632中，气体与流体进行了生化反应，且因筒体6本身气密性好，气体不会泄漏到筒体6外部。

为了给气流室631提供氧气，所述的一个端墙61设有进气口616，另一个端墙12设有出气口626，进气口616与出气口626均与该气流室631相连通，但在端墙61与纤维组620的相应端部之间，以及端墙62与纤维组620的相应端部之间，还形成有一缓冲隙，该缓冲隙供气体进入其中后再行行进。因进气口616与出气口626以筒体6的纵长跨度为距离，故氧气进入气流室631后有充分的运动量程流出该气流室631，又因各中空纤维之间存有间隙，等效于增大了气流室631与液流室632的接触面积，在此期间氧气有足够的时间和接触面积穿过纤维组620与液流室632中的流体更充分相溶合。

为了给液流室632提供培养基流体，结合液流室632基本包围气流室631的结构特点，在筒墙60的外壁任意两处相距位置处分别设置一个进液口606和一个出液口608，进液口606和出液口608均与液流室632相连通，通过进液口606进入的流体便可以进入液流室632与氧气相溶后，再经出液口608流出。

进液口606和出液口608的设计使其各自呈现一直线通路，从进液口606进入并从出液口608流出的流体，一般是靠动力泵(未图示)驱动的，因此，难以控制的流速会对培养基中的养分和软质的纤维组620带来一定的影响，特别是在流速较高时，相对纤维组620，沿直线通路进入流体的冲量较大，会造成纤维组620变形或破坏，为了避免此种情况，在进液口606和出液口608中，设置一起缓冲作用的缓冲板69，以将进液口606和出液口608的直线通路改为非直线通路，流体在冲击该缓冲板69后，改为沿缓冲板69周边进入液流室632，此时进入液流室632的流体的冲击力便大大缓解，有效地对纤维组620实施了保护。

为了便于生产，所述的缓冲板69被设置在进液口606和出液口608与筒墙60交汇处，且环绕筒墙60的圆周形成环状，进一步的，还可以适当改变筒墙60与环状缓冲板69之间的空间以扩大流体通过量。

本领域内技术人员可以预见，所述的气流室631与液流室632可以互换，因此，应视其为不超脱本实用新型的精神和范围。

改进后的氧合器53，由氧气提供源向气流室631独立供氧，且氧气与液流室632中第二流体的溶合在完全封闭的环境中进行，故不会造成氧气泄漏的情况，可以对供氧量进行有效的控制，保证第二流体所含氧气的量，从而保障反应室10内的细胞的养分和氧气供应。

在本申请人所进行的酚红试验中，本实用新型的控制系统比现有技术显示出更为均匀的交换效果，但因酚红试验过程所形成的图片为彩色照片，不符合专利法关于附图的规定而未提供图示，本领域内技术人员可以自行试验以验证此类根据本实用新型可预知的结果。

综上所述，本实用新型的生物反应器及其控制系统和方法，尤其适于生物人工肝应用场合，综合解决了现有的生物反应器存在的灌注不均、死腔、堵塞及交换率低等问题，转而提供多种由不同生物反应器构成的控制系统，为生化反应领域提供了更佳的辅助仪器。

以上实施例仅用以说明本实用新型而并非限制本实用新型所描述的技术方案；因此，尽管本说明书参照上述的各个实施例对本实用新型已进行了详细的说明，但是，本领域的普通技术人员应当理解，仍然可以对本实用新型进行修改或者等同替换；而一切不脱离本实用新型的精神和范围的技术方案及其改进，其均应涵盖在本实用新型的权利要求范围当中。

Claims (11)

1.一种双向灌注式生物反应器控制系统，包括：

生物反应器，其包括筒体、芯轴及滤膜，筒体形成反应室以提供给溶合了第一物质的第一流体和溶合了第二物质的第二流体进行反应，芯轴横贯筒体轴向设置，芯轴两端各形成一个通路，该滤膜包覆该芯轴，以阻止第一物质、允许第二物质通过，滤膜与芯轴之间形成有缝隙；

电机，用于驱动所述生物反应器绕其芯轴旋转；

储料瓶，用于储存溶合了第二物质的第二流体；

动力泵，用于维持储料瓶中的第二流体经生物反应器的一个通路进入反应室后经另一个通路回到储料瓶以构成循环回路；

其特征在于：

该控制系统还包括流向控制器，用于切换所述循环回路的流向；

该生物反应器中，滤膜至少一处被结扎件所结扎以将所述缝隙分开为互不连通的多个隙区以阻止第二流体直接经该缝隙流出。

2.根据权利要求1所述的双向灌注式生物反应器控制系统，其特征在于，该储料瓶与至少一个氧合器相连通，氧合器与动力泵相连通，动力泵与流向控制器相连通以使第二流体进入流向控制器，流向控制器还与储料瓶直接连通以使第二流体回流至储料瓶，流向控制器还与生物反应器的两个通道分别连通以使第二流体经过该生物反应器后回流。

3.根据权利要求2所述的双向灌注式生物反应器控制系统，其特征在于，所述流向控制器包括两个定向端电控三通阀和两个换向端电控三通阀，每个三通阀均具有两个顺水口和一个垂直口，每个定向端电控三通阀的两个顺水口分别与两个换向端电控三通阀的各一个顺水口连通，第一定向端电控三通阀的垂直口与动力泵相连通，第二定向端电控三通阀的垂直口与储料瓶相连通，两个换向端电控三通阀的垂直口分别与生物反应器的一个通路相连通。

4.根据权利要求1至3中任意一项所述的双向灌注式生物反应器控制系统，其特征在于：该结扎件呈圆环状，直接将滤膜与芯轴相箍紧。

5.根据权利要求4所述的双向灌注式生物反应器控制系统，其特征在于：该结扎件位于芯轴轴向中央设置。

6.根据权利要求1至3中任意一项所述的双向灌注式生物反应器控制系统，其特征在于：至少一个隙区所对应的滤膜与芯轴之间，套设有网片筒，网片筒上设置有若干网孔。

7.根据权利要求1至3中任意一项所述的双向灌注式生物反应器控制系统，其特征在于，该控制系统还包括一为循环回路中的第二流体供氧的氧合器。

8.根据权利要求7所述的双向灌注式生物反应器控制系统，其特征在于，该氧合器包括一筒体，筒体具有筒墙和两个端墙及由它们所定义的合成腔，合成腔内设有由多条中空纤维并排组成的纤维组，该纤维组的纵长方向的两侧与合成腔粘固以在两处粘固部位间形成供第二流体通过的液流室，各中空纤维的中空内腔共同形成供氧气通过的气流室，筒体上设有连通该气流室的进气口和出气口，且设有连通该液流室的进液口和出液口。

9.根据权利要求8所述的双向灌注式生物反应器控制系统，其特征在于，所述进液口和出液口处的截面设有缓冲板以使第二流体呈现以非直线通路进入液流室。

10.根据权利要求1至3中任意一项所述的双向灌注式生物反应器控制系统，其特征在于：所述筒体设有取样口和加样口。

11.根据权利要求1至3中任意一项所述的双向灌注式生物反应器控制系统，其特征在于：所述生物反应器的任意通路，均具有自生物反应器外侧轴向深入芯轴的口和自芯轴内部径向伸出生物反应器内侧反应室的口。

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